Bratislava, december 1987

Transcription

1 // TY il INIS-mf Bratislava, december 1987

2 AKTUALITY KLINICKEJ DNKOLÚGIE Vydáva Ustav klinickej onkolngie v Bratislave ako ličelovo publikáciu pre potrebu pracovníkov zdravotníckych zariadení Bratislava, decnmber 1987

3 AKTUALITY Z KLINICKEJ O N K O I 0 G I E Hlavný redaktor: MUDr. Peter Čepček, CSc. Zástupca hlavného redaktora: MUDr. Andrej Šesták Redakčná rada: MUDr. Peter Čepček, CSc, MUDr. RNOr. Jozef Heľko, doc. MUDr. Ivan Manka, CSc., MUDr. Andrej Šesták Redakcia: MUOr. RNDr. Jozef Haiko, PhDr. Július Strinka, CSc. Informácia pre autorov: Príspevky sa zasielajú v 3 exemplároch na adresu: Ústav klinickej onkológie (redakcia Aktualít) Heydukova 10 B12 50 Bratislava Optimálny rozsah Štúdii je strán, správ 3-5 strán, personállí 1-2 atrany, recenzii 1-5 strán (1 strana 30 riadkov, 1 riadok 60 typov). Príspevky posudzujú 2 recenzenti a ich uverejnenie schvaluje redakčná rada. Uzávierka 14. čísla je 31. marca Pri citovaní z Aktualít z klinickej onkológie sa používa skratka Aktual. klin. Onkol.

4 - 3 - ŠTÚDIE VYZNÁM SLEDOVANIA INTESTINALNEJ METAPLAZIE A OSTATNÝCH PREKANCERŮZ AKU PRÍClN VZNIKU RAKOVINY ŽALÚDKA* Peter Mlkvý, Ján Judin, Anton Godál, Pete-r Kossey, Peter Hlavčák, Juraj KauSitz, Andrej Kutarňa, Ústav klinickej onkológie, Bratislava Cieľom včasného rozpoznania karcinómov Je rozpoznať malígnu zmenu v takom ätádlu, v ktorom Je ešte možné dosiahnuť trvalo vyliečenie. Hoci nádory u tzv. rizikových pacientov tvoria iba asi 5* väetkých nádorových chorôb /I/, práve v tejto skupine môžeme tento ciel systematickými kontrolami najskôr dosiahnuť. Úlohou ošetrujúceho lekári Je motivovať pacienta, aby sa v pravidelných intervaloch podroboval týmto neraz nie velmi príjemným vyšetreniam. Zatiaľ co pri pátraní po karcinome hrubého Čreve sa osvedčil test na okultné krvácanie, podobnú Jednoduchú skríningovú metódu (s vysokou selekciou patologických nálezov) na vysetrenie nádorov hornej časti tráviaceho traktu zatiaľ nemáme. Rozpoznanie nádorov vo včasnom Stádiu je v týchto prlpbdoch možné len vtedy, keô sa pacienti s príslušnými symptómami včas podrobia príslušným vyšetreniam alebo keď sa konzekventne a pravidelne sledujú tzv. rizikoví pacienti, u ktorých na základe klinickej skúsenosti rátame BO zvýfieným rizikom vzniku karcinomu IM. P r a k B n g e r u ř M y stsv a i r» k «n n n nu n «/ m n n o Pri termíne prekanceróza by sa mali brať do úvahy dva rozllsné významy: prekancerózny stav a prekancerózna zmena. Prekancerózny stav je klinický pojem poukazujúci na to, že riziko vývoja karcinomu v danom stave Je itatistlcky signifikantně vyššie ako pri akomkoľvek inom stave. V lokalite žalúdka sem patria veľké polypy (najmä s adenomatóznyini Štruktúrami), chronický kalózny ulkus, chronická strofická gastritída (najme' s inkompletnou lntostlnílnou metaplázlou), vrátane pernlcióznej anémie, Menétrierova chorbbe a stavy po parciálnej resekcii žalúdka (najmä viac ako 15 rokov po operácii) (1, 2). Pre všetky tieto choroby je charakteristický dlhodobý priebeh. Na druhej strane prekancerózns zmena /lézia/ sa dá rozpoznať len histologickým vyšetrením. Je to histopatologická abnormalita, v ktorej karcinom mote vzniknúť pravdepodobnejšia ako v zjavne normálnej vzorke (samozrejme zodpovedajúcej lokality). Termín prekancerózny neznamená nevyhnutnosť vývoja malígnej lezie, ale skôr zvýšenú pravdepodobnosť jej vzniku, hoci stupen rizika nie je zriéjmy. Doposiaľ na základe klinických, histologických a epidemiologických Štúdií sa za pcekancerózne stavy Žalúdka považujú nasledovné: *Prvá Cast vvclej itúdle. Druhú east spolu so zoznamom literatúry uverejníme v budúcom čísla Aktualít z klinickej onkológie.

5 Prekencerózne atavy karcinomu lalúóka (1,2) X chronická strofická gastritída perniciózni anémia Čiastočne resekovaný žalúdok žalúdocné polypy: adenómy hyperplastlcké m.hénétrier chronický kalózny ulkus "normálna" populácia 5 0, do do do * Epidemiológia karcinomu žalúdka (X podľa Clasaana, Philippe, 1982) Z roľných epidemiologických Štúdii Je zrejmé nerovnomerné rozdelenie karcinomu žalúdka. Najčastejšie sa vyskytuje v Japonsku, v Číne, v krajinách východnej Ázie, v Južnej Amerike (najmä v oblasti pohoria And-Chile, Kolumbia), ale aj v strednej s východnej Európe (Fínsko, Madareko) /)/. V posledných rokoch vsak možno sledovať takmer celosvetový trend poklesu lncidencie karcinomu žalúdka (napr. prica J.M.Hilla analyzujúca tridsať rofiných národných registrov Švédska a Japonska). V USA napr. v priebehu necelých 50 rokov karcinom žalúdka klesol z 1. miesta až na 12. z celkového počtu nádorových ochorení ľil. Histologická klasifikácia karcinomu žalúdka WHO (O0TA 1977) MING LAUREN papilárny tubulárny muclnózny Adeno Adeno Adeno Ca Ca Ca *. karcinom ''bunletc pečatného prsteňa" (signet ring cell) 5. nediferencovaný Ca (anaplastlcký) expanzívny typ infiltratívny typ intestlnálny typ difúzny typ Adenokarclnómy delíme na 3 stupne - dobre, stredne a málo diferencovaný. Z viacerých pokusov a prác (najmä japonských autorov) sa predsa zdá najvhodnejil Laursnov spôsob klasifikácie na difúzny a intestinálny typ (alebo intermediérny). Této klasifikácia al vyžaduje značné skúsenosti, pretože žiadne nádory nie sú čisto difúzne alebo čisto lntestlnálne. LÍSia sa od seba viacerými faktormi, ako to ukazuje tabuľka na ntr. 5 Rozdiely medzi difúznym a intestlnálnym typom karcinomu žalúdka. ; *,,... faktory prostredia a genetické faktory pri vzniku karcinomu žalúdka Zistilo sa, že BOX ľudských karclnómov zapríčiňujú faktory prostredia ľif. Je nepochybné, že prostredie hrá dôležitú úlohu pri stupni rizika vzniku karcinomu. Čoraz viac Je vflak zrejmé, že vkčilna karcinómov má zmlesanú etlológiu - tak faktorov prostredia, ako aj genetických. K faktorom prostredia pri žalúdku patria aj dietetické zvyky (napr.zvýsený príjem solí v potrave s pod.). Konečným cieľom Je

