CUPRINS Introducere Cap. I. Morfofiziologia aparatului digestiv Cap. II. Carcinoidul digestiv generalităţi Cap. III. Carcinoidul

Transcription

1 CUPRINS PARTEA GENERALĂ (stadiul cunoaşterii) Introducere..5 Cap. I. Morfofiziologia aparatului digestiv... 8 I.1. Morfologie macroscopică.. 8 I.2. Morfologie microscopică I.3. Morfofiziologia topografică. 14 I.4. Ontogenia aparatului digestiv I.5. Sistemul neuroendocrin difuz Cap. II. Carcinoidul digestiv generalităţi II.1. Istoric şi definiri...30 II.2. Etiopatogenie.. 34 II.3. Topografie Cap. III. Carcinoidul digestiv evidenţiere şi tratament III.1. Diagnostic pozitiv şi diferenţial. 65 III.2. Clasificare şi stadializare III.3. Tratament şi evoluţie III.4. Prognostic PARTEA SPECIALĂ (contribuţii personale) Cap. IV. Material şi metodă IV.1. Materialul cercetat IV.2. Metode de lucru utilizate Cap. V. Rezultate.111 V.1. Rezultate clinico-epidemiologice lot V.2. Rezultate histopatologice şi imunohistochimice lot V.3. Rezultate clinico-epidemiologice lot V.4. Rezultate histopatologice şi imunohistochimice lot V.5. Rezultate clinico-epidemiologice lot V.6. Rezultate histopatologice şi imunohistochimice lot V.7. Rezultate clinico-epidemiologice lot V.8. Rezultate histopatologice şi imunohistochimice lot V.9. Rezultate clinico-epidemiologice lot V.10. Rezultate histopatologice şi imunohistochimice lot V.11. Rezultate clinico-epidemiologice lot carcinoide 153 Cap. VI. Discuţii VI.1. Discuţii lot VI.2. Discuţii lot VI.3. Discuţii lot VI.4. Discuţii lot VI.5. Discuţii lot VI.6. Discuţii lot carcinoide. 178 VI.7. Algoritm de diagnostic 190 1

2 Cap. VII. Concluzii. 192 Bibliografia Anexa cu lucrările autoarei CAPITOLUL I. (rezumat) Morfofiziologia aparatului digestiv Sistemul digestiv este format din următoarele componente majore: cavitatea bucală (limba, dinţii, buzele, mucoasa orală şi glandele salivare) tubul digestiv (canalul alimentar) glandele asociate (glandele salivare majore, ficatul şi pancreasul). Sistemul APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) reprezintă totalitatea celulelor derivate din creasta neurală, capabile să producă peptide cu capacitate de decarboxilare. Aceste celule produc în mod obişnuit enolaza neuron specifică (NSE) şi cromogranina A (CgA), ambele putând fi utilizate ca markeri tumorali. Tumorile carcinoide se formează din celule ale sistemului neuroendocrin difuz (APUD). Aceste celule au în acelaşi timp caracteristici de celule nervoase şi de celule endocrine. CAPITOLUL II. (rezumat) Carcinoidul digestiv generalităţi În 1907 Oberndorfer propune termenul de carcinoid adoptat definitiv în literatura de specialitate. El a evidenţiat granulaţiile cromafine în citoplasma celulelor, aspect care diferenţiază carcinoidele de carcinoamele obişnuite. În anul 1924, Masson a realizat prima descriere histogenetică completă a tumorilor carcinoide, care confirmă filiera plecând de la celulele enterocromafine, descriere care sugerează şi apartenenţa lor la sistemul endocrin difuz APUD. Celula enterocromafină digestivă, studiată ulterior de către Masson, a fost considerată ca având aceeaşi valoare funcţională indiferent de localizare, fiind denumită celula Kulchitsky-Masson. Caracteristica principală a acesteia fiind prezenta granulaţiilor citoplasmatice, ce pot reduce nitratul amoniacal de argint. În anul 1953, Lembeck extrage serotonina din tumora carcinoidă ileală la necropsie, iar Page determină biochimic metabolismul serotoninei şi evidenţiază acidul 5-hidroxiindolacetic în urina pacienţilor cu sindrom carcinoid. Aceste carcinoide gastrointestinale au ȋn general o localizare submucoasă dar pot produce ulceraţii superficiale ale mucoasei, însoţite de o importantă reacţie desmoplazică la acest nivel. Cele mai multe tumori carcinoide au o creştere lentă şi sunt asimptomatice. Cu toate acestea, boala poate deveni agresivă şi să metastazeze. Existenţa unei subpopulaţii particulare de celule, deosebite de celelalte elemente ale tractului gastrointestinal, a fost menţionată din anul 1870 de către Heindenheim. Aceste celule au fost denumite ulterior celule Kultchitsky sau celule 2

