UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR.T.POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ GENERALĂ TEZĂ DE DOCTORAT

Transcription

1 UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR.T.POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ GENERALĂ TEZĂ DE DOCTORAT Coordonator ştiinţific: Prof. univ. dr. Mihai Pricop Doctorand: Dr. Mihalcea Dan- Nicolae

2 UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR.T.POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ GENERALĂ TEZĂ DE DOCTORAT CANCERUL ENDOMETRIAL. DIAGNOSTIC, TRATAMENT ŞI FACTORI DE PROGNOSTIC REZUMAT Coordonator ştiinţific: Prof. univ. dr. Mihai Pricop 2009 Doctorand: Dr. Mihalcea Dan- Nicolae 2

3 CUPRINS COMPONENTA MONOGRAFICĂ (stadiul actual al cunoaşterii) CAP. I. CONSIDERAŢII GENERALE...1 CAP. II.EPIDEMIOLOGIE DESCRIPTIVĂ...2 II. 1. FACTORI DE RISC...2 II. 2. SCREENING ŞI DETECTARE PRECOCE...5 CAP. III. DIAGNOSTICUL CANCERULUI ENDOMETRIAL...7 III. 1. DIAGNOSTIC CLINIC...7 III. 2.DIAGNOSTIC PARACLINIC...8 III.2.1. EXPLORĂRI HISTOLOGICE...9 III.2.2.EXPLORĂRI IMAGISTICE...12 III.2.3. EXPLORĂRI ENDOSCOPICE...16 III.2.4. MARKERI BIOCHIMICI...18 III.2.5. EXPLORĂRI PREOPERATORII...21 III.2.6. DIAGNOSTIC ANATOMOPATOLOGIC...22 III.3. DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL III.4. STADIALIZARE...28 CAP. IV. TRATAMENTUL CANCERULUI ENDOMETRIAL...32 IV.1. TRATAMENTUL CHIRURGICAL...32 IV. 2. RADIOTERAPIA...45 IV.3.CHIMIOTERAPIA...53 IV.4. HORMONOTERAPIA...59 IV. 5. SUPRAVEGHEREA POSTERAPEUTICĂ...66 CAP. V. FACTORI PROGNOSTICI...67 PARTEA PERSONALĂ CAP. VI. SCOPUL ŞI OBIECTIVELE GENERALE ALE CERCETĂRII...90 CAP. VII. MATERIAL ŞI METODĂ...91 CAP.VIII. DIAGNOSTICUL CANCERULUI ENDOMETRIAL- REZULTATE ŞI DISCUŢII...99 VIII. 1. FACTORI DE RISC VIII.1.1.VÂRSTA VIII.1.2.PARITATEA VIII.1.3. OBEZITATEA VIII.1.4. METODE CONTRACEPTIVE VIII.1.5.TRATAMENTUL CU TAMOXIFEN VIII.1.6. HIPERPLAZIA DE ENDOMETRU VIII.2. SIMPTOME VIII.3. EXAMEN CLINIC VIII.4. EXPLORĂRI PARACLINICE VIII.4.1. FROTIUL CITODIAGNOSTIC VIII.4.2. ECOGRAFIA

4 VIII.4.3. HISTEROSCOPIA VIII.4.4. BIOPSIA DE ENDOMETRU CAP. IX. TRATAMENTUL CANCERULUI ENDOMETRIAL- REZULTATE ŞI DISCUŢII IX.1. TRATAMENT CHIRURGICAL IX.1.1. EXPLORAREA RISCULUI ANESTEZICO-CHIRURGICAL IX.1.2. STADIALIZAREA CHIRURGICALĂ IX.1.3. ÎNGRIJIRI POSTOPERATORII IX.1.4. COMPLICAŢII INTRA -ŞI POSTOPERATORII IX. 2.TRATAMENT ADJUVANT IX.3. SUPRAVEGHEREA POSTTERAPEUTICĂ CAP. X. FACTORI PROGNOSTICI ÎN CANCERUL ENDOMETRIAL-REZULTATE ŞI DISCUŢII X.1. VÂRSTA X.2. STADIUL X.3. GRADUL HISTOLOGIC X.4. TIPUL HISTOLOGIC X.5. INVAZIA MIOMETRIALĂ X. 6. INVAZIA GANGLIONILOR LIMFATICI X.7. INVAZIA ISTMICĂ X.8. CITOLOGIA PERITONEALĂ X.9. STATUSUL RECEPTORILOR HORMONALI X.10. INVAZIA SPAŢIULUI VASCULO-LIMFATIC X.11. Ki CAP. XI. CONCLUZII GENERALE BIBLIOGRAFIE Lucrarea cuprinde: 268 de pagini 88 - studiul monografic 149- partea personală 176 figuri ( tabele, grafice, imagimi ecografice, histeroscopice, histologice, imagini intraoperatorii) 440 titluri bibliografice 4

5 SCOPUL ŞI OBIECTIVELE GENERALE ALE CERCETĂRII Cancerul de endometru este o formă frecventă de patologie, fiind al treilea ca frecvenţă dintre cancerele aparatului genital feminin în România. Studiul prezent se bazează pe experienţa Clinicii A IV-a Ginecologie a UMF Gr.T. Popa Iaşi, condusă de prof. dr. Mihai Pricop, în colaborare cu Clinica a III-a Ginecologie. Scopul acestei cercetări este de a urmări managementul actual al cancerului endometrial din 3 perspective: diagnostic, tratament şi factori de prognostic. Progresele din ultimii ani în materie de metode de diagnostic au impus necesitatea stabilirii unor noi algoritmi în diagnosticul acestui tip de cancer. Ne propunem să studiem factorii de risc pentru cancerul endometrial şi în special tratamentul cu Tamoxifen, precum şi hiperplazia endometrială. Un alt scop în cadrul acestei cercetări este să apreciem valoarea metodei gold standard în diagnosticul neoplaziei endometriale- biopsia de endometru prin dilataţie şi chiuretaj- şi să o comparăm cu o metodă modernă, care începe să devină metoda diagnostică de referinţă- biopsia histeroscopică. Un alt obiectiv propus este de a stabili dacă cele două tipuri de cancer endometrial din punct de vedere al leziunilor precursoare- cel dezvoltat pe hiperplazie, respectiv pe atrofie- au un comportament biologic şi implicit un prognostic diferit. În ceea ce priveşte tratamentul, încercăm să susţinem în cadrul acestui studiu conceptul stadializării chirurgicale în cancerul endometrial, introdus în 1999 de Creasman şi să demonstrăm superioritatea acestei atitudini terapeutice în comparaţie cu tratamentul clasic care se rezuma la histerectomia totală cu anexectomie bilaterală. Ne propunem să demonstrăm utilitatea unor tehnici noi pentru aprecierea invaziei miometriale, respectiv inspecţia vizuală intraoperatorie şi examenul extemporaneu, precum şi să arătăm că limfadenectomia trebuie să devină o practică de rutină în tratamentul cancerului endometrial. Studiul factorilor de prognostic urmăreşte să stabilească importanţa fiecărui factor în parte şi să propună factori prognostici noi, utili pentru a identifica tratamentul optim pentru fiecare caz în parte. Prin analiza statistică ne propunem să stabilim corelaţii între factorii prognostici luaţi în considerare şi să cercetatăm o serie de factori prognostici mai puţin studiaţi în cancerul endometrial, cum ar fi statusul receptorilor hormonali, indicele de proliferare Ki67 sau invazia istmică în stadiul I. Prin analiza supravieţuirii şi a intervalului liber de boală pentru lotul studiat ne propunem să demonstrăm că, deşi considerat o neoplazie cu un prognostic blând, există un număr de cazuri cu evoluţie particular nefavorabilă. Lucrarea de faţă are drept scop stabilirea unor algoritmi de diagnostic, tratament şi supraveghere posterapeutică care să fie în concordanţă cu progresele înregistrate în ultimii ani în cancerul endometrial. Studiul s-a făcut cu respectarea normelor de etică medicală, pacientele exprimându-şi consimţământul în ceea ce priveşte consultarea foilor de observaţie, folosirea de imagini 5