6 - 5 - prsvenois ten m dl dosiahnuť len pochopením vzájomných Interakcii všetkých dots* rsjllch faktorov /J/. Rozdiely medzi difúznym a intestlnálnym typom karcinomu žalúdka ľil vek a vznik karcinomu pomer muži: zeny endoskopická morfológia lokalizácia asociácia a KS prognóza familiárna asociácia asociácia a faktormi prostredia Difúzny typ mledsí pribi.1:1 tendencia k ulcerogénnemu typu Často v kardii "A" lu Blind žiadna Intestlnálny typ starsi Častejšie moři tendencia k polypoidnému typu hlavne v antre žiadna relstívne lepila ko u (Jlfdrnnlin žiadna silná Genetické faktory Medzi najznámejšie genetické fbktory patria: krvná skupina, perniciózna anémia a hypogamaglobullnémia. Už v r.1953 Alrd a Bentall zistili, že pacienti s krvnou skupinou "0" majú vo VelkeJ Británii pod9tatne nenäí výskyt karcinómov žalúdka ako pacienti s inými krvnými skupinami. Correa a spol. potvrdili výskumom v Japonsku a na Havajských ostrovoch, ako aj v Kolumbii Ibl,' že krvná skupina "A" Je asociovaná s difúznym typom karcinomu žalúdka (delenie podľa Laurena)', ale nie s intestlnálnym. Pernlciózna anémia je podobne ako krvná skupina "A" asociovaná so zvýseným rizikom vzniku karcinomu žalúdka. Riziko pri pernicióznej anémii sa udáva ako 3-6 x vyssle než u "normálnej" populácie a doba latencie medzi dg. pernicióznej anémie a vznikom karcinomu ai udáva len niekoľko rokov /S, 7/. Hypouamaalobullndmli sa k uvedeným faktorom prlclenllt len nedávno, no udáva BI pri nej dokonca až box väcäie riziko v porovnaní a "normálnou" populáciou /B/. Podobne ako pernlciózna anémia, aj hypogamaglobulinémia Je spojená so žalúdočnou achlórhydriou a strofickou gastritídou. Ak berieme do úvahy genetické mechanizmy, prekancerózne lezie gastrointestinálneho traktu sa môžu deliť na tie, ktoré sú viazané na Jeden gén, a teda vo vaíäej-mensej miere platia pri nich Mendelove zákony dedičnosti, a na tie s viacerými fókusmi na viacerých génoch, pri ktorých hrajú d6- ležitú úlohu aj faktory prostredia. Rozdelenie je nasledovní: l.a/ prekancerózny stav s monogénnou dedičnosťou a so 100X rizikom vzniku karcinomu : "Family cancer syndrom"; 1. B/ prekancerózny stav s monogénnou dedičnosťou e so zvýšeným rizikom vzniku karcinomu: ataxia - teleangiektázia, PeutzDV-Jegnersov syndróm,. ťažká strofické gastritída fundu; 2. preksncerózne stavy s polygénnou dedičnosťou ao zvýseným rizikom vzniku karcinomu :

7 perniciózns anémia, juvenílná polypóza ľ)l. Histops togenéz 3 karcinomu žalúdka Correa vo svojej veľmi dôležitej a dnes vo svete všeobecne uznávanej práci vypracoval histopatologický priebeh karcinogenézy rakoviny žalúdka. Vychádzal z detailných Štúdii tejto choroby v Kolumbii, ale aj z materiálov spracovaných'v iných krajinách /107. Mlstopatologlcká následnosť v karclnogenôze žalúdka (navrhnutá Correom a spol.) Normálna mukóza Žalúdočná atrofia^.. Atroficki QMtritTo^^iF Intestinólna metapláziä n isplázi8 ~ Karcinom lora^ ND2 - == ==i^nn0 Je zrejmé, že ide o predpoklad vzniku intestinálneho typu karcinomu. Prvým stupňom je vývin atrofie sliznice žalúdka, ktorá je veľmi častá, a to dokonca aj u mladých Tudl, v Kolumbii a Chile, a má vysokú prevalenciu v mnohých ďal- Sích krajinách s vysokou lncldenciou rakoviny žalúdka (ako príčina sa uvádza vysoký príjem solí /Íl/ a nedostatočná, resp. zlá výživa /12/). Tieto faktory (okrem iných) spôsobujú achlórhydrlu žalúdka s následným prerastaním bakteriálnej flóry do žalúdka. Baktérie redukujú nitráty i potravín na nitrlty a katalyzujú premenu nitritov na N-nitrózozlúconiny. Tieto N-nitrózozlúčenlny vyvolávajú intestinalizáciu žalúdočnej sliznice a následne postupný vývin až ťažkého stupňa dysplázie, a to až po vznik karcinomu /10/. Tiito hypotézu široko podporujú mnohí výskumní pracovníci na poli žalúdočnej karcinogenézy. Vyzdvihuje sa v nej kľúčový stupeň vývoja, a to vznik atrofie žalúdka a následnej achlórhydrie. Sem patrí aj žalúdočná achlórhydria vyvolaná nitrogénne (napr. ako následok parciálnej chirurgickej resekcie žalúdka pre peptický ulkus), pri ktorej je jasne zvýšené riziko vzniku karcinomu žalúdka najmä v intervale dlhšom ako rokov od resekcie. Vývin postupných dysplázií v kýpti žalúdka koreluje u týchto pacientov s koncetráciou nitritov v žalúdku /13/. Zistilo sa, že N-nitrdzozlúčeniny hrajú pravdepodobne dôležitú úlohu v karcinogenŕze žalúdka asociovanej s pernicióznou anémiou /14/. Hoci je doba latencie krátka, za najdôležitejší interval sa považuje čas od diagnostikovania prítomnosti baktarlálnoj flóry až po vývin karcinomu žalúdka (pri pernicióznej anémii). Tento interval sa považuje za kľúčový a omnoho dôležitejší ako prvotná diagnóza pernicióznej anémie. Preto Je dôležité zamerať sa na určenie doby latencie tohtd II.stupňa kercinogenézy žalúdka u pacientov s pernicióznou anémiou /10/. Je pravdepodobné, že aj ostatné faktory hrajú v tomto II.stupni rovnako dôležitú úlohu ako N-nitrózozlúčeniny. Reflux žlče SB tiež považuje za možný zdroj rôznych agensov vyvolávajúcich epitelové dysplázie. Predmetom skúmania sa stali najma* soli žlčových kyselín. Aj keď sa Correova hypotéza zovšeobecnila, je zrejmé, že tento II.stupeň karcinogenézy žalúdka si vyžiada ešte vela pozorovaní a výskumnej pri-