3 enterocromafine. Celulele enterocromafine de la nivelul tumorii carcinoide au capacitatea de a produce serotonină (5-hidroxi triptofan, 5-HT), ce se metabolizată în ficat ȋn acid 5-hidroxi-indolacetic (5-HIAA) care este eliminat urinar şi se poate doza. Simptomele sindromului carcinoid sunt cauzate de excesul de peptide (serotonina, histamina, tahikinina şi bradikinina) în circulaţie şi este asociat cu localizarea la nivelul intestinului de mijloc (40%) şi metastaze hepatice. Apar simptome ca: înroşirea pielii (flash), diaree, dureri abdominale, tulburări cardiace, artropatie, pigmentarea pielii şi fibroză. Etiopatogenie Frecvenţa carcinoidelor în funcţie de localizarea anatomică este următoarea: esofag - excepţional de rar; stomac 0,5%; intestin subţire 25-35%; duoden 2%; jejun 7%; ileon 91%; localizări multiple 15-35%; apendice 30-45% (cel mai frecvent benign): baza 10%, mijloc 20% şi vârf 70%; colon 5% (cel mai frecvent localizate pe colonul ascendent); rect 10-15%; pancreas - rare; ficat - tumori primare excepţional de rar şi tract biliar - rare. Până în prezent, etiologia tumorilor carcinoide nu a fost încă elucidată. Pentru carcinoidele tractului gastrointestinal, inflamaţiile diferitelor segmente digestive par a avea rol etiologic, fără a cunoaşte mecanismul patogenic sau contextul lezional care ar favoriza apariţia acestor neoplazii. În literatura de specialitate este unanim acceptat că vârsta bolnavilor cu tumori carcinoide prezintă două vârfuri: unul între de ani, iar al doilea între 50 şi 70 de ani. Se impun unele observaţii, legate de vârsta bolnavilor cu tumori carcinoide: - tumora este diagnosticată şi tratată la vârsta la care se manifestă şi cancerele digestive, remarcându-se în unele cazuri localizări sincrone cu acestea; - vârsta la care este descoperită şi tratată tumora carcinoidă nu coincide cu vârsta la care debutează leziunea anatomopatologică; - descoperirea la o vârstă precoce a carcinoidelor apendiculare poate fi legată de obstrucţia organului şi de suprainfecţie prin stază endoluminală. S-a observat că, la marea majoritate a studiilor publicate, apare o distribuţie aproximativ egală bărbaţi/femei. Spectrul hormonal şi sindromul carcinoid Primul metabolit izolat din urina de 24 de ore a fost acidul 5-hidroxi-indolacetic (5-HIAA), considerat produsul principal de degradare al serotoninei. Al doilea biomarker este cromogranina plasmatică (Cg A) care indică prezenţa tumorii la testele din sânge. Determinismul genetic În cazul tumorilor carcinoide, hiperplazia multifocală a celulelor enterocromafine poate prezenta o mutaţie moştenită. Acest aspect este important pentru că: demonstrează existenţa unui stadiu precoce în care tumora poate fi depistată şi tratată; prezenţa zonelor multiple tumorale în piesa operatorie poate sugera forma familială de neoplazie şi, astfel, familia poate fi supusă testelor screening, utilizând ca markeri: serotonina, ACTH, GH, gastrina şi kinine. 3

4 Sindroame genetice, care prezintă mutaţii ale genelor supresoare, cum ar fi neoplazia endocrină multiplă tip 1(MEN 1) şi neurofibromatoza tip 1 (NF 1), se asociază cu tumori neuroendocrine gastrointestinale. Carcinoidele pot avea receptori pentru somatostatin. Au fost identificaţi cinci receptori pentru somatostatin, care sunt codificaţi pe cromozomii 11, 14, 16, 17 şi 20. Aceste tumori exprimă frecvent subtipul 2 de receptor pentru somatostatin. Prezenţa acestor receptori ajută la selectarea pacienţilor pentru tratamentul cu analogi de somatostatin. Aspecte imunologice Se cunoaşte faptul că tumorile maligne produc perturbarea imunităţii mediate celular. Modificări imunologice sunt urmate de creşterea numărului de macrofage, eozinofile şi bazofile în sângele bolnavilor cu tumori endocrine. Aceste celule determina creşterea permeabilităţii capilare. Topografie Carcinoidele esofagiene sunt leziuni solitare şi se pot asocia cu un adenocarcinom apărut pe un esofag Barrett. Carcinoidul gastric apare din celulele ECL (enterocromafin-like) de la nivelul mucoasei gastrice. Tumora are aspect polipoid, de dimensiuni diferite şi poate fi înconjurată de noduli carcinoizi sateliţi cu mucoasă supraiacentă suplă şi cu aceeaşi structură. Tipuri de tumori carcinoide gastrice: tipul I - tumori cu celule ECL asociate cu gastrită atrofică cronică tip A (autoimună), tipul II - tumori cu celule ECL asociate cu MEN-1 şi sindrom Zollinger-Ellison, tipul III - tumori cu celule ECL sporadice, tipul IV - tumori cu celule non-ecl (tumori secretoare de gastrină, serotonină şi ACTH) şi tipul V - tumori cu celule ECL asociate cu aclorhidria şi hiperplazia celulelor parietale. Carcinoidul intestinului subţire este o tumoră dificil de diagnosticat pentru că este asimptomatică, fiind foarte rar diagnosticată înainte de intervenţia chirurgicală. Ileonul prezintă cea mai frecventă localizare a carcinoidului la nivelul intestinului subţire (91%) şi în 15-35% din cazuri apar localizări multiple ale tumorii la acest nivel.tumorile carcinoide de intestin subţire fiind înalt infiltrative este foarte importantă diagnosticarea în fazele de început ale bolii. Pacienţii cu carcinoid de intestin subţire sunt cel mai frecvent diagnosticaţi clinic cu sindrom de intestin iritabil. Tumori multiple au fost observate la carcinoidele cu această localizare, iar 29% dintre pacienţi pot asocia a doua neoplazie. Carcinoidul colorectal poate apare ca şi complicaţie a colitei ulcerative. Repartiţia carcinoidului la nivelul segmentelor intestinului gros: cecul (48%), colonul ascendent (16%), colonul transvers (6%), colonul descendent (11%) şi sigmoid (13%). Majoritatea carcinoidelor gastrointestinale sunt localizate la aproximativ 90 cm de o parte şi de alta a valvei ileocecale, iar 50-85% se găsesc la nivelul apendicelui. Dintre toate tumorile apendiculare 50% sunt carcinoide. 4