6 intra- sau postoperatorii macro sau microscopice, dozările imunohistochimice pe blocurile de parafină şi pentru utilizarea datelor în prezenta cercetare. MATERIAL PREZENTAREA GENERALĂ A LOTULUI STUDIAT Studiul personal a fost efectuat pe un lot de 714 paciente investigate în Clinicile a III-a şi a IV-a Ginecologie din UMF Gr. T. Popa Iaşi: 84 de cazuri internate în Clinica a IV-a Ginecologie în perioada 1 Ianuarie August 2008, dintre care 76 operate şi 8 cazuri, inoperabile. 208 cazuri urmărite în Clinica a IV-a Ginecologie în perioada mai 1992-februarie 1997, aflate sub tratament cu Tamoxifen. 78 de cazuri tratate în Clinica a IV-a Ginecologie în perioada , la care s-au urmărit prin biopsie de endometru leziunile endometriale induse de tratamentul cu Tamoxifen. 68 de cazuri cu hiperplazie de endometru operate în Clinica a IV-a Ginecologie în perioada de paciente cu metroragie în postmenopauză investigate prin biopsie de endometru în perioada în Clinica a IV-a Ginecologie 56 de paciente investigate histeroscopic în Clinica a III-a Ginecologie în perioada de paciente la care s-a practicat histerectomia-biopsie în Clinica a IV-a Ginecologie în perioada Au fost utilizate date din foile de observaţie, condicile de protocoale operatorii, fişele Pentru fiecare caz au fost analizate datele din 3 puncte de vedere : diagnostic, tratament şi factori de prognostic. DIAGNOSTICUL cancerului de endometru cuprinde următoarele elemente: - Studiul factorilor de risc - Diagnostic clinic - Diagnostic paraclinic FACTORI DE RISC 1. VÂRSTA A. Vârsta cronologică. 6

7 <40 ani ani ani ani >70 ani Fig 1. Repartiţia cazurilor pe grupe de vârstă Un aspect interesant este al apariţiei cancerului de endometru la vârste tinere. Astfel, în lotul studiat, în perioada s-a constatat că 11.84% din paciente erau sub 45 de ani; prin comparaţie, în perioada , incidenţa cazurilor sub 45 de ani era de 9.3%. Vârsta minimă în lotul analizat a fost de 38 de ani, de unde rezultă necesitatea de a investiga de rutină menometroragiile premenopauzale prin biopsie de endometru. Vârsta tânără este considerată factor de prognostic pozitiv. B. vârsta pubertăţii. varsta menarha ani 1 <12 ani >16 ani Fig 2. Vârsta pubertăţii C. Vârsta menopauzei. În lotul nostru, din cele 54 de cazuri în postmenopauză, la 24 de paciente menopauza era instalată după 50 de ani, ceea ce reprezintă un procent important (44.44%). 2. PARITATEA Distribuţia cazurilor în lotul nostru este redată în fig. nr.3. Se observă că o proporţie importană este reprezentată de nuli/primipare (29 de cazuri, respectiv % din cazuri), ceea ce este în concordanţă cu datele din literatură. 7

8 I P 19 II P > III P 19 Fig 3. Repartiţia cazurilor după paritate 3. OBEZITATEA Obezitatea reprezintă un factor de risc major pentru apariţia cancerului endometrial. În lotul studiat cuantificarea excesului ponderal s-a făcut cu ajutorul indexului de masă corporală (BMI, body mass index) calculat pe baza formulei:bmi= G( kg)/ H2( m2). Repartiţia cazurilor este redată în fig. nr. 4: sub N supra OBZ I \ Fig 4. Repartiţia cazurilor funcţie de Body mass index Remarcăm un număr mare de paciente cu BMI peste limitele normale (67%), respectiv 33% din paciente cu obezitate de grad I, II sau III, ceea ce confirmă că obezitatea reprezintă un factor de risc evident pentru apariţia adenocarcinomului de endometru. 4. TRATAMENTUL CU TAMOXIFEN În intervalul mai 1992-februarie 1997 în Clinica a IV-a Obstetrică Ginecologie a U.M.F. Iaşi au fost tratate chirurgical 350 de cazuri cu cancer mamar. La pacientele în postmenopauză (208 cazuri, respectiv 56.6%) s-a recomandat tratament adjuvant cu Tamoxifen (20 mg/zi, 5 ani). Pacientele au fost instruite să se prezinte în cazul apariţiei de metroragii; s-au înregistrat 4 cazuri de metroragii cauzate de tratamentul cu Tamoxifen. La cele 4 cazuri s-a practicat biopsia de endometru ; nu s-a semnalat nici un caz de cancer, rezultatele fiind de hiperplazie glandulochistică şi adenomatoasă, unul de endometru atrofic şi 2 cu dificultăţi de interpretare din cauza ţesutului insuficient. Începând cu 1997, toate cazurile de neoplasm mamar din Clinica a IV-a tratate cu Tamoxifen de minim 1 an, în cadrul controalelor periodice au fost investigate din punct de vedere al histologiei endometrului. O statistică în perioada pe un număr de 78 de cazuri investigate prin biopsie de endometru arată absenţa celulelor maligne şi următoarele aspecte histologice (fig nr. 5): Aspect histologic Număr de cazuri Procent 8 OBZ II BMI OBZ III

9 Atrofie endometrială % Inflamaţie cronică % Hiperplazie complexă fără % atipii Polipi endometriali % Fig nr. 5. Aspectele histologice înregistrate în cazul pacientelor tratate cu Tamoxifen Pe lotul studiat în perioada , din cele 76 de paciente diagnosticate cu cancer endometrial, un singur caz avea în antecedente tratament cu Tamoxifen.Studiul nostru nu confirmă creşterea riscului de apariţie a cancerului de endometru în urma tratamentului cu Tamoxifen. În condiţiile noastre, considerăm de valoare recomandarea făcută pacientelor care urmează sau au urmat tratatment cu Tamoxifen pentru cancer mamar să se prezinte imediat la control în cazul apariţiei metroragiei 5. HIPERPLAZIA DE ENDOMETRU Hiperplazia de endometru este considerată un factor de risc major pentru apariţia cancerului de endometru. Studiul lotului nostru arată câteva aspecte interesante din punct de vedere al filiaţiei hiperplazie-cancer endometrial. Astfel, examenul anatomo-patologic al pieselor de histerectomie arată prezenţa hiperplaziei de endometru în 16 cazuri (21%) aşa cum este arătat în fig. nr. 6: simplă 4 complexă 9 fără atipii complexă cu atipii Fig nr. 6. Tipurile de hiperplazii endometriale asociate cancerelor endometriale Un alt aspect menţionat în literatură este al cancerului de endometru dezvoltat pe un endometru atrofic; acesta apare mai ales la femei vârstnice, este mai puţin diferenţiat, cu invazivitate crescută şi cu un prognostic rezervat în comparaţie cu cancerul apărut pe hiperplazie. Pe lotul nostru, examenul anatomo-patologic a arătat asocierea dintre cancer şi atrofia de endometru în 12 cazuri (15.78%). Media de vârstă a cazurilor a fost sensibil mai ridicată decât a cazurilor asociate cu hiperplazie (66.5 ani). Din punct de vedere al diferenţierii tumorale, constatăm în aceste cazuri că predomină cancerele prost diferenţiate (G3 7 cazuri, respectiv 58.33%). DIAGNOSTIC CLINIC Hemoragia genitală anormală este simptomul cardinal în cancerul de endometru; ea se poate manifesta sub formă de sângerare apărută în perioada de potmenopauză sau ca o menometroragie în premenopauză 9

