47. Cancerul colonului

Transcription

1 1 47. Cancerul colonului - epidemiologie - istorie naturală - clasificare TNM si histopatologica, - simptomatologie, - diagnostic - evoluţie - indicaţie terapeutică - principalele asocieri de chimioterapie EPIDEMIOLOGIE Cancerele colo-rectale (CCR) reprezintă 15% din toate cancerele umane (locul doi în lume, al treilea în România la ambele sexe), cu rate crescute de morbiditate (aproximativ 3.5 milioane cazuri anual) şi mortalitate (circa pe an). Incidenţa CCR în Europa este 58/ locuitori/an, iar mortalitatea de 30/ locuitori/an. În România, frecvenţa CCR este în creştere rapidă (dublarea incidenţei şi mortalităţii în ultimii 20 de ani!), atingând în 2000 o incidenţă de 17.74/ locuitori/an, care situează România printre ţările cu frecvenţă medie a acestui neoplasm. CCR au devenit a doua cauză de deces prin cancer (după cele bronho-pulmonar, dar devansând cancerul gastric), cu un număr de 4150 decese în 2002 (19.05/ locuitori) [1]. În anul 2006, în Europa s-au înregistrat cazuri noi de cancer colorectal, ceea ce reprezintă 12,9% din totalul neoplaziilor. Cancerul colorectal a fost responsabil pentru decese, reprezentând 12,2% din decesele prin cancer. Circa 50% din pacienţii cu CCR mor datorită acestei neoplazii; boala este operabilă în 80% din cazuri, dar 35% dintre aceştia se prezintă cu recidive la distanţă [2]. ETIOLOGIE Factorii de risc ai CCR sunt multipli [3]: Vârsta: riscul creşte cu vârsta: mai mult de 90% din CCR survin la pacienţii cu vârste de peste 50 ani, dar 3% dintre acestea survin la pacienţii mai tineri de 40 ani. Sexul: incidenţa cancerului de colon este mai crescută la femei, iar cancerele rectale sunt mai frecvente la bărbaţi.

2 Cancerul colo-rectal 2 Etnia: mai frecvente la afro-americani; mortalitatea creşte la bărbaţii de rasă neagră. Istoric de CCR sau adenoame colonice: adenom tubular (risc scăzut), tubulo-vilos (risc intermediar), vilos (risc crescut) Polipii colo-rectali: polipii adenomatoşi prezintă potenţial de malignizare. Polipii de mici dimensiuni (<1 cm) nu se asociază cu creşterea incidenţei CCR, cei > 1 cm determinând însă incidenţe crescute de 4-7 ori pentru polipoza multiplă; riscul de malignizare a unui polip > 1 cm este de 2.5% la 5 ani, 8% la 10 ani şi 24% la 20 ani. Fumatul: creşte riscul de adenoame/ CCR de 2.5 ori Obezitatea Dieta: dietele vegetale cu conţinut bogat în fibre şi sărac în grăsimi pot reduce riscul de CCR. Consumul crescut de grăsimi, glucide rafinate se asociază cu un risc crescut. Deficitul de calciu: consumul zilnic a g de Ca 2+ a fost asociat cu o reducere a riscului de adenoame recurente (studii randomizate) Deficitul de micronutrimente: carenţa în folaţi, vitamina E şi D creşte riscul de CCR Bolile inflamatorii intestinale: 1% dintre pacienţii cu CCR au un istoric de colită ulcerativă (CU), riscul de CCR crescând de 7-11 odată ori cu vârsta: 3% la 15 ani de la debutul CU, 5% la 20 ani şi 9% la 25 ani. Boala Crohn creşte riscul de CCR de ori. Factorul genetic: 15% din toate CCR survin la pacienţii cu istoric de cancere colice la rude de gradul I. Sindroamele polipozice familiale (polipoza adenomatoasă familială (FAP), sindromul Gardner, Turcot, Peutz-Jeghers, sindromul adenoamelor plate [flat-adenoma syndrome, FAS], polipoza juvenilă), sunt asociate cu un risc foarte crescut de CCR. Sindromul Lynch II este un sindrom ereditar autosomal dominant (penetranţă familială 90%) caracterizat prin multiple carcinoame colice, pancreatice, gastrice şi extradigestive (sân, ovar, uter). Sindromul Lynch I cuprinde cancerele colice ereditare non-polipozice (HNPCC), sincrone şi metacrone, ce survin la vârste <50 ani la cel puţin 3 membri din aceeaşi familie, minim 2 generaţii succesive. Alţi factori: istoricul personal sau familial de alte cancere (sân, endometru, ovar); expunerea la azbest şi infecţiile virale cu papiloma virusuri pot determina CCR. HISTOLOGIE Tipurile histologice de cancer de colon includ: Adenocarcinoamele (majoritatea CCR)

3 Cancerul colo-rectal 3 Carcinoamele mucinoase (coloide) Carcinoamele cu celule în inel cu pecete Tumorile schiroase Tumorile cu diferenţiere neuroendocrină prognostic tipic mai nefavorabil decât variantele de adenocarcinom pur [4] DIAGNOSTIC A. Examen clinic Elementele sugestive pentru diagnosticul CCR sunt: colonul drept: durere abdominală, melenă, masă abdominală palpabilă colonul stâng: tulburări de tranzit, dureri, modificări ale calibrului materiilor fecale rect: rectoragii, tenesme, dureri abdominale, masa rectală palpabilă. stadii avansate: pierdere ponderală, hepatomegalie, icter, anemie. Examenul fizic va include obligatoriu: tuşeul rectal, aprecierea stării generale, a prezenţei adenopatiilor periferice şi a hepatomegaliei [5]. B. Investigaţii paraclinice Evaluarea generală: bilanţ hematologic, biochimic; radiografie toracică. Rectoscopia şi colonoscopia: vizualizarea tumorii, biopsia şi examenul histologic, precum şi căutarea unei a doua leziuni (polip). Clisma baritată: lacune neregulate, ulceraţii, stenoze; examenul în dublu contrast este important pentru diagnosticul leziunilor mici şi al polipilor. Examenul computer tomografic (CT) abdomino-pelvin: prezenţa metastazelor hepatice sau peritoneale şi evaluarea nivelului de penetraţie a peretelui colic. Echografia endoscopică (EUS): evaluarea preoperatorie a tumorilor mari, în special rectale (combinaţia dintre tuşeul rectal şi echografia endorectală poate preciza indicaţia de operabilitate şi defini grupul de pacienţi ce beneficiază de chimio-radioterapie preoperatorie) [6] Markerii tumorali: rol diagnostic redus, dar valoroşi în monitorizarea recidivei. Antigenul carcinoembrionar (CEA) este cel mai utilizat pentru urmărirea evoluţiei CCR şi detecţia precoce a recidivei locale şi a metastazelor hepatice, dar este prea puţin sensibil şi specific pentru a fi utilizat în depistarea precoce. Creşterea CEA seric este corelată cu diferenţierea histologică, stadiul şi gradul de afectare viscerală. Alţi markeri (CA19.9 şi TAG-72) sunt utilizaţi în monitorizarea recidivelor, în completarea dozării CEA [7]