5 Tumorile carcinoide cu localizare rectală reprezintă 0,7-1,3% dintre toate tumorile rectale. Incidenţa la autopsie este <0,04%, dar probabil este subestimată, deoarece rectul este rareori examinat atent la autopsie. Carcinoidele hepatice primare posedă o malignitate înaltă, metastazând precoce în ganglionii limfatici loco-regionali şi retroperitoneali. Carcinoidul de căi biliare apare excepţional de rar, fiind raportate doar 15 cazuri în literatura de specialitate. De obicei sunt asimptomatice având dimensiuni reduse. Simptomatologia devine evidentă când tumora invadează musculara şi seroasa colecistului. Carcinoidele pancreatice sunt tumori rare, localizate cel mai frecvent în coada pancreasului şi se însoţesc de calcificări. Dintre aceste tumori 50-80% metastazează iar o treime dintre pacienţi prezintă deja metastaze la momentul diagnosticului. CAPITOLUL III. Carcinoidul digestiv evidenţiere şi tratament Diagnosticul pozitiv Simptomele clinice pot apare ȋn corelaţie cu tumorile primare, metastazele hepatice şi sindromul carcinoid. Cele mai multe tumori carcinoide sunt asimptomatice, ele fiind descoperite la autopsie. Simptomele de obstrucţie parţială a intestinului sunt rezultatul reacţiei desmoplazice intense caracteristică tumorilor carcinoide. Pentru diagnosticul pozitiv al carcinoidelor se dozează: cromogranina plasmatică (CgA) şi acidul 5-hidroxiindolacetic din urină (5-HIAA). Diagnosticul imagistic: ecografia, CT, RMN, scanare cu radionucleotide care sunt de fapt analogi de somatostatin, PET scan. Diagnosticul histopatologic Macroscopic tumorile carcinoide se prezintă ca leziuni solitare sau multicentrice cu aspect polipoid, nodular sau plat cu sau făra ulcerarea mucoasei supraiacente. Dimensiunea tumorilor variază de la cativa milimetri la cm. Cele mai multe carcinoide au dimensiuni <3 cm ȋn diametru. Tumorile sunt solide iar pe secţiune au culoare gălbuie, uneori cu zone chistice. Carcinoidele intestinale frecvent depăşesc peretele şi invadează mezenterul devenind excesiv de ferme datorită reacţiei desmoplazice şi fibrozei care ȋnsoţesc invazia. Microscopic celulele neoplazice pot forma discrete insule, trabecule, glande sau plaje nediferenţiate, celulele la periferie fiind dispuse ȋn palisadă. Tumora prezintă aspect monomorf al celulelor, cu citoplasmă cu granule secretorii şi nucleu rotundovalar. Mitozele sunt rare sau absente. În unele cazuri ȋn interiorul structurilor glandulare schiţate poate apare mucină (mucocarcinoid). În funcţie de localizare, unele carcinoide pot prezenta corpi psamomatoşi. Tumora este localizată frecvent la nivel de mucoasă şi submucoasă. Se disting două aspecte: diagnosticul diferenţial al tumorii carcinoide şi diagnosticul diferenţial al sindromului carcinoid. 5

6 Clasificarea şi stadializarea Tumorile carcinoide au fost clasificate iniţial ȋn raport cu originea lor embriologică. În această clasificare există o mare variabilitate biologică şi clinică, forma de prezentare variind de la tumori fără expresie clinică, cu evoluţie lentă, la tumori foarte agresive, cu o evoluţie rapidă. În 2004 OMS a revizuit clasificarea clasică a tumorilor neuroendocrine incluzând criterii morfologice şi histopatologice. Tratament şi evoluţie Chimioterapia este indicată ȋn stadiile avansate cu metastaze multiple. Administrarea trebuie să se facă cu prudenţă, deoarece determină exacerbarea efectelor endocrine prin eliberarea de metaboliţi toxici rezultaţi ȋn urma distrugerii celulelor tumorale. În prezent se consideră că Streptozocina (Zanosar) este citostaticul de elecţie pentru tumorile carcinoide. Radioterapia are rol paliativ pentru durerea din metastazele osoase. Imunoterapia se aplică la pacienţii cu: tumori carcinoide ȋn stadii avansate de evoluţie, sindrom carcinoid şi fără identificarea tumorii primare, alte tumori asociate, carcinoide sincrone, metastaze hepatice inoperabile şi complementar rezecţiilor hepatice. Evoluţia carcinoidelor este dependentă de: vârsta pacientului, sediul tumorii, dimensiunea tumorii, activitatea endocrină şi posibilităţile de tratament. Posibilităţile evolutive ale carcinoidelor sunt următoarele: - complicaţii specifice tumorilor solide: ocluzie intestinală, hemoragie digestivă, perforaţia segmentului tumoral; - complicaţii endocrino-metabolice: malabsorbţia, caşexia; - calcificarea tumorilor sau metastazelor carcinoide; - metastazare: ganglionară, hepatică, osoasă, peritoneală, cutanată şi subcutanată, pulmonară, în organe endocrine (tiroidă, suprarenale, ovar, testicul); - recidive tumorale, când ţesutul secretor restant nu a fost extirpat în limitele securităţii oncologice; - decese prin: caşexie, insuficienţă cardiacă, tulburări de ritm cardiac. Calea de metastazare este frecvent cea limfatică cu apariţia metastazelor limfoganglionare. Diseminările hepatice, pulmonare, osoase sau în alte organe endocrine se fac pe cale venoasă. O altă cale de diseminare este cea neurală, prin plexul nervos subseros din peretele digestiv, apare precoce şi cu pronostic nefavorabil. Metastazele hepatice apar în 70-80% din cazurile de carcinoid şi sunt însoţite în 90% din cazuri de sindrom carcinoid. Prognostic Spre deosebire de carcinoame, se consideră că tumorile carcinoide au un prognostic mai bun. Criteriile de apreciere a prognosticului pentru tumorile carcinoide sunt: vârsta pacientului; topografia tumorii; dimensiunile tumorii; invazia tunicii musculare a tubului digestiv; tipul histopatologic: nediferenţiat, insular, multicentric şi mixt; prezenţa modificărilor cromozomiale; prezenţa 6

7 sindromului carcinoid; sincronismul tumoral; eficienţa tratamentului chirurgical; prezenţa tumorilor asociate; prezenţa metastazelor şi a recidivelor. Se consideră că tumorile carcinoide apărute peste vârsta de 30 de ani au un prognostic mai bun, comparativ cu cele apărute sub vârsta de 30 de ani. Vârsta de apariţie a carcinoidelor, peste 50 de ani, poate fi un factor nefavorabil, datorită riscului de asociere cu alte neoplazii, care le cresc gradul de agresivitate. CAPITOLUL IV. Material şi metodă Materialul cercetat Obiectivele acestui studiu au fost: - realizarea unor corelaţii între genul pacienţilor, vârsta, mediul de provenienţă, localizarea, gradul de diferenţiere şi stadiul tumorii pentru a demonstra care dintre segmentele tubului digestiv este mai afectat şi ȋn ce măsură boala este mai agresivă (invazivă, metastazantă), - evidenţierea complicaţiilor invalidante cu implicaţii sociale (familie, servici) şi economice (tratament scump, boală cronică, spitalizări), - realizarea unui algoritm de diagnostic al carcinoidului de tub digestiv şi glande anexe în funcţie de localizare. Criteriile de includere ȋn studiu au fost: diagnostic confirmat de carcinoid sau tumoră neuroendocrină, tumoră cu localizare primară, tehnica de recoltare laparotomică, localizare a tumorii la nivelul tubului digestiv sau glandelor anexe ale tubului digestiv (ficat, pancreas). Criteriile de excludere ȋn studiu au fost: diagnostic confirmat de tumoră carcinoidă secundară (metastază) fără să se poată preciza localizarea primară a tumorii, tehnica de recoltare prin puncţie biopsie, alte localizări diferite de tubul digestiv şi glandele anexe ale tubului digestiv (ficat, pancreas). Materialul a fost ȋmpărţit ȋn 5 loturi ȋn funcţie de localizarea leziunii: stomac (lot 1), intestin subţire (lot 2), intestin gros (lot 3), ficat şi căi biliare (lot 4), pancreas (lot 5). Tabelul 2. Distribuţia cazurilor pe loturi: Lot nr. Localizare Număr cazuri 1 stomac 12 2 intestin subţire 13 3 intestin gros 34 4 ficat şi căi biliare 5 5 pancreas 12 Total 76 7