10 În 54 de cazuri (71.05%) metroragia a apărut după instalarea menopauzei, iar în 21 de cazuri în premenopauză (27.63%) (fig. nr. 7) Metroragie Menometroragie postclimax Fig 7. Repartiţia pacientelor în funcţie de momentul instalării hemoragiei genitale Substratul histopatologic al metroragiilor în postmenopauză a fost urmărit în intervalul pe un lot de 171 de paciente internate în Clinica a IV-a Cuza Vodă Iaşi, la care s-a practicat biopsia de endometru, iar rezultatele anatomopatologice sunt reprezentate în fig. nr Fig. nr. 8. Metroragii postclimax-substrat histopatologic Legendă: 1.hiperplazie simplă, 2.hiperplazie complexă, 3.hiperplazie complexă cu atipii, 4.atrofie, 5.polip endometrial, 6.produs neconcludent, 7.endometrită cronică, 8.cancer endometrial Durerea pelvină este un simptom mai rar întâlnit decât metroragia; prezenţa ei traduce de regulă un stadiu mai avansat al cancerului endometrial sau prezenţa unor leziuni asocate (fibromatoză, endometrioză etc.). 3. EXAMENUL CLINIC Examenul vaginal cu valvele a precizat originea endouterină a sângerării şi eventualele leziuni cervicovaginale asociate (cervicite, polipi cervicali, vaginite). Examenul vaginal digital a furnizat informaţii despre corpul uterin (volum, mobilitate, consistenţă), anexe (volum, sensibilitate, mobilitate), fundurile de sac vaginale. 4. EXPLORĂRI PARACLINICE 10

11 4.1.Frotiul Babeş-Papanicolau 4.2.Ecografia 4.3.Histeroscopia 4.4.Biopsia de endometru 4.1. Frotiul citodiagnostic. Din cele 76 de paciente din lotul analizat, frotiul citodiagnostic a fost recoltat şi interpretat la 50 de cazuri (65.79%). Repartiţia cazurilor pe cele 5 clase este redată in fig. nr Fig. nr. 13. Clasele de frotiu Babeş-Papanicolau 4.2. Ecografia Grosimea endometrială minimă pentru a considera o leziune suspectă este de 5 mm la femeia în postmenopauză şi de 10 mm în premenopauză sau la pacienta sub terapie hormonală de substituţie. Din cele 76 de cazuri analizate, 36 de cazuri (47%) au beneficiat de măsurarea grosimii endometrului prin sonografie endovaginală ( fig 14). Fig. nr. 14. Cancer endometrial: mucoasă ingroşată, cu structură neomogenă (colecţia Clinicii a IV-a) Grosimea endometrului pentru cele 28 de cazuri de paciente în postmenopauză este redată în fig. nr

12 mm 6 mm 7 mm 8 mm 9 mm 10 mm Fig. nr. 15. Grosimea endometrului înregistrată în postmenopauză Grosimea medie a endometrului la cazurile din postmenopauză a fost de 7.7 mm. Se observă că grosimea endometrului a fost superioară în toate cazurile cut-off-ului de 5mm, indicat în literatură ca şi limită de suspiciune pentru cancerul endometrial. Masurarea grosimii endometrului la cele 8 paciente în premenopauză arată următoarele rezultate ( fig nr 16): ,5 1 0,5 0 8mm 11mm 12mm 13mm 1 5mm Fig. nr. 16. Grosimea endometrului în premenopauză la pacientele investigate Grosimea medie a endometrului la cazurile în premenopauză este de 12.8 mm. De remarcat că un caz a avut grosimea endometrului sub cut-off-ul de 10 mm considerat semnficativ pentru un risc crescut de cancer endometrial Histeroscopia. Histeroscopia este o metodă foarte utilă pentru diagnosticul cancerului de endometru, deoarece permite inspectarea directă a cavităţii uterine, evidenţierea leziunilor suspecte şi permite recoltarea de biopsii ţintite. Lipsa trusei de histeroscopie în perioada investigată în Clinica a IV-a Cuza Vodă nu ne-a permis să investigăm toate cazurile din punct de vedere histeroscopic. Pentru a aprecia valoarea histeroscopiei pentru diagnosticul cancerului de endometru, am studiat un lot de 56 de paciente tratate în Clinica a III-a Elena Doamna la care protocolul de investigaţii a inclus şi efectuarea histeroscopiei diagnostice. La 35 de cazuri s-a efectuat biopsie ţintită perhisteroscopică, iar la 21 de cazuri histeroscopie diagnostică şi chiuretaj biopsic ulterior. Din cele 35 de cazuri la care biopsia s-a practicat sub control vizual în timpul histeroscopiei, 32 de cazuri au avut rezultat pozitiv pentru malignitate, iar la 3 cazuri leziunile histeroscopice au fost interpretate drept hiperplazie complexă cu atipii. Eficacitatea histeroscopiei de a aprecia corect o leziune ca fiind malignă a fost de 91.4%. 12

13 Fig. nr. 18. Cancer endometrial aspecte histeroscopice (colecţia Clinicii a III-a Ginecologie) 4.4. Biopsia de endometru La pacientele din lotul studiat prelevarea de ţesut endometrial s-a realizat prin dilataţie şi chiuretaj uterin fracţionat. Indicaţia principală a fost menometroragia anormală în perioada peri sau postmenopauzală. Biopsia de endometru s-a mai practicat şi la femeile care erau sub tratament cu Tamoxifen, în absenţa sângerării vaginale, în scopul de a evalua riscul apariţiei unui cancer endometrial, dat fiind riscul indus de terapie. Gradul de diferenţiere pe piesa de histerectomie corespuns cu cel oferit de biopsia de endometru în 55 de cazuri (88.7%); în 6 cazuri gradul histologic a fost subestimat prin biopsie (9.67%) iar într-un caz, supraestimat (1.61%).. Invazia cervicală a putut fi apreciată pe cele 54 de cazuri la care s-a practicat chiuretajul fracţionat; din acestea la 16 cazuri anatomopatologul a apreciat că tumora invada glandele sau şi stroma cervicală. Acurateţea aprecierii invaziei cervicale este bună: în 14 cazuri (87.5%) examenul piesei de histerectomie a confirmat chiuretajul fracţionat, într-un caz rezultatul a fost fals-pozitiv (6.25%) iar în alt caz, fals-negativ (6.25%), rezultatele falspozitive sau negative putând fi puse mai degrabă pe seama erorilor de prelevare decât de interpretare histologică. TRATAMENTUL CANCERULUI ENDOMETRIAL- REZULTATE ŞI DISCUŢII TRATAMENTUL CHIRURGICAL Până în 1998 s-a utilizat stadializarea clinică a cancerului de endometru; din 1998, FIGO recomandă stadializarea chirurgicală, care integrează o serie de elemente ce pot fi obţinute doar consecutiv tratamentului chirurgical: -Citologia peritoneală -Invazia miometrului -Invazia anexelor/seroasei -Invazia cervicală -Invazia organelor pelvine/metastaze la distanţă -Starea ganglionilor limfatici Lucrarea de faţă pune accent pe tratamentul chirurgical efectuat în Clinica a IV-a Ginecologie şi subliniază unele elemente de noutate introduse în ultimii ani; în ceea ce 13