4 Cancerul colo-rectal 4 Tabel 8. BILANŢUL PRETERAPEUTIC ÎN CCR [8] Standard: - Anamneza; antecedentele familiale şi personale - Examen clinic general - tuşeu rectal (la femei: examen ginecologic prin examen cu valve şi tuşeu vaginal) - colon: colonoscopie (confirmare prin biopsie, verificarea tumorilor sincrone) - rect: rectoscopie (confirmare prin biopsie), completată cu colonoscopie (tumori sincrone) - Echografie abdomino-pelvină - Examen CT abdomino-pelvin - rect: echografie endorectală / CT / IRM pelvin (aprecierea necesităţii RT preoperatorii) - Radiografie toracică - Markeri tumorali: antigen carcinoembrionar (CEA) - Hemoleucograma completă, testele de coagulare - Probe hepatice şi renale Opţional: - Clisma baritată cu dublu contrast (în caz de dificultăţi la colonoscopie) - IRM abdomino-pelvin (în caz de alergie la substanţa de contrast) - Dozarea CA19.9 (dacă CEA este negativ) Diagnosticul adenocarcinomului colonic necesită confirmare histopatologică obţinută cu ajutorul colonoscopiei/sigmoidoscopiei. Trebuie specificaţi factorii de risc, inclusiv predispoziţia familială sau ereditară, localizarea şi evaluarea histologică a tumorii. Stadiul bolii si evaluarea riscului Stadializarea furnizează informaţii importante, cu valoare prognostică, relevante pentru alegerea terapiei adecvate şi identificarea pacienţilor cu metastaze rezecabile. Stadializarea preoperatorie necesită examen clinic complet, hemogramă, teste funcţionale hepatice şi renale, dozarea antigenului carcino-embrionar (CEA), radiografie pulmonară sau preferabil TC torace, TC abdominal şi colonoscopia întregului intestin gros (este necesară repetarea postoperatorie a colonoscopiei în cazul în care părţile proximale ale colonului nu au fost accesibile vizualizării preoperatorie). Stadializarea patologică trebuie efectuată în conformitate cu cerinţele sistemului TNM 2002, cu adăugarea opţionala a stadializării Dukes modificată. Factorii de risc pentru cancerul colorectal sunt reprezentaţi de antecedentele familiale, polipoza adenomatoasă familiala (FAP), FAP atenuată (AFAP), cancerul colorectal ereditar non-polipozic (HNPCC),

5 Cancerul colo-rectal 5 antecedentele personale de cancer sau adenom colorectal, colita ulcerativă cronică şi boala Crohn. STADIALIZARE Se recomandă utilizarea cu prioritate a ediţiei a 6-a (2002) a sistemului de stadializare TNM AJCC/UICC [9]. TABEL 9. CLASIFICAREA STADIALĂ TNM AJCC/UICC 2002 A CANCERELOR DE COLON T (tumora primară) Tx tumora primară nu poate fi definită To fără evidenţa tumorii primare Tis carcinom in situ T1 tumora ce invadează submucoasa T2 tumora ce invadează muscularis propria T3 tumora ce invadează peretele muscular până la subseroasă T4 tumoră ce invadează direct alte organe sau structuri de vecinătate şi/sau perforează peritoneul visceral N (adenopatiile loco-regionale) Nx starea ganglionilor regionali nu poate fi definită No fără metastaze în ganglionii regionali N1 metastaze în 1-3 ganglioni pericolici sau perirectali N2 metastaze în > 4 ganglioni limfatici pericolici sau perirectali N3 metastază în oricare dintre ganglionii situaţi în lungul arterelor ileo-colice, colică dreaptă, colică medie, colică stângă, mezenterică inferioară şi rectală superioară M (metastazele la distanţă) Mx prezenţa metastazelor la distanţă nu poate fi dovedită Mo fără prezenţa metastazelor la distanţă M1 metastaze la distanţă prezente ptnm Clasificarea patologică Categoriile pt, pn şi pm corespund categoriilor T, N şi M clinice. pno - Examinarea histologică a adenopatiilor regionale va trebui să includă minim 12 ganglioni. Gruparea pe stadii Supravieţuire la 5 ani (%) Categoria TNM Dukes* Astler-Coller modificat Stadiul 0 Tis No Mo 100 Stadiul I T1 No Mo A A 93.2 T2 No Mo A B1 Stadiul IIA T3 No Mo B B Stadiul IIB T4 No Mo B B Stadiul IIIA T1-2 N1 Mo C C Stadiul IIIB T3-4 N1 Mo C C2/C Stadiul IIIC Orice T N2 Mo C C1/C2/C Stadiul IV Orice T Orice N M1 D 8.1 * stadiul Dukes B este compus din 2 subgrupe prognostice: mai bun (T3NoMo) şi mai puţin favorabil (T4NoMo) Tabelul 1. Clasificarea TNM 2002

6 Cancerul colo-rectal 6 TNM Stadiul Extensie Tis N0 M0 0 Carcinom in situ T1 N0 M0 I Mucoasa sau submucoasă T2 N0 M0 I Muscularis propria T3 N0 M0 IIa Subseroasă/ţesut pericolic T4 N0 M0 IIb Perforaţia peritoneului visceral sau invazia în alte organe T1-2 N1 M0 IIIa 3 ggl invadaţi T3-4 N1 M0 IIIb 3 ggl invadaţi T1-4 N2 M0 IIIc 4 ggl invadaţi Orice T orice N M1 IV Metastaze la distanţă PRINCIPII DE TRATAMENT TRATAMENTUL LOCO-REGIONAL: CHIRURGIA Chirurgia reprezintă modalitatea terapeutică principală în cancerul de colon. Radicalitatea intervenţiei chirurgicale presupune exereza largă a segmentului intestinal afectat tumoral şi a segmentului de drenaj limfatic; obţinerea de margini libere proximal, distal şi lateral are importanţă capitală. Rezecabilitatea cancerelor de colon depăşeşte 90%, numai 2-7% din cazuri fiind inoperabile. Mortalitatea perioperatorie variază între 3-10%, depăşind 15% doar în rezecţia abdomino-pelvină. Tipul de intervenţie operatorie este condiţionat de localizare, dimensiunea, extensia tumorii şi starea generală a pacientului, putând consta în colectomie (dreaptă/ transversă/ intermediară/ stângă) sau rezecţie sigmoidiană. Numărul ganglionilor limfatici rezecaţi şi examenul histologic al acestora este foarte important pentru o stadializare precisă. Intervenţia chirurgicală paliativă (pentru simptome precum obstrucţia acută sau sângerările persistente) include colostomia sau chiar rezecţia bolii metastatice. Metastazectomia hepatică este asociată cu o mortalitate < 5% şi o morbiditate perioperatorie de 30%, putând determina o supravieţuire la 5 ani de 26-38%. Rezultatele pot fi ameliorate prin asocierea terapiilor sistemice şi loco-regionale. Contraindicaţii: boala extrahepatică, dimensiunile leziunii (>10 cm), prezenţa metastazelor multiple sau valori ale CEA > 200 mg/ml [10].