8 Metode de lucru utilizate Metode de selecţie: tipul studiului epidemiologic a fost longitudinal retrospectiv pe o perioadă de 10 ani. Metode de intervenţie: s-au realizat intervenţii chirurgicale la pacienţii cu patologie abdominală acută sau cronică (de cele mai multe ori acută). Pentru toţi pacienţii, s-a obţinut consimţământul, anterior intervenţiei chirurgicale şi s-a respectat Convenţia de la Helsinki. Materialul biologic, reprezentat de piesele chirurgicale, a fost prelucrat şi studiat histopatologic. Pe secţiunile histologice astfel realizate se pot aplica: coloraţii uzuale: - hematoxilină-eozină (HE) - Acid Periodic Shiff (PAS) - tricromică Goldner-Szeckeli (GS) coloraţii speciale: - metoda impregnaţiei argentice Fontana-Masson - metoda argirofilă Grimelius - metoda cu nitrat de argint ȋn soluţie alcoolică pentru celulele argirofile D din pancreas tehnici imunohistochimice: - antigene epiteliale - antigenul carcinoembrionar - antigene de diferenţiere neuroendocrină - antigene caracteristice pentru unele subtipuri de tumori carcinoide - factori de proliferare - gene supresoare tumorale Metode de evaluare Studiul clinic a fost realizat prin prelucrarea materialului uman arhivat şi organizat ȋn tabelul nr. 1 centralizator. La prelucrarea statistică a acestui material am utilizat : - analiza statistică descriptivă - analiza relaţiilor între diferite variabile - teste privind diferenţa între valori - tabele şi grafice pentru vizualizarea datelor Studiul morfologic (histopatologic şi imunohistochimic) s-a realizat prin metoda clasică de includere la parafină a pieselor şi realizarea de preparate histopatologice, pe care s-au aplicat tehnici de colorare uzuale, tehnici de colorare speciale, impregnaţie argentică şi tehnici moderne de imunohistochimie. Examinarea lamelor s-a făcut cu ajutorul microscopului Nikon E200 adaptat cu o cameră foto. Prelucrarea datelor a fost realizată cu programele: - Microsoft Excel, Microsoft Word sub Windows Vista - SPSS PASW Statistics 18 - Med Calc versiunea

9 Capitolul V Rezultate Carcinoidele gastrice (12 cazuri) au fost egal repartizate bărbaţi/femei, iar vârsta medie a fost de 49 ani şi 3 luni, cu o abatere standard de 15,79 cu limite cuprinse ȋntre 12 şi 70 ani şi o mediană de 51 ani şi 6 luni. Frecvenţa maximă a cazurilor de carcinoide gastrice este ȋn intervalu de vârstă de ani ȋn mediul rural. Sublotul de carcinoide duodenale (3 cazuri) din lotul de carcinoide de intestin subţire a prezentat o repartizare bărbaţi/femei de 1:2, iar vârsta medie a fost de 52 ani şi 4 luni. Cele mai multe cazuri de carcinoide duodenale au foat ȋn intervalul de vârstă de ani (2 cazuri) cu o distribuţie egală pe genuri. S-a observat predominanţa mediului rural pentru această localizare. Sublotul de carcinoide de ileon (4 cazuri) din lotul de carcinoide de intestin subţire a prezentat o repartizare bărbaţi/femei de 3:1, iar vârsta medie a fost de 56 ani şi 3 luni. Cazurile sunt distribuite ȋn intervalul de vârstă de ani cu un maxim de cazuri ȋn intervalul de vârstă de ani (2 cazuri). Mediul rural este predominant pentru această localizare.toate cazurile de carcinoid de ileon prezentau un pattern pseudoglandular, tubular sau schiţau rozete (tip C). Metastazele au fost ȋn ficat iar ȋntr-un caz metastaze hepatice asociază şi metastaze peritoneale. Toate cazurile de carcinoide de ileon au prezentat determinări ganglionare la momentul diagnosticului. Carcinoidele de intestin subţire (13 cazuri) au prezentat un raport bărbaţi/femei de 1,6:1 iar vârsta medie a fost de 56 şi 3 luni, cu o abatere standard de 11,75 cu limite cuprinse ȋntre 34 şi 75 ani şi o mediană de 55 ani. Intervalul de vârstă de ani a fost cel mai frecvent afectat ȋn 5 din 13 cazuri, cu 3 cazuri la bărbaţi şi 2 cazuri la femei; se observă o predominanţă a genului masculin. La femei a mai fost afectat intervalul de vârstă de ani. Metastaze la momentul diagnosticului au fost observate la 6 din 13 cazuri, dintre acestea 4 cazuri au prezentat metastaze asociate ȋn ficat şi peritoneu. Metastaze ȋn ganglionii limfatici au fost observate ȋn 11 din 13 cazuri. Sublotul de carcinoide apendiculare (14 cazuri) a prezentat o repartizare bărbaţi/femei de 1,33:1 iar vârsta medie a fost de 36,43 de ani. Frecvenţa maximă a cazurilor de carcinoide apendiculare la femei s-a observat ȋn intervalul de vârstă de ani, iar la bărbaţi ȋn intervalul de vârstă de ani. În acest studiu apar cazuri de carcinoid la femeile tinere, cu un maxim ȋn intervalul de vârstă de ani.. Carcinoidele de intestin gros (34 cazuri) au prezentat un raport bărbaţi/femei de 1,6/1 (18 bărbaţi şi 16 femei) iar vârsta medie a fost de 52,29 ani cu o abatere standard de 20,04 cu limite cuprinse ȋntre 14 şi 84 ani şi o mediană de 56 ani. Carcinoidele hepatice şi de căi biliare (5 cazuri) au prezentat un raport bărbaţi/femei de 1,5/1 iar vârsta medie a fost de 52,80 ani, cu o abatere standard de 9

