69. Cancerul la copil

1 69. Cancerul la copil Nefroblastomul Neuroblastomul Retinoblastomul Tumorile cu cellule germinale NEUROBLASTOMUL EPIDEMIOLOGIE Neuroblastomul (NBL), neoplasm embrionar al sistemului nervos periferic simpatic, este al treilea cancer pediatric ca frecvenţă (8-10%) şi tumora congenitală cea mai frecventă care survine în primul an de viaţă, cu o incidenţă de 10 cazuri la 1 milion pe an la copiii cu vârste între 0-5 ani, şi de 4 cazuri la 1 milion la copiii cu vârste cuprinse între 6-9 ani; rareori survine după vârsta de 14 ani. Circa 40% survin în primul an de viaţă, 35% la vârste de 1-2 ani, iar 25% după 2 ani [1]. NBL este tumora cu cea mai crescută rată de regresie spontană. HISTOLOGIE Structural, NBL seamănă cel mai mult cu ganglionul simpatic, dar include un spectru de tumori cu grade variate de diferenţiere neurală, de la cele nediferenţiate cu celule mici rotunde la cele cu celule mature ganglionare (ganglioneuroblastom sau ganglioneurom). Tumora se poate diferenţia parţial în rozete, pseudorozete, ganglioni maturi, celule enterocromafinice imature. Deşi histologic similar cu feocromocitomul, neuroblastomul este histologic distinct [2]. Caracteristicile genetice cu cea mai mare importanţă prognostică şi decizională sunt amplificarea protooncogenei N-myc şi hperdiploidia conţinutului ADN [3]. DIAGNOSTIC Examen clinic NBL poate mima diferite semne şi simptome, uneori dificil de diagnosticat. Mai mult de 70% din neuroblastoame se dezvoltă în abdomen, fie în glandele suprarenale (40%) fie în ganglionii simpatici retroperitoneali. Trebuie avută în vedere şi posibilitatea localizării unui nefroblastom în sediu extrarenal (inghinal, regiunea suprapubiană, pelvis

Neuroblastomul 2 sau retroperitoneu) ca o expresie a transformării maligne a reziduurilor ţesutului metanefretic în aceste sedii. Tumora primară este frecvent voluminoasă, de consistenţă fermă, localizată lateral de linia mediană, cauzează disconfort abdominal, dar poate fi dificil de palpat, particular la copilul necooperant. Ocazional, poate apare durerea abdominală, mai ales prin hemoragie intratumorală după un traumatism. Se poate remarca prezenţa unui varicocel homolateral neoplaziei (datorat compresiei venei spermatice) sau a unei circulaţii colaterale de tip cavo-cav. Boala metastatică la momentul diagnosticului este foarte rară şi constă mai ales din prezenţa unei adenopatii supraclaviculare [4]. Investigaţii paraclinice Radiografia abdominală pe gol pune în evidenţă calcificări intratumorale; totuşi, în unele cazuri cu hemoragie subcapsulară, se poate întalni aspectul de coajă de ou. Radiografia toracică este recomandată pentru a identifica metastazele pulmonare, (prezente în 10% din cazuri) rolul CT rămânand controversat în acest scop. Echografia abdominală poate pune în evidenţă tumora primară. Examenul computer tomografic (CT) abdominal este obligator pentru stadializare. Examenul imagistic în rezonanţă magnetică (IRM) oferă informaţii mai detaliate asupra rapoartelor neoplaziei cu structurile anatomice limitrofe, în special cu cele neurovasculare. În prezenţa unei mase tumorale voluminoase retroperitoneale, pentru care nu există un diagnostic imagistic concludent, va fi luată în consideraţie puncţia-biopsie sub control echografic sau CT. Examinarea citogenetică (amplificarea N-myc) urmăreşte încadrarea prognostică a tumorii. Tulburări de coagulare sunt semnalate uneori datorită prezenţei unui sindrom von Willebrand prin reducerea nivelului factorului von Willebrand şi factorului VIII, prelungirea timpului de sângerare, descreşterea cofactorului la ristocetină. Dozarea urinară a acidului vanil mandelic (AVM) se utilizează ca măsură indirectă a dopamin-hidroxilazei; absenţa enzimei poate avea o semnificaţie prognostică negativă [5].

Neuroblastomul 3 STADIALIZARE Există mai multe sisteme de stadilizare utilizate actual în neuroblastoame, dintre care mai utilizate sunt cel al lui Evans (St. Jude Children s Cancer Study Group, CCSG) şi cel al Pediatric Oncology Group (POG) (5,6). Tabel 10. Sistemul de stadializare CCSG Stadiul I Stadiul II tumoră limitată la organul sau structura de origine tumoră ce se extinde în contiguitate dincolo de organul/ structura de origine fără a depăşi linia mediană. - afectare ganglionară homolaterală posibilă. Stadiul IIA tumoră localizată, fără posibilitatea exciziei complete - ganglioni reprezentativi ipsilaterali neaderenţi, negativi la microscopie. Stadiul IIB tumoră localizată, cu/ fără excizie completă. - ganglioni ipsilaterali neaderenţi pozitivi; ganglionii controlaterali, deşi măriţi, trebuie să fie negativi la microscopie. Stadiul III Stadiul IV Stadiul IVS tumoră extinsă în contiguitate, depăşind linia mediană. - ganglionii regionali pot fi afectaţi bilateral. diseminări la distanţă (schelet, organe parenchimatoase, ţesuturi moi, grupe ganglionare la distanţă (a se vedea stadiul IV S). pacienţi conideraţi anterior ca fiind în stadiul I sau II, ce prezintă boală la distanţă, localizată la unul sau mai multe din următoarele sedii: ficat, piele, măduvă osoasă (fără evidenţă radiologică de metastaze osoase, la examinări scheletice complete periodice). PROGNOSTIC Neuroblastomul este cunoscut ca având un spectru vast de evoluţie clinică, variind de la boala agresivă la maturarea spontană şi chiar regresie. Mecanismele biologice responsabile pentru acest comportament rămân neclare. Comportamentul clinic al neuroblastomului la copiii cu vârste < 1 an este semnificativ diferit de cel al copiilor cu vârste mai mari, care prezintă un prognostic mai bun. Un număr de parametri clinici, morfologici, biochimici şi genetici sunt consideraţi de uz prognostic şi pot influenţa alegerea tratamentului optim [8]: Clinici: vârsta, stadiul bolii şi localizarea tumorală Morfologici: histologia de NBL diferenţiat (prognostic mai favorabil) Biochimici: nivelele metaboliţilor catecolaminelor acid vanilmandelic (VMA) acidhomovanilic (HVA) Biologici:

Neuroblastomul 4 amplificarea N-myc cromogranina A factorul de creştere neurotrofinic (NGF) neuropeptidul Y etc. PRINCIPII DE TRATAMENT În ultimii ani, tratamentul NBL a suferit o evoluţie rapidă prin identificarea grupelor de risc, pe baza cărora sunt determinate tratamentul şi prognosticul. Vârsta, stadiul tumoral şi caracteristicile genetice sunt cei mai importanţi determinanţi ai grupului de risc, iar amplificarea oncogenei N-myc este utilizată pentru stratificarea terapiei la copii cu boală localizată şi la cei cu vârste < 1an. TRATAMENTUL LOCO-REGIONAL: CHIRURGIA Intervenţia chirurgicală poate prezenta în cazul NBL un rol atât diagnostic, cât şi terapeutic. În cazul tumorilor localizate, chirurgia reprezintă un tratament cu intenţie curativă, care în funcţie de sediu, dimensiune, prezenţa capsulei tumorale, serveşte la disocierea între masa tumorală şi structurile limitrofe [9]. TRATMENTUL SISTEMIC: CHIMIOTERAPIA NBL a demonstrat responsivitate la mai mulţi agenţi chimioterapici. Prima asociaţie de citostatice utilizată cuprindea: ciclofosfamid, vincristin, doxorubicin, cu sau fără dacarbazină. Asociaţiile de generaţia II includ un derivat de platină (cisplatin sau carboplatin) şi o epipodofilotoxină (etoposid sau teniposid), permiţând creşterea semnificativă a ratei răspunsurilor clinice. Dozele convenţionale de chimioterapie prezintă un impact asupra ratelor de vindecare numai pentru NBL localizat sau local avansat (stadiul III), sau la vârste < 1 an. Terapia agresivă multimodală (doxorubicin, ciclofosfamid, etoposid, cisplatin, în asociere cu rezecţia chirurgicală şi transplantul de măduvă) a ameliorat supravieţuirea în stadiile III şi IV de boală. Protocoalele mai frecvent utilizate la pacienţii cu factori de risc favorabili sunt: ciclofosfamid şi doxorubicin, cisplatin şi teniposid/ etoposid sau ciclofosfamid.

Neuroblastomul 5 La pacienţii din grupele cu factori de risc nefavorabili se preferă protocoale de tip CAV, EP sau asociaţii mai complexe (nitrogen muştar, doxorubicin, dacarbazină, cisplatin, vincristin). Se va lua în consideraţie CHT cu doze înalte (high-dose) urmată de transplant de măduvă hematopoietică. Terapia high-dose a cunoscut progrese importante prin ameliorarea tehnicilor de crioprezervare de măduvă osoasă, a precursorilor hematopoietici circulanţi şi a disponibilităţii factorilor de creştere hematopoietici. Primul citostatic utilizat în doze mieloablative în anii 60 a fost melfalan, ulterior administrându-se asociaţii de 2 sau mai multe citostatice la care s-a adăugat sau nu RT corporală totală (total body iradiation, TBI), urmată de transplant de măduvă osoasă autolog sau alogenic. Transplantul de măduvă osoasă alogenic a fost recent abandonat, după ce studiile întreprinse de European Bone Marrow Transplant Registry (EBMTR) au demonstrat un rezultat terapeutic mai bun după transplantul autolog, cu efecte secundare mai reduse şi efecte de boală grefă-contra-gazdă (graft-versus-host) practic nule. TRATAMENTUL SISTEMIC: AGENŢII DE DIFERENŢIERE Acidul 13-cis retinoic a demonstrat in vitro activitate antiproliferativă pe liniile de NBL prin inducerea maturizării celulare, reducerea proliferării şi diminuarea expresiei N-myc. Studiile clinice cu acid 13-cis retinoic la pacienţii cu NBL par să acrediteze ideea conform căreia controlul bolii poate fi obţinut mai curând în prezenţa bolii minime reziduale. Actual, există studii în curs cu Acid 9-cis retinoic, derivatul sintetic hidroxifenil-retinoid (HPR), ce ar putea avea o toleranţă mai bună. STRATEGIE TERAPEUTICĂ Neuroblastomul de risc redus (low risk) Pacienţii în stadiul I cu hiperdiploidie, dar fără amplificare N-myc, pot fi trataţi prin rezecţie chirurgicală singură. Neuroblastomul de risc intermediar Pacienţii în stadiul II, sau III fără amplificare N-myc, pot fi trataţi fie prin chirurgie singură, fie prin biopsie urmată de chimioterapie şi intervenţie de tip second-look.

Neuroblastomul 6 Neuroblastomul de risc crescut (high risk) şi foarte crescut (very high risk) Pacienţii în stadiul IV diagnosticaţi în primul an de viaţă, sau pacienţii cu stadii IIB, III sau IVS şi amplificare N-myc vor fi trataţi cu chimioterapie (ciclofosfamid, cisplatin, doxorubicin, etoposid, vincristin), intervenţie de tip second-look, RT pe sediile de boală reziduală. Ulterior se recomandă o consolidare cu chimioterapie mieloablativă şi/sau iradiere corporală totală (TBI), urmată de transplant de celule stem periferice. Terapia cu doze foarte mari (megaterapia) determină rezultate mai bune decât terapia de menţinere în neuroblastoamele de risc crescut [15]. Terapia ţintită radioimună cu 131 I-MIBG, terapiile biologice cu acid retinoic sau anticorpi monoclonali anti-gd2 au demonstrat, în unele studii-pilot, rate de răspuns între 10 şi 57% în boala minimă reziduală [13]. Recent, s-a apreciat că grupul de copii cu neuroblastom metastatic cu vârste < 1 an, ale căror tumori regresează spontan, nu necesită tratament, ci numai o supraveghere atentă (stadiu IVS). Boala recidivată Pentru categoriile de risc scăzut/ intermediar de NBL sunt disponibile terapii de salvare eficace; pacienţii cu NBL de risc crescut cu boală primar refractară sau care dezvoltă boală progresivă rămân însă o problemă semnificativă din punct de vedere terapeutic. Se vor evalua atent: răspunsul prealabil la tratament, statusul de performanţă, funcţia actuală de organ în funcţie de toxicitate şi sediile de recidivă pentru a determina dacă terapia poate fi eficace şi mai puţin toxică. Deşi nu este clar stabilită o terapie curativă, sunt testaţi mai mulţi agenţi terapeutici (ifosfamid, carboplatin, etoposid (ICE); topotecan, irinotecan, ciclofosfamid în doze reduse etc.). De exemplu, cisplatinteniposid este un regim de CHT eficace, deşi rezultatele generale rămân extrem de nefavorabile [15]. Ocazional, pacienţii pot prezenta un răspuns excelent la prima linie de CHT, ceea ce permite administrarea unei a doua linii de CHT highdose cu autogrefă de măduvă. O strategie recentă constă în administrarea unui regim pregătitor de CHT moderat mielosupresivă, care să faciliteze toleranţa celulelor stem ale donorului [11].