14 priveşte tratamentul adjuvant, nu vom insista în mod deosebit asupra acestuia, pacientele candidate pentru radio- sau chimioterapie fiind direcţionate către servicile de oncologie STADIALIZAREA CHIRURGICALĂ Fig. nr. 21. Cancer de endometru-stadializare chirurgicală (colecţie personală) Anestezia a fost în toate cazurile generală cu intubaţie orotraheală, care a asigurat o analgezie de durată, o bună relaxare musculară şi un bun control al funcţiilor vitale pe durata intervenţiei, care în unele cazuri a fost mai mare. Nu s-au înregistrat complicaţii anestezice majore. Incizia tegumentului a fost în toate cazurile incizia mediană pubo-subombilicală, care oferă o expunere optimă a cavităţii abdominale, necesară pentru intervenţia de stadializare chirurgicală, putându-se prelungi la nevoie paraombilical până la nivelul apendicelui xifoid. După expunerea cavităţii peritoneale şi aplicarea depărtătoarelor autostatice Dartigues şi Gosset s-a efectuat inspecţia pelvisului, cu identificarea organelor genitale interne. Atunci când s-a constatat prezenţa lichidului liber intraperitoneal, acesta s-a recoltat cu ajutorul unei seringi sterile şi s-a efectuat examenul citologic pentru a identifica celulele maligne. Când lichidul intraperitoneal era absent, am efectuat lavajul cavităţii peritoneale cu 20 ml de ser fiziologic călduţ, care a fost aspirat apoi cu ajutorul seringii şi supus examenului citologic ( fig. nr 23) Fig. nr. 23. Cancer endometrial-fluid intraperitoneal (colecţie personală). Examenul microscopic a arătat prezenţa celulelor maligne. S-a efectuat inspecţia cavităţii peritoneale pentru identificarea eventualelor diseminări tumorale.tipurile de intervenţie chirurgicală practicate sunt menţionate în fig. nr. 24 şi

15 1 2 Fig. nr.24. Tipul intervenţiei practicate: 1 histerectomie subtotală, 2 histerectomie totală Fig nr 25. Histerectomie totală- aspect intraoperator/ piesa operatorie (colecţia Clinicii a IV-a) În lotul studiat am practicat histerectomie cu limfadenectomie pelvină selectivă în 39 de cazuri, extirpându-se între 1-7 ganglioni limfatici cu o medie de 3. Nu s-au practicat în mod sistematic histerectomia Wertheim clasică şi limfadenectomia paraortică. Din cele 39 de paciente la care s-a practicat limfadenectomia pelvină selectivă, doar în 2 cazuri s-a decelat invazie ganglionară. Anexectomia bilaterală a fost practicată în 74 de cazuri, fiind cunoscută posibilitatea existenţei de metastaze la nivelul anexelor sau al unor tumori sincrone de endometru şi ovar. Omentectomia parţială a fost practicată ca parte a stadializării chirurgicală în 21 de cazuri (27.6%). În 2 cazuri examenul anatomopatologic a arătat prezenţa de metastaze la acest nivel ( 9.5% din cazuri), la care era prezentă şi invazia anexială şi citologia peritoneală pozitivă( fig. nr. 30,31). Pe baza acestor constatări putem concluziona că omentectomia poate fi practicată de rutină în tratamentul chirurgical al cancerului de endometru fiind o procedură relativ simplă, care nu creşte mult durata intervenţiei şi oferă informaţii utile din punct de vedere prognostic. 15

16 Fig. nr. 30. Omentectomie parţială Fig. nr. 31. Metastază epiploică: aspect (colecţie personală) microscopic Citologia peritoneală este un element de stadializare utilizat în cancerul de endometru. Pe cazuistica noastră am constatat următoarele: la 4 cazuri intraoperator s-a remarcat prezenţa lichidului de ascită, în cantitate variabilă, de până la 500 ml. Examenul citologic a arătat prezenţa celulelor maligne în 3 cazuri (75%); dintre acestea, la 1 caz era vorba despre un cancer de endometru sincron cu un cancer ovarian bilateral, celulele maligne fiind exfoliate probabil de la nivel ovarian. În celelalte două cazuri, citologia peritoneală pozitivă era asociată cu invazia anexelor, invazia colului şi invazia profundă a miometrului ( >50%). Invazia miometrului este un factor prognostic de importanţă majoră, alături de tipul histologic, gradul de diferenţiere, invazia ganglionară şi stadiul bolii. Noi am practicat secţionarea uterului după histerectomie şi inspecţie în 8 cazuri; în 6 cazuri (75%), profunzimea invaziei apreciată astfel a fost confirmată de examenul la parafină, iar în 2 cazuri invazia apreciată vizual a fost subestimată. Considerăm că metoda este ieftină, rapidă şi poate oferi informaţii utile asupra extensiei miometriale; de indicat este ca procedura să fie efectuată în prezenţa anatomopatologului care va prelucra ulterior piesa în vederea examenului extemporaneu sau la parafină( fig. nr. 32). Fig. nr. 32. Inspecţia intraoperatorie (colecţia personală) Un timp important al stadializării chirurgicale în cancerul de endometru este limfadenectomia, selectivă (biopsia) sau sistematică, la nivelul grupelor ganglionare pelvine şi paraaortice. Din cele 76 de cazuri analizate, 39 au beneficiat de limfadenectomie pelvină selectivă (51.31 %). Cel mai frecvent s-a practicat limfadenectomia pelvină dreaptă (32 cazuri, respectiv 82%), bilaterală (3 cazuri, respectiv 7.69%), stângă (1 caz, respectiv 2.56%) şi 16

17 limfadenectomia cu examen anatomopatologic extemporaneu (3 cazuri, respectiv 7.69%) (fig. nr. 33). Fig. nr. 33. Limfadenectomie pelvină selectivă (colecţia Clinicii a IV-a) Numărul de ganglioni obţinuţi prin sampling a fost între 1 şi 7, cu o medie de 3 ganglioni. În lotul nostru, din 39 de cazuri la care s-a practicat limfadenectomia selectivă, în 2 cazuri (5.1%) s-a identificat adenopatie malignă: un caz cu cancer seros papilar cu diferenţiere redusă (G3) şi altul cu cancer adenoscuamos cu diferenţiere G1, ambele cu invazie miometrială profundă (>50%) COMPLICAŢII Complicaţiile intraoperatorii semnificative s-au înregistrat în 3 cazuri, după cum urmează: Un caz la care în momentul decolării vezicouterine s-a produs o breşă vezicală de 2 cm, tratată prin sutură în două planuri şi sondă urinară timp de 7 zile, antibioterapie, cu evoluţie favorabilă. O leziune de intestin subţire, tratată prin enterorafie, la un caz cu multiple aderenţe, la care în ziua a 3-a postoperator a apărut o fistulă intestinală, care a necesitat transferul într-o clinică de chirurgie generală pentru soluţionare, cu evoluţie ulterioară favorabilă. O leziune de intestine subţire la deschiderea cavităţii peritoneale din cauza aderenţelor entero-parietale, tratată prin rezecţie anastomoză de intestin, la care la 48 de ore postoperator s-a instalat o fistulă intestinală, rezolvată ulterior de chirurg. Durata medie a spitalizării a fost de 10 zile, cu variaţii în funcţie de vârsta pacientei, complicaţiile postoperatorii, domiciliu. 2. TRATAMENT ADJUVANT Din cele 84 de cazuri analizate în intervalul studiat, 8 nu au putut fi supuse tratamentului chirurgical iniţial din cauza statusului biologic precar sau al stadiului avansat. Pacientele s-au adresat serviciilor de oncologie unde au fost tratate după cum urmează: - 4 cazuri radioterapie externă - 2 cazuri hormonoterapie - 1 caz chimioterapie - 1 caz de tratament combinat, radio+chimioterapie. Cele 8 cazuri au fost pierdute treptat din evidenţă. 17

18 Din restul de 76 de cazuri operate, în 14 cazuri examenul anatomopatologic a arătat absenţa leziunilor maligne; la aceste paciente, considerate cu risc minim de recidivă, s-a optat pentru supravegherea postterapeutică fără tratament adjuvant. Evoluţia în aceste cazuri a fost favorabilă, cu absenţa recidivelor şi supravieţuire la 5 ani de 100%. Cazurile din grupa de risc crescut au fost supuse tratamentului adjuvant după cum urmează: Radioterapie 18 cazuri Radioterapie+ chimioterapie 9 cazuri Hormonoterapie 3 cazuri Chimioterapie 4 cazuri Absenţa tratamentului adjuvant 7 cazuri 3. SUPRAVEGHEREA POSTTERAPEUTICĂ are drept scop principal detectarea precoce a recurenţelor, urmată de tratament, pentru a creşte supravieţuirea şi a reduce morbiditatea legată de recidive. La pacientele din lotul examinat au fost detectate recurenţe după cum urmează: - 3 recurenţe la nivelul tranşei vaginale - o recurenţă la nivelul peretelui abdominal - o recidivă pelvină. Ca o concluzie, propunem următorul algoritm terapeutic în cancerul endometrial: Caz operabil Caz inoperabil Stadializare chirurgicală RT/CHT/HT Tratament adjuvant funcţie de factorii prognostici Supraveghere postterapeutică FACTORI PROGNOSTICI ÎN CANCERUL ENDOMETRIAL- REZULTATE ŞI DISCUŢII 1.Vârsta. 2.Stadiul. 3. Gradul de diferenţiere. 4. Tipul histologic. 5. Invazia miometrială. 6. Invazia ganglionilor limfatici. 7. Invazia istmică. 8. Citologia peritoneală. 18

19 9. Statusul receptorilor hormonali. 10. Invazia spaţiului vasculo-limfatic. 11. Ki VÂRSTA Repartiţia pacientelor pe lotul studiat în funcţie de vârstă este redată în fig. nr. 29; observăm că un număr de 21 de cazuri (27.6%) erau femei de vârstă tânără (sub 50 de ani), în timp ce 8 paciente (10.5%) erau de vârstă avansată (peste 70 de ani). Pentru a arăta relaţiile dintre factorul vârstă şi alţi factori prognostic, am studiat comparativ cele două grupuri de vârstă: sub 50 de ani, respectiv peste 70 de ani. Analiza celor 8 paciente cu vârstă peste 70 ani confirmă datele din literatură; doar 1 caz (12%) de tumoră bine diferenţiată, restul de 88% fiind tumori cu diferenţiere medie sau scăzută (fig. nr. 30). G3=25% G1=12% G2= 63% Fig. nr. 30. Vârsta > 70 de ani: grad de diferenţiere Prin comparaţie, din cele 21 de paciente de vârstă tânără (sub 50 de ani), la 7 dintre ele examenul piesei de histerectomie a arătat absenţa celulelor maligne; excluzând aceste cazuri, cele 14 cazuri rămase au următoarea repartiţie funcţie de gradingul tumoral (fig. nr. 31). G2=29% G3=7% G1=64% Fig. nr. 31. Vârsta <50 de ani: grad de diferenţiere Se observă că la vârste tinere predomină tumorile bine diferenţiate. Din analiza comparativă a celor două grupe de cazuri putem afirma că vârsta avansată este un factor de prognostic nefavorabil în cancerul de endometru. STADIUL În cazul prezentului studiu, am obţinut următoarele valori ale intervalului liber de boală şi a supravieţuirii la 2, 3 şi 5 ani: Stadiul 2 ani 3 ani 5 ani Interval Supravieţuire Interval Supravieţuire Interval Supravieţuire 19

20 liber de boală liber de boală liber de boală Ia Ib Ic IIa IIb IIIa IIIc *Un număr de 19 paciente au fost pierdute din urmărire la 2 ani, 21 la 3 ani şi 25 la 5 ani Tabel nr. 35. Intervalul liber de boală şi de supravieţuire la 2, 3 şi 5 ani Majoritatea pacientelor din lotul studiat nu au prezentat recurenţe locale sau la distanţă pe parcursul intervalului studiat. S-au decelat recurenţe locale în primii 3 ani, la nivelul bontului vaginal la 3 paciente diagnosticate cu tumori în stadiul Ib, Ic, IIIc, o recurenţă la nivelul peretelui abdominal la o pacientă cu carcinom seros papilar în stadiul Ic şi, respectiv, o recurenţă pelvină la o pacientă în stadiul IIIc. Fig. nr. 36. Cancer endometrial operat: recidivă la nivelul peretelui abdominal (colecţia Clinicii a IV-a) La pacientele cu recurenţe la nivelul bontului vaginal s-a indicat radioterapia externă drept metodă de tratament adjuvantă, iar în cazul recurenţelor pelvine, chimioterapia. 2. GRADUL DE DIFERENŢIERE Gradul de diferenţiere reprezintă un important factor prognostic pentru cancerul endometrial, mai ales în cazul carcinoamelor endometrioide. Pe lotul nostru, din cele 62 de cazuri la care examenul la parafină a identificat leziuni maligne, gradul de diferenţiere histologică este reprezentat în fig. nr. 37 G3=13 cazuri 21% G2=24 cazuri 39% G1=25 cazuri 40% 20

21 Fig. nr. 37. Gradul de diferenţiere histologică. Comparând cele două grupuri de tumori, cu diferenţiere bună (G1) şi slabă (G3) observăm că gradul de diferenţiere este un factor de predicţie al riscului de invazie miometrială; invazia miometrială profundă apare doar în 16% din tumorile G1 faţă de 69% din tumorile G3 (fig. nr. 38). invazie profunda 16% invazie sup erficiala 84% Fig. nr. 38. Tumori G1-invazia miometrială invazie superficiala 31% invazie profunda 69% Tumori G3-invazia miometrială Gradingul histologic este asociat şi cu stadiul tumoral în momentul diagnosticului; astfel, 19 dintre cele 25 de tumori bine diferenţiate (76%) erau în stadiul I, spre deosebire de numai 38% stadiul I la cancerele cu diferenţiere redusă. Am studiat din punct de vedere statistic relaţia între statusul receptorilor hormonali şi gradul de diferenţiere; în mod normal, exprimarea receptorilor pentru estrogeni şi progesteron ar fi caracteristică tumorilor bine diferenţiate. Noi am demonstrat această corelaţie doar pentru estrogen- receptori: metoda Chi-pătrat a arătat că pozitivitatea estrogen-receptorilor este asociată semnificativ cu gradul de diferenţiere tumorală( tabelul nr. 39) Tabel nr. 39. Corelaţia ER Gradul de diferenţiere tumorală Codes X ER Codes Y GRD_DIF GRD DIF Chi-square DF 6 Significance level P = Contingency coefficient În schimb, statusul receptorilor pentru progesteron nu pare a fi legat de gradul de diferenţiere ( tabelul nr. 40): Tabel nr. 40. Corelaţia PR Gradul de diferenţiere tumorală Codes X PR Codes Y GRD_DIF GRD DIF Chi-square DF 8 21