8 Naproti tomu I.stupán, teda vznik atrofle žalúdočnej sliznica B následné usídlenia biktnriálnej flóry, Je pomarno málo známy. Za najdôležitejší faktor (v rámci svetovej populácia) si považuje melnutrícia, protože mnoistvo ľudí B vysokou prevelenciou achlórhydrle Je podvyživených (Južná India, Kolumbia...). Tanto faktor Je vsak nepravdepodobný v relatívne bohatších krajinách (Japonsko, Fínsko...), ktoré sú tiaž známe vysokým výskytom rakoviny žalúdka /10/. Joosens a Geobers /li/ predpokladajú, že zvýsený príjem soli v potrave Je hlavnou príčinou žalúdočnej atrofie, a to působením veľmi silného oamotlckého tlaku žalúdočného obsahu na sliznicu žalúdka. Základ pre túto hypotézu vznikol i po/uruvanm,?n karcinom J«lclcJk* t hypartnnna msju znaftnú CisovO t QBOgriflokú knroláulu (olifl OĽhurenli miju v youlndnýuh rokoch rovnakú klesajúcu tendenciu). A na dôvažok aj genetické faktory, Bko sú pernlclózna anemia, hypogamaglobullnémla a krvná skupina "A" (tak ako aj stavy po parciálnej resekcll žalúdka), gú spojené 9 atrofiou sliznice žalúdka ľii. Chronická gastritíde Oiagnóre chronickej Qastrltídy sa stanovuje na základe histologického vysotrenia. Klasifikácia Jednotlivých foriem gastritíd má spoločný hlstotopografleký podklad. Je najčastejšou diagnózou zistenou pri žalúdočných blopslách a Je charakterizovaná ro/nymi stupňami zápalu a atrofie žliazok, Co znamená redukciu pofitu hlavných a perietálnych buniek. Pri ľahkej forme chronickej atroflckej gastritídy pretrváva viac ako 50X žľazového epitelu. Pri ťažkej forme chronickej atrofickej gastritídy viac ako 50% normálnych žlázových štruktúr buď vymizlo, bud sa nahradilo pylorickou a/alebo lntestlnálnou metaplázlou. Zápalový inflltrát pozostáva z plazmatických buniek, lymfocytov, eozinofllov a neutrofllných granulocytov /18/. Enduskoplcky nález Vnľi rit/ sa ntslo, ffí rfi/ne gastroskopické nálezy sa interpretovali ako gastr: Xíilt, no ich kuinjádfiu n hi a tuloolekými nrtlnzmi nn zistilo, že gootror lbroskoplck y nálnz mnln byť Ciato klamlivý, fndonkoplcký vzmi'hd strofickej gastritídy Jn spoľahlivý, ak na porovnáva a rozličnými typmi (jsstrltíd. Atrofická gostrltíaa JB nnduskoplcky charakterizovaná ako tonká, plochá, hladká, bledoružovo až Sedoružovo sfarbená sliznica /16/. Specifickým nálezom Je belevo alebo Červeno sfarbená polymorfne rozložená cievna kresba, ktorá Je výrazne viditelná vďaka atrofll, ktorá spôsobuje stenceníe sliznice. Tento vzhľad je obyčajne difúzny. Ostatné nálezy sa dajú charakterizovať ako belavé lakunárne viacpočetné drobné ploché ložiská s pozorovatelnou cievnou kresbou, k lore naznačujú, že gastritída môže byt fokdlnym procesom (tzv. "patchy gastrltis")/17/. Tieto ložiská sa môžu striedať s endoskoplcky normálnou sliznicou, ale aj s hemoragicko-erozívnymi nálezmi. Drobné, žltkavo sfarbené ložiská. Často ľahko prominujúce do okolia a vyskytujúce sa na pude atroflckej gastritídy, signalizujú Často prítomnosť intestinálnej metaplázie a bývajú prítomné prevažne v oblasti antra a ne malej kurvatúre žalúdka. Cielená endoskoplcká biopsla predstavuje však rozhodujúcu úlohu v diagnóze a v klasifikácii gastritíd. Na základe histologických vyšetrení bloptlckého materiálu s* rozlifiujs uperficulnu gastritíde ľahkého ťažkého stupňa a chronické strofická gastritída s rarlflkáciou žliazok.

9 - fl - Anatomické danosti žalúdka v antre, korpuse, kardiálnej oblasti, resp. v intermediárnej zóne poskytujú rozdielny obraz, takže histopatológa by bola treba oboznámit s miestom udberu biopsie. Na rutinnú diagnostiku, pri ktorej sa má zodpovedať na otázku o prítomnosti, resp. nepřítomnosti "chronickej gastritídy", stačia 2 bioptické vzorky (z antrálnej sliznice) /21/. Strickland a Mackay /19/ navrhli chronickú atrofickú gastritídu typu pernicióznej anémie (ktorá mi pri určitej genetickej dispozir.ii autoimúnny charakter, zníženú aekréclu žalúdočnej kyseliny, cirkulujúce PCA /proiilátky proti parietálnym bun- Kám/ a ev.poskodenú absorbciu vitamínu 8 12) klasifikovať eko typ A gastritídy (podľa Ľorreu autolmúnna gastritída) /207. Gastritídu, ktorá sa Síri pylorokardlálne a tvorí ju pravdepodobne duodenogastrický reflux cytotuxlckých látok (žlčové kyseliny, Jyzolecitln, aktivované pankreatické "nzýmy...) narvali typom B gastritídy /19/. V *ejto gastritíde lokalizovanej prevažne v antre možno pozorovať ojedinelé ložiská lntestinálnej metaplézie. Pokiaľ ide o pomer antrálnej (typu B) a fundickej (typu A) gastritídy, antrálna gastritída, ako je známe, sa vyskytuje oveľa častejšie. Podľa Stricklanda a Mackaya /19/ je ich vzájomný pomer 4:1 v prospech antrálnej gastritídy. Rozdiely medzi typom A a B chronickej strofickej gastritídy (podľa A.I.Figusa)/29/ Typ Výskyt Mechanizmus poškodenia siiznice Imunologický test Morfológia Korpus gastritis Antrum gastritis Hladina sérového gastrínu Gastrická sekrécia Pridružené ochorenia '1 Karcinom žalúdki A zriedka 0 autolmúnne poškodenie genetické črty PCA pozitívny difúzna nie hypergastrinémia ťažké poškodenie časté hypertyreoza hypotyreóza Hashlmotov8 tyreoiditls diabetes mellltue zriedkavo B často různé iritácie (alkohol, tabak. duodenogastrický reflux...) PCA fokálne áno negatívny normogastrinémia mierne poäkodenie zriedkavé ulkus často /29/ Pukiaľ Ide o interval prechodu z chronlrkej supsrflciálnej gastritídy do atrofickej, trvá rpibližne 19 rokov /24, 40/. Ak je prítomná izolovaná atrofia sliznice korpusu, zatiaľ čo sliznica antra Je morfologicky vlac-menej intaktná, hovoríme o "vzhľade ako pri parnicióznej anémii" (tzv."pornizlosa-konstbllstíon" - Rflsch) /21/.

10 - 9 - V literatúre sa uvádza, že m6že prej9ť niekoľko rokov, kým se prejaví* príznaky z nedostatku vitamínu 812 llhl, kaď Je intrum postihnutá zápalom, Bxceaívne zvesení hladiny jéruváho gaitrlnu molu aj znormalizovať Pôvodný predpoklad, ie pri chronickej gastritíde Ide o difúzne poškodenie žalúdocnnj'bllzniča, aa celkom neudržal, Stupňovitými blopsleml pozdĺž oboch zakrivení žalúdka prstencovltým, rsap.etážovltým spôsobom 1111 sa ukázalo, že nález difúznej gastritídy J* skôr výnimkou. Pri prevažnom pocte pacientov prevláda lakunárm, ostrovcekovltá gastritíde ("patchy gastrltla", "fleckfärmige gastritis"); zdá sa, IB sa lirl (v zhode so starými nálezmi Konjetzného) od pyloru po kardlu (tzv. pylorokardlílna expanila) /Íl/, pričom na začiatku nachádzame izolovanú antrutn-gastrltídu. Malá kurvatúra Je zápalovým procesom silnejšie postihnutá ako zodpovedajúce úseky velkej kurvatúry. Pritom sa zdá, že s vekom "putuje" hpanlca antrum - korpus smerom "nahor" (ku kardli) /Z3/. Domnievame sa, že týmto spôsobom možno vysvetliť "prechod" antrálnsj B gastritídy v AB gastritídu (podlá Glasse), ktorá má vo svojom výskyte znafiné interpopulečná rozdiely. Tento typ gastritídy - Correom nazývanej "Enviromentel gastritis" - sprevádza vyiokí lncldencla žalúdočného karcinomu (predovšetkým v Japonsku, v oblasti And v Južnej Amerike, v severnej a východnej Európe). Koincidencia oboch ochorení poukazuje na faktory prostredia ("envlromentálne"!- ide predovšetkým o dietetická zvyky)/107. Correa rozoznáva elte tzv. "hypersekrečnil" gastritídu, spojenú s nálezmi duodenálnych a pylorických ulkusov, ktorá vbak nebýva asociovaná s karclnómom /20/. Rozoznáva sa ešte (najmi kllnlkmi) aj alkoholická gastritída, ale hlstopatologlcký substrát nie Je dostatočne definovaný. Pri alkoholizme samom o sebe sa nezistilo, že by Mal pozitívnu koreláciu s karclnómom žalúdka /!>, 20/. Na druhej strane konzumácia vína v niektorých oblastiach Francúzska sa popisovala ako rizikový faktor pre karcinom žalúdka /16/. Nálezy žalúdočnej aekrécle a gastrlnémle Charakteristické sekrečné nálezy pri atroflckej gastritíde sú hypochlórhydria až achlórhydrla, ktoré nereagujú ani na maximálnu stimuláciu pentagastrínom. SO zvyčajný* prejavom vymiznutla alebo zřetelného úbytku parietálnych buniek fundu. Hladiny gastrlnámie majú inverzný vztah k žalúdočnej sekrécil s evidentným vzostupom hladiny gastrínu v sére pri hlade s po Jedle /307. Tento nárast aa interpretuje ako zaena fyziologickej negatívnej spätnej väzby sprostredkovanej antrálnym ph /31/, Hypergastrlnémia je Čiastočne relevantná, ak atrofis fundu Je spojená s normálnym nálezom na mukóze antra, ako je to pri pernicióznej anémii /30/. Tento hormonálny vzostup Ja manlí alebo dokonca chýba, ak chronickú strofickú gastritídu fundu sprevádza poikodenle antra v roznom stupni, čim sa redukuje počet antrálnych G buniek /30/. Imunologická aspekty Imunologická problematika predstavuje pri strofickej gastritíde relatívne nov- Sí aspekt. Sledujú sa predovšetkým sérologické nálezy protilátok proti parietálnym bunkám (PCA) a proti "intrinsic* faktoru UFA) /15/. PCA sa podlá rôznych faktorov nachádzajú v krvi pri 5* asymptomatlckej populácie (s normálnym nálezom na žalúdočnej sliznici) a pri 60S pacientov s strofickou gastritídou fundu /15/. Podlá ROscha /21/ pri 11S pacientov s negatívnym nálezom na žalúdku, v X pacientov so superficiálnou gastritídou a pri 57 % pacientov s atrofickou gastritídou. Pri pernicióznej anémii sú dokazatelné až pri 85 X pacientov. Protilátky proti intrinsic faktoru*(ifa) sa vyskytujú prakticky len u pacientov s pernlcióznou anémiou, a to v 25,5-75 X 121/.