7 Cancerul colo-rectal 7 TRATAMENTUL LOCO-REGIONAL: RADIOTERAPIA Nu sunt disponibile date din studii randomizate care să susţină utilizarea radioterapiei (RT) în tratamentul cancerelor de colon. RT postoperatorie (DT 45 Gy, 1.8 Gy/zi) este testată la pacienţi cu risc de recidivă: în stadiul B 3 cu extensie la întreg peretele colic, cu aderenţă sau invazie a structurilor vecine şi ganglioni negativi în stadiul C 3 ca în stadiul B 3, dar cu ganglionii regionali pozitivi în cazul tumorilor suprainfectate sau fistulizate în cazul bolii reziduale după excizia incompletă [1] În aceste subgrupuri de pacienţi, RT poate ameliora controlul local şi supravieţuirea fără semne de boală. Asocierea chimioterapiei (5- fluorouracil cu acid folinic) reprezintă o tentativă de ameliorare a rezultatelor terapeutice. TRATAMENTUL SISTEMIC: CHIMIOTERAPIA C. Chimioterapia adjuvantă Tratamentul cancerelor de colon a parcurs substanţiale progrese în ultimii ani. În baza studiilor actuale se pot deduce următoarele concluzii cu privire la chimioterapia (CHT) adjuvantă: CHT adjuvantă timp de 6 luni în stadiul III (Dukes C) reduce rata de recidivă (63% vs. 58%) şi ameliorează riscul de deces cu 25-30%, şi supravieţuirea absolută cu 10-15%. Oricare dintre regimurile utilizate oferă rezultate echivalente. Valoarea CHT adjuvante în stadiul II (Dukes B) nu este încă certă; această opţiune poate fi rezonabil oferită pacienţilor tineri, informaţi, cu caracteristici de risc crescut: bine stabilite debut prin ocluzie intestinală perforaţia peretelui intestinal aderenţă tumorală mai puţin certe tumori puţin diferenţiate invazie venoasă/ limfatică/ perineurală valori crescute preoperator ale AFP [10] Tratamentul recomandat în aceste cazuri ar fi 5-FU/AF (bine tolerat, cu efecte secundare minime), dar beneficiul terapeutic este redus (ameliorare a supravieţuirii de 3-4%) Asociaţia 5-FU cu levamisol este actual de importanţă istorică (obţine reducerea cu 41% a ratelor de recidivă şi cu 33% a mortalităţii generale) [11,12].

8 Cancerul colo-rectal 8 Administrarea 5-FU cu acid folinic (leucovorin, AF) timp de 6 luni este echivalentă cu administrarea timp de 12 luni. Asocierea 5-FU cu doze reduse de AF (20 mg/m²) este echivalentă cu administrarea de doze mari ( mg/m 2 ) de AF. Nu există diferenţe între regimurile acceptate actual în adjuvanţă: administrarea 5-FU în zilele 1-5, 6 cicluri la fiecare 4-5 săptămâni, cu AF low-dose, faţă de administrarea 5-FU săptămânal x 6, 4 cicluri la fiecare 8 săptămâni, cu AF high-dose. Profilul de toxicitate al acestor regimuri diferă (mielosupresia şi mucozita orală sunt mai frecvente cu protocolul Mayo Clinic, în timp ce diareea este mai severă în administrarea săptămânală) (Tabel 10). Noile citostatice, active în cancerele de colon avansate (oxaliplatin, irinotecan, tegafur [UFT], capecitabină), sunt susceptibile să prezinte o valoare ca tratament adjuvant, dar acest fapt nu este probat încă în studiile clinice [13]. Oxaliplatin aduce un beneficiu în termenii riscului absolut de 4%, cu preţul unei toxicităţi neurologice reversibile. Irinotecan ameliorează intervalul de supravieţuire fără boală (DFS) în stadiul III de cancere de colon Fluoropirimidinele orale prezintă activitate similară cu terapia intravenoasă. În adjuvanţă, capecitabina nu determină rezultate inferioare faţă de 5-FU/AF low-dose, devenind o alternativă la pacienţii care nu sunt susceptibili să tolereze 5-FU, AF şi oxaliplatin. Asociaţia irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin (IFL) administrată în adjuvanţă la pacienţii cu cancere de colon în stadiul III nu ameliorează supravieţuirea generală (OS) şi nici supravieţuirea fără boală (DFS), dar creşte toxicitatea (inclusiv letală) comparativ cu tratamentul adjuvant cu 5-FU/AF (CALGB studiu randomizat de fază III, 1264 pacienţi a demonstrat că progresele înregistrate în cancerul metastatic nu se regăsesc obligatoriu şi în terapia adjuvantă). Tabel 10. PROTOCOALE DE CHT ADJUVANTĂ ÎN CANCERUL DE COLON Mayo Clinic (Poon MA et al, J Clin Oncol 1989) Acid folinic 20 mg/m 2 I.V. (bolus, 10 înainte de 5-FU) zilele Fluorouracil 425 mg/m 2 /zi I.V. (bolus) zilele 1-5 Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri). Roswell Park (Wolmark N et al, J Clin Oncol 1993) Acid folinic 500 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,8,15,22,29,36 5-Fluorouracil 500 mg/m² I.V. (bolus 1h, după AF) zilele 1,8,15,22,29,36 Se repetă la fiecare 8 săptămâni (4 cicluri). FLOX (Wolmark N et al, J Clin Oncol 2005) Acid folinic 500mg/m 2 I.V. zilele 1,8,15,22,29,36 5-Fluorouracil 500 mg/m 2 I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22,29,36 Oxaliplatin 85 mg/m 2 I.V. zilele 1,15,29 Se repetă la fiecare 8 săptămâni (3 cicluri).

9 Cancerul colo-rectal 9 Xel (Twelves C et al, N Engl J Med 2005) Capecitabina 1250 mg/m 2 x 2/zi P.O. zilele 1-14 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (8 cicluri). FOLFOX4 (Andre T et al, N Engl J Med 2004) Oxaliplatin 85 mg/m 2 I.V. (perfuzie 2h) ziua 1 Acid folinic 200 mg/m 2 I.V. (simultan cu oxaliplatin) ziua 1 5-Fluorouracil 400 mg/m 2 I.V. (bolus 2-4 ) zilele 1-2 apoi 600 mg/m 2 I.V. (perfuzie 22h) zilele 1-2 Se repetă la fiecare 2 săptămâni (12 cicluri). D. Chimioterapia loco-regională adjuvantă Administrarea intra-tumorală de 5-FU nu a făcut proba unei eficacităţi particulare 5-FU poate fi administrat intra-portal Taylor et al. (1985) au comunicat reducerea semnificativă a numărului metastazelor hepatice şi creşterea supravieţuirii după perfuzia portală continuă cu 5-FU (1 g/zi, 7 zile) (244 pacienţi). Alte 3 studii (>1500 pacienţi) nu au obţinut rezultate semnificative [16]. Tratamentul adjuvant este recomandat pentru stadiile T2-4,N1-2,Mo (stadiul III, Dukes modificat C1-3) (I,A). Chimioterapia adjuvantă poate fi luată în consideraţie la anumite cazuri selectate cu ganglioni negativi (stadiul II), în special la pacienţii cu risc crescut de recidivă. Printre factorii cunoscuţi de risc în stadiul II CCR sunt: T4, adenocarcinom slab diferenţiat/nediferenţiat, invazie vasculară sau limfatică, obstrucţie sau perforaţie tumorală la momentul diagnosticului iniţial şi > 12 ganglioni invadaţi (II,A). Opţiunile terapeutice în adjuvanţă includ perfuzii cu asociaţii pe bază de 5-fluorouracil (5-FU), cu sau fără oxaliplatin. Capecitabina este cel puţin la fel de eficace ca administrarea în bolus a 5-FU/leucovorin (LV) (II,A). 5-FU/LV plus oxaliplatin ameliorează semnificativ supravieţuirea la 3 ani comparativ cu 5-FU/LV[17]. Tratamentul adjuvant optim în CCR rămâne a fi definit. Fiecare nou medicament a adus un beneficiu minim, asociat însă cu costuri şi toxicitate crescute! Viitorul va pune cu precădere accentul pe stratificarea pacienţilor în funcţie de factorii de risc moleculari, deoarece este evident că există fenotipuri mai agresive corelate cu riscul crescut de metastazare. Până atunci, în practica clinică sunt utilizaţi ca factori de decizie terapeutică: statusul ganglionar, prezenţa ocluziei, perforaţia tumorală şi invazia