10 21,22 cu limite cuprinse ȋntre 25 şi 76 ani şi o mediană de 56 ani. În acest lot sunt incluse cazurile de ficat şi de căi biliare şi colecist. Carcinoidul de colecist a fost la momentul diagnosticului ȋn stadiul IV prezentând metastaze hepatice. Metastaze ȋn ganglionii limfatici au fost observate ȋn 2 cazuri. Carcinoidele pancreatice (12 cazuri) au prezentat un raport bărbaţi/femei de 1,4/1 iar vârsta medie a fost de 52,50 ani, cu o abatere standard de 10,68 cu limite cuprinse ȋntre 30 şi 70 ani şi o mediană de 54 ani. În intervalul de vârstă de ani au fost cele mai multe cazuri de carcinoide pancreatice (4 cazuri). Cele mai multe cazuri la bărbaţi au fost observate ȋn intervalul de vârstă de ani. În mediul urban au fost observate mai multe cazuri de carcinoid pancreatic la bărbaţi (5 cazuri) decât la femei (3 cazuri) iar ȋn mediul rural distribuţia bărbaţi/femei a fost egală. La momentul diagnosticului metastaze au fost observate ȋn 4 cazuri, dintre acestea 3 cazuri au prezentat metastaze hepatice şi un caz, localizat ȋn coada pancrasului, a prezentat metastază ȋn splină. Metastaze ȋn ganglionii limfatici au fost observate ȋn 8 cazuri. Tabelul 3. Distribuţia topografică a cazurilor din loturile studiate: Lot nr. Localizare Număr cazuri 1. stomac 12 duoden 3 2. intestine subţire ileon intestin gros (colon) nedeterminat 6 valvă ileo-cecală 3 apendice 14 cec 2 c. ascendent 6 c. transvers 2 sigmoid 2 joncţ. recto-sigm 2 rect 3 4. ficat şi căi biliare ficat 4 5 colecist 1 5. pancreas 12 TOTAL 76 c. colon; joncţ joncţiune; rectosigm - rectosigmoidiană Cel mai frecvent afectat a fost intervalul de vârstă de ani la bărbaţi şi intervalul de vârstă de ani la femei. La nivelul întregului lot, tot intervalul de vârstă de ani a fost cel mai afectat

11 Tabelul 5. Distribuţia pe medii de provenienţă şi gen a lotului: Mediu Bărbaţi Femei Total Gen Urban Rural Total În ceea ce priveşte vârsta pacienţilor, a fost înregistrată o medie de 52 ani şi 6 luni cu o abatere standard de 16,74 cu limite între 12 şi 84 ani şi o mediană de 54 ani şi 6 luni. Tabelul 8. Repartiţia vârstei medii în funcţie de topografia tumorii: Lot nr. Localizare Vârta medie (ani, luni) 1 stomac 49 ani şi 3 luni 2 intestin subţire 56 ani şi 3 luni 3 intestin gros 52 ani şi 3 luni 4 ficat şi căi biliare 52 ani şi 9 luni 5 pancreas 52 ani şi 6 luni Lot carcinoide 52 ani şi 6 luni Vârsta medie la bărbaţi a fost de 53 ani şi 8 luni cu o abatere standard de 15,17 cu limite între 15 şi 80 ani şi o mediană de 54 ani şi 6 luni. Vârsta medie la femei a fost 51 ani şi 2 luni cu o abatere standard de 18,64 cu limite între 12 şi 84 ani şi o mediană de 54 ani şi 6 luni ani. Cele mai multe tumori se aflau la momentul diagnosticului ȋn stadiul III (25 cazuri) şi erau localizate la nivelul intestinului gros (12 cazuri). Tabelul 11. Distribuţia pe stadii ȋn funcţie de sediul tumorii: Lot nr. Localizare Stadiul I Stadiul II Stadiul III Stadiul IV 1 stomac intestin subtire intestin gros ficat şi căi biliare pancreas Total Din cele 76 de cazuri luate ȋn studiu 27,63% (21 de cazuri) au prezentat metastaze la momentul diagnosticului. Nouăsprezece din cele 21 de metastaze (90,47%) au fost localizate ȋn ficat iar determinări ganglionare au fost observate la 48 de cazuri (63,15%). 11

12 Tabelul 28. Metastazele la nivelul lotului de carcinoide: Nr. lot Localizare Metastaze (M) Metastaze ganglionare (N) Total cazuri 1. stomac intestin subţire intestin gros ficat şi căi biliare pancreas Total La momentul diagnosticului ȋn lotul studiat dintre cele 20 de cazuri de carcinoide bine diferenţiate (G1), 12 cazuri erau localizare la nivelul intestinului gros, 30 de cazuri au fost tumori moderat diferenţiate (G2) şi doar ȋn 5 cazuri au fost diagnosticate tumori anaplazice (G4). Tabelul 14. Distribuţia ȋn funcţie de grading (G) şi sediul tumorii: Lot nr. Localizare G1 G2 G3 G4 1 stomac intestin subtire intestin gros ficat şi căi biliare pancreas Total Patternul arhitectural dominant ȋn lotul analizat a fost de tip tubular, glandular sau ȋn rozetă (tip C) ȋn 47 de cazuri, cele mai multe cazuri fiind ȋnregistrate la nivelul intestinului gros (19 cazuri). Capitolul VI Discuţii Carcinoidele gastrice au fost egal repartizate bărbaţi/femei. Au fost observate mai multe cazuri de carcinoid gastric la bărbaţi ȋn mediul rural (83,33% dintre carcinoidele gastrice la bărbaţi) şi la femei ȋn mediul urban (66,66% dintre carcinoidele gastrice la femei). Dimensiunea carcinoidelor gastrice a variat ȋntre 1,5 şi 15 cm., cele mai multe fiind localizate la nivelul corpului gastric (58,33%) de cele mai multe ori asociate cu leziuni de gastrită sau ulcere apărute pe curbura mică a stomacului. Tumori invazive ȋn structurile adiacente (T4), au fost observate doar la femeile din mediul rural (8,33%). 12