22 Significance level P = Contingency coefficient TIPUL HISTOLOGIC După excluderea celor 14 cazuri la care examenul piesei nu a descoperit leziuni maligne, proporţia fiecărui tip histologic este redată în fig. nr. 42: 3% 2% 8% 6% 5% 76% Fig. nr. 42. Tipuri histologice: 1. Endometrioid, 2. Viloglandular, 3. Endometrioid cu metaplazie scuamoasă, 4. Seros, 5. Cu celule clare, 6. Adenoscuamos Adenocarcinomul de tip endometrioid a reprezentat 76% din toate cazurile de adenocarcinom endometrial, incidenţă apropiată de cea din literatură (80-90%). Fig. nr. 43. Adenocarcinom endometrial de tip endometrioid bine diferenţiat, invaziv Col HE, ob x 20. Colectie personală Dr. Simona Muscă Gradul de diferenţiere histologică pentru tumorile endometrioide arată predominenţa formelor cu diferenţiere bună (G1=22 cazuri) şi medie (G2= 17 cazuri), dar şi un număr semnificativ de cancere cu diferenţiere redusă (G3=8 cazuri)(fig.nr.45). 22

23 G3=17%) G2=36% G1=47% Fig. nr. 45. Cancer endometrioid: grad de diferenţiere Din cele 13 cancere fără invazia miometrului (stadiul IA), 12 au histologie endometrioidă (92.3%). invazie profunda=36% absenta invaziei=26% invazie superficiala=38% Fig. nr. 46. Cancerul endometroid: invazia miometrului Pe locul al doilea ca incidenţă în lotul studiat se situează cancerul viloglandular, variantă a adenocarcinomului endometrioid cu prognostic favorabil (fig. nr. 47). Fig. nr. 47. Adenocarcinom endometrial endometrioid de tip viloglandular, Col HE, ob x 20. Colectie personală Dr. Simona Muscă Adenocarcinomul de tip endometrioid cu diferenţiere scuamoasă (4 cazuri) a fost gradat după aprecierea gradului nuclear al compomentei glandulare. În lotul nostru, din cele 4 cazuri, 2 erau bine diferenţiat (G1) iar 2 moderat diferenţiate (G2); invazia miometrială era absentă într-un caz, în două cazuri era superficială şi într-un caz profundă. 23

24 Fig. nr. 48. Adenocarcinom endometrial de tip endometrioid cu diferenţiere scuamoasă (metaplazie scuamoasă benignă). Col HE, ob x 20. Colectie personală Dr. Simona Muscă În lotul studiat au fost identificate şi două cazuri cu adenocarcinom de tip seros. Microscopic, arhitectura tumorii a fost complexă de tip papilar. Fig. nr. 49. Cancer endometrial seros (colecţie personală) Fig. nr. 50. Adenocarcinom endometrial de tip seros Col HE, ob x 20. Colectie personală Dr. Simona Muscă Prognosticul cancerului seros este mult mai rezervat decât pentru forma endometrioidă, cu supravieţuire la 5 ani de 45% în stadiul I şi II şi 11% în stadiile III şi IV. Adenocarcinomul cu celule clare Din cele 76 de cazuri studiate, cancerul cu celule clare a fost identificat într-un singur caz. Tumora a fost asociată cu invazie miometrială profundă (>50%), invazie endocervicală 24

25 (stadiul IIB) şi grad de diferenţiere G1. Prognosticul este considerat rezervat datorită tendinţei la invazie miometrială şi vasculară, supravieţuirile la 5 ani fiind între 35% şi 65%. Din aceste considerente la externare pacienta a primit recomandarea de radioterapie adjuvantă. INVAZIA MIOMETRIALĂ Aprecierea invaziei miometriale se poate face preoperator şi postoperator. Preoperator aprecierea se face prin metode imagistice (sonografia endovaginală şi de elecţie RMN). Analiza statistică a cazurilor (testul Kruskal -Walis) arată o corelaţie semnificativă între invazia miometrială şi tipurile histologice agresive: Tabel nr. 54. Testul Kruskal-Wallis de testare a asocierii tip histologic-invazie miometrială. Data TIP_HISTO TIP HISTO Factor codes INV_MIOM INV MIOM Test statistic Corrected for ties Ht Degrees of Freedom (DF) 3 Significance level P = Gradul invaziei miometriale este corelat cu vârsta pacientei, vârsta avansată fiind un indicator pentru invazie miometrială profundă, la pacientele tinere riscul de invazie miometrială fiind mai redus (testul t student): Tabel nr. 55. Analiza diferenţei semnificative a vârstei în funcţie de invazia miometrială Variable INV_MIOM INV MIOM Sample 2 Variable VARSTA Mean difference Standard deviation % CI to Test statistic t Degrees of Freedom (DF) 60 Two-tailed probability P < INVAZIA GANLIONILOR LIMFATICI Deoarece selecţia cazurilor cu risc scăzut de diseminare ganglionară nu se poate face cu destulă exactitate, recomandăm practicarea limfadenectomiei de rutină la nivelul ganglionilor pelvini. În cazul prezentului studiu s-au efectuat un număr de 39 de limfadenectomii pelvine selective şi s-au extirpat, în medie, 3 ganglioni (1-7 ganglioni). Dintre acestea, în 2 cazuri s- au decelat metastaze la nivelul ganglionilor extirpaţi. 25

26 Fig. nr. 57. Metastaze la nivelul unui ganglion limfatic pelvin şi embol tumoral limfatic Atât în literatură, cât şi în studiul nostru, pacientele cu ganglioni limfatici pozitivi au primit tratament adjuvant (telecobaltoterapie pe ariile ganglionare pelvine). 7. INVAZIA ISTMICĂ În cazul prezentului studiu, din cele 35 de paciente cu tumori în stadiul I, 8 (22.85%) au prezentat şi extensie istmică. Am analizat comparativ distribuţia acestor paciente din punct de vedere al factorilor de prognostic clasici - vârstă, grading histologic, invazie a spaţiului limfovascular, profunzime a invaziei miometriale - în funcţie de prezenţa/absenţa extensiei istmice şi am obţinut următoarele rezultate( tabelul nr. 58): Tabel nr. 58. Repartiţia factorilor clasici de prognostic în funcţie de prezenţa invaziei istmice Extensie istmică prezentă Extensie istmică absentă Total Vârstă 57,12 ani 58,69 ani 57,71 ani nesemnificativ Diferenţiere 18,75% 10,53% 14,28% 0,032 redusă ISVL 31,25% 15,79% 22,86% 0,002 Invazie miometrială profundă 25% 21,05% 22,86% 0,006 Propunem în acest sens statusul invaziei istmice drept factor prognostic în cazul tumorilor endometriale în stadii incipiente. 8. CITOLOGIA PERITONEALĂ Prezenţa citologiei peritoneale pozitive a fost analizată la pacientele cu cancer endometrial dar nu există un consens cu privire la valoarea prognostică a acesteia. La pacientele din lotul studiat am constatat intraoperator prezenţa lichidului intraperitoneal în 4 cazuri, iar la un număr de 24 de cazuri cu lichid absent s-a practicat lavajul cavităţii cu ser fiziologic călduţ, urmat de examen citologic. La 3 din cele 4 paciente P 26

27 cu ascită citologia a fost malignă, iar la toate cele 24 de paciente cu lavaj rezultatul a fost negativ.. Fig. nr. 60. Citologie peritoneală malignă 9. STATUSUL RECEPTORILOR HORMONALI În cadrul cercetării prezente, analiza imunohistochimică a receptorilor pentru estrogeni şi progesteron a fost efectuată la un număr de 18 paciente. Explorările imunohistochimice au fost efectuate în laboratorul de imunologie al UMF Iaşi pe blocurile de parafină puse la dispoziţie de laboratorul de Anatomie Patologică al spitalului Cuza Vodă Iaşi. Din cele 76 de cazuri ale lotului studiat s-a practicat analiza imunohistochimică pentru 18 cazuri, 13 paciente în postmenopauză şi 5 înainte de menopauză. Fig. nr.63. Statusul receptorilor steroidieni aspecte imunohistochimice Analiza interrelaţiei expresiei imunohistochimice a ER şi PR prin intermediul testului de corelaţie Spearman a relevat o asociere pozitivă semnificativă statistic (p<0.001) Gradingul histologic se corelează invers şi semnificativ statistic atât cu expresia ER (r=-0,35) cât şi cu PR (r=-0,17) (fig. nr. 65) 27

28 4.5 Scatterplot: Gradul de diferentiere vs. ER (Casewise MD deletion) ER = * Gradul de diferentiere Correlation: r = Scatterplot: Gradul de diferentiere vs. PR (Casewise MD deletion) PR = * Gradul de diferentiere Correlation: r = ER 2.0 PR Gradul de diferentiere 95% confidence Gradul de diferentiere 95% confidence Fig. nr. 65. Corelaţia între expresia ER, PR şi gradingul histologic Expresia receptorilor nu diferă însă semnificativ statistic în funcţie de prezenţa sau absenţa invaziei spaţiului limfovascular, fapt demonstrat de testul t student (p=0,22 în cazul ER şi p=0,56 în cazul PR). Fig. nr. 69. Statusul receptorilor steroidieni aspecte imunohistochimice (PR pozitivi 95%) Datele obţinute ne permit să afirmăm că tumorile cu o expresie intensă a receptorilor steroidieni sunt asociate cu un prognostic mai bun (grad ridicat de diferenţiere, stadii incipiente) şi că negativitatea pentru ER şi PR implică un grad redus de diferenţiere şi prezenţa invaziei miometriale profunde. 10. INVAZIA SPAŢIULUI VASCULO-LIMFATIC În cazul prezentului studiu, invazia spaţiului vasculolimfatic a fost evaluată la 54 dintre pacientele incluse în lot şi a fost prezentă la 28 dintre acestea (51%). Am analizat asocierea ISVL cu alţi factori de prognostic recunoscuţi precum şi cu supravieţuirea imediată şi la distanţă. Vârsta medie a pacientelor care au prezentat invazia ISVL a fost de 63,25 ani comparativ cu 55,69 ani în cazul celor fără ISVL, diferenţa fiind statistic semnificativă (t test p = 0,001). Invazia spaţiului limfovascular a fost prezentă în special în cazul tumorilor moderat sau slab diferenţiate spre deosebire de absenţa ISVL, întâlnită predominant la tumorile bine diferenţiate (fig. nr. 71). 28

29 G1 G2 G3 ISVL absentă ISVL prezentă Fig. nr. 71. Gradul de diferenţiere al tumorilor în funcţie de prezenţa ISVL Dintre cele 28 paciente cu ISVL, 20 au prezentat tumori profund invazive în miometru, comparativ cu doar 3 dintre pacientele fără ISVL. Toate cazurile de carcinom seros papilar, carcinom cu celule clare şi ganglioni limfatici pozitivi au prezentat ISVL, fapt ce confirmă asocierea acesteia cu un prognostic nefast. Analiza intervalului liber de boală la 1, 3 şi 5 ani cu ajutorul curbelor Kaplan-Meyer a evidenţiat procente cu 20% mai mari la 3 ani şi cu aproape 40% mai mari la 5 ani în cazul pacientelor fără ISVL (fig. nr. 73). Fig. nr. 73. Intervalul liber de boală în funcţie de prezenţa ISVL Propunem în acest sens adăugarea ISVL la lista factorilor de prognostic şi constituirea acesteia într-un criteriu de instituire a tratamentului adjuvant. 11. Ki67 Antigenul Ki67 este un marker al ciclului celular şi al proliferării celulare utilizat pentru estimarea coeficientului de proliferare într-o populaţie celulară. În cadrul prezentului studiu, antigenul Ki67 a fost determinat la 18 paciente, gradul de proliferare celulară fiind redat în figura nr

30 Redusă Moderată Intensă Fig. nr. 74. Gradul de proliferare celulară în funcţie de expresia Ki67 Fig. 75. Ki-67 pozitiv 15%- proliferare redusă şi KI-67 pozitiv 35%- proliferare moderată În ceea ce priveşte invazia profundă în miometru, aceasta a fost mai frecventă la cazurile cu expresie intensă a Ki67 (fig. nr. 79) 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 5,56% 27,78% 16,67% 27,78% 11,11% 11,11% Intensă Moderată Redusă Invazie miometrială >50% Invazie miometrială <50% Fig. nr. 79. Expresia Ki67 în funcţie de profunzimea invaziei miometriale 30

31 Analiza asocierii dintre gradingul tumoral şi categoria de proliferare celulară evidenţiază faptul că tumorile slab diferenţiate sunt însoţite de pozitivitatea intensă pentru Ki67 (fig. nr. 80). 100% 80% 60% 40% 20% 0% Intensă Moderată Redusă G3 G2 G1 Fig. nr. 80. Expresia Ki67 în funcţie de gradingul citologic Dintre cele 18 paciente la care s-a determinat Ki67, una a prezentat ganglioni limfatici pelvini pozitivi. Datele obţinute sunt în concordanţă cu literatura de specialitate care afirmă existenţa unei asocieri între gradul de expresie al Ki67 şi agresivitatea tumorilor endometriale. 31

32 CAPITOLUL XI CONCLUZII GENERALE Cancerul de endometru este o afecţiune caracteristică perioadei postmenopauzale, cea mai mare parte a pacientelor din lotul studiat fiind între de ani. Am constatat o creştere a numărului de cazuri la vârste tinere, sub 45 de ani, ceea ce obligă la verificarea endometrului prin biopsie după vârsta de 40 de ani în cazul metroragiilor. Motivul de prezentare la medic a fost în majoritatea cazurilor metroragia; doar 7% din metroragiile în postclimax aveau etiologie malignă, aceasta obligă la stabilirea cauzei sângerării.la ora actuală, ca alternativă la screeningul pentru cancerul de endometru rămâne recomandarea de prezentare imediată în cazul apariţiei menometroragiilor şi practicarea biopsiei de endometru. Măsurarea grosimii endometrului prin sonografie endovaginală este utilă mai ales în postmenopauză, o valoare sub 5 mm excluzând practic prezenţa malignităţii. Metoda gold standard utilizată pentru diagnostic a fost chiuretajul biopsic fracţionat; metoda este ieftină, practicabilă în orice serviciu şi oferă informaţii valoroase despre tipul histologic, gradul de diferenţiere şi invazia cervicală. Frotiul Babeş-Papanicolau are valoare redusă pentru diagnostic; în lotul nostru, pozitivitatea sa se asocia cu invazia cervicală şi cu un stadiu mai avansat. Recomandată este stadializarea chirurgicală, care asociază histerectomiei totale cu anexectomie bilaterală, citologia peritoneală, omentectomia şi limfadenectomia pelvină. Limfadenectomia poate fi omisă la cazurile cu risc scăzut de diseminare ganglionară: adenocarcinom endometrioid bine diferenţiat cu invazie miometrială superficială (<50%); ideală ar fi aprecierea prin RMN a profunzimii invaziei. O alternativă la explorarea RMN, costisitoare, o reprezintă examenul extemporaneu al piesei de histerectomie. Este necesară încadrarea cazului într-o grupă de risc în funcţie de factorii prognostici; cazurile cu risc crescut urmând să beneficieze de tratament adjuvant. Factorii prognostici principali în cancerul de endometru sunt tipul histologic, gradul de diferenţiere, invazia miometrului şi stadiul. Stabilirea corelaţiilor între aceşti factori a fost făcută şi de studiul personal. Cu semnificaţie prognostică secundară menţionăm vârsta, invazia ganglionară statusul receptorilor hormonali şi indicele de proliferare. 32

33 ÎNDEPLINIREA OBIECTIVELOR STUDIULUI. Dintre obiectivele propuse la începutul cercetării, am îndeplinit următoarele: - Am confirmat factorii de risc cunoscuţi în literatură, cu excepţia tratamentului cu Tamoxifen. - Am arătat că metoda diagnostică gold standard este histeroscopia, respectiv chiuretajul biopsic fracţionat în serviciile care nu dispun de histeroscopie. - Am demonstrat o diferenţă majoră între cancerele dezvoltate pe hiperplazie, respectiv pe atrofie endometrială. - Am arătat superioritatea chirurgiei de stadializare faţă de chirurgia clasică. - Am probat utilitatea unor factori prognostici noi - statusul receptorilor hormonali, antigenul Ki67 şi invazia istmică. LISTA LUCRĂRILOR PUBLICATE DIN TEMATICA TEZEI DE DOCTORAT 1. D. Mihalcea, D. Aursulesei. Invazia miometrială- factor de prognostic în adenocarcinomul endometrial. Revista Medico-Chirurgicală a Societăţii de Medici şi Naturalişti Iaşi, vol 113, nr. 1, 2009, pag D. Mihalcea, D. Aursulesei. Limfadenectomia în cancerul endometrial. Revista Medico- Chirurgicală a Societăţii de Medici şi Naturalişti Iaşi, vol 113, nr. 3,nov 2009, pag

34 BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ 1. Abeloff A, Niederhuber JE, McKenna W.G. Clinical oncology, 3 rd edition, 2004, Elsevier inc. 2. Alektiar KM, McKee A, Lin O, Venkatraman E, Zelefsky MJ, Mychalczak BR, McKee B, Hoskins WJ, Barakat RR.: The significance of the amount of myometrial invasion in patients with Stage IB endometrial carcinoma. Cancer Jul 15;95(2): Alkushi A, Abdul-Rahman ZH, Lim P, Schulzer M, Coldman A, Kalloger SE, Miller D, Gilks CB. : Description of a novel system for grading of endometrial carcinoma and comparison with existing grading systems. Am J Surg Pathol Mar;29(3): Ambros RA, Kurman RJ: Combined assessment of vascular and myometrial invasion as a model to predict prognosis in stage I endometrioid adenocarcinoma of the uterine corpus. Cancer 1992; 69 (6): Bailey J, Murdoch J. Endometrial cancer.current Obstetrics & Gynaecology. Volume 14, Issue 5, October 2004, Pages Bamias A, Dimopoulos MA. Angiogenesis in human cancer: implications in cancer therapy. European Journal of Internal Medicine. Volume 14, Issue 8, December 2003, Bansal N, Yendluri V, Wenham RM. The molecular biology of endometrial cancers and the implications for pathogenesis, classification, and targeted therapies. Cancer Control Jan;16(1): Barakat R. Pattern of Lymph Node Metastasis May Define Prognosis in Endometrial Cancer, but Will It influence Treatment Approach? Abstr Hematol Oncol 2001; 4(3): Beck E P, Wagnera M, Anselmino L. Is OVX1 a Suitable Marker for Endometrial Cancer?Gynecologic Oncology 1997; 64: Berek J S. Novak's Gynecology, Lippincott Williams & Wilkins, Berek J S., Hacker N F. Practical gynecologic oncology, Williams &Wilkins, Bruzzone M, Miglietta L, Franzone P, Gadducci A, Boccardo F.: Combined treatment with chemotherapy and radiotherapy in high-risk FIGO stage III-IV endometrial cancer patients. Gynecol Oncol May;93(2): Burger M, Management of stage 1 endometrial carcinoma. Postoperative radiotherapy is not justified in women with medium risk disease. BMJ 322 (2001), But ureanu Sţ. Hiperplaziile endometrului. Edit. Inst. Nat. Societ. Culturala Roma na, Ias i,

35 15. Buţureanu Şt. Patologie ginecologica benigna. Ed. Institutul European, Chen P, Yang CC, Chen YJ, Wang PH: Tamoxifen-induced endometrial cancer. Eur J Gynaecol Oncol. 2003;24(2): Chi DS, Welshinger M, Venkatraman ES, et al. The role of surgical cytoreduction in stage IV endometrial carcinoma. Gynecol Oncol. 1997;67: Clark TJ; Voit D; Gupta JK; Hyde C; Song F; Khan KS : Accuracy of hysteroscopy in the diagnosis of endometrial cancer and hyperplasia: a systematic quantitative review. JAMA 2002 Oct 2;288(13): Clifford SL, Kaminetsky CP, Cirisano FD, et al. Racial disparity in overexpression of the p53 tumor suppressor gene in stage I endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol. 1997;176:S229-S Cohen I. Endometrial pathologies associated with postmenopausal tamoxifen treatment. Gynecological Oncology 2004; 94: Copeland, Larry J.: Textbook of Gynecology,W.B. Saunders Company, Coppleson M., Monaghan J.M, Morow C.P., Tattersall M.H.N. Gynecologic Oncology, Churchill Livingstone, Cragun JM, Havrilesky LJ, Calingaert B, Synan I, Secord AA, Soper JT, Clarke- Pearson DL, Berchuck A.: Retrospective Analysis of Selective Lymphadenectomy in Apparent Early-Stage Endometrial Cancer. J Clin Oncol. 2005; 28: Creasman WT, DeGeest K, DiSaia PJ, Zaino RJ.:Significance of true surgical pathologic staging: a Gynecologic Oncology Group Study. Am J Obstet Gynecol Jul;181(1): Creasman WT, Kohler MF, Odicino F. Prognosis of papillary serous, clear cell, and grade 3 stage I carcinoma of the endometrium Gynecologic Oncology 2004; 95(3): Creasman WT. Prognostic significance of hormone receptors in endometrial cancer. Cancer 1993; 71 (4 Suppl): DeCherney AH, Nathan L. Current Obstetric & Gynecologic Diagnosis & Treatment, Ninth Edition, The McGraw-Hill Companies, Inc Dede M, Yenen MC, Goktolga U, Duru NK, Guden M, Dilek S, Pabuccu R.: Is adjuvant therapy necessary for peritoneal cytology-positive surgical-pathologic Stage I Endometrial cancer? Preliminary results. Eur J Gynaecol Oncol. 2004;25(5): Dijkhuizen FP, Mol BW, Brolmann HA, Heintz AP. The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of patients with endometrial carcinoma and hyperplasia: a meta-analysis. Cancer. 2000; 89: Dotters D J. Preoperative CA 125 in endometrial cancer: Is it useful? Am J Obstet Gynecol, 2000; 182(6): DuBeshter B, Warshal DP, Angel C, et al.: Endometrial carcinoma: the relevance of cervical cytology. Obstet Gynecol 1991; 77 (3): Eitan R, Saenz CC, Venkatraman ES, Hann L, Bach A, Gretz E, Barakat RR, Chi DS.: Pilot study prospectively evaluating the use of the measurement of preoperative sonographic endometrial thickness in postmenopausal patients with endometrial cancer. Menopause Jan-Feb;12(1):