10 Cancerul colo-rectal 10 limfo-vasculară. Alţi factori precum: timidilat sintetaza, expresia K-ras, deleţia 18q, regiunile conţinute în gena supresoare DCC, supraexpresia markerului X, polisomia şi mutaţiile receptorului EGF sunt în curs de investigaţie ca elemente de decizie în alegerea celei mai bune terapii adjuvante în cancerele de colon [18]. E. Chimioterapia paliativă Intervenţia chirurgicală trebuie luată în considerare pentru metastazele unice hepatice sau pulmonare. Pentru metastazele hepatice se poate avea în vedere CHT loco-regională. Prima linie de chimioterapie paliativă trebuie administrată precoce şi constă din 5-FU în diferite protocoale şi scheme de administrare; regimurile cu 5-FU/LV perfuzabile sunt în general mai puţin toxice decât cele în bolus. Fluoropirimidina orală capecitabina este o alternativă pentru 5-FU perfuzabil (I,B). Se vor avea în vedere asociaţiile cu irinotecan sau oxaliplatin, care determină rezultate superioare (II,A). Administrarea noilor agenţi moleculari ţintiţi (ex. anticorpii monoclonali împotriva VEGF şi EGFR) în asociaţie cu chimioterapia ar putea fi luată în considerare la anumiţi pacienţi foarte atent selectaţi. Chimioterapia de linia a doua (oxaliplatin sau irinotecan) trebuie luată în considerare la pacienţi selectaţi cu status bun de performanţă menţinut [28]. Chimioterapia este indicată în funcţie de natura tumorii, statusul de performanţă, vârsta şi preferinţele pacientului. În formele metastatice întârzierea administrării CHT până la apariţia simptomelor face prognosticul şi mai nefavorabil! Monoterapia cu 5-FU determină rate de răspuns (RR) de 20-25% şi o supravieţuire mediană de 8-12 luni în CCR avansate; modularea 5-FU cu AF în asociaţiile Mayo Clinic, Machover, de Gramont, Ardalan (Tabel 11) determină rezultate asemănătoare în termenii răspunsului şi supravieţuirii. Profilul toxic al acestor protocoale diferă, mielosupresia fiind mai frecventă în cazul administrărilor zilnice în bolus, iar diareea şi mucozita fiind de obicei apanajul perfuziilor continue. Răspunsul trebuie evaluat după un interval scurt de timp (cel mult 8-14 săptămâni). Asocierea 5-FU cu noii agenţi citostatici (irinotecan, oxaliplatin, UFT, raltitrexed) conduce la rate de răspuns crescute, fără dovada certă a

11 Cancerul colo-rectal 11 ameliorării supravieţuirii; toxicitatea secundară este considerabilă şi poate compromite scopul paliativ al tratamentului. Asocierea 5-FU, AF, irinotecan determină RR de 35-45%, supravieţuire fără progresie de 7 luni şi a probat o ameliorare a supravieţuirii generale (numai în studiile de fază II), cu preţul unei toxicităţi severe (diaree grad IV şi neutropenie). Tabel 11. PROTOCOALE DE CHIMIOTERAPIE RECOMANDATE ACTUAL ÎN CCR METASTATIC De Gramont Acid folinic 200 mg/m² I.V. (perfuzie 2 ore) zilele 1,2 5-FU 400 mg/m² I.V. (bolus) zilele FU 600 mg/m² I.V. (perfuzie 46h) zilele 1-2 Se repetă la fiecare 2 săptămâni. RR crescute (32.6 vs. 14.4%), DFS mai lungă (27.6 luni vs. 14,4 luni), dar OS nemodificată comparativ cu 5-FU. Roswell Park (vezi Tabel 10) Se administrează până ce boala progresează sau toxicitatea devine intolerabilă. Mayo Clinic (vezi Tabel 10) Se administrează la fel ca şi în adjuvanţă, sau cu doze de 5-FU de 370 mg/m²/săptămână I.V., timp de 30 săptămâni. 5-FU monoterapie (perfuzie continuă) 5-FU 750 mg/m² I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-7,22-29, sau 5-FU 2600 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 24h) zilele 1,8,15,22,29... sau 5-FU mg/m² I.V. (perfuzie continuă 24h) zilnic* *Se administrează continuu până la apariţia semnelor de toxicitate (mucozită, eritrodisestezie, diaree), sau timp de 4 săptămâni urmat de o săptămână pauză. Irinotecan monoterapie Irinotecan 125 mg/m² I.V. (perfuzie 90 ) zilele 1,8,15,22 Se repetă la fiecare 6 săptămâni. IFL (Saltz) Irinotecan 125 mg/m² I.V. (perfuzie 90 ) zilele 1,8,15,22(,29,36) Leucovorin 20 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22(,29,36) 5-FU mg/m² I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22(,29,36) Se repetă la fiecare 6-8 săptămâni. RR crescute (49% vs. 31%), supravieţuire mediană mai lungă (7.0 vs. 4.3 luni), OS mai lungă (17.4 vs luni) comparativ cu 5-FU/AF. FOLFIRI Irinotecan 180 mg/m² I.V. (perfuzie 90 ) ziua 1 Leucovorin 200 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) ziua 1 5-FU 400 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1 apoi mg/m² I.V. (perfuzie continuă 46h) zilele 1-2 Se repetă la fiecare 2 săptămâni. FOLFOX4 Oxaliplatin 85 mg/m² I.V. (perfuzie 120 ) ziua 1