13 Graficul 2. cu distributia carcinoidelor gastrice in functie de categoria de T, gen si mediu Nr. cazuri 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Urban Rural Urban Rural T1 T2 T3 T4 Bărbaţi Femei Carcinoidele de intestin subţire Deşi vârsta medie a lotului este mai mică decât cea din literatura de specialitate, distribuţia pe grupe de vârstă cu devierea spre intervalul de vârstă de ani, confirmă datele din literatura de specialitate. Este de remarcat predominanţa tumorilor ȋn stadiul T4 la ambele genuri şi ȋn ambele medii de provenienţă. Acest aspect poate fi explicat prin caracterul asimptomatic al tumorilor carcinoide. În evoluţia carcinoidelor de intestin subţire s- a remarcat invazia mezenterului, asociind fibroză şi o importantă reacţie desmoplazică locală. Procesul infiltrativ determină apariţia obstrucţiei intestinale, ȋn stadiile avansale de boală, care determină intervenţia chirurgicală de urgenţă. Graficul 4. cu distributia carcinoidelor de intestin subtire in functie de categoria de T, gen si mediu Nr. cazuri 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Urban Rural Urban Rural T1 T2 T3 T4 Bărbaţi Femei Carcinoidele de intestin gros Sublotul de carcinoide apendiculare (41,17% din cazurile lotului 3) a prezentat o repartizare bărbaţi/femei de 1,33:1 iar vârsta medie a fost de 36 ani şi 5 luni. S-a observat o predominanţă a mediului urban la carcinoidele apendiculare (92,85%) ȋn timp ce mediul rural afectează doar intervalul de vârstă de ani. 13

14 Vârsta medie a lotului 3 este cu aproximativ 10 ani mai mică comparativ cu alte studii, care precizează o vârstă medie a carcinoidelor de intestin gros de de ani. Acest aspect poate fi explicat prin numărul mare de carcinoide apendiculare. La momentul diagnosticului 11 cazuri prezentau stadiul I (32,35%) cu predominanţa mediului urban (90,9%) şi 12 cazuri prezentau stadiul III (35,29%) de asemenea cu predominanţa mediului urban (58,33%). Carcinoidele pancreatice Tumori invazive ȋn trunchiul celiac (T4), au fost observate ȋn 41,66% din cazuri cu 3 cazuri la bărbaţi (25%) şi 2 cazuri la femei (16,66%). Graficul 10. cu distributia carcinoidelor pancreatice in functie de tipul de T, gen si mediu 3 Nr. cazuri 2,5 2 1,5 1 T1 T2 T3 T4 0,5 0 Urban Rural Urban Rural Bărbaţi Femei Discuţii lot carcinoide Graficul 13. cu distributia carcinoidelor in functie de localizare si gen Nr. cazuri Bărbaţi Femei Stomac IS -nedeterminat Duoden Ileon Valva ileo-cecala Apendice Cec Colon ascendant Colon transvers Sigmoid J. recto-sigmoidiana Rect Colecist Ficat Pancreas Se remarcă predominanţa genului masculin ȋn localizarea apendiculară spre deosebire de alte studii ȋn care femeile sunt predominante la această localizare. La bărbaţi, cel mai mare număr de cazuri a fost observat la intervalul de vârstă de ani (30,95% din cazuri), iar la femei la intervalul de vârstă de ani (32,35% din cazuri). 14

15 Algoritm de diagnostic Am ȋncercat crearea unei scheme logice de testare imunohistochimică, care să permita susţinerea diagnosticului de carcinoid de tub digestiv cu un panel minim şi optim de anticorpi. Această schemă vine ȋn ajutorul: - anatomopatologului susţinându-i diagnosticul de carcinoid de tub digestiv şi precizându-i cât mai exact localizarea la nivelul tubului digestiv şi ȋn acelaşi timp făcând diferenţa faţă de un carcinom (cel mai frecvent ADK). - clinicianului prin confirmarea sau nu a caracterului secretor al tumorii. - oncologului orientându-l asupra evoluţiei tumorii (agresivitate, metastazare şi invazie) şi oportunitatea tratamentului citostacic (prezenţa receptorilor pentru somatostatin care ar permite terapia cu antagonisti de somatostatin Zanosar). HE Dg. pozitiv TNE digestivă + Cg + Syn +/ NSE + CK 20 ADK Dg. diferenţial Dg. funcţional hiperfuncţională (secretorie) + A Serotonină B hipofuncţională (nesecretorie) digestiv + TTF plămân Dg. topografic stomac pancreas colon stg colon dr +/ +/ +/ Gastrina Glucagon Insulină + PSAP Evoluţie Agresivitate Metastazare Invazie % Ki67 PCNA p53 Tratament citostatic (Zanosar) + Somatostatin 15