11 - )U - Pri IFA 98 rozpoznávajú 2 druhy protilátok: 1. blokujúce Interakciu vitamínu B12 9'intrinsic'faktorom; 2. blokujúce komplex BI 2 /Intrlnslc"faktor). PodTa Samloffa /32/ a Fujimuru /3V Je IFA l.typu prítomné pri * a 2.typu pri X pacientov s pernlclóznou anémiou. Pri atroflckej gastritíde bez perniciózriej anémie sa 1. typ IFA nepozoruje vôbec a 2. typ vetml zriedka /21/. V žalúdočnej sliznici pacientov s pernicióznou anémiou sa dokázali bunky viažuce antigén parietálnych buniek a "intrinsic* faktoru, takže v patogenéze je pravdepodobná úloha celulárnej Imunity. Atroflcká gastritída, intestinálne metaplézie a karcinom * a 1 ú d k a Štúdium lézlí žalúdka, ktoré by viedli k eventuálnemu vývoju karcinomu žalúdka, sa žičilo pred vyše 100 rokmi (r.1883), ked Kupfer popísal ostrovčeky Črevných žllazok ("heterotopla") v žalúdočnej sliznici. Schmidt, ale ej mnoho Iných bádateľov po ňom predpokladal, že Intestinálne žllazky predstavujú meteplastlckú regeneráciu, ktorá vznikla na pôda chronickej strofickej gastritídy. Ne základe epidemiologických štúdií v-juhovýchodnej Ázii Bonne e 9pol. v r.1938 zistili, že čínski prisťahovalci mail vysokú lncidenclu karcinómov žalúdka so sprievodnou strofickou gastritídou a s "goblet cell metaplázlou" (Co sa však nevyskytovalo u domorodcov - Malajzljcov). Lauren a Järvi v r.1951 zistili, že karcinomy žalúdka majú podobnú histologickú charakteristiku ako intestinálne tumory. Morson v r.1955 popísal malé karcinomy vychádzajúce z oblasti intestinálnej metaplázie a poukézal na súvislost medzi Intestlnálnou metaplázlou a karcinómom. Viacerí autori poukázali na úzky vztah medzi strofickou gastritídou a žalúdočným karcinómom /20V. Rlegler, Kaplan, Jenner a Magnus zistili, že pri pernicióznej anémii pacientov s lntestinálnou metaplázlou v oblasti atrcflckej gastritídy je zvýšené riziko vzniku karcinomu žalúdka /15/. Siurale /24/ sledoval 116 pacientov s atrolic.<ou gastritídou s kontrolami 2x rocne počas 15 rokov a zistil, že u 9 z týchto pacientov sa vyvinul žalodocný karcinom /24/. U žiadneho pacienta.s normálnou žalúdocnou sliznicou alebo s nélazoai superficiálnej gastritídy nepozoroval následný vznik karcinomu. Walker a spol. /34/ v sledovaní 40 pacientov s atroflckou gastritídou diagnostikovali 4 případy karcinomu v intervale 9-21 rokov. Táto 10 X lncidencla je blízka výsledkom Sluralu. Chsli a Glacosa /15/ prl sledovaní 69 pacientov s dg chronickej atrofickej gastritídy v Case od 11 do 18 rokov (od prvého vyšetrenia) zistili v 9 prípadoch karcinom. Dôkaz, že chronická strofická gastritída Je prekurzorom žalúdočného karcinomu, aa získal aj Štúdiom sekrécle žalúdočnej acidity. Histamlno-rezlatentná achlórhydrla áko odraz atroíickej gastritídy sa Často zistila pred vznikom karcinomu /IS/. Podľa Hltchkocka a spol. Incidenci a zalúdocnáho karcinomu u achlórhydrlckých paoiantov bola 4-5x vylila ako prl "normálnej" populácii. Trsba povedať, 2* chronická atroflcká gastritída má vztah k Jednámu hiatologlokámu typu karolnómu žalúdka, to k tzv. lnteatlnálnemu typu (dalania podlá Laurana), řrl sladovaní dlfúznshc typu (podle Laurana) k»rolnómu talúdka aa jistilo, řs nálaz normálnsj sliznica slabo lsn aupsrfiolálnej gaitrltldy v okolí karcinomu j* skoro pravidlom. Nsopsk, prl lntaatlnálnom typs aa v 70 I /20/ zvykna najat sprievodná chronická strofická gsstrltíds. Corrsa poukázal na akutocnosf, tt v krajlnáoh t vysokou Inoldsnolau karoinó- u faltidfca (Japonsko, ssv*rn< a východná Európa, západná cast OuSnej Amrlky) pra-

12 - u - vazujo chronická strofické gastritíde 8 lntestlnálny typ karcinnmu, zatiaľ Co o:íúzny typ sa vyskytuje vo všetkých krajinách približne rovnako /!(!/ Mnohí autori vychádzajú 2 toho, že vplyvy, resp faktory veooce k vzniku karcinomu žalúdka sú Identické s tými, ktoré podporujú vývoj chronickej atrofickej gastritídy. Túto teóriu sa snažili podpořit aj v početných retrospektťynych Štúdiách V Case sledovania od 5 do 21 rokov bola incidencia karcinomu pri chronickej atroflckej gastritíde medzi 0-13,8 X /21, 24,' 34, 35/. Imunologické, hlstochemické a elektrónmikroskopické štúdie lľ>l ukázali, že temer všetky karcinomy žalúdka majú značný počet buniek charakteru črevného epitelu. Zaznamenal sa vzrast v bunkovej premene a v tendencii stúpajúcej tvorby bunisk lnteatinálnnho typu pri chronickej atrofickej gastritíde V týchto prípojoch sa očakáva zvýšené riziko vzniku karcinomu. Nedávno 38 ras'úca pozornost zecaln venovať dysplézlám, ktoré sa mftíu vyskytnúť v teréne atroflr;kej gastritídy. V cytologických, architektonických a Štrukturálnych zmenách typických pre dysplázlu ťažkého stupňa je reverzibi11 ta zmien temer vylúčená. Predpokladá S3 skorší alebo neskorší potenciálny rast karcinomu /36/. Časové závislos'.l Chronickú atrofick;\ gastritídu a intestinálnu raetapláziu vyšetroval Correa jednak v autoptlckom materiáli, jednak v pooperačných resekátoch žalúdka. Obe boli diagnostikované už v 2. a 3. dekáde života, a to v oblasti dolnej tretiny malého zakrivenia korpusu a v oblasti rozhrania antra a korpusu. S pokračujúcim vekom sa Šírili do ostatných úsekov sliznice, najprv do antra, potom do korpusu a nakoniec do fundu. Obe lezie sa zjavujú a šíria rýchlejšie v populácii s vyšším rizikom karcinomu ako a nižším stupňom rizika. Predpokladá sa, že chronická strofická gastritída sa začína vyvíjíť ako klinicky bezvýznamné ložiská (fokusy), ktoré se postupne rozširujú a navzájom splývajú. V časovom období 20 a viac rokov spôsobia taký stupeň atrofle žalúdočnej sliznice, že sa stane klinicky manifestná /20/. Model progresle žalúdočnej sliznica od normy až po C8 in situ PodTa stupňa zmien na sliznici žalúdka Correa navrhol model progresie od nor- élnej sliznice až po Ca in situ: 1. Súperílclélna gastritída Charakterizuje ju infiltrácia lymfocytmi, plazmatickými bunkami a polymoríonukleárml, ktoré sú lokalizované okolo epitelu kŕčkov žliazok alebo na lamina proprla v superíiciálnej časti mukózy. 2. Chronická atrofická gastritída Pre n u J e typická strata normálnych žalúdočných žliazok, ďalej hypertrofia a elongácia kŕčkov žliazok. Mflže byt prítomná aj infiltrácia lymfocytmi a plazmatickými bunkami. 3. Intestlnálni metaplázia Pôvodné žalúdočné žliazky nahradzujú krátke, priame tubulírne krypty pravidelného tvaru a velkosti, lemované striedavo pohárikovitými a resorpčnýml bunkami. V oblasti laalna proprli sú prítomné lymfocyty a plazmatické bunky. Postihnutá sliznica je podstatne tenšia ako zdravá. Metaplastické zmeny možno pozorovať na spodinách žliazok alebo na povrchových (foveolárnych) bunkách. *. Dysplázia Typické sú nepravidelnosti v architektúre žliazok a nukleárne atypie. Architektonické abnormality nožu byt 2 typov: 1. Pre prvý typ sú charakteristické hyperplastické eplteliálne zmeny a vetvenia žliazok. Býva prítomný v súperíiciálnej časti mukózy vo foveolarnom epiteli -