12 Cancerul colo-rectal 12 Leucovorin* 200 mg/m² I.V. (perfuzie 120 ) zilele FU 400 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1-2 apoi 600 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 22h) zilele 1-2 Se repetă la fiecare 2 săptămâni. *Leucovorin poate fi administrat concomitent cu oxaliplatin, dar datorită incompatibilităţii acestuia din urmă cu serul fiziologic, ambele se vor combina în ser glucozat 5%. FOLFOX6 Oxaliplatin 100 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) ziua 1 Leucovorin 400 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) ziua 1 5-FU 400 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1 apoi mg/m² I.V. (perfuzie 46h) zilele 1-2 Se repetă la fiecare 2 săptămâni. Capecitabină monoterapie Capecitabină mg/m² P.O. (2 prize/zi) zilele 1-14 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. Se preferă dozele mai reduse, datorită toxicităţii secundare (eritrodisestezia şi mucozita) prezente, deşi limitate. CAPOX (XELOX) Oxaliplatin 130 mg/m² I.V. ziua 1 Capecitabină 2000 mg/m 2 P.O. (2 prize/zi) zilele 1-15 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. UFT + AF UFT* 100 mg/m² P.O. (3 prize/zi) zilele 1-28 Acid folinic 30 mg/m² P.O. (3 prize/zi) zilele 1-28 Se repetă la fiecare 5 săptămâni. *Doza de UFT se referă la componentul tegafur (D max 600 mg/zi). IROX Oxaliplatin 85 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,2 Irinotecan 80 (200mg)/m² I.V. (perfuzie 30 ) ziua 1(,8,15) Se repetă la fiecare 4 săptămâni (cu G-CSF). AIO Irinotecan mg/m² I.V. (perfuzie 90 ) zilele 1,8,15,22(,29,36) Leucovorin 500 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,8,15,22(,29,36) 5-FU 2300 mg/m² I.V. (perfuzie 24h) zilele 1,8,15,22(,29,36) Se repetă la fiecare 6-8 săptămâni. Douillard Irinotecan 180 mg/m 2 I.V. (perfuzie 2h) ziua 1 Leucovorin 200 mg/m 2 I.V. (perfuzie 2h) zilele FU 400 mg/m 2 I.V. (bolus) zilele mg/m 2 I.V. (perfuzie 22h) zilele 1-2 Se repetă la fiecare 2 săptămâni. 5-FU/LV + bevacizumab Acid folinic 500mg/m 2 I.V. zilele 1,8,15,22,29,36 5-Fluorouracil 500 mg/m 2 I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22,29,36 Bevacizumab 5 mg/kg I.V. (perfuzie 90 ) zilele 1,15,29 Se repetă săptămânal până în săptămâna 6, ulterior (din ziua 43) la fiecare 2 săptămâni.

13 Cancerul colo-rectal 13 TRATAMENTUL SISTEMIC: NOILE TERAPII În ultimii ani, noi molecule inteligente s-au adăugat la arsenalul terapeutic utilizat în cancerele de colon; o parte dintre acestea şi-au demonstrat deja utilitatea în tratamentul CCR metastatic. Cetuximab este un anticorp himeric care vizează receptorul factorului epidermal de creştere (EGFR), activ în CCR metastatice refractare la chimioterapia cu irinotecan. În prima linie de tratament, studiile de fază II, nerandomizate au demonstrat rezultate promiţătoare când cetuximab a fost asociat cu protocoalele FOLFOX sau FOLFIRI în tumorile ce exprimă EGFR. Mai multe studii mari sunt planificate în SUA şi Europa pentru evaluarea rezultatelor FOLFOX ± cetuximab în adjuvanţă (ameliorarea DFS la 3 ani la pacienţii cu CCR stadii II-III operaţi radical) [14,15]. Cetuximab + irinotecan ameliorează supravieţuirea faţă de cetuximab singur în cazurile de CCR metastatic rezistente la irinotecan. Cetuximab + FOLFIRI ameliorează TTP şi RR vs. FOLFIRI în linia I de tratament (studiul CRYSTAL). Bevacizumab este un anticorp monoclonal umanizat care ţinteşte receptorul factorului vascular endotelial de creştere (VEGF), esenţial pentru angiogeneză. Studiile randomizate au demonstrat creşterea eficacităţii când bevacizumab este asociat cu FOLFIRI şi 5-FU/AF în prima linie de tratament a CCR metastatice şi cu FOLFOX în linia a doua. Două studii mari asupra tratamentului adjuvant al stadiilor II-III de CCR conţinând bevacizumab sunt în curs de desfăşurare (NSABP C-08 şi AVANT). Bevacizumab asociat chimioterapiei ameliorează supravieţuirea atât în linia I (cu IFL sau 5-FU/AF [Horwitz et al.], FOLFOX/XELOX [N016966]), cât şi în linia a II-a de tratament în CCR metastatice (cu FOLFOX [3200]). Circa 60% din pacienţii cu CCR se prezintă cu boală avansată (în principal metastaze hepatice), care netratată determină o supravieţuire mediană de 5-6 luni [21]. Cei cinci agenţi care s-au adăugat într-o succesiune rapidă la panoplia terapeutică a CCR (oxaliplatin, irinotecan, capecitabină, bevacizumab, cetuximab) au dublat supravieţuirea mediană în CCR metastatic (de la 10 la 20 luni), faţă de rezultatele obţinute cu asociaţia 5-FU/AF. Alegerea tratamentului se bazează pe eficacitate, profilul toxic şi preferinţa pacientului [23]. Prima linie de tratament optim în CCR metastatic se bazează actual pe dubla asociaţie de fluoropirimidină cu oxaliplatin sau irinotecan, care trebuie asociate cu bevacizumab. Este bine cunoscut că după eşecul unui regim de tip irinotecan+5-fu în prima linie se va continua în linia

14 Cancerul colo-rectal 14 a II-a cu asocierea 5-FU+oxaliplatin, deoarece oxaliplatin nu este foarte eficace ca monoterapie [24]. Fluoropirimidinele orale (capecitabină şi UFT) au demonstrat o eficacitate similară cu regimul clasic 5-FU/AF, uşurinţă de administrare şi ameliorarea calităţii vieţii Terapia cu bevacizumab poate fi responsabilă pentru expunerea crescută a pacienţilor la complicaţii postoperatorii, motiv pentru care aceasta trebuie efectuată la interval de 4-6 săptămâni înainte sau după chirurgie. Tabel 12. PROTOCOL DE PRESCRIERE A TRATAMENTULUI CU BEVACIZUMAB Criterii de includere - pacienţi cu CCR metastazat, ca linia I de tratament - în asociere cu scheme de chimioterapie: FOLFOX, FOLFIRI, XELOX - în unităţi sanitare a căror dotare permite administrarea, şi unde boala poate fi corect urmărită (criterii RECIST) - pacienţi cu speranţă de viaţă >6 luni, funcţie renală şi hepatică adecvată, rezervă medulară corespunzătoare, metastaze inoperabile Criterii de excludere - cardiopatie ischemică, HTA necontrolată, terapie zilnică cu aspirină (>300mg/zi) sau anticoagulant - intervenţie chirurgicală majoră la < 1 lună de la începutul tratamentului - ulcer gastric/duodenal activ - tumora colonică neoperată - pacienţii necomplianţi - metastaze cerebrale Dozare - bevacizumab 5 mg/kg la 2 săptămâni, în asociere cu FOLFOX4/FOLFIRI - bevacizumab 7.5 mg/kg la 3 săptămâni, în asociere cu oxaliplatin 130 mg/m 2, ziua 1, şi capecitabină 1000 mg/m 2 x 2/zi, zilele 1-14, repetat la fiecare 3 săptămâni. Monitorizarea pacienţilor sub tratament - evaluarea neoplaziei după criteriile RECIST la 2 luni (maxim la 3 luni) - analize hematologice şi biochimice în limite adecvate contiuarea terapiei Criterii de întrerupere a tratamentului - progresia bolii - toxicităţi inacceptabile (beneficiul terapeutic nu justifică scăderea prea marcată a calităţii vieţii) F. Chimioterapia intra-arterială hepatică Reprezintă o modalitate de tratament local al pacienţilor cu metastaze hepatice de cancere de colon, ce nu pot fi abordate chirurgical.