16 Capitolul VII Concluzii Lot 1: 1. La carcinoidele gastrice, incidenţa maximă de apariţie este ȋn intervalul de vârstă de ani, cele mai multe fiind localizate la nivelul corpului gastric, asociate cu leziuni de gastrită sau ulcere apărute pe curbura mică. Cel mai mare număr de cazuri a fost observat la bărbaţi ȋn mediul rural. 2. Carcinoidele gastrice au fost, de cele mai multe ori, slab diferenţiate G3 cu un pattern glandular (tip C). Tumori T4 au fost ȋntâlnite doar la femeile din mediul rural. Cazurile de carcinoid gastric la bărbaţi au fost de cele mai multe ori ȋn stadiul II de boală iar la femei ȋn stadiul IV de boală. Lot 2: 1. La carcinoidele de intestin subţire, incidenţa maximă de apariţie este ȋn intervalul de vârstă de ani. Cel mai mare număr de cazuri a fost observat la bărbaţi ȋn mediul rural. 2. Carcinoidele de intestin subţire au fost, de cele mai multe ori, moderat diferenţiate G2 cu un pattern glandular (tip C) şi cu predominanţa tumorilor T4 la ambele genuri şi ȋn ambele medii de provenienţă. Acest aspect poate fi explicat prin caracterul asimptomatic şi invazia mezenterului, asociind fibroză şi o importantă reacţie desmoplazică locală caracteristică tumorilor cu această localizare. 3. Carcinoidele localizate la nivelul intestinului subţire au prezentat cele mai multe metastaze peritoneale. Procesul infiltrativ a determinat apariţia obstrucţiei intestinale, ȋn stadiile avansale de boală, care a impus intervenţia chirurgicală de urgenţă. Cazurile lotului studiat, observate la bărbaţi, au fost ȋn stadiul IV, iar la femei ȋn stadiul III. Lot 3: 1. Vârsta medie a lotului de carcinoidele de intestin gros este cu aproximativ 10 ani mai mică comparativ cu alte studii, deoarece există un numărul mare de carcinoide apendiculare, care au vârste de debut mai mici şi scad vârsta medie a lotului. 2. La carcinoidele de intestin gros, incidenţa maximă de apariţie este ȋn intervalul de vârstă de ani, ȋn timp ce la sublotul de carcinoide apendiculare incidenţa maximă de apariţie la femei a fost ȋn intervalul de vârstă de ani, iar la bărbaţi ȋn intervalul de vârstă de ani. Cel mai mare număr de cazuri a fost observat la bărbaţi atât ȋn mediul urban cât şi ȋn mediul rural, spre deosebire de alte studii, ȋn care femeile sunt predominante la această localizare. 3. Carcinoidele de intestin gros au fost, de cele mai multe ori, moderat diferenţiate G2 cu un pattern trabecular (tip B) şi cu predominanţa stadiului T4. 16

17 4. La bărbaţi, ȋn lotul 3, au fost observate cele mai multe cazuri de tumori aflate ȋn stadiul I de boală, ȋn timp ce bărbaţii din sublotul de carcinoide apendiculare au prezentat numai tumori aflate ȋn stadiul IV de boală, cei din sublotul de rect au prezentat doar tumori aflate ȋn stadiul I. Lot 4: 1. Carcinoidele de ficat şi de căi biliare au prezentat cel mai mare număr de cazuri ȋn mediul rural, egal repartizate bărbaţi/femei. Aceste tumori au fost, de cele mai multe ori, moderat diferenţiate G2 cu un pattern glandular (tip C) şi cu predominanţa cazurilor de tumori T4. Lot 5: 1. La carcinoidele pancreatice, incidenţa maximă de apariţie este ȋn intervalul de vârstă de ani. Cel mai mare număr de cazuri a fost observat la bărbaţi ȋn mediul urban. Cazurile din mediul rural au fost egal repartizate bărbaţi/femei. 2. Tumorile din lotul 5 au fost, de cele mai multe ori, slab diferenţiate G3 cu un pattern trabecular (tip B) şi cu predominanţa cazurilor T4. Obiective: A. Realizarea unor corelaţii între genul pacienţilor, vârsta, mediul de provenienţă, localizarea, gradul de diferenţiere şi stadiul tumorii pentru a demonstra care dintre segmentele tubului digestiv este mai afectat şi ȋn ce măsură boala este mai agresivă (invazivă, metastazantă). 1. În lotul studiat a fost observat un procent mult mai mic de carcinoide apendiculare cu predominanţa genului masculin, spre deosebire de literatura de specialitate, ȋn care femeile sunt predominante la această localizare şi un procent mare de carcinoide gastrice şi pancreatice faţă de alte studii. 2. S-au remarcat două vârfuri de distribuţie a tumorilor carcinoide ȋn lotul studiat, unul ȋn intervalul de vârstă de ani şi cel de-al doilea ȋn intervalul de vârstă de ani. Distribuţia cazurilor pe grupe de vârstă la femei, sa suprapus peste cele două vârfuri de distribuţie a tumorilor carcinoide, iar la bărbaţi a fost observat un singur vârf de distribuţie a cazurilor, ȋn intervalul de vârstă de ani. Această deviere la dreapta a distribuirii cazurilor pe grupele de vârstă se explică prin patologia asociată specifică acestor vârste, care permit diagnosticarea carcinoidelor. 3. A fost observată predominanţa mediului urban la intervalele de vârstă de ani şi de ani, cu o predominanţă a mediului urban ȋn cadrul lotul studiat, iar mediul rural a prezentat maxim de frecvenţă ȋn intervalul de vârstă de ani. 4. Sa observat că cea mai mică vârstă medie se ȋnregistrează ȋn localiizările apendiculare iar cea mai mare vârstă medie se ȋnregistrează ȋn localizările de la nivelul colonului transvers. 5. În acest studiu vârsta medie de 52 ani şi 6 luni este explicată prin numărul mai mare de carcinoide apendiculare Vârsta medie ȋn mediul urban a fost de 51 ani şi 5 luni, fiind sub vârsta medie a lotului, iar cea din mediul rural a fost de 54 17

18 ani şi 3 luni, fiind peste vârsta medie a lotului. Acest fapt poate fi explicat prin diagnosticarea tardivă ȋn mediul rural şi accesibilitatea mai mare a mediului urban la serviciile medicale. 6. În lotul studiat, cele mai multe tumori sunt din categoria T3 şi T4 datorită caracterului asimptomatic al tumorii, care ȋi permite să se dezvolte până la dimensiuni mai mari ȋnainte de a fi diagnosticată. 7. La momentul diagnosticului cele mai multe tumori carcinoide au fost ȋn stadiul III. 8. Carcinoidele apendiculare sunt diagnosticate mai frecvent ȋn stadiul I datorita evoluţiei cu obstrucţia lumenului apendicular, fapt ce aduce pacientul de cele mai multe ori ȋn urgenţă cu diagnosticul de apendicită acută pentru care se intervine chirurgical, ȋn timp ce carcinoidele rectale din stadiul I sunt descoperite ȋntâmplător, datorită accesibilităţii rapide pentru simptome asociate localizării (durere, sângerare) sau pentru alte patologii. 9. Procentul cel mai mare de metastaze la momentul diagnosticului ȋn lotul studiat a fost ȋnregistrat la nivelul pancreasului. Nouăsprezece din cele 21 de metastaze au fost localizate ȋn ficat iar determinări ganglionare au fost observate la 48 de cazuri. 10. Cele mai multe cazuri din cele 76 luate ȋn studiu, au fost moderat diferenţiate (G2) şi au fost localizate la nivelul intestinului gros, iar cele mai multe carcinoide anaplazice (G4) au fost localizate la nivelul stomacului. Cel mai frecvent pattern arhitectural a fost cel glandular (tip C) observat la 47 din cazurile studiate. B. Evidenţierea complicaţiilor invalidante cu implicaţii sociale (familie, servici) şi economice (tratament scump, boală cronică, spitalizări). 1. Adresabilitatea şi accesibilitatea la servciile medicale şi perioada îndelungată de evoluţie asimptomatică sunt factori care pot explica diagnosticarea în stadii avansate ale bolii. 2. Complicaţiile invalidante cu implicaţii ȋn planul social s-au dovedit a fi: crampele intestinale care de cele mai multe ori sunt interpretate ca simptom al colonului iritabil; leziunile valvulare cardiace ȋnsoţite de insuficienţă cardiacă şi tulburări de ritm; diareea care se ȋnsoţeşte de scoatere din producţie şi crizele de ȋnroşire a pielii care creează un disconfort estetic cu implicaţii sociale. 3. Intervenţiile chirurgicale ȋn regim de urgenţă pentru un abdomen acut ca formă de debut a carcinoidelor sau pentru o complicaţie a acestei boli cresc cheltuielile ȋn sistemul sanitar. 4. Deoarece carcinoidele pot evolua pe o perioadă de până la 20 de ani până la deces, necesită spitalizări repetate şi tratament ȋn regim de boală cronică, care reprezintă de asemenea cheltuieli suplimentate pentru sistemul sanitar şi societate. 18

19 5. De multe ori boala este diagnosticată la autopsie, asociindu-se altor patologii, pe care le pot complica. C. Realizarea unui algoritm de diagnostic al carcinoidului de tub digestiv şi glande anexe în funcţie de localizare. Algoritmul creat este ca un liant care susţine diagnosticul pozitiv, diagnosticul diferenţial, diagnosticul funcţional şi diagnosticul topografic cu ajutorul unui panel optim de anticorpi. Aduce date despre tendinţa evolutivă şi tratament venind ȋn sprijinul anatomopatologului, clinicianului şi oncologului. BIBLIOGRAFIE selectivă: 1. Rubin R., Strayer D., Rubin s Pathology, 5nd Edition, Lippincott Williams &Wilkins, 2008; 13: Papilian V., Anatomia omului, vol. 2 Splanhnologia, Ed. Bic All, Piteşti, 2006; 1: De Herder WW., Tumours of the midgut (jejunum, ileum and ascending colon, including carcinoid syndrome), Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2005; 19: Jennifer A Northrop, Jeffrey H Lee, Curr Opin Gastroenterol, Lippincott Williams & Wilkins, 2007; 23(1): Robbins and Cotran, Pathologic basis of disease, 7nd Edition, Elsevier Inc. 2005; 17: Schnirer I, Yao J, Ajani J., Carcinoid. Acta Oncol 2003; 42: Fenoglio-Preiser, Cecilia M.; Noffsinger, Amy E.; Stemmermann, Grant N.; Lantz, Patrick E.; Isaacson, Peter G., Gastrointestinal Pathology: An Atlas and Text, 3rd Edition, Ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2008; 17: Jensen RT, Doherty GM., Carcinoid tumors and the carcinoid syndrome. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams &Wilkins, 2005; Modlin IM, Kidd M, Latich I, Zikusoka MN, Shapiro MD., Current status of gastrointestinal carcinoids. Gastroenterology. 2005; 128: Rorstad O., Prognostic indicators for carcinoid neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract. J Surg Oncol. 2005; 89: Modlin IM, Moss SF, Chung DC, Jensen RT, Snyderwine E., Priorities for improving the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. J Natl Cancer Inst. 2008; 100: Gore R., Berlin J., Mehta U., et al., GI carcinoid tumours: appearance of the primary and detecting metastases, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005; 19:

20 13. Giusti M, Sidoti M, Augeri C, Rabitti C, Minuto F., Effect of shortterm treatment with low dosages of proton-pump inhibitor omeprazole on serum chromogranin A levels in man. Eur J Endocrinol. 2004; 150: Rorstad O., Prognostic indicators for carcinoid neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract. J Surg Oncol. 2005; 89: Yamaguchi M, Hirose K, Hirai N., HER2 expression in gastrointestinal carcinoid tumors: high in intestinal but not in gastric tumors. Surg Today. 2007; 37(3): Borch K, Ahren B, Ahlman H, et al., Gastric carcinoids: biologic behavior and prognosis after differentiated treatment in relation to type. Ann Surg, 2005; 242: Kloppel G., Anlauf M., Epidemiology, tumour biology and histopathological classification of neuroendocrine tumours of the gastrointestinal tract, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005; 19: Anlauf M, Perren A, Meyer CL, et al., Precursor lesions in patients with multiple endocrine neoplasia type 1-associated duodenal gastrinomas. Gastroenterology 2005;128: Bostanci O., Dilege ME., Mihmanli M., Carcinoid tumors of appendix: treatment and outcome, Ulus Travma Acil Cerrahi Derg. 2006; 12(2): Schnirer I., Yao J., Ajani J, Carcinoid, Acta Oncol 2003; 42: Anexa cu lucrările autoarei: - Carmen Adina Petcu, Carcinoidul la nivelul sistemului digestiv epidemiologie, lucrare de master UMF Carol Davila Bucureşti, martie [211] - Carmen Adina Petcu, Bogdan F., Oana Pobirci, Pobirci D., Veronica Huplea, Carcinoidul pancreatic studiu histopatologic, poster simpozion internaţional de morfologie microscopică, Craiova, mai 2010 (pag. 237). [213] - Carmen Adina Petcu, Bogdan F., Şurlin V., Studiul interrelaţiilor clinicomorfologice la nivelul carcinoidului de colon, realizat prin metode clinicostatistice şi de morfologie microscopică, sub tipar pentru seziunea de comunicări ştiinţifice a Centrului pentru Studii de Morfologie Microscopică şi Imunologie, UMF Craiova, decembrie [212] - Carmen Adina Petcu, Pobirci D., Oana Pobirci, Bogdan F., Veronica Huplea, Consideraţii clinico-statistice pe un lot de 76 pacienţi diagnosticaţi cu carcinoid de tub digestiv, ȋn curs de apariţie ȋn Revista Medicală Română, vol 1 pe [210] 20