13 -'12 - nazýva 9a hyperplastická dysplázia (37) alebo foveolárna dysplázia (38). Druhý typ sa vytvára v nových tubulárnych lumenoch a pripomína adenomatóznu proliferáciu. Oba typy majú rôzne stupne od miernych až po ťažké. Pri ťažkej dysplázii sa epitel nedá rozlíšiť od karcinomatóznych buniek prítomných na bazálnej membráne Hiazok. Pri tomto type sa používa výraz carcinoma in situ (Correa ho však neodporúča, lebo sa v praxi Často zamieňa s invazivnym karcinómom) /107. Vo veľkej väčšine vidno dysplastické zmeny na plochej sliznici. Príležitostne žliazky proliferujú a vytvárané masy proliferujú do lumenu, pričom tvoria adenomatózne polypy. Polypy s výraznejšími dysplastickýmj zmenami majú papilárne usporiadanie charakteru vilóznych adenómov. Vzorky s drobnými karcinómami sú zvyčajne obkolesené intestinálnou metapláziou a dyspláziou. Histochemické štúdie ukazujú, že väčšina metaplastických žliazok v tesnej blízkosti malých karcinómov je inkompletného typu. Strata enzýmov je podlá nich markerom pokročilej dysplázie (39). Intestinálna metaplázia žalúdočnej sliznice Intestinálna metaplázia sa v rámci histologického spektra atrofickej gastritídy zdá byť najsenzitívnějším rizikovým ukazovateľom /207. Od prvého popisu intestinálnej metaplázie (Kupíer v r.1883) bola jej úloha v histogeneze žalúdočného karcinomu predmetom mnohých polemík. Niektorí autori považovali intestinálnu metapláziu len za fenomén vyskytujúci sa v pokročilom veku a tvrdili, že jej asociácia s karcinómom je náhodná. Avšak ked rozsah intestinálnej metaplázie bol starostlivo odstupňovaný, Morson ukázal, že žalúdok s karcinómom obsahuje viac intestinálnej metaplázie ako "benígny" žalúdok, a to aj u starších pacientov. Tento nález však nepotvrdili niektoré detailnejšie následné mapujúce štúdie /59/ a Iné zas poukázali na rovnako častý výskyt intestinálnej metaplázie'tak pri karcinomech, ako aj u starších pacientov /49/. Výsledky sa však ukázali úplne iné, ak sa karcinomy rozdelili na intestinálny a difúzny typ (Lauren). Takto sa intestinálna mstaplózia vyskytovala signifikantně častejšie u pacientov s intestinálnym typom karcinomu ako u starších pacientov /49/. Ďalším prínosom bolo rozpoznanie a rozdelenie 2 typov Intestinálnej metaplázie na kompletný typ (typ I) a inkompletný typ (typ Ip. Toto rozdelenie má morfologický ako aj funkčný základ. Niektoré štúdie ukázali, že lnkompletná intestinálna metaplázie Je selektívnym markerom žalúdočného karcinomu /46, 50, 51, 20, 36, 18/. Niektorí autori kompletnú metapláziu nazývajú tiež "kolonickou", resp. "enterokolonickou" /48, 49/. Iní autori /18/ popisujú okrem kompletnej a inkompletnej intestinálnej metaplázie i atypickú formu intestinálnej metaplázie, ktorá je podlá nich prestupnou stanicou k mallgnej transformácii. Ale takisto tvrdia, že prechod inkompletnej do kompletnej intestinálnej metaplázie je možný. Pri inkompletnej intestinálnej metaplázli sa však predpokladá úzky vzťah so vznikom a vývinom dysplastických zmien žalúdočného epitelu, ktoré sa považujú za prekancerózne lezie k intestinálnemu typu karcinomu žalúdka /20, 36/. Na základe Štúdií sekcných preparátov Duarte a spol. /42/ (v Chile, kde je známy vysoký výskyt karcinomu žalúdka) u 68 pacientov s dg karcinom žalúdka (vek rokov) bola intestlnálne mettplázia (IM) zistená v 76,8 X prípadov. U týchto pacientov boli malá kurvitúra postihnutá v 90,4 X, antrum v 88,5 X a len v 3,8 X sa IM v týchto 2 lokalitách nevyskytla. Autori rozdelili IM na IM 1. studni IM 2. stupňa. (K tomuto deleniu dospeli rozdelením fixovaného žalúdka na 6 horizontálnych pruhov - Z antrum, 2 stredná a 2 horná tretina žalúdka, pričom ktždý z> nich rozdelili na 4 diely, berúc do úvahy obe steny a obe zakrivenia. VySetrili spolu 1632 bločkov).

14 Ak IM zasahovala fokálne, t. J. menej ako polovicu dĺžky 1 bloiku - šlo o IM 1. stupňa, Bk vypĺňala viac ako polovicu 1 bločku - šlo o IM 2. stupňa. Pri 85,6 * pacientov sa zistila IM 1. stupňa, to znamená, že sa vyskytovala multifokálne a temer výlučne v antre a v oblasti mblej kurvatúry. Ak berieme do úvahy vek,u pacientov nad 50 rokov bola častejšie IM 2. stupňa s relatívne častejším postihnutím veľkej kurvatúry, prednej a zadnej steny /42/. Morson a Oawson /44/ takisto zastávajú názor, že IM má často formu malých ostrovčekov v mukóze. Kubo a Imal /43/ na základe Šikmých rezov pri autopslách z 52 pacientov zistili postihnutie antra u 46 pacientov. Toto pomalé narastanie IM z oblasti antre a malej kurvatúry do ostatných oblasti žalúdka u pacientov starších ako 50 rokov potvrdzuje i Nakamura /45/. Tvrdí, že metaplázia začína v antre a v malom zakrivení a šíri sa do ostatných čsstí žalúdka so vzrastajúcim vekom. Endoskoplcké možnosti diagnostiky intestinal n ej metaplázie Chromoskopická diagnostika Z troch chromoskopických metód - kontrastnej, reaktívnej a farbiacej - sa posledná pri použití farby metylénovej modrej používa na diagnostiku intestinálnej metaplázie. Po odstránení žalúdočných hlienov (3 % roztokom indigo karmínu) 53 podáva 0,7 X roztok metylénovej modrej spoločne s proteinázou a nasleduje endoskopické vyšetrenie. Farebný fenomén'vidi teľný fibroskopom spôsobujú rezorpčné bunky, ktoré absorbovali farbivo. Metylénová modrá sa bežne používa ako farbiaci roztok na intnstinálny metaplastlcký epitel a normálnu intestinálnu sliznicu. Naproti tomu rakovinové tkanivo neobsahuje nijaký rezorpčný epitel. Ak sa pozoruje sfarbená kancerozna ležia, sfarbenie Je spôsobené iným mechanizmom, a to pasívnou permeáciou farbiaceho roztoku. Tkanivo sfarbené týmto spôsobom nemá na povrchu typické viliformné vzorky. Metóda je vhodná na diagnostiku intestinalizovanej sliznice žnlúdka a na diferenciálnu diagnostiku polypoidných lézil žalúdka (najmä na rozlíšenie od karcinomu) /46/. Endoskopla pri velkjm zväčšení Od r sa v Japonsku začali vyvíjať fibroskopy s niekoľkolrát zväčšujúcou optikou, ktorými sa slizničné nálezy mohli detailnejšie vyhodnotiť. V súčasnosti sa používajú prístroje Olympus GIF HM a Machida FGS-ML s možnosťou násobného' zväčsenia. Popisuje sa 7 základných obrazov, ktoré sa ornačujií písmenami v abecednom poradí. Rozoznávajú sa 4 základné obrazy - A, B, C, D a i prechodné AB, BC, CD. Táto etóda sa pri podozrení na nález intestinélnej metaplázie často kombinuje s horeuvedenou chromoskopickou metódou farbenia sliznice metylénovou modrou. Ostrovčeky intestinálnej metaplázie sa dajú rozpoznať ako modro sfarbené body, až lagúnky /47/. Histochémia intestinálnej metaplázie a dysplázia v žalúdku Hiatochemlcké techniky pomáhajú zistiť funkčnú divergenciu karcinómov žalúdočného traktu a ich pôvodného tkaniva. Základné zmeny sú: 1. poškodenie alebo strata normálnych funkcií, 2. získanie nových funkcii. Týka sa to heterogénneho tkaniva u dospelých (metaplázia) slabo fetôlneho tkaniva. Dysplázia alebo intraepiteliálna neoplázia sa považuje za selektívnu prakance-

15 rôznu léziu. Niektorí autori považujú dyspláziu za medzistupen medzi normálnym a karcinomatóznym tkanivom. Týka sa to predovšetkým dysplázie ťažkého stupňa, ktorá vykazuje karcinomatózne asociované zmeny, zatiaľ čo dysplázie lahkého stupňa môže byť funkčne identická s jej príslušným normálnym tkanivom. Paradoxne však možno karcinomatózne asociované zmeny demonštrovať pri zmenách, ktoré nie sú neoplastické>ako napr. pri lnkompletnej inteštinálnej metaplázii žalúdočnej sliznice. Benígne metaplastické lézie můžu signalizovat prítomnosť potenciálneho karcinogénneho mikroprostredia, zatiaľ čo iné, ako inkompletná intestinálna metaplázle, sa považujú za prekancerózne /51/. Nie každé prekancerózna lézla r.evyhnutne prechádza v karcinom, a často ani nemožno poukázať na prekancerózny stupeň vo vývine karcinomu. Mnoho odborníkov pokladá za najviac selektívnu prekanceróznu léziu dyspláziu alebo intraepiteliálnu neopláziu /5ľ/. Rozoznávame 3 stupne dysplázie: ľahký, stredný a ťažký. Cahká dysplázia reprezentuje najmenšiu odchýlku od normy, kým dysplázia ťažkého stupňa sa klasifikuje ako carcinoma in situ. Pre dyspláziu sú charakteristické: celulárna atypie, abnormálna diferenciácia, porucha normálnej architektúry (v prípade žľazového epitelu) /38/. štúdie mucínu, enzýmov, imunohi9tochemické a DNK cytometrické štúdie osvetlili dôležité funkčná rozdiely medzi normálnym a malígnym epitelom tráviaceho traktu. Histochémla mucínu Normálna žalúdočná sliznica vylučuje neutrálne mucíny, hoci sa v bunkách spodiny krýpt dá ziotlt aj stopové množstvo kyslého mucínu. Pohárikovité bunky kompletnej lnkompletnej lntentinálnej metaplázie /IM/ secernujú kyslí muciny /51/. Pri kompletnej IM Je to N O-acetylovaný slelomucln a malé množstvo aulfomucinu /51/. Cylindrické bunky kompletnej IM pripomínajú Črevné enterocyty a preto nesecernujd mukus. Výnimku tvoria nezrelé cylindrické bunky na bázach krýpt, ktoré vylučujú melá množstvá PAS diastázou pozitívneho mucínu, presne tak, ako ho vylučujú v normálnom tenkom čreve. Cylindrické bunky inkomplatnej IM vylučujú bud hlavne neutrálne mucíny, bud sulfomucíny. Dá sa zistiť tiež menšie množstvo N-acetylovsných (ale nie O-acetylovaných) aialomucínov, Vo v4ni/t;wcno*tl vládne mienka, že variant IM ocornujúcl sulfomucíny (ktorj mnohí iutiiri pn(jlouju ako lftkompletný) má selektívnu asociáciu BO íilildočným karcinomům íntdotinálrihho typu /49, SO, 51/. liulfomuľ (ny vylučujú sj pri žalúdočných dynplíziách žalúdočnom karcinome. Niektorí lutori /">)/ '<a popis variantu IM secernujúcaho sulfomucín zvolili termín knlonlckd rnntuplária. V Inkomplntnoj IM nie ni vsak prítomné 0-aiilamucíny, ktoré sú prítomné v normilnom kiijmm /"SO/, twrmin "kolanlcká" mstaplézla Ju proto nevhodný, a to navfae aj prtto, že Jnkumplntné IM histologický nepripomína "normálny" kolon. Sekrôcla sulfomucinov ani tak nepoukazuje na včasnú mal ignu transformáciu, ako skôr na celulárnu adaptáciu na karcinogénne mikroprostrsdle. Opakované cykly bunečného poflkodenii a ropuráale BI] pruvdeporiobnu prediapazifiné (iktary v kircingponéz* lild-jki, Aveak nakrécla iulfomudímov mňís prutlstivovoť aj dôležitý cytoprotsktívny mechinizmus. Kyslé mucíny môžu byt dôležitým komponentom slizničnej bariéry, ak sa ph žalúdočnej stavy zvýsi pôsobením takých faktorov, ako napr. atrofii žliazok fundu a duodenogastrlcký reflux. Soli žlčových kyselín znížením'viskozity mukusu naru- Sujú normálnu slizničnú bariéru, takže vzniká difúzia iónov /54/. Zdá sa, že sulfomucíny sú na tento efekt rezlstentnejsie (napr. aj samotný blliárny systém Je chránený sulfátovou bariérou na sliznici). Sulfátové skupiny môžu

16 ví»k tiež spolupracovat na inaktlvácli pepsínu a indukcia sulfát trensíerázy může dokonca ulahčlt konjugáclu a detoxikáclu karcinogénov /54/. Sekrécia sulfomucinov si môže zúčastniť dvoma spôsobmi v karcinogenéze žalúdka: 1. molo signalizovat přítomnost karcinogénneho mlkroproatredia (napr. bilárny reflux, vysoká ph žalúdočnej stavy atd); 2. adaptovaní bunky svojou produkciou sulfomucinov môžu byť schopné přežit a proliferovat v prítomnosti mutagénu, keô normálne bunky su už deštruované a ich delenie Je inhibované. Tiito väeobecnú teóriu navrhol Farber /56/. Neoplestické klony buniek, ktoré sú chránené secernovaným sulfomucínom, 3ú takto lepäie schopné odoliivať peptickému natrávéniu. Včasná Žalúdočné karcinomy Často sprevádza a možno dokonca aj deštruuje peptlcká ulcerécia /51/. Imunohlstochémia Imunohlstochemické techniky se tiež použili na indikáciu rozdielov medzi funkciami normálnych buniek a buniek so získanými neoentlgénmi. a) Sekretorlcký komponent a lmunoglobulín A Sekretorický komponent (SC) Je nosičova molekula syntetizovaná cylindrickými bunkami sliznice tráviaceho traktu. Je potrebná pre dislokáciu dimerického IgA. Normálna žalúdočná sliznica tvorí málo alebo netvorí vôbec žiadnu SC, hoci pri chronickej gastritíde v mukóznych bunkách na spodine krýpt možno nájsť stopy tejto látky. Normálne intestinálne cylindrická bunky zistili prítomnosť SC,e/alebo IgA v intestlnálnej metiplázíl /57/. V poslednom čase sa osvetlili tiež rozdiely medzi kompletnou a inkompletnou IM /51/. V kompletnej IM sú cylindrické bunky krýpt intenzívne pozitívne aj pre IgA, aj pre SC. AJ v inkompletnej IM sú bazálne cylindrické bunky krýpt pre oba antigény pozitívne, avsak tieto bunky pokračujú v akumulácii mucínov, takže nastáva následná redukcia vo farbení na IgA a SC /51/. b) Látka podobná karclnoembryonálnemu antigénu Normálna žalúdočná sliznica nevylučuje žiadne, resp. len malé množstvu látky podobnej karcinoembryonálnemu antigénu (CEA) /58/. Avšak pri chronickej atrofickej gastritíde sa podarilo v žalúdočnej sliini-ú dokázať prítomnosť tejto látky a panuje všeobecná mienka, že látka podobné CEA j> prejavom IM /51, 53, 58/. PodTa Burtina a apol. /58/ väčsina látky podobnej CEA secernovanej intestinálnou metapláziou Je NCA 2 (lzoenzým CEA) - normálny produkt fetélnych a dospelých mukóznych buniek. CEA Je normálnym produktom intestlnálneho spltelu, tak'q ani CEA, ani NCA 2 nie sú pravé onkofetálne antigény. Je vaak zaujímavé, že inkompletná IM produkuje viac látky podobnej CEA ako kompletná IM /51/, v ktorej Je zlatltuľná len ako tenký luminálny pás. V inkompletnej IM je luminálny pás alrsí a aplkálna cytoplazma cylindrických mukóznych buniek je pozitívna na CEA. Poklal sa nebude vedieť viac o povahe CtA a faktorov kontrolujúcich jej syntézu, transport a sekréciu, nemôže sa dať na danú problematiku vyčerpávajúca odpoveä /507. c) Fetálny sulfoqlykoprotelnový antigén (FSA) Táto látka, ktorá má skríženú reakciu s CEA, sa nachádza vo fetálnom žalúdku v žalúdočnom karcinome. Pri vysetrenl populácie Tudí sa FSA naslel U J.500 pacientov. V rámci tejto skupiny bolo zistených >6 karcinómov (z toho 15 včasných) a 10 tubulárnych adenómov. To naznačuje, že napriek nedostatočnej selektivitě produkcia FSA predstavuje senzitívny indikátor včasnej neoplastlckej transformácie.

17 Vzťah medzi sulfamucínmi zistenými v inkompletnej IM, žalúdočnou dyspláziou 8 FSA si vôak vyžaduje detailnejšie štúdium /59/. Enzymatická hlstoehémia Enzymový profil kefkovitého lemu kompletnej IM zodpovedá normálnemu tenkému črevu. V inkompletnej IM môžu byť niektoré enzýmy prítomné (sukráza), zatiaľ čo iné majú redukovanú (aminopeptidáza) alebo vymiznutú (alkalické fosfatáza, trehaláza) aktivitu /48/. Tieto rozdiely sa dajú vysvetliť pomocou mapovacej techniky, ktorá si však vyžaduje čerstvé a nefixované žalúdočné vzorky. Takéto štúdie (vykonané prevažne japonskými autormi) osvetlili lokalitné rozdiely medzi kompletnou a inkompletnóu IM. Kompletná IM sa vyskytuje predovšetkým v prepylorickej oblasti a v intermediárnej oblasti medzi antrom a korpusom. Inkompletná IM sa vyskytuje v antre a v kardii /507. Oe známe, že intestinalizovaná sliznica Barretovho ezofágu je inkompletného typu /51/. 0NK cytometrla Histochemické techniky na zistenie DNK sú: mlkrndenzitometrická analýza Feulgenom farbených excízií a plynová chromatograí ia. Tieto stódy nie sú však také senzitívne ako priama chromozomélna analýza. No táto metód. vyžaduje izoláciu buniek vo fáze mltózy a preto je Časovo dosť nárofiná. Cytometr :ké techniky nezisťujú chromozomálne jbnormity v normálnej žalúdočnej sliznici, íntestínálnej metaplázii alebo pri dyspláziách Tahkého stupňa /60/. Avšak aneuploidné a hyperloidné bunky sa vyskytujú pri dyspláziách ťažkého stupňa. UvBdené by sa dalo vysvetliť dvomi spôsobmi: 1. Progresiu z lehkého do ťažkého stupňa dysplázie sprevádza stála akumulácia chromozomálnych abnormalít. 2. Alternatívna, slgniílkantné zmeny v karyotype sprevádzajú malignu transformáciu /607. 2alúdočná dysplázie sutorl poukazujú na význam zachytenia žalúdočnej dysplázie ako markeru /výôonŕhu khi-clnumltúzdbho rizika 12, IB, 3B, 51, 52, 37/. Hlatochomlckí Stúdls preukázali, že táto lézla je pomerne zriedkavá a niekedy sa dá ťažko odlíšiť od regeneratívnych zmien na jednej strane a od intramukózneho karcinomu na strane druhej. Niektoré formy žalúdočnej dysplázie, ktoré sú prítomné ako sesílne adenómy, značne pripomínajú kolorektálne adenómy. 2alúdočné adenómy obyčajne vyrastajú v inkumpletnej (sulfomucin pozitívnej) IM, ale můru sa vyvinúť aj v kompletnej IM ale- IKI v inirmrijnuj íultlrlufino) all/nlcl ľ>\l. ľroťll muľinov pri hi»ttiťhsmlukoiti vyfletrmií adenómuv /vycijnn pripomína inkumpietnu IM so sulfomucínaml secernovanými adenomatóznymi cylindrickými bunkami a so sialomucínmi vylučovanými pohárikovitými bunkami /51/. Zmenu IM na dysplázlu charakterizuje strata pohárikovitých buniek, hoci adenomatózne cylindrické bunky si udržujú funkciu svojich nie neoplastických náprotivkov. Takisto pri dyspláziách sa zistil zvýšený obsah SC a lga, ktorý však nezávisí od stupňa dyaplázie. Pri dyspláziách a žalúdočných adenómoch (vychádzajúcich z inkompletnej IM) býv;i tiež zvýšené pozitívne farbenie na CEA. Avšak táto zvýšená pozitivita býva aj pri regeneratívnych formách dysplázii /53/. Zvýšená pozitivita CEA při karcinomech je pravdepodobne odrazom zrútenia sa intracelulárneho transportného systému spojeného so stratou polarity /58/. Ostatné onkofetálne antigény, ako napr. placentárna alkalická /607 fosfatáza a FSA, môžu byť viac selektívnym markerom pre neoplastickú transformáciu. Glykolipid

18 Le bol nedávno popísaný ako Specifický marker malígnej transformácie /51/. Niektorí autori rozlišujú tzv. druhú formu žalúdočnej dysplázle, v ktorej Jadrá nie sú elongované a hypsrchromatlcké ako pri adenomatóznej dyst>lézli, ale ovoidné a vezlkulované g promlnujúclm nukleolom. Tonto typ sa nazýva hyperplastlckou dyaplázlou alebo dysplázlou II. stupňa. Často predstavuje formu lnkompletnej IM, v ktorej sú architektonické a cytologické zmeny dostatočne výrazné na vyjadrenie diagnózy dysplázle. II. typ dyeplázle si odllluje od lnkomplatnej IH najmh zvýšeným pomerom cylindrických buniek k pohárlkovitým, minimálnou produkciou hlienu cylindrickými bunkami (zm«a neutrálnych kyslých mučí nov) výrazným cytoplazmatickým afarbením pre látku podobní) CEA /51/. INCIOENCIA, LIEČBA A HETASTAZOVANIE PĽÚCNYCH KARCINÓMOV VO VÝCHODOSLOVENSKOM KRA3I V ROKU 19B5 J.BaumUhl, t.jurgs, Z.Gumanová, Kllnlki rádioterapie onkológie, FNsP, Koíice, Rastislavova C.43 Incidencla pľúcnych karclnómov vo svete, ale aj u nás vykazuje stúpajúci trend. Vo vztetiu k ostatným lokalizáciám zhubných nádorov sa nádorová choroba dýchacieho systému u mužov dostala v ČSSR na prvé miesto (6,11). Základnými liečebnými modalitami pľúcnych karcinómov je liečba chirurgická, rádioterapeutická a chemoterapeutická, resp. Ach vzájomné kombinácie. Výber liečebnej modality Je závislý od viacerých faktorov, ako nspríklad sú: histologický typ karcinomu, kód TNM, výkonnostný stav pacienta, stav vitálnych orgánov a iné'. Najvyššie 5-ročné prežitie pacientov - sa dosahuje radikálnou chirurgickou liečbou. Žiaľ, operabllrrých pacientov Je len X. Ostatným pacientom sa ordinuje chemoterapia a rádioterapia a značná časť chorých sa lieči len symptomaticky (4,5,7,13). Pre indikáciu chirurgickej liečby a čiastočne i rádioterapie je dôležité, aká Je pri chorobe kategória T (veiko9í a lokalizácia primárneho tumoru), dalej kategó-. ria N (prítomnosť metastáz v hllových medla'stlnálnych a supraklavikulárnych lymfatických uzlinách) a kategória M (prítomnosť, resp. neprítomnosť vzdialených metastáz). Kategórie T, N e M možno určiť rôznymi diagnostickými postupmi: bronchoskopiou, rtg vyšetrením, mediaatlnoskopiou, izotopovým vyšetrením, vyšetrením počítačovou tomograflou a pod. Každý z týchto diagnostických postupov má známu senzitivltu a Specifitu (7). Takto urcený kód TNM Je Indikátorom prognózy a hlavným kritériom výberu liečebnej modality. Profesor Mountain na 14. medzinárodnom onkologickom kongrese v BudapeStl referoval o navrhovanom novom systéme klasifikácie TNM pre pľúcne karcinomy (ktorý ako 4. vydanie publikovalo UICC v roku 19B7 v nakladateľstve Spronger) (10). Podľa ton - to systému sa budú od klasifikovať primárne pľúcne tumory Jo skupín TO - T 4 (doteraz TO - T 3) a metastázy v lymfatických uzlinách N 0 - N 2). "Grading" sa bude klasifikovať ne stupne G 1 - G 4.(predtým G 1 - G J). Skupina N J zahŕňa metas-

19 18 - tázy v kontralaterálnych lymfatických uzlinách hilu a mediastlna, tiež v ipsilaterélnych, resp. kontralaterélnych skalenových a supraklevikulárnych lymfatických uzlinách. To znamená, že prítomnosť metastáz v supraklavikulárnych lymfatických uzlinách sa bude klasifikovat ako III. b stádium a nie ako doteraz ako IV. štádium. Hoci prognóza pacientov B metastázami v supraklavikulárnych lymfatických uzlinách (N 3) sa velmi nelíši od ostatných pacientov 3 inými metastázami (H 1), vychádzalo sa v ústrety tým klasifikáciám, ktoré rozlišujú ochorenie "limitované" a "rozäírené". Na našej klinike od roku 1975 liečime pacientov s malobunkovými karcinómami pľúc kombinovaným postupom - chemo-rádioteraplou, a od roku 1985 aj pacientov s epidermoidnými karcinómami pľúc modifikovaným chemo-rádioterapeutlckým protokolom podlá Le- Chevallera et al. (9). Zistili sme, že len malý počet pacientov spĺňa kritériá pre zaradenie do uvedeniho protokolu, preto sme vykonali analýzu novohlásených ochutení na zhubné nádory priedušnice, priedušiek a píúc za rok 1985 vo Východoslovenskom kraji. Metodika V rámci tejto analýzy sme urobili rozbor prípadov podľa pohlavia, podlá vaku podľfl histologických typov. Pri skupine 125 pacientov liečených Jednou z troch základných liečebných modalít tme vykonali analýzu podlá Itfdla TNM, podlá histologického typu a podlá likovsn«j liecabnej modality, U 100 zomralých pacientov, u ktorých bola vykonaná sekcii, sme vyhodnotili prítomnosť orgánových metastáz. Výsledky V roku 1965 bolo vo Východoslovenskom kraji novohlásených 534 prípadov zhubných nádorov priedušnice, priedušiek a pľúc. Z toho bolo 67,5 X mužov 8 12,5 X žien. 163 pacientov bolo vo veku do 60 rokov, 179 pacientov vo veku od 60 do 70 rokov a 172 pacientov gtafftleh ako 70-rocnýoh (graf fl.l). *nr. / fai^siak. * * ' Graf C.li Rozdelenie súboru pacientov pod- * 4 **7 - e 70 p. Podíi liistoloqlokýoh typov nijflíitajiu vyskytovali apldormaidné ksroinómy - 5»,5 X, malobunkové karcinomy - 12 X, adenokarclnómy - 12 X, velkobunkové karcinomy - 7 X, Iné typy karclnómov - 9,5 X a pri 25 X prípadov histologický typ z rôznych dôvodov nebol určený (celkový zlý stav paclsnta, odmietnutie diagnostického vyietrenli, exitus a pod. - graf C.2). Liečba chirurgická, rádioterapeutická a chemoterapeutická, rssp. ich kombinácie boli aplikované u 125 pacientov. Pocty takto llaíených pacientov vyjadrené v absolútnych Číslach a v peroantsch vo vztahu ku klinickému Itádiu a histologickému typu sú uvsdené v tabulkách 6.1 a 2. Trsba upozornit na vysoký počat pacientov v III. a IV. klinickom atádlu - 38 S, resp. 18 X - ipolu 56 t.

20 pl'.ca / Ma* cum 1. MAT I OUT 1 MAT CHM CHTI 1 i I E>, t» II.» III. n I 4* IV. 14 f I o 11 I* Ma loto. ca S N II (I II li f III A4ai»ca E'/ l«1* 4 Graf Č.2: Rozdelenie súboru pacientov podia histologických typov Tab.C. 1: Rozdelenie súboru liečených pacientov podľa štádia a aplikoyanej liečby Z celého súboru 534 hlásených prípadov bola u 100 exitovaných pacientov vykonaná sekcia. Distribúcia metastáz v X v Jednotlivých orgánoch pri troch typoch pľúcnych karclnómov je uvedená v tab.č. 3. Štyria pitvaní pacienti mali veľkobunkový karcinom, pre malý pocet sme tsnto typ nehodnotili. TTP MT* UUN.U PIS. ca (U f/j HWalkl % ami AT cm Kar* CMTI M T RMMMAlNi M VZMMIMtHM It.f *%* M14M - i. it M*Z«4> r.i ta 11 M. * MClft 4,1 11 nům i 1 i 1 14 II MlCKT 11 u U MM O n ( > - - r M iimimíin 11 M 11 Ml i u IM IWITI II» U ii ai >»l i m KIW> 1*» 14 ii 41 i«4 I. MB H Tab.C. 2: Rozdelenie súboru liečených pacientov podlá histologického typu a aplikovanej liečby Tab.e. 3: Distribúcia orgánových metastáz v % Diskusia Známe sú nepriaznivé biologické vlastnosti pľúcnych karcinómov Iskoré metastazovanie hlavne malobunkových karclnómov, nevýrazná klinická symptomatológia vo včasných Štádiách). Vera pacientov v mladšom veku odmieta navrhované diagnostické a liečebné postupy. Skríningové vyšetrovacie postupy (cytologické vyšetrenie spúta a rtg vyšetrenie) aú prílls nákladné a málo efektívne. Preto Americká onkologická spoločnosť (American