15 Cancerul colo-rectal 15 Citostaticele cu metabolizare hepatică rapidă (ex. 5-FU, FUDR) permit o creştere a timpului de expunere a metastazelor la CHT, cu reducerea toxicităţii sistemice, atunci când sunt injectate în artera hepatică. Tehnica actuală presupune instalarea chirurgicală a unui cateter în artera gastro-duodenală şi eventual ligatura arterei pilorice şi colecistectomia pentru evitarea colecistitei şi ulcerelor chimice; cateterul se racordează la o pompă implantabilă sau la o cameră subcutanată perfuzabilă printr-o pompă externă. Chimioterapia intra-arterială hepatică este grevată de toxicitate importantă: hepatită chimică, scleroză biliară, tromboză de cateter, hemoragie digestivă. Chimioterapia intra-arterială hepatică rămâne în studiu, datorită acţiunii sale modeste asupra supravieţuirii, toxicităţii şi costului său ridicat, precum şi incapacităţii de a împiedica dezvoltarea altor metastaze hepatice. STRATEGIE TERAPEUTICĂ STADIUL 0 Excizia locală sau polipectomia simplă cu margini libere sau rezecţia segmentară de colon (pentru leziunile mari ce nu sunt abordabile prin excizia locală). STADIUL I Rezecţie largă chirurgicală şi anastomoză colo-colică. STADIUL II Rezecţie chirurgicală largă şi anastomoză. CHT adjuvantă, RT sau imunoterapia se pot administra numai în cadrul unor trialuri. Deşi unele subgrupe de pacienţi cu stadiul II de boală (obstrucţie completă, perforaţie) prezintă un risc crescut de metastazare postoperator, nu există argumente conform cărora chimioterapia s-ar asocia cu o ameliorare evidentă a supravieţuirii [26]. STADIUL III Stadiul III de cancer de colon presupune invazia ganglionară regională; numărul ganglionilor implicaţi afectează prognosticul: pacienţii cu 1-3 ganglioni invadaţi prezintă o supravieţuire mai lungă faţă de cei cu 4 ganglioni cu metastaze. Opţiunile terapeutice sunt: Rezecţia chirurgicală largă şi anastomoza

16 Cancerul colo-rectal 16 Chimioterapia postoperatorie cu 5-FU/AF timp de 6 luni (pentru pacienţii ce nu sunt candidaţi pentru studii clinice) Chimioterapice sau terapii biologice noi (în cadrul unor studii clinice) [26]. STADIUL IV Metastazectomia hepatică (1-3 leziuni) poate determina supravieţuiri de 20-30%. Ablaţia criochirurgicală a fost asociată cu controlul pe termen lung. Chimioterapia intra-arterială hepatică cu 5-FU, fluoxuridină sau antraciclină poate determina răspunsuri obiective la nivelul metastazelor hepatice, dar fără creşterea supravieţuirii în comparaţie cu chimioterapia sistemică Alte terapii propuse în metastazele hepatice includ: embolizarea intrahepatică şi radioterapia interstiţială. Toxicitatea locală hepatică este crescută, incluzând anomalii ale funcţiilor hepatice şi scleroză biliară fatală. Chimioterapia paliativă cu 5-FU în perfuzie continuă este considerată standard RR pot creşte după modularea cu AF, dar fără un efect clar asupra supravieţuirii IFN-α asociat cu 5-FU adaugă un plus de toxicitate, fără nici un beneficiu clinic Irinotecan (camptotecin, CPT-11) determină RR de 10-20% la pacienţii în progresie după 5-FU, fiind considerat standard pentru acest grup de pacienţi UFT (Tomudex ) a demonstrat o activitate similară cu 5-FU/AF în bolus [26,27]. Prima linie de terapie va fi administrată precoce şi va consta din 5- fluorouracil în variate asociaţii şi scheme. Regimurile cu 5-FU în perfuzie lungă sunt mai puţin toxice de cât regimurile cu bolus. Fluoropirimidinele orale (capecitabina) sunt o alternativă la administrarea în bolus de 5-FU/LV (I, B). Asociaţia 5-FU/LV/oxaliplatin sau 5-FU/LV/irinotecan determină supravieţuri mai lungi decât 5-FU/LV (II, A). Anticorpii monoclonali anti-factor de creştere endotelial trebuie luaţi în considerare la anumiţi pacienţi selecţionaţi atent. Bevacizumab creşte supravieţuirea generală şi supravieţuirea fără progresie în pima linie de tratament în asociere cu regimurile pe bază de irinotecan. Cetuximab în

17 Cancerul colo-rectal 17 asociere cu irinotecan este activ la pacienţii cu CCR metastatic, refractari la irinotecan. Chimioterapia de linia II trebuie avută în vedere la pacienţii care îşi menţin un bun status de performanţă (I,A) [29]. Tabel 12. PLANURI DE TRATAMENT UTILIZATE ÎN CANCERUL DE COLON METASTATIC [3] Linia I FOLFOX4, FOLFOX6 sau CAPOX FOLFIRI 5-FU/AF, IFL, FOLFIRI sau FOLFOX în asociaţie cu bevacizumab Alte regimuri Capecitabina (Xeloda ) monoterapie Irinotecan monoterapie (350 mg/m 2 ) sau IFL XELOX (oxaliplatin şi capecitabină) XELIRI (Irinotecan şi capecitabina) 5-FU monoterapie, perfuzie continuă Linia a II-a Orice regim care nu a fost utilizat în prima linie de tratament (ex. FOLFOX urmat de FOLFIRI) Cetuximab monoterapie sau în asociaţie cu irinotecan Tratamentul actual al CCR avansate reprezintă o expunere continuuă la toţi agenţii activi, incluzând 5-fluorouracil, irinotecan, oxaliplatin şi bevacizumab; aceasta va conduce la avantajul maxim de supravieţuire, estimat actual la o medie >2 ani. Complexitatea alegerilor terapeutice şi supravieţuirile pe termen lung actuale obligă la individualizare terapiei; aceasta presupune utilizarea tuturor agenţilor activi în cursul tratamentului, ţinînd cont de un echilibru corect între eficacitatea şi toxicitatea regimurilor alese la fiecare etapă de tratament a CCR avansate. Strategiile terapeutice actuale vor lua în considerare terapii tip stop & go, intervale de menţinere a terapiei, intervalele fără terapie ca şi reutilizarea agenţilor chimioterapeutice prealabil folosiţi, astfel încît conceptul liniilor convenţionale de tratament dispare, evoluând spre un sistem de tratament continuu [27]. BOALA RECIDIVATĂ Tratamentul depinde de sediul recidivei. Opţiunile terapeutice includ [26]: Rezecţia chirurgicală a recidivei locale