Neuroblastomul 7 În curs de testare este terapia cu anticorpul monoclonal anti-gd2 şi 131 I-MIBG, ce poate determina unele răspunsuri tranzitorii în boala recidivată. RT creşte rata locală a răspunsurilor complete şi reduce recidiva ulterioară [15]. Bibliografie 1. Dome JS, Galindo CR, Spunt SL, et al. Pediatric solid tumors. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004: 2661-2723. 2. Ebb DH, et al. Solid tumors of childhood. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:2177-81. 3. Fossarti-Bellani F, Massimino M, Ferrari A, et al. Neoplasie solide dell infanzia. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1177-1242. 4. Brodeur GM, Maris JM. Neuroblastoma. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2006:933-970. 5. Brodeur GM, Seeger RC, Barrett A, et al. International criteria for diagnosis, staging, and response to treatment in patients with neuroblastoma. J Clin Oncol 1988;6(12):1874-1881. 6. Castleberry RP, Shuster JJ, Smith EI. The Pediatric Oncology Group experience with the international staging system criteria for neuroblastoma. Member Institutions of the Pediatric Oncology Group. J Clin Oncol 1994;12(11):2378-2381. 7. Hayes FA, Green A, Hustu HO, et al. Surgicopathologic staging of neuroblastoma: prognostic significance of regional lymph node metastases. J Pediatrics 1983;102(1):59-62. 8. Jennings RW, LaQuaglia MP, Leong K, et al. Fetal neuroblastoma: prenatal diagnosis and natural history. J Pediatr Surg 1993;28(9):1168-1174. 9. Miron I. Neuroblastomul. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului. Iaşi: Kolos 2005:825-835. 10. Pearson DJA, Peinkerton R. Neuroblastoma. In: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds. Paediatric oncology. 3rd ed. Londra: Arnold 2004:415-433. 11. Strunk CJ, Alexander SW. Solid tumors of childhood. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New York, Springer 2006:1125-1129. 12. Sadick V, Burchill S. Neuroblastoma. In: Culliane C, Burchill SA, Squire JA, eds. Molecular biology and pathology of pediatric cancer. Londra: Oxford Universitary Press 2003:155-170 13. Ebb DH, Green DM, Schamberger RC, et al. Solid tumors of childhood. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer - principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wikins, 2005:1904-1908. 14. Alter JL. Neuroblastoma. In: Beherman K, Stanton J, eds. Nelson Textbook of pediatrics. 18th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2007:2137-2140. 15. Matthay K. Neuroblastoma. In: Pinkerton R, Shankar AG, Matthay K, eds. Evidence-based pediatric oncology. 2nd ed. Oxford: BMJ Books Blackwell Publishing, 2007:93-114.

8 RETINOBLASTOMUL Retinoblastomul (RB) este cea mai frecventă tumoră malignă a retinei şi cel mai frecvent neoplasm intraocular la copil, fără diferenţe de sex, rasă sau areal geografic. RB este tumora malignă congenitală a retinei neurale embriologice, care afectează predominant copiii mici. Tumora prezintă o rată variabilă de creştere şi ia naştere din unul sau mai multe focare, la unul sau la ambii ochi. Studiile asupra transmiterii ereditare a RB au condus la descoperirea primei gene supresoare tumorale (gena retinoblastomului, Rb) şi la ipoteza lui Knudson asupra celor două lovituri în cancerogeneză [1]. EPIDEMIOLOGIE Retinoblastomul survine cu o incidenţă de 1 caz la 1 milion de copii anual, frecvent la naştere. Vârsta medie este de 18 luni şi mai mult de 90% dintre pacienţi sunt mai tineri de 5 ani. Boala unilaterală este mai frecventă în decursul celui de al doilea şi al treilea an de viaţă. Pacienţii cu mutaţii ale genei Rb, mai ales dacă au urmat RT la vârste < 1 an, prezintă un risc crescut pentru alte neoplasme, în particular osteosarcoame radioinduse [2]. RB se prezintă într-o formă ereditară, care implică mutaţii ale liniei germinale, şi o formă non-ereditară, care implică mutaţii somatice. Se pot face următoarele observaţii: 60% din cazurile de RB sunt non-ereditare şi unilaterale; dintre cele 40% de cazuri ereditare, 15% sunt unilaterale, iar 25% sunt bilaterale. toţi pacienţii cu boală bilaterală şi cei cu boală unilaterală sporadică pot prezenta mutaţii germinale, cu probabilitatea de a transmite boala la 50% din urmaşi. formele ereditare au transmitere autosomal dominantă în 90% din cazuri; gemenii prezintă un risc crescut de transmitere mendeliană autosomală [3]. HISTOLOGIE Histologic, RB prezintă 2 tipuri [4]: nediferenţiat celule cu citoplasma redusă şi nuclei hipercromici diferenţiat celule mari, caracterizate de prezenţa rozetelor Flexner- Wintersteiner

Retinoblastomul 9 DIAGNOSTIC Examen clinic Prezentarea clinică depinde de originea tumorii, de extensia sa şi de modalitatea de creştere. În stadiile iniţiale, polul anterior al globului ocular este normal, cu un volum al bulbului ocular normal. Elementele sugestive pentru diagnosticul clinic al retinoblastomului sunt: midriaza şi leucocoria (reflexul pupilar alb, ochiul de pisică ) (60%) strabism (în general estropie) sau reducerea vederii prin invazia maculară (20-25%) glaucom secundar neovascular inflamaţie/celulită orbitară, modificări ale pupilei sau irisului, hipema şi hipopion tumoral, uveită, hemoragia corpului vitros în stadiile avansate ( ochiul roşu dureros ) durerea (nu este un simptom frecvent) [5] Strabismul la copilul de vârstă mică nu trebuie considerat un simptom banal şi necesită examinare oftalmologică (fund de ochi). În ţările în curs de dezvoltare, manifestările mai frecvente la prezentare sunt manifestările extraoculare şi/sau boala orbitală cu proptosis. Investigaţii paraclinice Diagnosticul de RB este în special clinic: examen de fund de ochi sub anestezie generală, efectuat de către un oftalmolog cu experienţă (leziuni intraretiniene rotunde, transparente sau albe, cu calcificări albicioase); prezenţa calcificărilor (echografic, CT) la nivelul globului ocular reprezintă însă un argument puternic pozitiv. Cea mai bună examinare pre-neurochirurgicală în stadiile iniţiale de RB este examenul computer tomografic (CT); micile calcificări pot fi evidenţiate şi prin examenul IRM. STADIALIZARE Tratamentul RB este determinat de extensia bolii. Sistemul standard de stadializare a RB intraocular este clasificarea Reese-Ellsworth, ce prezintă factorii predictivi pentru conservarea globului ocular şi mai puţin pentru viaţă. American Joint Comittee on Cancer (AJCC) a propus un sistem de stadializare patologică pentru retinoblastoane în care regresia spontană nu este menţionată. Utilizînd aceste criterii pentru cazurile de RB bilateral, fiecare glob ocular (GO) este stadializat separat [6].

Retinoblastomul 10 TABEL 11. Stadializarea retinoblastomului intraocular după sistemul Reese-Elsworth Grupa I (prognostic foarte favorabil) - tumoră solitară extinsă < 4 diametre-disc pupilar (DD), la nivelul şi/sau posterior de ecuatorul GO - tumori multiple, din care nici una nu este > 4 DD, unele sau toate posterior de ecuatorul GO Grupa II (prognostic favorabil) - tumoră solitară cu dimensiuni de 4-10 DD, posterior de ecuatorul GO - tumori multiple, cu dimensiuni de 4-10 DD, posterior de ecuatorul GO Grupa III (prognostic dubitativ) - orice leziune/leziuni situate anterior de ecuatorul GO - tumori unice > 10 DD, posterior de ecuatorul GO Grupa IV (prognostic nefavorabil) - tumori multiple, unele mai mari de 10 DD - orice leziune extinsă anterior de ora serrata Grupa V (prognostic foarte nefavorabil) - tumori masive ce acoperă jumătate din retină - tumori difuze vitreale Aproximativ 80% din pacienţii ce se prezintă cu afectarea unuia sau ambilor ochi sunt clasificaţi cu stadiul I sau II. În ciuda mai multor sisteme de stadializare disponibile, în scopuri practice RB este împărţit în: intraocular (cu supravieţuire fără semne de boală > 90%) extraocular (cu supravieţuire fără semne de boală < 10%) [8] PROGNOSTIC Prognosticul RB depinde atît de stadiul bolii, cât şi de intervalul între descoperirea simptomelor clinice şi iniţierea tratamentului. Evoluţia este mai favorabilă în localizările unilaterale. Dimensiunea tumorii, gradul de diseminare la nivelul corpului vitros şi a camerei anterioare a globului ocular, prezenţa invaziei corneene şi mai ales gradul de invazie a nervului optic sunt elemente prognostice foarte importante, evidenţiate de actualele stadializări histologice ale RB. Ratele de supravieţuire sunt virtual de 100% pentru grupele I-IV, şi de 83-87% pentru grupul V Reese-Elsworth. După ce survine invazia orbitară a bolii, mortalitatea este 100% în ciuda CHT agresive.

Retinoblastomul 11 PRINCIPII DE TRATAMENT Progresele actuale în tratamentul şi diagnosticului RB au permis atingerea unui procent de supravieţuire de 90-98%. Tratamentul RB se face în relaţie cu extensia bolii şi trebuie individualizat. Modalităţile terapeutice actuale ale RB includ: enucleerea exenteraţia orbitară radioterapia chimioterapia crioterapia fotocoagularea Tratamentul conservator al tumorii unilaterale poate fi luat în consideraţie în centre cu experienţă, numai în cazurile ce permit identificarea bolii în stadiul precoce, când nu există extensie care să depăşească 1/3 din retină (în acest cazuri este posibilă utilizarea radioterapiei, crioterapiei sau fotocoagulării). Tehnicile conservative ale globului ocular sunt discutabile în cazul invaziei retrolaminare a nervului optic şi/sau aşa-numitei invazii masive coroidale ; pentru majoritatea cazurilor se impune enucleerea. Tratamentul loco-regional: Chirurgia Tratamentul chirurgical reprezintă modalitatea de tratament primară şi constă din enucleerea globului ocular, cu extirparea unei porţiuni extinse a nervului optic şi secţionarea acestuia cât mai aproape de orificiul optic, deoarece RB tinde să se extindă de-a lungul acestui nerv. Este importantă practicarea de secţiuni proximale, distale şi centrale prin nervul optic, pentru a se stabili (microscopic) până la ce punct există infiltraţie tumorală. Semnificaţia prognostică este nefavorabilă dacă neoplazia se extinde până la punctul în care vena şi artera centrală a retinei părăsesc nervul optic pentru a traversa spaţiul subarahnoidian [9]. Tratamentul loco-regional: Radioterapia externă RB este o tumoră înalt radiosensibilă şi introducerea energiilor înalte cu megavoltaj produs de acceleratoarele liniare au contribuit la vindecarea acestei neoplazii. Radioterapia (RT) este indicată în cazul infiltraţiei corpului vitros şi în stadiile I-III Reese-Ellsworth, în scopul de a eradica boala, prezervând vederea [10].

Retinoblastomul 12 Tratamentul loco-regional: Brahiterapia Aplicarea de plachete sau discuri radioactive oculare la suprafaţa externă a sclerei furnizează o iradiere continuă pe un volum limitat, cu doze crescute. Pot fi utilizaţi diverşi izotopi ( 69 Co, 103 Pd, 192 Ir, 106 Ru şi 125 I), în cazurile cu: tumori de mici dimensiuni (< 10 DD), după RT externă însămânţare tumorală la nivelul corpului vitros Complicaţiile potenţiale ale brahiterapiei sunt: necroza vasculară în coroida subjacentă, cu hemoragie subsecventă formarea cataractei [11] Tratamentul loco-regional: Fotocoagularea Fotocoagularea este utilizată ca o completare a RT externe. Această tehnică utilizează lumina de laser cu argon sau de arc fotocoagulator cu xenon, necesită vizualizarea directă a tumorii şi este mai uşor de aplicat la tumorile localizate posterior de ecuatorul GO, ce afectează discul optic sau macula. Tratamentul loco-regional: Crioterapia Crioterapia este utilizată ca o completarea a RT externe, în unele tumori fără extensie la corpul vitros. Se realizează prin aplicarea unei mici probe direct pe scleră sau conjunctivă, poziţia acesteia fiind observată prin oftalmoscop. Indicaţiile crioterapiei în RB sunt: RB mici, periferice, localizate lângă ora serrata tumorile < 4 DD Complicaţiile cele mai frecvente ale crioterapiei sunt: hemoragia locală în corpul vitros dezlipirea localizată, tranzitorie a retinei [12] Tratamentul sistemic: Chimioterapia Rolul citostaticelor citotoxice în tratamentul RB intraocular este incert, datorită slabei penetrabilităţi a acestora la acest nivel, precum şi datorită exprimării de către tumoră a proteinei p170, ce conferă multidrog-rezistenţă (MDR). Chimioterapia (CHT) adjuvantă pentru boala local avansată nu a demonstrat o creştere a supravieţuirii. Chimioterapia este utilizată de obicei în boala metastatică.

Retinoblastomul 13 Mai multe chimioterapice (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin, ifosfamid, etoposid, cisplatin şi carboplatin) sunt active în RB, în diverse scheme de asociaţie. TABEL 12. Protocolul Children s Hospital Philadelphia pentru RB intraocular Vincristin 1.5 mg/m² I.V. ziua 0 Carboplatin 560 mg/m² I.V. ziua 0 Etoposid 150 mg/m² I.V. zilele 0-1 Se administrează 2 cicluri; al doilea ciclu va fi iniţiat în momentul când valorile absolute ale neutrofilelor sunt > 1000/mm³ şi cele ale plachetelor > 100.000/mm³. STRATEGIE TERAPEUTICĂ Planul terapeutic la copiii cu RB trebuie realizat de către echipe de specialişti cu experienţă în tratamentul tumorilor maligne la copil, în RT pediatrică şi oftalmologie, datorită complexităţii terapiei. RETINOBLASTOMUL INTRAOCULAR Opţiunile terapeutice pentru RB intraocular includ: enucleerea dacă tumora este masivă sau nu poate fi tratată conservator. RT externă (DT 35-46 Gy); este necesară sedarea copilului şi folosirea unor planuri de terapie intricate. brahiterapia în cazul tumorilor unifocale, sau în boala recidivată după RT prealabilă. fotocoagularea singură ocazional în tumorile mici; la copii cu stadii precoce, este obişnuit asociată cu RT, sau când riscul de recidivă după RT singură este crescut. crioterapia după RT sau în locul fotocoagulării, pentru leziunile < 4 DD situate în porţiunea anterioară a retinei. CHT sistemică/ termo-chimioterapia în curs de investigaţie pentru reducerea volumului tumoral (chimioinducţie) şi evitarea efectelor pe termen lung ale RT. Retinoblastomul unilateral Opţiunile standard sunt: enucleere singură (fără RT pe patul tumoral) în tumorile masive RT, fotocoagulare, crioterapie numai în tumorile mici Retinoblastomul bilateral Se utilizează în general:

Retinoblastomul 14 enucleerea ochiului cu boala cea mai avansată CHT primară (de citoreducţie) în situaţiile când tratamentul local nu poate fi realizat; protocoalele actuale includ carboplatin şi etoposid, eventual cu vincristin (unii terapeuţi asociază ciclosporina A, ca modulator al glicoproteinei p170) [10]. după CHT se pot utiliza RT externă, crioterapia, fotocoagularea [11]. RETINOBLASTOMUL EXTRAOCULAR Nu există un consens în favoarea utilizării chimio- şi/sau radioterapiei în boala cu extensie extraoculară sau tratată incomplet chirurgical (boala extrasclerală, invazia marginilor de rezecţie sau a spaţiului subarahnoidian). RT externă este (încă) recomandată în tumori mari, bilaterale, cu diseminare difuză la corpul vitros. TABEL 13. Clasificarea tipului de regresie a retinoblastomului Tip Descriere 0 fără prezenţa leziunii descrise anterior I masă de calcificare albă tip cottage cheese II leziune cenuşie tip carne de peşte III aspect mixt (combinaţie de tip I şi II) IV escară corioretiniană plată URMĂRIRE Se recomandă următoarea schemă de urmărire (follow-up): în primul an: controale oftalmologice la 4-6 săptămâni după completarea terapiei şi ulterior la fiecare 2-3 luni în al doilea an: examinare oculară sub anestezie generală la fiecare 3-4 luni în al treilea an: examinare oculară la fiecare 6 luni până la vârsta de 5 ani după vârsta de 5 ani: o singură examinare anuală, deoarece probabilitatea apariţiei unui nou RB este scăzută [15]. Bibliografie 1. Jay J, Squire JA, Zielenska M. Intraocular neoplasms retinoblastoma. In: Culliane C, Burchill SA, Squire JA, Leary JJ, Lewis IJ, eds. Molecular biology and pathology of pediatric cancer. Londra: Oxford Universitary Press 2003:149-151. 2. Faustina M, Herzog CE, Gombos DS. Retioblastoma. In: Chan WK, Rainey RB, eds. MD Anderson cancer care series: Pediatric oncology. New York: Springer 2005:143-154.

Retinoblastomul 15 3. Hurwitz RL, Shields CL, Shields JA, et al. Retinoblastoma. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006:865-886. 4. American Academy of Pediatrics Section Statement Section on Hematology/Oncology. Guidelines for the pediatric cancer center and role of such centers in diagnosis and treatment. Pediatrics 1997;99(1):139-41. 5. Hurwitz RL, Shields CL, Shields JA. Retinoblastoma. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2002:825-846. 6. Miron I. Hemato-oncologie pediatrică retinoblastomul. In: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinică. Iaşi: Editura Kolos, 2005:836-842. 7. Pappo AS, Rodriquez-Galindo C. Pediatric tumors. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:2346-2401. 8. Schwimer CJ, Prayson RA. Clinicopathologic study of retinoblastoma including MIB-1, p53, and CD99 immunohistochemistry. Ann Diagn Pathol 2001; 5 (3): 148-54. 9. Ebb DH, Green DM, Schamberger RC, et al. Solid tumors of childhood. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer- principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wikins, 2005:1904-1908. 10. Shields CL, Mashayekhi A, Demirci H, et al. Practical approach to management of retinoblastoma. Arch Ophthalmol 2004;122(5):729-735. 11. Shields CL, Santos MC, Diniz W, et al. Thermotherapy for retinoblastoma. Arch Ophthalmol 1999; 117(7):885-893. 12. Suzuki S, Kanedo A. Management of intraocular retinoblastoma and ocular prognosis. Int J Clin Oncol 2004; 9(1):1-6. 13. Yanagisawa T. Systemic chemotherapy as a new consecutive treatment for intraocular retinoblastoma. Int J Clin Oncol 2004;9(1):13-24.

Retinoblastomul 16 NEFROBLASTOMUL EPIDEMIOLOGIE Nefroblastomul (embrioma renale, tumora mixtă a rinichiului, tumora Wilms, TW) este cea mai frecventă tumoră renală la copii (6-7% din totalitatea neoplaziilor copilului) cu o incidenţă raportată de 7.8 cazuri la 1 milion copii pe an. 78% din copii sunt diagnosticaţi la vârste cuprinse între 1 şi 5 ani, cu incidenţă maximă la 3-4 ani. 90% din pacienţi supravieţuiesc la 4 ani de la diagnostic [1]. TW este asociată cu anomalii congenitale genito-urinare, obstrucţii urinare, aniridie şi hemihipertrofie (sindrom Beckwith-Wiedemann). Deleţia braţului scurt a cromozomului 11 a fost asociată cu tumora Wilms, retardare mentală, microcefalie, aniridie bilaterală şi genitalitate ambiguă [2]. HISTOLOGIE Clasificarea histopatologică este foarte precisă în determinarea prognosticului. TW care afişează elemente mature şi câteva celule anaplazice prezintă prognosticul cel mai favorabil (80% din cazuri). Histologia nefavorabilă 12-20% din cazuri, dar şi 90% din decese) include tumorile cu anaplazie focală sau difuză, sarcoamele rabdoide şi cele cu celule clare [3]. DIAGNOSTIC Examen clinic Prezentarea clinică cea mai frecventă este sub forma unei mase tumorale abdominale remarcate accidental la o vizită de rutină sau descoperită de părinţi; mai rar se poate observa o creştere în dimensiuni a abdomenului. Ocazional, se poate întâlni durere abdominală (mai ales când apare hemoragia intratumorală după un traumatism), sau hematurie indoloră (mai frecvent microscopică). Hipertensiunea arterială (aproximativ 25% din pacienţi) se datorează în principal producţiei de renină de către celulele tumorale, şi mai puţin compresiei vasculare. Investigaţii paraclinice Urografia intravenoasă este cel mai important mijloc diagnostic, arătând în majoritatea cazurilor deformarea caracteristică a siluetei renale, dezorganizarea, amputaţia sau prezenţa numai a unor resturi din structurile pielo-caliceale. În circa 10% din cazuri, se constată excluderea funcţională a rinichiului compromis. Echografia abdominală poate să distingă între o neoformaţie chistică şi una solidă, recunoscând prezenţa compresiunii sau a trombozei de vena cavă, a eventualelor metastaze hepatice şi neoplaziilor bilaterale. Arteriografia selectivă va fi recomandată pentru documentarea extensiei masei tumorale şi planificarea etapelor terapeutice. Scintigrafia renală cu izotopi radioactivi ( 131 I-metaiodobenzilguanidină, 131 I-MIBG specific şi pentru neuroblastom, feocromocitom) poate oferi date despre mărimea tumorii şi funcţionalitatea rinichiului. Scintigrafia osoasă, aspiratul medular şi examenul CT cerebral (pentru metastaze cerebrale) sunt utile la copii cu histologie nefavorabilă (sarcom rabdoid). Policitemia este ocazional prezentă (nivele de eritropoietina obişnuit crescute, dar posibil normale), fiind de obicei asociată cu sexul masculin şi vârsta mai avansată. Toţi copiii cu policitemie neexplicată trebuie să fie investigaţi pentru TW [4].

Retinoblastomul 17 TABEL 14. Semnele şi simptomele de debut ale nefroblastomului [5] Semn/simptom Frecvenţă (%) Masă tumorală abdominală palpabilă 60 HTA 25 Hematurie 15 Constipaţie 4 Pierdere ponderală 4 Infecţii de tract respirator 3 Diaree 3 Traumatisme probabile 3 Alte simptome: greţuri, vărsături, dureri abdominale, hernie inghinală, abdomen acut chirurgical, insuficienţă cardiacă, pleurezie, policitemie, hidrocefalie 8 STADIALIZARE Clasificarea stadială conform sistemului TNM AJCC/UICC exprimă extensia tumorii primare, prezenţa sau absenţa metastazelor ganglionare şi/sau metastazelor la distanţă; se corelează cu clasificarea pe stadii (Tabel 15). Stadiul este determinat de aspectele imagistice şi rezultatele examenului histo-patologic după nefrectomie şi este acelaşi pentru tumorile cu prognostic favorabil şi nefavorabil. Pacienţii vor fi caracterizaţi pe baza ambelor criterii (ex. stadiul I, prognostic favorabil). Importanţa stadiului bolii este diminuată în tumorile cu histologie favorabilă, unde se tinde spre un tratament mai puţin agresiv [6]. TABEL 15. Clasificarea pe stadii conform National Wilms Tumor Study (NWTS) [6] Stadiul I Tumoră limitată la rinichi (capsula renală intactă) şi care poate fi complet excizată Nu se constată ruptura tumorii / afectarea vaselor sinusului renal după excizie Nu există mase tumorale reziduale aparente dincolo de marginile de excizie Stadiul II Tumoră ce se extinde dincolo de rinichi dar este complet rezecabilă Nu există mase tumorale reziduale aparente dincolo de marginile de excizie Pot exista următoarele condiţii: - extensie regională a tumorii, penetrarea capsulei renale spre ţesutul adipos perirenal sau invazia tumorii de peste 1-2 mm în sinusul renal - vasele renale din afara rinichiului sunt infiltrate sau conţin trombi tumorali - tumora a fost doar biopsiată sau există însămânţare locală a tumorii limitată la regiunea flancului, dar fără interesarea peritoneului Stadiul III (23%) Reziduu tumoral după intervenţia chirurgicală limitată la abdomen Pot exista următoarele condiţii: - ganglionii din hilul renal sau lanţurile periaortice trebuie verificaţi la biopsie (afectarea ganglionară toracică sau extrabdominală sunt criterii de stadiu IV!) - interesarea neoplazică peritoneală difuză prin ruptura tumorii sau infiltrare - prezenţa implantelor tumorale pe suprafaţa peritoneului - extensia tumorală dincolo de marginile de rezecţie, microscopic sau macroscopic - tumora incomplet rezecabilă datorită infiltrării locale în structurile vitale Stadiul IV (10%) Prezenţa metastazelor hematogene (depozite metastatice dincolo de limitele precizate în stadiul III: plămân, ficat, os, creier etc., cu excepţia celor abdomino-pelvine) Stadiul V (5%) Interesare tumorală bilaterală la momentul diagnosticului; este important a se stabili stadiul pentru fiecare rinichi pe baza criteriilor menţionate mai sus (extensia bolii înaintea biopsiei). Note: Prezenţa trombilor tumorali flotanţi (neaderenţi la intimă), ce pot fi extirpaţi în totalitate indiferent de dimensiunea lor, implică clasificarea în stadiul II. Prezenţa infiltrării tumorale în peretele vasului este clasificată ca stadiul III. PROGNOSTIC Factorii prognostici cei mai importanţi ai nefroblastomului sunt: histologia reprezintă factorul prognostic cel mai important; tumorile cu focare de anaplazie sau difuze, sarcoamele renale cu celule clare şi tumorile rabdomioide sunt asociate cu prognostic nefavorabil stadiul bolii stadiile I şi II înregistrează un prognostic mai favorabil

Retinoblastomul 18 Tabelul 3 prezintă ratele de supravieţuire fără boală şi la 4 ani, în relaţie cu stadiul şi histologia favorabilă (HF) [6]. TABEL 16. Rezultatele terapeutice în funcţie de stadiile NWTS şi histologie Stadiul bolii Supravieţuire fără boală (%) Supravieţuire generală la 4 ani (%) I (HF) 89.0 95.6 II (HF) 87.4 91.1 III (HF) 82.0 90.9 IV 79.0 80.9 În formele cu histologie favorabilă (HF), factorii prognostici favorabili includ: stadiul I şi II ganglionii paraaortici negativi absenţa histologiei sarcomatoase sau anaplazice absenţa rupturii tumorale sediul recidivei (pulmonar > hepatic) momentul tardiv al recidivei (> 15 luni de la diagnostic) vârsta (copii sub 6 luni cu stadiul I) Factori prognostici nefavorabili pentru formele HF sunt: tromboza venei renale invazia vasculară intrarenală Pentru TW bilaterale, principalii factorii prognostici pozitivi sunt: diagnosticul la vârste precoce (< 2 ani) stadiul I şi II momentul apariţiei (tumorile sincrone > metacrone) [10] PRINCIPII DE TRATAMENT Şansele de vindecare ale nefroblastomului sunt excelente. Rezultatele terapeutice obţinute în ultimele decenii în formele histologice de TW cu prognostic favorabil au confirmat posibilitatea de a obţine vindecare la 80% dintre pacienţii de vârste pediatrice, în schimb sunt necesare studii clinice şi progrese suplimentare pentru: TW în stadiu avansat formele histologice cu prognostic nefavorabil Tratamentul optim a nefroblastomului include de obicei chirurgia, chimioterapia şi radioterapia. Tratamentul loco-regional: Chirurgia Intervenţia chirurgicală reprezintă mijlocul terapeutic cel mai important, extirparea radicală fiind de dorit în toate TW. Abordul chirurgical va fi clasic (pe cale abdominală sau toraco-abdominală), sau laparoscopic (pentru tumorile de pol renal superior) [11]. În eventualitatea în care excizia chirurgicală nu este posibilă, se va preconiza biopsia diagnostică sau biopsia largă excizională, pentru a determina subtipul histologic. Tratamentul loco-regional: Radioterapia Rolul radioterapiei (RT) este actual reevaluat, în relaţie cu factorii prognostici şi rezultatele studiilor clinice.

Retinoblastomul 19 RT este administrată în toate TW în stadiul III (limitat la abdomen) sau IV (metastazat la plămân); dozele administrate variază în funcţie de vârstă. RT preoperatorie (în scopul reducerii masei tumorale) nu mai este utilizată, datorită eficacităţii excelente a chimioterapiei [12]. Tratamentul sistemic: Chimioterapia Citostaticele cele mai active în tratamentul sistemic al TW sunt: actinomicin D (Cosmegen, Lyovac ), vincristin, doxorubicin. Mai recent, ifosfamid şi etoposid şi-au demonstrat de asemenea eficacitatea, obţinând rate de răspuns obiectiv (RR) în 50-70% cazuri. Schemele terapeutice utilizate în TW sunt numeroase. Din concluziile studiilor multicentrice randomizate întreprinse în S.U.A. şi Europa, în ceea ce priveşte tratamentul farmacologic al nefroblastoamelor, se pot reţine următoarele recomandări [13]: Vincristin singur este la fel de eficace în stadiile iniţiale ca şi regimurile cu două citostatice. Fracţionarea actinomicinei D nu este necesară. Prognosticul sarcoamelor cu celule clare este la fel de bun ca şi cel al TW cu histologie favorabilă. Pacienţii cu tumori rabdoide ale rinichiului continuă să prezintă un prognostic nefavorabil, în ciuda protocoalelor actuale cu 3-4 citostatice, ceea ce face necesară evaluarea de noi terapii. Efectele secundare ale tratamentului includ simptome gastro-intestinale, hepatice, cardiace, genitale şi scheletice. STRATEGIE TERAPEUTICĂ Chirurgia şi chimioterapia sunt utilizate în toate stadiile de boală. Stadiile I şi II cu histologie favorabilă Supravieţuirea fără boală este de 90% cu vincristină singură sau asociaţia vincristin şi actinomicină D administrate pe termen scurt (10 săptămâni) după nefrectomie. Radioterapia (RT) nu este necesară. Stadiul II cu histologie nefavorabilă Asociaţia vincristin cu actinomicin D ± RT obţine rezultate echivalente cu asociaţia vincristin, actinomicină D, doxorubicin ± RT, după nefrectomie. Chimioterapia preoperatorie este frecvent utilizată. Stadiul III cu histologie favorabilă Asocierea CHT (vincristin, actinomicin D) cu RT (DT 10 Gy), după nefrectomie, obţine rezultate superioare, în termenii supravieţuirii fără boală, faţă de CHT singură. Adăugarea de doxorubicin poate determina o ameliorare a supravieţuirii fără semne de boală (77%), constituind tratamentul de elecţie la pacienţii în stadiul III cu histologie de sarcom cu celule clare. Stadiul III cu histologie nefavorabilă Asocierea de ciclofosfamid la protocolul vincristin, actinomicină D, doxorubicin (± RT) ameliorează supravieţuirea post-nefrectomie la pacienţii în stadiul III cu histologie anaplazică difuză [1]. Stadiul IV sau boala recidivată Chirurgia va fi preconizată ori de câte ori este posibil. Chirurgia şi RT joacă un rol important în tratamentul metastazelor pulmonare.

Retinoblastomul 20 Se utilizează în general aceleaşi protocoale de CHT (± RT) ca în stadiul III de boală cu histologie nefavorabilă. CHT poate fi reluată dacă recidiva survine în cursul RT. CHT intensivă cu transplant de măduvă este în curs de evaluare. Stadiul V Tumora Wilms bilaterală necesită un efort special pentru conservarea funcţiei renale cât mai mult posibil. Se practică iniţial o biopsie şi ulterior CHT [11]. URMĂRIRE Urmărirea copiilor cu nefroblastom trebuie efectuată la fiecare 3 luni în primul şi al doilea an după tratament, ulterior la fiecare 6 luni timp de 5 ani (inclusiv prin radiografie toracică şi echografie abdominală). La pacienţii cu diseminare pulmonară prezentă la momentul diagnosticului se recomandă un examen CT la aceleaşi intervale de timp. Se vor avea în vedere şi complicaţiile postoperatorii după nefrectomie (infecţiile urinare, sindromul ocluziv) şi toxicitatea acută şi cronică după chimioterapie [16]. Bibliografie 1. Jaffe N, Margaret Perason G. Wilms tumor. In: Chan WK, Rainey RB, eds. MD Anderson cancer care series. Pediatric oncology. New York: Springer, 2005:70-95. 2. Breslow NE, Beckwith JB. Epidemiological features of Wilms tumor: results of the National Wilms Tumor Study. J Nat Cancer Inst 1982;68(3):429-436. 3. Miron I. Hemato-oncologie pediatrică Nefroblastomul. In: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinică. Iaşi: Editura Kolos, 2005:836-842. 4. Pappo AS, Rodriquez-Galindo C. Pediatric tumors. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:2346-2401. 5. Ebb DH, Green DM, Schamberger RC, et al. Solid tumors of childhood. In: DeVita VT Jr, Helman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wikins, 2005:1904-1908. 6. Lanzkowsky Ph. Wilms tumor. In: Lanzkowsky Ph, ed. Manual of pediatric hematology and oncology. 3rd ed. San Diego: Academic Press, 2000:515 7. Mitchell CD. Wilms tumour. In: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds. Paediatric oncology. 3rd ed. Londra: Arnold, 2004:415-432. 8. Dome JS, Perlman EJ, Ritchey ML, et al. Renal tumors. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2006:405-932. 9. Hurvitz CGH. Cancers in childhood. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wikins, 2005:387-388. 10. Ritchey ML, Haase GM, Shochat S. Current management of Wilms' tumor. Semin Surg Oncol 1993; 9(6):502-509. 11. Breslow N, Sharples K, Beckwith JB, et al. Prognostic factors in non-metastatic, favorable histology Wilms tumor: results of the Third National Wilms Tumor Study. Cancer 1991;68(1):2345-2353. 12. Dome JS, Galindo CR, Spunt SL, et al. Pediatric solid tumors. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology, 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2661-2723. 13. Ebb DH, Green DM, Shamberger RC, et al. Solid tumors of childhood: Wilms' tumor. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:2171-2176. 14. National Wilms Tumor Study Committee. Wilms tumor: status report, 1990. J Clin Oncol 1991;9(5): 877-887. 15. Paulino AC, Thakkar B, Henderson WG. Metachronous bilateral Wilms tumor: the importance of time interval to the development of a second tumor. Cancer 1998;82(2):415-420. 16. Ritchey ML, Haase GM, Shochat S. Current management of Wilms tumor. Semin Surg Oncol 1993; 9(6):502-509. 17. Sanders J, Glader B, Cairo M, et al. Guidelines for the pediatric cancer center and role of such centers in diagnosis and treatment. American Academy of Pediatrics Section Statement on Hematology/Oncology. Pediatrics 1997;99(1):139-141. TUMORILE GERMINALE LA COPIL Tumorile germinale (TG) sunt neoplasme dezvoltate din celulele germinale primordiale ale embrionului uman destinat sa producă spermatozoizii şi ovulele. Celulele germinale primordiale au originea în sacul vitelin endodermic şi migrează de la nivelul pungii intestinale la nivelul crestelor germinale, din peretele abdominal posterior ce devine o parte componentă a glandei în curs de dezvoltare. Celulele germinale viabile sunt sechestrate de-a lungul căii de migrare şi pot forma neoplazii la nivelul liniei mediane a corpului precum: regiunea pineală 6%, mediastin 7%, retroperitoneu 4%, regiunea sacrococcigiană 42%, ovar 24%, testicul 9%, şi alte sedii 8% (a se vedea capitolul Tumorile germinale extragonadale ).

Retinoblastomul 21 Pluripotenţa acestor celulele determină formarea a numeroase varietăţi histologice de TG: ţesut embrionar, tumori ale sacului vitelin, coriocarcinoame, carcinom embrionar, germinoame, teratoame, etc. Simptomele sugestive ale TG la copil sunt: - testicul tumora nedureroasă, adenopatie inghinala, masa abdominală - ovar masa abdominală, durere abdominale, ascită, scurgeri vaginale, enurezis, pubertate precoce - sarco-coccigian tumefacţie, constipaţie, dureri, infecţia căii urinare - torace durere, tuse, insuficienţa respiratorie - encefal diabet insipid, hipertensiune cu mecanism endocrinic, deficitul nervilor cranieni, panhipopituitarism. Localizările TG pot fi gonadale (testicul, ovar) şi extragonadale. EPIDEMIOLOGIE TG reprezintă 1-3% din neoplaziile maligne de vârsta pediatrică. Incidenţa TG la copii este de 2,5 cazuri la 1 milion şi de 3 cazuri la un milion de copii de rasă neagră de vârste < 15 ani cu un raport M/F= 1,0/1,1. TG sunt mai frecvent localizate în testicul faţă de alte localizări extragonadale. PATOLOGIE Celulele germinale sunt precursorii spermatozoizilor şi ovarelor şi păstrează potenţialul de a produce toate structurile somatice (embrionare) şi a structurilor de susţinere (extraembrionare) ale embrionului în dezvoltare. Din punct de vedere embrionar, prima celula de tip germinal poate fi indentificată în sacul vitelin din săptămâna 4-a a vieţii intrauterine, de unde celula migrează de-a lungul mezenterului median şi dorsal şi se va localiza la nivelul epiteliului germinal în săptămâna 6. De la nivelul crestei gonadale se va localiza la nivelul testiculului şi ovarului. Sediile cele mai frecvente ale tumorilor germinale extragonadice (regiunea sacrococcigiană, retroperitoneu, mediastin, gât şi glanda pineală) sunt justificate de o migraţie aberantă ce se întinde adiacent de la coloana vertebrală a regiunii cervicale la cea lombară. Transformarea malignă poate fi datorată unei pierderi de reglare a creşterii notocordului şi a structurilor contigui, iar histotipurile histologice reflectă gradul de diferenţiere a celulei germinale. Linia celulară poate rămâne în stadiul germinal (disgerminoame sau seminonoame), fie ca diferenţiate în sens embrionar sau extraembrionar. Gradele diferenţiere variză de la un carcinom embrionar complet nediferenţiat, la stadiul de teratom benign complet diferenţiat. Teratomul matur şi imatur poate include ţesuturi somatice derivate din foiţele embrionare: mezoderm, ectoderm, endoderm. Dacă tumora se dezvolta din celulele destinate să formeze ţesuturile extraembrionare, diferenţierea se va face de la sacul vitelin sau placenta. Acestea determină tumori maligne ale sacului vitelin (tumora de sinus endodermal) sau coriocarcinom. Expresia receptorilor c-kit, la nivelul celulelor Sertoly este responsabilă pentru supravieţuirea iniţială a pacienţilor cu tumori germinale. Aneuploidia ADN, prezenţa izocromosomului 12 p sau i (12p) sunt modificări genetice întâlnite în TG. Este presupus ca braţul lung al cromosomului 12 ar conţine una din genele supresoare implicate în etiopatogenia TG. TG extragonadice cu sediu cerebral prezintă alterări frecvente ale cromozomilor sexuali (extracopii ale cromosomului X), mai rar i (12p) care sunt recunoscute şi în neoplaziile mediastinale.

Retinoblastomul 22 Această modificare citogenetică este întâlnită şi în neoplaziile hematopoietice asociate TG, demonstrând o origine comună. HISTOPATOLOGIE Clasificarea anatomopatologică a tumorilor germinale utilizată este aceea a OMS ce distinge între disgerminoame sau seminoame, (ovariene şi testiculare) şi cele maligne germinale non seminomatoase, care se împart la rândul lor în carcinoame embrionare, tumori ale sacului vitelin (yolk sack şi de sinus endodermal)[ tabel 20.23. ]. Tabelul 20.23. Clasificarea histologică a tumorilor germinale gonadice şi extragonadice pediatrice OVAR -CELULE GERMINALE -DISGERMINOAME -tumori de sinus endodermal -teratom -matur -imatur -monodermic (al stromei, carcinoid, neuroectodermic, mixt) -malign -carcinom embrionar -tumora germinală mixtă -poliembrionul -coriocarcinomul -gonadoblastomul -tumoră fără celulele germinale -epitelială (seroasă, mucinoasă) -a stromei sexuale (granuloasă,sertoly- Leydig, mixtă) Testicul cu celule germinale -tumora de sinus endodermal -carcinom embrionar -teratom -teratocarcinomul -gonadoblastomul -alte tumori (seminoame, coriocarcinoame, mixt) cu celule non germinale -a stromei sexuale (celuele Sertoly, Leidig) Extragonadice - teratom (sacru, mediastin, pineal şi retroperitoneal) - +/-tumora de sinus endodermal, - +/-carcinom embrionar după Pizzo P.A., Poplack D.G. (Ed. S.)Principles and Practice of Pediatrie Oncology, Lippincott Raven Publ. Philadelphia 1997. Tumorile de sac vitelin (yolk sac, tumora de sinus endodermal)

Retinoblastomul 23 Prezintă aspectele veziculare papilare sau angioide în mod variabil, la nivelul aceleaşi tumori. Arhitectura este laxa cu zone mai dense de aspect hepatoid. Prezenţa corpilor Schiller- Duval (vase înconjurate de o dublă coroană epitelială nu sunt specifice dar de utilitate diagnostică). Coriocarcinomul Coriocarcinomul este caracterizat de asociaţia de celule clare citotrofoblastice şi celule gigante sinciţiotrofoblastice pozitive pentru β-hcg. Carcinomul embrionar prezintă forme epiteliale cordoniforme acinoase, tubulare, cu atipii citonucleare şi fără evidenţierea citodiferenţierii. GERMINOAMELE Germinoamele constituie varianta cea mai frecventă cu debut ovarian sau în SNC. Este adesea încapsulat, solid, cu focare hemoragice, necrotice şi infiltraţie limfocitară. Adesea sunt prezente granuloame şi celulele gigante. Celulele mari cu citoplasma clară şi cu nuclei proeminenţi prezintă o puternică pozitivitate membranară şi citoplasmatică pentru fosfataza alcalină placentară (PLAP). Toate aceste forme sunt maligne. Teratoamele Pot fi mature şi ţesuturile sunt bine diferenţiate (organoide, osoase, cartilaginoase, musculare). Poate fi imature dacă diferenţierea nu este definitivată sau este în curs de definitivare. Câte două stadii pot fi frecvent asociate: teratoamele mature cu cele imature în stadii avansate de diferenţiere. Un teratom este considerat malign când conţine elemente de tumoră de sac vitelin (yolk sac) germinoame sau carcinom embrionar. Celulele germinale pot să ia naştere la seminoame sau pot determina celule tumorale pluripotente de carcinom embrionar. Stadiul cel mai nediferenţiat este reprezentat de elemente de carcinomul embrionar pur, între care coriocarcinomul şi tumora de sinus endodermal care reprezintă elementele în curs de diferenţiere (committment) a celulelor germinale spre alte tipuri extraembrionare. Teratomul, rezultă din diferenţierea carcinomului embrionar spre cele 3 foiţe germinale embrionare. Conform acestui model se pot justifica: - coexistenţa frecventă a carcinomului embrionar şi a teratomului - prezenţa teratomului sau a carcinomului la nivelul metasatazelor unor tumori care în tumora primară este un carcinom embrionar - prezenta carcinoamelor în situ cu a seminoamelor, carcinoame embrionare şi coriocarcinoame. ISTORIA NATURALĂ Diseminarea bolii în TG se face rapid pe cale limfatică, hematică sau prin contiguitate, determinând metastaze la nivelul ganglionilor limfatici, viscerelor (plămân, ficat, encefal), schelet, infiltrarea organelor vecine sau formarea unei ascite neopalzice. Ameliorarea cunoştinţelor asupra istoriei naturale şi a caracteristicilor biologice ale TG, ale diagnosticului imagistic au permis ca tratamentul multidisciplinar al acestor tumori să obţine rezultate mai bune. Astăzi, majoritatea pacienţilor afectaţi de TG se tratează conform unor protocoale de chimioterapie moderne prin care se poate obţine vindecarea. Astfel, chiar şi în stadiile avansate ale bolii supravieţuirea fără recidivă a trecut de la 20 % la 70% în prezent.

Retinoblastomul 24 Datele actuale din literatură atestă un prognostic mult mai bun pentru TG extragonadice cu nivele de supravieţuire de 90% la 5 ani pentru neoplaziile testiculare şi de 85% pentru tumorile ovariene (a se vedea şi subcapitolul Cancerul de testicul la copil ). PREVENŢIE ŞI DEPISTARE PRECOCE Comportamentul clinic în faţă diagnosticului histologic de TG prevede sfatul genetic în prezenţa unui istoric familial semnificativ de neoplazii sau în prezenţa malformaţiilor ereditare deja descrise ce pot asocia neoplazii germinale. Este foarte dificil însă a se putea vorbi de diagnostic precoce în cazul TG, deoarece acestea sunt tumori cu debut brusc şi rată rapidă de creştere, care nu indeplinesc condiţiile unui screening populaţional. Totuşi, când ocazional este diagnosticată o masa tumorală pelvină, testiculară, adenopatii paraortice sau mediastinale este necesară prelevarea valorilor serice ale: AFP, β HCG şi LDH (sugestive pentru coriocarcinoame, germinoame şi mai rar carcinoame embrionare). Este preferabilă obţinerea unui prelevat de tumoră, pentru un diagnostic histologic complet. Totuşi în unele cazuri date sugestive, între care pozitivitatea markerilor tumorali, pot fi suficiente pentru o intervenţie terapeutică. DIAGNOSTICUL CLINIC Tumorile germinale la copil prezintă cele mai frecvente localizări la nivelul testiculului şi ovarului, mai puţin frecvente se întâlnesc neoplazii la nivelul regiunii sacrococcigiene. Localizările encefalice la nivelul retroperitoneului, ale mediastinului sunt şi mai rare ca precedentele. SEMNELE CLINICE În cazul localizărilor testiculare, principala manifestare o constituie prezenţa unei tumefacţii nedureroase testiculare (a se vedea Cancerul testicular la copil ). În cazul tumorilor ovariene poate coexista durerea, masa tumorală abdominală, ascita, prezenţa abdomenului acut, hemoperitoneu, pierderi vaginale şi eventual semne clinice de pubertate precoce. Semnele clinice în cazul unei tumori cu originea în regiunea sacrococcigiană şi pelvină sunt: prezenţa unei tumefacţii dureroase, dificultatea la defecaţie cu constipaţie datorată compresiei pelvine de către tumoră. Componenta intrapelvină este mai frecventă de dimensiuni reduse în raport cu compresiunea externă. Tuşeul rectal conduce la diagnostic, identificând prezenţa unei tumori dure la nivelul peretelui rectal posterior. Poate exista şi infecţia căii urinare, legată de compresiunea ureterală şi hidronefroză. În cazul neoplaziilor retroperitoneale la prezentare, clinica nu diferă de aceea a masei tumorale abdominale de alte origini; evidenţierea radiologică de vestigii dentare, sau de fragmente osoase poate constitui un ajutor diagnostic pentru teratoame. Tumorile germinale toracice se pot manifesta cu tuse, dureri toracice sau insuficienţa respiratorie prin compresie bronşică sau pot fi descoperite întâmplător. Manifestarea clinică cea mai frecventă a localizărilor encefalice (regiunea pineală şi juxta selară), diabetul insipid, HIC, deficitul sistemului central cranian, semne de panhipopituitarism sau de pubertate precoce. În TG sunt necesare următoarele mijloace de evaluare: 1. istoricul 2. examinarea fizică 3. evaluarea hematologică completă

Retinoblastomul 25 4. teste hepatice, electroliţi, uree sangvină, creatinina, markerii tumorali (AFP, β HCG, LDH), izoenzima I 5. evaluarea radiologică a situsului tumoral şi a bolii la distanţă prin: - radiografie toracică - examenul computer tomografic (CT) toracic şi abdominal a. mediastin CT abdominal şi toracic superior b. ovar- CT pelvină şi abdominală superioară c. testicul, ecografie, CT abdominal şi pelvin 6. evaluarea radiografică pentru sediile metastatice: a. radiografii toracice (postero anterioară şi laterală) b. CT toracic c. Scintigrafia osoasă A fost abandonată utilizarea de rutină a limfografiei. MARKERII TUMORALI Pentru tumorile maligne non-seminomatoase este indicată dozarea sistemică a AFP şi a β HCG. Fracţiunea germinală cu diferenţiere vitelină eliberează alfafetoproteină (AFP), secretată de sacul vitelin al ficatului embrionar. AFP este produs anormal de două tumori infantile: hepatoblastomul şi tumora sacului vitelin. Dozarea AFP se efectuează în ser cu o metoda radioimună sau imunoenzimatică ce dozează nivelele în mg/ml. După exereza chirurgicală completă, nivelul de AFP diminuă rapid, pentru a se normaliza în 8-50 zile cu o perioada de înjumătăţire (semiviaţă de 5-7 zile). Fracţiunea de celule cu diferenţiere trofoblastică sintetizează hormon gonadotrofinic corionic (HCG), o proteină constituită din subunităţile α şi β (a se vedea ulterior). AFP şi HCG sunt utilizate pentru evaluarea clinică şi aprecierea activităţii bolii. Lacticdehidrogenaza serică (LDH) se corelează cu activitatea bolii: - volumul tumoral - boala recidivată după chirurgie - răspunsul la chimio şi RT - recidiva tumorală. Creşterea tranzitorie ale valorilor markerilor tumorali se poate înregistra şi după chimioterapie ca urmare a fenomenului de eliberare tumorală. Dozarea markerilor tumorali trebuie efectuată şi în LCR la tumorile primitive cu debut intracranian. STADIALIZAREA Criteriile de clasificare pe stadii sunt similare cu cele utilizate la adult pentru tumorile germinale ale testiculului şi cancerelor ovariene (a se consulta cu capitolele respective pentru aceste clasificări). Nu sunt definite criterii de stadializare pentru tumorile sacrococcigiene şi pentru alte sedii mai rare, deşi Pinkerton a propus un sistem ce este prezentat în tabelul de mai jos. Tabelul 20.24. Sistemul de stadializare a tumorilor germinale extragonadice Stadiul Descriere I rezecţia completă în orice sediu a tumorii, inclusiv coccigectomia pentru sediul sacrococcigian, margini negative tumorale, markeri tumorali pozitivi la diagnostic, limfodisectomie negativă pentru tumoră

Retinoblastomul 26 II boală reziduală microscopică, ganglioni negativi, markeri tumorali pozitivi sau negativi III boala reziduală sau nu mai biopsie, boala retroperitoneală cu ganglioni negativi sau pozitivi, markeri tumorali pozitivi sau negativi IV metastaze la distanţă inclusiv ficatul TABELUL 20.25. STADIALIZAREA TUMORILOR GERMINALE GONADICE Stadiu Ovar I tumoră limitată la ovar sau la ambele ovare, spălătură peritoneală negativă pentru celulele maligne fără prezenţa bolii în afara ovarelor ; prezenţa gliomatosis peritonei nu schimbă categoria stadială II boala reziduală microscopică sau ganglioni pozitivi (mai mici sau egali cu 2cm); spălături peritoneale citologic negative pentru celulele tumorale; prezenta gliomatozis peritonei nu modifică încadrarea în stadiul II; markerii tumorali pot fi negativi sau pozitivi III afectarea ganglionară (ganglioni metastatici > 2 cm); masă reziduală voluminoasă prezentă; afectarea vicerală de contiguitate (epiplon, intestin, vezică), spălături peritoneale pozitive pentru cel malign; markeri tumorali pozitivi sau negativi IV metastaze la distanţă prezenţe inclusiv hepatice Sistemele de stadializare ale cancerului testicular la copil sunt prezentate mai jos. DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL Tumorile gonadice cu localizare abdominală determină durere abdominală, mai frecventă în tumora ovariană, diagnosticul diferenţial va fi efectuat cu apendicită acută. Pentru tumorile sacro-coccigiene care au o netă prevalenţă feminină (70%) şi diagnosticul diferenţial trebuie să cuprindă neuroblastomul pelvin, mielomeningocelul, rabdomiosarcomul şi patologia malformativă. Mediastinul tumorile mediastinale trebuie să evalueze posibilitatea diagnosticului diferenţial cu alte tumori ale mediastinului anterior: limfoame, tumori neurogene de tip benign, chisturile bronhogene, hamartromul, adenomul bronşic. Abdomenul diagnosticul diferenţial cu ale neoplazii pot pune probleme de diferenţiere cu tumora Wilms, neuroblastomul limfoamele şi RMS. Aşa cum s-a arătat anumite indicii radiologice (resturi dentare, etc.) pot orienta diagnosticul. PROGNOSTICUL

Retinoblastomul 27 În cazul TG ovariene, vârsta medie de apariţie este de 10 ani şi 70% din tumori sunt teratoame mature benigne. Pentru o tumora ovariană de cel mult 10 cm diametrul maxim, fără prezenţa ascitei, salpingoovarectomia monolaterală poate fi curativă în 85% cazuri. Şi în cazul bolii metastatice sau difuze abdominală, chimioterapia iniţială urmată de chirurgia reziduurilor tumorale poate determina procente crescute de supravieţuire fără semne de boală. Circa 75% din tumorile sacrococcigiene survin la sexul feminin şi în circa 60-70% din cazuri sunt benigne. În cazul tumorilor extinse după chimioterapia citoreductivă urmată de chirurgia cu amputaţia coccisului. În caz contrar, recidivele pot atinge 40%. TG vaginale reprezintă < 1% din TG, se prezintă la copii cu vârste < 2 ani. Rezultatele cele mai bune se obţin actual prin utilizarea chimioterapiei primare. TG encefalice constituie 2-4% din neoplaziile cerebrale şi apare la 75% la băieţi. RT obţine rezultate foarte bune în controlul bolii după iradiere întregului SNC. Tumorile mediastinale reprezintă 5% din TG şi circa 60% sunt teratoame mature. Indicaţia principală este reprezentată de chirurgie în cazul tumorilor germinale localizate, iar în tumorile extinse, chimioterapia primară urmată de RT reprezintă indicaţia majoră. TERAPIA Strategia terapeutică generală în diferitele sedii de origine a neoplaziei germinale, tratamentul primar va fi decis în baza subtipului histologic, sediul de origine şi stadiul bolii. Dacă chirurgia a rămas tratamentul esenţial al teratoamelor mature reputate a fi benigne, tratamentul TG a fost transformat în cursul ultimilor 2 ani de introducere chimioterapiei foarte eficace. Chirurgia Scopul chirurgiei în TG este diagnostic şi terapeutic. Când intervenţia nu este practicabilă se practică iniţial biopsia şi se amână intervenţia chirurgicală după chimioterapia citoreductivă. În scop diagnostic, biopsia va fi efectuată ca o intervenţie minimă în scop de a preleva material umoral, necesar examenului histologic. În cazurile de tumori ovariene, exereza va fi efectuată mai mult sau mai puţin lărgit în funcţie de extensia bolii. Pentru tumorile de peste 5 cm. se recomandă practicarea ovarectomiei (ovarosalpingectomie bilaterală); cu ocazia intervenţiei se procedează la evaluarea atentă intraoperatorie completă, cu analiza lichidului de ascită, biopsia omentală, spălătură peritoneală, evaluarea ovarului controlateral, explorarea ficatului, a spaţiului subfrenic, omentectomie. Pentru tumorile cu debut mediastinal poate fi necesară sternotomia mediană, dar mai frecvent calea de abord este toracotomia laterală. În tumorile sacrococcigiene problemele de chirurgie sunt mult mai complexe. Agresivitatea tumorii este condiţionată de extensia componentei intrapelvine şi de coexistenţa unei diseminări la nivelul spaţiului vertebral. Intervenţia poate fi practicată pe cale transsacrată, abdominopelvină şi sacrată ce necesită o atentă evaluare imagistică prealabilă. Se preferă în aceste cazuri intervenţia după chimioterapie. În cazul tumorilor primitive ale SNC, rolul terapeutic al chirurgiei este discutabil în situaţiile de extirpare a reziduului după chimio şi RT. Tratamentul chirurgical al neoplaziei testiculare este prezentat mai jos. Radioterapia Este recunoscută sensibilitatea crescută a germinoamelor la radioterapie (RT). În ciuda acestui fapt rolul RT în TG ale copilului este limitat. Aceasta datorită chimiosensibilităţii

Retinoblastomul 28 crescute a acestor tumori, care sunt tratate iniţial sistemic. Tratamentul cu iradiaţii ionizante utilizate în neoplaziile germinale cu scop paliativ a determinat rezultate dezamăgitoare în prezenţa bolii chimiorezistente. În germinoame, tratamentul radiant este tratamentul de elecţie după chirurgie. Eficacitatea RT profilactice în TG gonadice, localizate reprezintă o problemă în curs de dezbatere, în unele centre de RT fiind amânată în tumorile mici, ce pot fi bine tratate cu chimioterapie. În TG non seminomatoase (foarte rar la vârsta pediatrică), RT prezintă puţine indicaţii datorită radiorezistenţei relative şi rezultatelor excelente obţinute cu chirurgia singură. În trecut, în cazurile de diseminare retroperitoneală, RT era utilizată sistematic, înainte de introducerea protocoalelor actuale de chimioterapie foarte eficace. RT rămâne tratamentul de elecţie a TG intracraniene, cu extensie sau nu la rahis unde poate obţine vindecarea chiar şi în absenta asocierii chimioterapiei complementare. În prezenta TG mixte (cu mai multe componente) se recomanda ca RT pe SNC sa fie efectuată cu doze şi pe câmpuri modulate pe fiecare pacient în parte şi în relatie cu dimensiunea reziduului tumoral non germinal rămas după chirurgie sau RT primară. Chimioterapia A determină rezultate nesperat de bune odată cu introducerea Cisplatinului (C-DDP) în clinică după anul 1975. De altfel, tratamentul tumorilor germinale non seminomatoase (TGNS) ale adultului, cu localizare preponderent testiculară a oferit o experienţă extrem de preţioasă în dezvoltarea chimioterapiei în TG în general. Folosind experienţa acumulată în tratamentul cancerelor testiculare s-a demonstrat că iniţial, asocierea Cisplatin (C-DDP), Vinblastin (VBL) şi Bleomicin (PVB) induce răspunsuri obiective la 100% cazuri, cu o durată de menţinere a răspunsului în 70-73% cazuri. S-a demonstrat de asemenea că aplicarea unei terapii de menţinere nu determină rezultate superioare, după obţinerea remisiunii complete. Odată cu introducerea Etoposidului (VP-16) în asociaţie cu C-DDP şi Bleomcin (BEP) s-au determinat rezultate superioare prin ameliorarea procentelor de supravieţuire şi vindecare a TG faţă de protocolul de PVB. De asemenea, este demonstrată o diminuare a efectelor toxice după PVB. Creşterea dozelor de C-DDP de la 20mg/m2 x 5 zile, consecutiv, la 40mg/m2 x 5 zile este demonstrată a fi utilă pentru a combate instalarea fenomenului de chimiorezistenţă la C- DDP. Terapia de salvare Pacienţii rezistenţi la tratamentele iniţiale cu asociaţiile BEP şi PVB prezentau în trecut un prognostic nefavorabil. Astăzi, asocierea a două citostatice a demonstrat o utilitate crescută în tratamentul TG rezistente: Ifosfamida (IFM) şi VP-16 la care se poate asocia Carboplatin (CBDCA). Administrarea de doze crescute de CBDCA şi VP-16, urmate de transplantul autolog de celule stem determină remisiuni prelungite în boala refractară la tratamentul de prima linie. EFECTE SECUNDARE Odată cu obţinerea unor procente crescute de vindecare la copiii cu tumori germinale, problema efectelor secundare postchimioterapice devine foarte importantă. Aceasta presupune un calcul foarte atent al dozelor utilizate, a câmpurilor de iradiere şi a modalităţilor de fracţionare a RT, scurtarea timpului de aplicare a unei chimioterapii agresive, evitarea intervenţiilor chirurgicale mutilante.

Retinoblastomul 29 Un model de abord al tumorilor germinale gonadice este şi cancerul testicular la copil. CANCERUL TESTICULAR LA COPIL Epidemiologie şi factori de risc Tumorile testiculare pediatrice sunt rare, reprezentând circa 1%-2% din totalitatea tumorilor solide maligne la băieţi. Dintre acestea, peste 50% sunt diagnosticate înaintea vârstei de 5 ani. Deşi se aseamănă cu tumorile testiculare ale adultului, tumorile prepubertare testiculare diferă sub aspectul incidenţei, manifestărilor clinice, histopatologice şi prognosticului. În acest capitol sunt prezentate aspectele particulare ale evoluţiei şi tratamentului neoplasmului testicular la copil, în comparaţie cu cel al adultului. Dintre factorii de risc majori pentru cancerul testicular în timpul copilăriei, prezenţa testicolului necoborât (criptorhidia) este cel mai important şi mai bine documentat. Aproximativ 75% din tumorile testiculare ale copilului sunt de origine germinală, comparativ cu peste 90% din tumorile testiculare ale adultului. Peste 2/3 din tumorile germinale ale copilului (TGC) sunt de origine vitelină (tumori de sinus endodermal sau yolk sac). Mai rar, (spre deosebire de adult) apar tumori mixte de origine germinală şi stromală (gonadoblastoame) cu fenotip feminin XX la băieţi. Dintre factori de risc, testiculul ectopic este cel mai semnificativ pentru cancerul testicular. Ţinând cont că numai 10% din pacienţii cu cancer testicular au criptorhidism în antecedente şi că prevalenţa testicolului ectopic este de 0,23 %, riscul teoretic pentru cancerul testicular este apreciat la de 10-50 de ori mai crescut faţă de băieţii normali, asemănător cu cel al adultului cu testicul necoborât. Testiculul necoborât este asociat cu anomalii germinale, tubulare şi interstiţiale (celulele Sertoli, la 85% din cazuri, dar mai puţin de 1% prezintă disgenezii majore). Localizarea anormală a testiculului ectopic este asociată cu riscul de malignitate (8-22% din testiculii ectopici abdominali determină 45% din tumorile maligne germinale testiculare). Literatura actuală recomandă orhiopexia la vârste de 1-2 ani la copiii cu testicul ectopic. Orhiopexia este recomandată după 6 luni şi înainte de 18 luni. Intervenţia precoce nu previne totuşi dezvoltarea ulterioară a cancerului testicular. Subiecţii ce sunt supuşi la orhiopexie înainte de 11 ani prezintă un risc de 3 ori mai crescut de cancer, în timp ce cei cu testicul necoborât au un risc de 7 ori mai mare. (5) Băiatul puber cu testicul necoborât trebuie examinat inghinal şi trebuie făcută orhiectomia dacă testiculul controlateral este funcţional normal. Dacă nu există un testicul controlateral funcţional, orhidopexia poate fi indicată dar biopsia testiculară este recomandată ca o modalitate de căutare a leziunilor de carcinom în situ. Părinţii şi bunicii trebuie să fie avizaţi asupra importanţei pe care o reprezintă examinarea medicală periodică şi frecvenţa autoexaminării pentru viaţa copilului cu criptorhidism. Greutatea mică la naştere a fost demonstrată ca factor de risc atât pentru criptorhidism cât şi pentru cancerul testicular. Puţine studii au abordat această relaţie. Greutatea mică la naştere a fost asociată cu un risc de cancer testicular de 3 ori mai mare comparativ cu copii cu greutate normală la naştere într-un singur studiu. Anomalii congenitale, altele decât criptorhidia, au fost evaluate ca factor de risc potenţial pentru cancerul testicular. Acestea includ: atrofia testiculară generalizată, orhita urliană, hidrocelul şi hipospadiasul. Dovezile epidemiologice nu sunt suficient argumentate datorită rarităţii cazurilor. DIAGNOSTIC

Retinoblastomul 30 Aproape toate tumorile testiculare sunt identificate ca mase tumorale testiculare neregulate de consistenţă crescută, în opoziţie cu tumorile testiculare voluminoase, dure, ce se întâlnesc la adult. Tumorile la copil sunt nedureroase, ceea ce determină prezentarea tardivă la medic; timpul mediu de amânare fiind de peste 6 luni pentru tumorile germinale şi de peste 24 de luni pentru cele nongerminale. O caracteristică foarte importantă a istoriei naturale a tumorilor maligne testiculare pediatrice o constituie faptul că aproximativ 90% sunt diagnosticate în stadiul localizat comparativ cu numai 39% la adult, unde boala metastatică în ganglionii retroperitoneali la momentul bilanţului iniţial, trebuie luată în consideraţie în planul terapeutic. Diagnosticul diferenţial al tumorilor testiculare la copil trebuie făcut cu: torsiunea de testicol, infarctul testicular, hematoamele, epidimo-orhita, hernia, hidrocelul, limfoamele, leucemiile. O confuzie diagnostică posibilă este cu hidrocelul, ce poate apare în 20% din cazuri asociat cu tumora la momentul diagnosticului. Un studiu retrospectiv raportează o incidenţă de 21% a herniilor inghinale, concomitent cu tumora testiculară. Diagnosticul paraclinic respectă acelaşi algoritm ca al adultului. Ecografia scrotală este utilă în localizarea tumorii scrotale, diferenţiindu-l de masa testiculului sau de un hidrocel reactiv asociat tumorii. Evaluarea extensie bolii include: examenul ecografic, CT abdominal şi pelvin împreună cu radiografia toracică şi scintigrafia osoasă cu Technetium (Tc). Limfografia nu mai este acceptată ca metodă de evaluare a retroperitoneului la copii. Determinarea markerilor tumorali (AFP, ß HCG) este esenţială pentru stadializarea şi monitorizarea pacienţilor. Stadializare Sistemele de stadializare ale tumorilor testiculare la copii au urmat modelul celor ale adultului. Probabil, sistemul de stadializare cel mai utilizat actual este cel propus de Evans şi colab. adoptat de United Kingdom Children s Cancer Study Group (UKCCSG) [ tabel 20.26]. Tabelul 20.26. Clasificarea UKCCSG a tumorilor testiculare I - Tumoră limitată la testicul, complet rezecabilă, cu markerii tumorali reveniţi la normal. II - Tumoră limitată la testicul şi ganglionii retroperitoneali/abdominali. III - Adenopatii metastatice supradiafragmatice (mediastinal şi /sau supraclavicular) IV - Diseminarea extralimfatică (ficat, pulmon, os, creier, piele) după Evans AE, D Angio GJ, Snyder H-Selecting iniţial therapy for pediatric genito-urinary cancers. Cancer 1987;60:480. Recent, grupurile de studiu pediatrice Pediatric Oncology Group (POG) şi Children s Cancer Study Group (CCSG) au dezvoltat un nou sistem de stadializare ce ia în consideraţie şi valoarea prognostică a markerilor tumorali (după modelul TNM 1997) precum şi tehnica chirurgicală practicată (tabel 20.27.). Tabelul 20.27. Sistemul de stadializare POG/CCG I- Limitat la testicul Complet rezecabil pe cale inghinală înaltă, orhiectomie sau orhiectomie transscrotală fără lezarea tumorii

Retinoblastomul 31 Fără evidenţe clinice, radiografice sau histologice de extensie a tumorii înafara testiculului Markerii tumorali normali după chirurgie, ce au scăzut conform cu timpul lor de înjumătăţire; pacienţii cu markeri tumorali normali iniţial trebuie să aibă o confirmare histologică negativă după chirurgia ganglionară controlaterală II- Orhiectomie transscrotală cu lezarea manifestă a tumorii Boală macroscopică invazivă în scrot sau în cordonul spermatic (peste 5 cm de capătul proximal) Afectare ganglionară retroperitonelă (sub 2 cm) Creşterea valorilor markerilor tumorali după timpul de înjumătăţire specific III.- Afectarea ganglionară retroperitoneală (peste 2 cm) Fără afectare viscerală sau extraabdominală IV- Metastaze la distanţă, inclusiv hepatice CGG, Children s Cancer group; POG, Pediatric Oncology Group. după Altman AJ, Quinn JJ.-Testicular germ cell tumors. în Nathan DJ, Oski SH. (eds) Hematology of infancy and childhood, 5th ed. WB. Saunders Company, Philadelphia 1998;1429) Tratament Abordarea chirurgicală a tumorii testiculare în scop diagnostic şi terapeutic este în mod clasic acceptată a fi orhiectomia inghinală radicală cu excizia în bloc a cordonului spermatic şi a testicolului. Abordarea tumorală transcrotală nu este recomandată. S-au raportat creşteri ale incidenţei recidivelor inghinale şi retroperitoneale în asociaţie cu procedurile chirurgicale ce lezează scrotul, tunica vaginală şi tunica albuginee. Diminuarea riscului de diseminare, după abordul transcrotal poate fi diminuat prin măsuri de asociere a orhiectomiei radicale la scrotectomia parţială, menajarea tumorii şi asocierea chimio şi radioterapiei postoperator. Chirurgia Aşa cu s-a menţionat, chirurgia rămâne cea mai importantă modalitate terapeutică pentru tumorile testiculare localizate (peste 85% din tumorile testiculare pediatrice). În prezenţa tumorilor voluminoase sau infiltrative, biopsia singură este suficientă pentru diagnostic deoarece tumorile germinale pediatrice sunt foarte chimiosensibile. Unele controverse persistă cu privire la rolul chirurgiei tip second look (reintervenţia chirurgicală de control în absenţa prezenţei semnelor de boală). Aceasta ar putea fi utilă în tumorile maligne, pentru a confirma remisiunea histologică (când există mase tumorale reziduale) şi pentru a obţine remisiunea completă prin rezecţia maselor tumorale viabile restante. Radioterapia Radioterapia joacă un rol minor în tratamentul TGC. Excepţia o constituie TG extragonadice cu localizare intracraniană. Datorită înaltei chimiosensibilităţi, majoritatea oncologilor tind să omită această modalitate terapeutică. În situaţiile de tumori refractare sau recidivate după chimioterapia de linia a două, radioterapia ar putea juca un rol în consolidarea rezultatelor. Deşi radioterapia la adulţi rămâne un standard în TGS în stadiile I şi II, aceasta nu este adecvată la copii, unde aceste tumori chimiosensibile sunt tratate în funcţie de subtipul histologic (Read şi colab. 1986).

Retinoblastomul 32 Chimioterapia Este una din modalităţile principale de tratament al TGC. După modelul tratamentului chimioterapic la adult, TGC sunt tratate cu protocoale care conţin în principal: Cisplatinul (C-DDP), VP-16, Vinblasitina, Bleomicina, Actinomicina D şi Ciclofosfamida. Protocolul BEP (Bleomicin, Etoposid şi Cisplatin) este o asociaţie foarte eficace, ce conservă fertilitatea, minimalizează riscul de malignităţi secundare şi tinde să devină frecvent utilizat în terapia TGC. Înlocuirea C-DDP cu Carboplatinul, în tendinţa de a reduce nefro şi ototoxicitatea este în curs de investigaţie la adult (unde îşi păstrează eficacitatea numai în TGS). TGC sunt tratate în funcţie de subtipul histologic. Tumorile viteline (yolk sac) Acestea reprezintă cea mai frecventă tumoră malignă la copil. Este cunoscută sub o multitudine de sinonime (carcinom embrionar infantil, orhioblastom, tumori de sinus endodermal, tumora lui Telium, yolk sac). Sunt tumori care produc AFP (în 90%) şi sunt diagnosticate (85%) în stadiul localizat de boală, supravieţuirea generală fiind de 70%. Tratamentul este similar cu teratocarcinomul adultului, dar histopatologia şi istoria naturală a tumorilor testiculare viteline sunt distincte faţă de ale adultului. Sunt tumori histologic pure, spre deosebire de cele ale adultului ce conţin componente maligne. Parenchimul testicolului tumoral se prezintă, macroscopic înlocuit de o masă mucoidă omogenă de culoare galben-cenuşie. Prezenţa hemoragiei şi a necrozei indică existenţa unei tumori cu alte componente maligne non-seminomatoase. Pacienţii diagnosticaţi în stadiul I de boală (85%) au şanse de supravieţuire de peste 70% după simpla orhiectomie. Problema limfadenectomiei la acest grup de pacienţi a fost mult discutată. Această intervenţie nu este recomandată la cei cu normalizarea valorilor AFP după orhiectomie. După orhiectomia radicală valorile AFP se urmăresc săptămânal şi acestea trebuie să revină la normal cu o rată de descreştere care să nu depăşească durata timpul de înjumătăţire de 5-6 zile. Persistenţa valorilor AFP peste acest interval de timp indică posibilitate crescută de diseminare a bolii şi necesitatea introducerii chimioterapiei în programele terapeutice. Chiar şi în situaţia când nivelele AFP revin la normal, pacienţii în stadiul I de boală trebuie urmăriţi cu atenţie deoarece 20-40% dintre cazuri prezintă diseminare retroperitoneală, înaitea creşterii valorilor AFP. Precum TGS adultului şi la copiii cu stadiul I de boală a fost identificat un subgrup de pacienţi cu factori de risc crescut de recidivă. Aceşti pacienţi prezintă: tumori voluminoase la momentul orhiectomieie, intervenţia chirurgicală transscrotală, lezarea tumorală intraoperatorie şi prezenţa invaziei tumorale în vasele limfatice şi venoase. La aceşti pacienţi trebuie administrată chimioterapia adjuvantă. Protocoalele cu Cisplatin (C-DDP), Vinblastină, Bleomicină şi VP-16 sunt recomandate. Extrapolând datele studiilor la adult, durata chimioterapiei adjuvante nu va depăşi 3 cicluri. În stadiile avansate de boală (II şi III), chimioterapia primară după orhiectomie, urmată de limfadenectomie retroperitoneală constituie atitudinea standard la adult. Deoarece chimioterapia s-a dovedit foarte eficace la copil şi adolescent, necesitatea limfadenectomiei retroperitoneale este discutabilă. În ciuda ameliorărilor spectaculoase a tehnicilor chirurgicale de prezervare a nervilor ejaculatori (peste 90% din pacienţii adulţi îşi conservă ejacularea), intervenţiile prezintă un grad de risc, cu atât mai mare cu cât experienţa echipei chirurgicale în aceste tipuri de intervenţie este mai redus.

Retinoblastomul 33 Se preferă administrarea unei chimioterapii eficace (4 cicluri BEP sau PVB) şi urmărirea pacienţilor. Copiii cu boală reziduală beneficiază de o intervenţie de tip second look sau radioterapie. Durata chimioterapiei a fost mult timp un subiect de controversă. Dacă iniţial Griffin şi colab. sugerau prelungirea perioadei de tratament, studiile lui Einhorn şi colab. nu au indicat necesitatea administrării tratamentului de întreţinere cu Vinblastină în boală avansată. Două menţiuni importante trebuie avute în vedere: nefrotoxicitatea Cisplatinului şi toxicitatea pulmonară a Bleomicinei. Prima poate fi ameliorată prin modificarea dozei, monitorizarea atentă a funcţiei renale înaintea fiecărei cure şi o hidratare energică, cu diureză provocată la administrarea Cisplatinului. Toxicitatea pulmonară a Bleomicinei este potenţată de radioterapia mediastinului sau plămânilor; utilizarea celor două modalităţi concomitent sau secvenţial trebuie evitată pe cât posibil. Carcinomul embrionar Reprezintă tipul cel mai agresiv de tumoră malignă germinală şi survine la copilul mare şi adolescent. Tumora are un înalt potenţial metastatic şi la momentul diagnosticului se prezintă ca o tumoră testiculară de dimensiuni reduse, cu metastaze retroperitoneale sau/şi mediastinale. Valorile AFP şi HCG sunt adesea crescute şi evaluarea acestora trebuie să fie periodică. După precizarea diagnosticului histologic prin examenul piesei de exereza prin orhiectomie inghinală, conduita terapeutică este similară cu aceea a tumorilor germinale non semiomatoase ale adultului. Astfel, în funcţie de stadiul bolii chimioterapia şi limfadenectomia retroperitoneală sunt indicate. Carcinomul embrionar nu este radiosensibil. Protocoalele de chimioterapie considerate standardul actual sunt: asociaţiile de C-DDP, VP-16 şi Bleomicin (BEP) şi C-DDP şi VP-16 (PE). În linia a două de tratament Ifosfamida (IFM) s-a dovedit foarte eficace. Tratamentul carcinoamelor embrionare este asemănător cu cel al tumorilor germinale nonseminomatoase ale adultului. Teratoamele Reprezintă 10% din neoplasmele copilului şi apar frecvent înaintea vârstei de 4 ani. Sunt tumori ce conţin elemente histologice din toate cele trei straturi embrionare. În aproape 15% din cazuri, aceste tumori conţin elemente slab diferenţiate fără ca prognosticul să fie în influenţat de acestea. Teratoamele, cu foarte rare excepţii se comportă ca tumori benigne şi orhiectomia radicală inghinală este suficientă pentru vindecare. Postpubertar, în stadiile II şi III de boală, în prezenţa bolii retroperitoneale este necesară efectuarea limfadenectomiei retroperitoneale prin tehnicile prezervare a nervilor (nerve sparing). Teratocarcinoamele Teratocarcinoamele reprezintă circa 20% din TG, survenite în primele două decade de viaţă, mai frecvente la adolescenţi şi adultul tânăr, faţă de copilul puber. Se diferenţiază de teratomul matur prin prezenţa elementelor de carcinom embrionar, tumori de sinus endodermal, seminom, sau asociaţii ale acestora. Aproximativ 80% dintre aceste tumori se prezintă ca boală localizată. După orhiectomia radicală şi eventual limfadenectomia retroperitoneală, ratele de supravieţuire la 5 ani sunt de 75-80%. În stadiul I, chirurgia este suficientă.

Retinoblastomul 34 În stadiile mai avansate tratamentul multimodal este recomandat, inclusiv limfadenectomia şi chimioterapia (ca în situaţia tumorilor viteline). Tumorile Sertoli Sunt tumori ale stromei ce secretă estrogeni sau androgeni şi induc ginecomastia în 20% din cazuri la adult şi copil. Frecvent aceste tumori apar în copilărie, sunt de dimensiuni reduse, sunt asimptomatice şi nu sunt asociate cu evoluţie malignă. Orhiectomia inghinală este curativă în 95% din cazuri. Boala avansată necesită chimioterapie şi probabil radioterapie. Tumorile Leydig Reprezintă 6% din tumorile testiculare ale copilului şi apar frecvent între vârste de 3-6 ani. Sunt asociate adesea cu precocitate sexuală, ginecomastie şi hiperplazie suprarenală congenitală. Tumorile sunt de dimensiuni mici, ating rar 3-4 cm şi au un aspect circumscris. Aceste tumori la copil sunt de regulă benigne şi numai câteva cazuri anecdotice de tumori maligne au fost comunicate până în prezent. Orhiectomia radicală rămâne tratamentul de elecţie. Dacă nivelul 17-cetosteroizilor nu scade după chirurgie la valori normale atunci trebuie suspectată prezenţa tumorilor testiculare bilaterale. Gonadoblastoamele Sunt asociate întotdeauna cu sindroame genetice determinate sexual, în care cromosomul Y este prezent (46 XY disgenezia gonadică, disgenezia gonadală mixtă, pseudohermafroditismul masculin). Deşi sunt considerate tumori benigne acestea pot fi asociate cu alte componente maligne germinale. Aceste tumori sunt adesea parţial sau complet calcificate, trăsătură particulară ce poate fi pusă în evidenţă ecografic sau radiografic. Seminoamele apar foarte rar la copii, mai frecvente la băieţii cu pubertatea şi spermatogeneză instalată precoce. Tumorile testiculare bilaterale se pot întâlni la 1/3 din pacienţi. Tratamentul constă în orhiectomie radicală. Concluzii TG reprezintă un grup heterogen de malignităţi cu trăsăturile comune tumorilor germinale. Spre deosebire de adult sunt o serie de trăsături particulare ce influenţează conduita terapeutică: -75% sunt tumori viteline (de sinus endodermal) -85% sunt diagnosticate în stadii localizate de boală, deci cu un prognostic favorabil. - băieţii prepuberi cu tumori de sinus endodermal sau cu teratom matur reprezintă un grup special cu prognostic foarte bun -radioterapia nu pare a fi indicată în tratamentul iniţial al copilului mic cu tumori de sinus endodermal, localizate şi nici în tratamentul tumorilor germinale non-seminomatoase ale adolescentului şi tânărului. În lumina progreselor considerabile privind tratamentul tumorilor germinale la adult, atitudinile terapeutice la copil au devenit aproape la fel de eficace şi precise. BIBLIOGRAFIE

Retinoblastomul 35 1. Altman AJ, Quinn JJ.-Testicular germ cell tumors. În: Nathan DJ, Oski SH. (eds) 2. Hematology of infancy and childhood, 5th ed. WB. Saunders Company, Philadelphia 1998;1428-1430. 3. Castlebrry PR, Cushing Barbara, Elizabeth Perlman, Hawkins PE-Germ cell tumors în: Pizzo PA, Poplack DG (ed) Principles and practice of pediatric oncology 3-rd ed. Lippicott Raven Philadelphia 1997;935-943. 4. Castlebrry PR, Kelly DR, Joseph DB, Cain WS-Gonadal and extragonadal germ cell tumors în Fernbach JD& Vietty TJ (eds) Clinical Pediatric Oncology, 5-th ed., Mosby Year Book St.Louis 1991:577-594. 5. Coppes MJ, Rackley R, Kay R. -Primary testicular and paratesticular of chilhood.în: Med. and Pedr. Oncol 1994; 22: 329-340 6. Ebb DH, Green DM, Shamberger RC, Tarbell NJ.- Solid tumors of Childhood: germ cell tumors. în DeVita VT Jr.( ed) Cancer principles and practice of oncology. 6 th ed. Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia 2001:2200-2200. 7. Evans AE, D Angio GJ, Snyder H-Selecting iniţial therapy for pediatric genito-urinary cancers. Cancer 1987; 60:480-487. 8. Einhorn LH, Williams SD-Chemotherapy of disseminate testicular cancer. A random prospective study. Cancer 1980;46:1339-1343. 9. Giguere JK, Stablein DM, Spaulding JT-The clinical significance of unconventional orhiectomy approaches în testicular cancer. A report from the Testicular Cancer Intergroup Study. J.Urol.1988;139:1225-1229. 10. Griffin CG-Yolk sac carcinoma of the testis în children. J.Urol.1987;137:954-959. 11. Giewercman A, Grindsted J, Hansen B-testicular cancer risk în boys with maldescendent testis: a cohort study. J. Urol. 1987;138:1214-1217. 12. Krabbe S, Skakkebaek NE, Berthesen JG -High incidence of undetected neoplasm în maldescendent testis. Lancet 1979;1:999-1002. 13. Miron Ingrid.-Cancerul la copil. în Miron L (editor) Cancerul de testicul. Polirom, Iasi 1999: 218-225. 14. Pinkerton CR-Malignant germ cell tumors în Pediatric oncology 1991:392-408. 15. Roland RG-Accuracy of preoperative staging în stage A and B nonseminoma germ cell tumors. J.Urol. 1982;127:718. 16. Strader CH, Weiss NS, Daling JR, Karagas MR, Mc Knight B-Criptorhism, orhiopexy and risk of testicular cancer. Am. J. Epidemiol.1986;142:39-52.