18 Cancerul colo-rectal 18 Rezecţia chirurgicală a metastazelor izolate hepatice, pulmonare, ovariene Radioterapia paliativă Chimioterapia paliativă (fluoropirimidine cu modulare biochimică, perfuzii continue, fluoropirimidine orale, citostatice noi) Terapii biologice (numai în cadrul unor studii clinice) Bibliografie 1. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004: Miron L. Cancerele colo-rectale. În Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii şi practică. Iaşi: Editura Kolos 2005: Kim GP, Takimoto Ch, Allegra CJ. Colorectal cancer. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: Niederhuber JE, Cole CE, Grochou L. Colon cancer. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004: Libutti SK, Saltz LB, Rustgi AK, et al. Cancer of the colon. În: DeVita VT JR, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dell aparecchio dirigente. În: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003: Skibber JM, Minsky BD, Hohh PM. Cancer of the colon and of the rectum. În: DeVita VT Jr. Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001: Ellernhorn JDI, Cullinane CA, Coia LR, et al. Colorectal and anal cancers. În: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinarry approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004: UICC/AJCC Cancerele de colon şi rect. În: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor maligne. Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sănătăţii, 2005: Taal BG, Van Tinteren H, Zoetmulder FA. Adjuvant 5-FU plus levamisole in colonic or rectal cancer: Improven survival in stage II and III. Br J Cancer 2001;85: Skibber JM, Eng C. Colon, rectal, and anal cancer management. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006: Sobrero A, Gugliemi A. Current controversis in the adjuvant therapy of colon cancer. Ann Oncol 2004; 15(suppl.4):iv39-iv Cassidy J. Adjuvant chemotherapy for colon cancer. În: Perry CM, ed. Educational book of the American Society of Clinical Oncology 41st annual meeting, 2005: Tabernero J, Salazar R, Casado E. Targeted therapy in advanced colon cancer: the role of new therapies. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv55-iv Miron L. Chimioterapia cancerelor colo-rectale. În: Stanciu C, ed. Cancerul colo-rectal: epidemiologie, clinică, prevenţie. Iaşi: Editura Gr.T.Popa, 2003: Miron L. Tratamentul sistemic al cancerelor colo-rectale. Standarde actuale şi perspective. Rev Med Chir 2003;107(4): van Custem EJD, Oliveira J, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recomandation for diagnosis, adjuvant treatment and follow-up of colon cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i16-i Labianca R, Garassimo MC. Adjuvant chemotherapy for colon cancer. În: Proceedings Book of 17th International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2006: Benson Al. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003: de Gramont A. Management of different lines of treatment in metastatic colorectal cancer. În: Proceedings Book of the 17 th International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2006:

19 Cancerul colo-rectal de Gramont A. Overview on the management of advanced colorectal cancer. În: Proceedings Book of the 15 th International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2004: Mass RD, Fyfe G, Hambleton J et al. Bevacizumab in combination with 5-FU/leucovorin improves survival in patients with metastatic colorectal cancer: a combined analysis. J Clin Oncol 2004;22: de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18(16): Miron L, Marinca M, Clement D. Tratamentul sistemic al cancerului colo-rectal metastatic: opţiuni şi standarde actuale. Rev Ed Med Cont Gastroenterol 2006;1(5): National Comprehensive Cancer Network. Colon cancer. În: Clinical practice guidelines in oncology. 2007, Ellenhorn JDI, Culliane CA, Coia LR, et al. Colon, rectal, and anal cancers. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007: Grothey A. The continuum of care in colo-rectal cancer: eliminanting the concept of distinct lines of treatment. In Govindan R, ed. American Society of Clinical Oncology Education Book 43rd Annual Meeting 2007: Hermann R. Colon cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, adjuvant treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii21-ii Van Cutsem EJD. Advanced colo-rectal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii25-ii26.

20 Cancerul colo-rectal 20

21 Cancerul colo-rectal 21 Cancerul colorectal avansat: Recomandări ESMO pentru diagnostic,tratament şi monitorizare E. J. D. Van Cutsem 1 & J. Oliveira 2 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice* 1 Digestive Oncology Unit, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium; 2 Service of Medical Oncology, Portuguese Institute of Oncology, Lisbon, Portugal Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv61 iv63, 2009 doi: /annonc/mdp130 Incidenţa În anul 2006, în Europa s-au înregistrat cazuri noi de cancer colorectal, ceea ce reprezintă 12,9% din totalul neoplaziilor. Cancerul colorectal a fost responsabil pentru decese, reprezentând 12,2% din decesele prin cancer. Aproximativ 25% din pacienţi se prezintă de la debut cu metastaze şi aproximativ 50% din pacienţii cu neoplasm de colon vor dezvolta ulterior metastaze. Diagnostic Suspiciunea clinică de boală metastatică trebuie întotdeauna confirmată prin examene radiologice imagistice adecvate (de obicei prin CT abdomen) si/sau ecografie hepatică şi radiografie toracică. În general, prima apariţie a unei metastaze trebuie confirmată citologic sau histopatologic. Acest examen poate fi omis doar în cazul în care originea leziunilor este clară (imaginea este compatibilă cu metastaze hepatice sau pulmonare, a apărut după 2-3 ani de la diagnosticarea tumorii primare, la pacienţi cu risc crescut). Evaluarea stării generale, a funcţiei diferitelor organe şi a patologiei asociate sunt factori determinanţi ai strategiei terapeutice la pacienţii cu neoplasm de colon, stadiul metastatic. Stadializare si strategia terapeutica Pentru identificarea pacienţilor care pot beneficia de intervenţia chirurgicală cu viza potenţial curativa sunt necesare efectuarea examenului clinic, hemogramă, teste funcţionale hepatice şi renale, determinarea valorii antigenului carcinoembrionar, evaluare tomografică a toracelui şi abdomenului. Starea generală a pacientului (inclusiv statusul de performanţă) este un important factor pronostic şi predictiv. Se recomandă efectuarea suplimentară a altor evaluări necesare a fi făcute înaintea unor intervenţii chirurgicale ample toracice sau abdominale cu intenţie curativă. Examinarea FDG-PET poate furniza informaţii suplimentare valoroase în cazul leziunilor cu aspect incert şi poate identifica noi leziuni în cazul în care se planifică rezecţia metastazelor. Alegerea opţiunii terapeutice optime trebui dezbătută în cadrul unei comisii multidisciplinare, mai ales dacă sunt diagnosticate metastaze potenţial rezecabile.

22 Cancerul colo-rectal 22 Tratament Intervenţia chirurgicală trebuie luată în considerare la pacienţii cu metastaze unice hepatice sau pulmonare. După rezecţia completă a metastazelor hepatice sau pulmonare (R0) supravieţuirea la 5 ani este în jur de 25-35% [II,A]. Rezecţia parţială paliativă a leziunilor nu pare a aduce beneficii. Este în curs de evaluare utilitatea ablaţia cu radiofrecvenţă în asociere cu tratamentul sistemic, ca o terapie alternativă sau complementară rezecţiei chirurgicale a metastazelor hepatice, în cazul în care aceasta nu este posibilă sau completă. În cazul pacienţilor cu metastaze hepatice rezecabile, chimioterapia preoperatorie cu 5- Fluorouracil(5FU)/Leucovorin(LV)/oxaliplatin (regimul FOLFOX) prelungeşte supravieţuirea fără progresie (DFS) cu 7-8% la 3 ani [I, B]. Chimioterapia perioperatorie trebuie administrată 3 luni (şase cicluri) înainte şi 3 luni după rezecţia chirurgicală a metastazelor. Metastazele hepatice iniţial nerezecabile pot fi convertite la rezecabilitate după chimioterapie, iar în această situaţie trebuie luată în discuţie intervenţia chirurgicală de către o echipă multidisciplinară (diminuarea doar a numărului de metastaze nu poate fi luată în considerare, deoarece majoritatea metastazelor care apar imagistic în remisiune completă conţin încă celule tumorale viabile). Combinaţiile de chimioterapice sunt recomandate la pacienţii cu metastaze potenţial rezecabile. Există puţine date referitoare la combinaţia de trei medicamente citotoxice, dar acestea susţin o creştere a ratei de rezecabilitate după utilizarea combinaţiei 5-FU, oxaliplatin, irinotecan, deşi preocuparea privind toxicităţile limitează utilizarea acestui regim la cazuri atent selecţionate. Combinaţia dintre doua medicamente citotoxice asociate cu cetuximab la pacienţii fără mutaţii KRAS (wild-type) sau cu bevacizumab pare să crească rata de rezecabilitate a metastazelor hepatice iniţial nerezecabile. Chimioterapia paliativă de linia I trebuie aplicată precoce şi constă din fluoropirimidine (5-Fluorouracil administrat intravenos sau fluoropirimidine orale) în variate combinaţii si regimuri terapeutice. Fluoropirimidinele orale, capecitabină şi uracil-tegafur (UFT)/LV în monochimioterapie reprezintă o alternativă la administrarea intravenoasă de 5- FU/leucovorin, dar nu se cunoaşte încă profilul lor de siguranţă şi eficienţa faţă de 5-FU. Combinaţia chimioterapică dintre 5-FU/LV/oxaliplatin (regimul FOLFOX) sau 5FU/LV/irinotecan (regimul FOLFIRI) determină rate de supravieţuire superioară faţă de 5FU/LV(I, B). FOLFOX si FOLFIRI au eficienţă similara, dar diferă în ceea ce priveşte profilul de toxicitate: alopecia şi neutropenia apar mai frecvent la pacienţii trataţi cu irinotecan, în schimb neuropatia apare mai frecvent după oxaliplatin (I, B). Doua studii (FOCUS şi CAIRO) au arătat că combinaţia de chimioterapice nu a fost superioară tratamentului secvenţial, astfel încât iniţierea cu fluoropirimidine monoterapie rămâne un tratament viabil la pacienţi selecţionaţi, cu status de performanţă modificat (I, B). Cu toate acestea, atunci când se doreşte obţinerea unui răspuns obiectiv (ca de exemplu atunci când se are în vedere rezecţia chirurgicală a metastazelor) combinaţia de agenţi chimioterapici rămâne opţiunea terapeutică cea mai bună (IV). Expunerea la toate cele trei medicamente (fluoropirimidine, oxaliplatin, irinotecan) în diferite secvenţe, conduce la cea mai lungă supravieţuire. Combinaţia capecitabina+oxaliplatin (CAPOX) este o alternativă cu eficienţă echivalentă la regimul 5FU/LV/oxaliplatin (FOLFOX) [I, A]. Combinaţia capecitabina/irinotecan (2000mg/m 2 /zi şi 250 mg/m 2 administrată la 3 săptămâni) este mai toxică decât 5FU/LV/irinotecan. Din acest motiv acest regim este mai rar utilizat în forma sa originală. Un regim cu doze mai mici, pare a fi mai puţin toxic, menţinându-şi totuşi eficienţa. Durata optimă a chimioterapiei în cancerul colorectal metastatic rămâne controversată. Există două opţiuni: chimioterapia se administrează o durată fixă de timp, fie se administrează până la progresie sau până la toxicităţi intolerabile. Dacă apar toxicităţii cumulative sau dacă s-a obţinut controlul bolii, combinaţiile de chimioterapice se pot întrerupe, sau se pot ajusta

23 Cancerul colo-rectal 23 dozele utilizate. Tratamentul de întreţinere cu fluoropirimidină în monochimioterapie după administrarea unei combinaţii chimioterapice prelungeşte DFS [I, B]. Reintroducerea regimurilor combinate se indică de obicei la momentul progresiei. Chimioterapia de linia a II-a este indicată pacienţilor cu status de performanţă bun. La pacienţii care progresează după monoterapia cu fluoropirimidine, linia a doua de tratament constă din asociere de oxaliplatin sau irinotecan. Progresia după tratament cu FOLFOX impune pentru linia a doua de tratament administrarea unui regim cu irinotecan, iar după progresia sub tratament cu FOLFIRI se recomandă FOLFOX ca a doua linie de tratament. La pacienţii cu neoplasm de colon stadiul metastatic trebuie luată în considerare administrarea de bevacizumab, un anticorp monoclonal anti VEGF, deoarece acesta creşte supravieţuirea şi DFS în prima linie de tratament, în asociere cu 5-FU/LV şi irinotecan şi în combinaţie cu 5-FU/LV[I, B]. Bevacizumabul creşte supravieţuirea şi DFS în combinaţie cu FOLFOX în a doua linie de tratament[i, B]. Bevacizumabul creşte supravieţuirea fără semne de progresie în combinaţie cu o fluoropirimidină plus oxaliplatin în prima linie de tratament a cancerului colorectal metastatic [I, B]. Tratamentul cu bevacizumab este grefat de câteva efecte adverse de clasă şi anume hipertensiune, proteinurie, tromboze arteriale, sângerări ale mucoasei, perforaţii ale mucoasei şi scăderea capacităţii de vindecare a rănilor. Pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, cu antecedente de evenimente trombotice au un risc şi mai mare de a face tromboze arteriale în timpul tratamentului cu bevacizumab. Nu există markeri moleculari validaţi, predictivi pentru răspunsul la tratamentul cu bevacizumab. Cetuximabul şi panitumumabul, anticorpii anti-egfr, sunt eficienţi ca monoterapie în cancerul colorectal metastatic, refractar la chimioterapie. S-a arătat că cetuximabul creşte supravieţuirea pacienţilor chemorezistenţi, în comparaţie cu tratamentul suportiv (BSC) [I, B]. Studiul care a utilizat panitumumab nu a arătat o diferenţă în ceea ce priveşte supravieţuirea, deoarece designul studiului a permis trecerea de pe un braţ pe altul. Combinaţia cetuximab irinotecan este mai activă decât monoterapia cu cetuximab la pacienţii chimiorezistenţi. Nu există studii privind asocierea panitumumabului cu alte chimioterapice. Eficacitatea cetuximabului şi panitumumabului este confirmată la pacienţii fără mutaţii KRAS [II, A]. Anticorpii anti EGFR nu trebuie utilizaţi la pacienţii cu tumori care prezintă mutaţii KRAS. Combinaţia cetuximab-irinotecan a devenit tratamentul de referinţă la pacienţii cu tumori chimiorezistente, fără mutaţii KRAS, care pot tolera acest tratament. Eficacitatea combinaţiei FOLFIRI este crescută în prima linie de tratament atunci când cetuximabul se asociază cu FOLFIRI sau FOLFOX la pacienţii fără mutaţii KRAS. Anticorpii anti EGFR induc la majoritatea pacienţilor trataţi un rash acneiform. Hipomagnesiemia este un alt efect advers al acestei clase. Cetuximabul este un anticorp chimeric care produce mai frecvent reacţii alergice decât anticorpul monoclonal umanizat panitumumab. Evaluarea răspunsului Se recomandă anamneză, examen fizic, determinarea valorii antigenului carcinoembionar dacă iniţial valoarea acestuia a fost crescută şi examen CT al regiunii afectate după 2-3 luni de chimioterapie paliativă [IV]. Bibliografie 1. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000; 355: