Tumorile germinale testiculare seminomatoase: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire

Transcription

1 Tumorile germinale testiculare seminomatoase: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire H.-J. Schmoll 1, K. Jordan 1, R. Huddart 2, M. P. Laguna Pes 3, A. Horwich 2, K. Fizazi 4 și V. Kataja 5, din partea Grupului de lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice* 1 Department of Oncology/Haematology/Haemostaseology, University Hospital Halle, Halle, Germania; 2 Department of Academic Radiotherapy, Institute of Cancer Research, Royal Marsden Hospital, Sutton Hospital, Marea Britanie; 3 Department of Urology, AMC University Hospital, Amsterdam, Olanda; 4 Department of Medicine, Institute Gustave Roussy, Villejuif, Franţa; 5 Department of Oncology, Kuopio University Hospital, Kuopio and Vaasa Central Hospital, Vaasa, Finlanda. Incidenţă Incidenţa cancerului testicular în Europa este în creştere, dublându-se la fiecare 20 de ani. Incidenţa actuală este de 6,3/ /an, cea mai înaltă rată fiind în ţările nordice ale Europei (6,8/ /an). Mortalitatea este redusă (0,38 cazuri/ /an). Aproximativ 40% dintre aceste cancere testiculare sunt seminoame şi 60% non-seminoame. Cancerul testicular invaziv se dezvoltă din carcinomul in situ (CIS)/neoplasmul intraepitelial testicular (TIN, testicular intraepithelial neoplasia), aceste tipuri histologice fiind adesea identificate în ţesuturile testiculare nonmaligne reziduale. Biopsii randomizate au identificat că 2-5% dintre pacienţii cu cancer testicular prezintă CIS în testiculul controlateral. Aceasta este în concordanţă cu rata de 2-3% a cancerului testicular controlateral sincron sau metacron. Diagnostic *Adresă de corespondenţă: Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice, Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice: aprilie 2002, actualizat în ianuarie Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior /Ann Oncol 2009; 20 (Suppl 4): iv83-iv88. Conflicte de interese: Profesorul Schmoll nu a raportat conflicte de interese; Dr Jordan a raportat că a fost purtător de cuvânt al MSD Germania; Profesorul Huddart, Dr Laguna Pes, Profesorul Horwich, Profesorul Fizazi şi Dr Kataja nu au raportat conflicte de interese. Diagnosticul se bazează pe examinarea histologică a masei testiculare înlăturate prin orhiectomie inghinală sau prin chirurgie conservatoare, cu păstrarea testiculului [IV, B]. Se poate ține cont de rezultatul biopsiei sau, în lipsa acesteia, de valorile crescute ale gonadotropinei umane corionice beta (β-hcg) la pacienţii care se prezintă cu sindrom tumoral extragonadal (se consideră că pacienţii cu HCG>200 prezintă non-seminoame) [IV, B]. În cazul tumorilor avansate şi cu progresie rapidă ce necesită administrarea urgentă a chimioterapiei, diagnosticul poate fi bazat numai pe tabloul clinic tipic şi pe posibila creştere a markerilor. Într-un număr limitat de cazuri, tumorile germinale se pot prezenta ca o boală extragonadală localizată la nivel retroperitoneal sau mediastinal. O treime dintre aceşti pacienţi prezintă CIS la nivel testicular şi o altă treime prezintă ţesut cicatriceal (tumoră burned out ); astfel, numai o treime dintre pacienţi suferă de boală germinală primară extragonadală, fără afectare testiculară. Aceşti pacienţi se prezintă cu (adeno-)carcinom nediferenţiat cu punct de plecare neprecizat, majoritatea cu creşteri ale markerilor tipici şi/sau cu un număr crescut de copii ale izocromozomului i12p, care este specific pentru celulele tumorilor germinale. Stadializarea şi evaluarea riscului Se recomandă obţinerea hemoleucogramei complete, a nivelului creatininei, electroliţilor şi enzimelor hepatice. Markerii tumorali [α-fetoproteina (AFP), βhcg şi lactatdehidrogenaza (LDH)] sunt necesari pentru confirmarea H.-J. Schmoll Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi la: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, Acest articol este o traducere a articolului Testicular seminoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v140 v146, doi: /annonc/mdq176

2 Schmoll et al. 2 seminomului pur şi pentru stabilirea riscului conform stadializării UICC/IGCCCG şi indicelui prognostic. Adesea, markerii sunt recoltaţi înainte de orhiectomie şi repetaţi la minimum 7 zile după orhiectomie. Seminomul pur, clasic, nu secretă AFP; totuşi, în unele cazuri pot fi prezente valori crescute ale HCG. Tumorile pacienţilor cu valori crescute ale AFP trebuie tratate ca non-seminoame, chiar dacă aspectul histologic este de seminom pur. Se recomandă efectuarea unei ecografii testiculare (cu transductor de 7,5 MHz) care să evalueze şi dimensiunea testiculului controlateral, a unui examen CT toracic (nu este obligatoriu pentru seminomul în stadiul I), abdominal şi pelvin [III, B]. Examenul RMN al sistemului nervos central este necesar numai în stadiile avansate sau în cazurile simptomatice. Scintigrafia osoasă ar trebui efectuată în situaţiile în care există indicatori indirecţi de afectare osoasă (ex. simptome). Examinarea PET nu are o contribuţie în stadiile iniţiale ale seminomului [I, B], dar este o opţiune în stadiile II/ III, în special pentru definirea strategiei terapeutice în cazul tumorilor reziduale. Dacă se doreşte păstrarea fertilităţii se recomandă următoarele: dozarea testosteronului total, a hormonului luteinizant (LH) şi a hormonului stimulator folicular (FSH) (determinări preoperatorii), analiza spermei şi prelevarea spermei pentru conservare (înainte de operaţie sau chimioterapie). În cazurile cu dimensiuni la limită ale ganglionilor retroperitoneali la evaluările imagistice (normal <1cm), examenul CT trebuie repetat după 6 săptămâni, înainte de definitivarea strategiei terapeutice. Dacă aspectul imagistic este normal, se recomandă monitorizarea scăderii valorilor markerilor tumorali până la normalizare pentru a diferenţia boala în stadiul I de cea diseminată. Definirea stadiului şi clasificarea riscului trebuie efectuate conform UICC/American Joint Committee on Cancer (AJCC) şi clasificării IGCCCG (Tabel 1). Pentru încadrarea histologică se va utiliza clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), iar buletinul histologic trebuie să specifice localizarea tumorii, dimensiunea, caracterul multicentric, extensia tumorii (ex. în rete testis sau alte ţesuturi), categoria pt (UICC), tipul histopatologic (OMS) şi prezenţa sinciţiotrofoblastului. În tumorile pluriforme, trebuie să fie descrisă fiecare componentă în parte, cu prezenţa procentuală sau absenţa invaziei vasculare (venoasă sau limfatică) şi prezenţa TIN. Tratamentul tumorii primare Orhiectomia reprezintă standardul terapeutic, iar orhiectomia parţială poate fi efectuată în situaţii specifice [II, B]. Chirurgia tumorii primare ar trebui efectuată înaintea oricărui tratament ulterior, cu excepţia cazurilor în care boala metastatică ameninţă viaţa pacientului şi a diagnosticului clinic evident de tumoră germinală, stabilit pe baza creşterii nivelului markerilor, care necesită chimioterapie imediată. Se recomandă ca analiza markerilor tumorali să fie efectuată înainte de intervenţia chirurgicală şi, dacă valorile sunt crescute, la 7 zile după operaţie, pentru a determina timpul de înjumătăţire. Markerii tumorali ar trebui monitorizaţi până la normalizare. Markerii ar trebui dozaţi după intervenţia chirurgicală, chiar dacă sunt normali. Orhiectomia radicală Orhiectomia radicală se efectuează printr-o incizie inghinală [II, A]. Este puternic recomandată evitarea oricărei abordări directe a scrotului pentru biopsiere şi a oricărei intervenţii chirurgicale deschise. Testiculul afectat este rezecat alături de cordonul spermatic la nivelului inelului inghinal intern. În cazurile incerte (tumori mici) se recomandă efectuarea unui examen extemporaneu la gheaţă înainte de intervenţia chirurgicală definitivă [II, B], pentru a permite eventuale operaţii cu prezervarea organului. Chirurgia conservatorie/orhiectomia parţială Orhiectomia radicală poate fi evitată şi înlocuită de chirurgia de prezervare a organului; totuşi, această strategie este posibilă numai în centrele cu experienţă vastă şi, în particular, în cazurile cu tumori testiculare sincrone bilaterale, tumoră testiculară metacronă controlaterală (secundară), tumori pe testicul unic şi funcţie endocrină suficientă şi testicul controlateral atrofic. După rezecţia locală, ţesutul testicular restant conţine întotdeauna TIN, care poate fi distrus prin radioterapie adjuvantă. Radioterapia poate fi şi ar trebui amânată la pacienţii care doresc copii, dar pe o perioadă cât se poate de scurtă. Biopsia controlaterală pentru diagnosticul TIN Aproximativ 3-5% dintre pacienţii cu cancer testicular prezintă TIN în testiculul controlateral, riscul cel mai înalt ( 34%) fiind observat la pacienţii cu atrofie testiculară (volum <12 ml) şi vârstă <40 de ani, precum şi la cei cu tumoră germinală extragonadală înainte de chimioterapie ( 33%), dar numai la 10% dintre aceşti pacienţi după chimioterapie. În lipsa tratamentului, în 70% dintre testiculele cu rezultate pozitive pentru TIN se dezvoltă tumori invazive testiculare în decurs de 7 ani de la diagnostic. Efectuarea unei biopsii aleatorii pentru identificarea TIN prezintă sensibilitate şi specificitate foarte mari. Prin urmare, pacienţii trebuie informaţi în legătură cu riscul potenţial de TIN şi ar trebui propusă efectuarea unei biopsii la nivelul testiculului controlateral. Totuşi, pacienţilor trebuie să li se ofere oportunitatea de a decide dacă doresc efectuarea unei biopsii sau numai monitorizare periodică - presupunându-se aceeaşi rată înaltă de supravieţuire (aproape 100%), indiferent de strategia aleasă. Dacă pacientul a primit chimioterapie, biopsia nu trebuie efectuată la mai puţin de 2 ani de la tratament.

3 3 Tumorile germinale testiculare seminomatoase: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire Tabelul 1. Stadializarea seminomului conform UICC/AJCC şi clasificării IGCCCG Stadiul clinic Categorie TNM (UICC/AJC) Markeri tumorali serici (S) β-hcg (mui/ T N M S LDH a AFP (ng/ml) ml) b Grup prognostic IGCCCG c 0 ptis IA pt1 IB pt2 pt3 neoplasm cu celule germinale intratubulare limitat la testicul şi epididim, fără invazie vasculară/ limfatică; tumora poate invada tunica albuginee, dar nu şi tunica vaginală limitat la testicul şi epididim, cu invazie vasculară/ limfatică sau tumoră extinsă dincolo de tunica albuginee cu implicarea tunicii vaginale invazia cordonului spermatic N0 M NA N0 M0 Orice S Orice nivel Orice nivel Normal NA N0 M0 Orice S Orice nivel Orice nivel Normal NA pt4 invazia scrotului IIA Orice T N1 ( 2 cm) M0 Orice S Orice nivel Orice nivel Normal NA IIB Orice T N2 (>2-5 cm) M0 Orice S Orice nivel Orice nivel Normal NA IIC Orice T N3 (>5 cm) M0 Orice S Orice nivel Orice nivel Normal Bun IIIA/B/C Orice T Orice N IIIC Orice T Orice N M1a (ganglioni limfatici non-regionali şi/sau metastaze pulmonare) M1b (metastaze hepatice, osoase, SNC sau alte metastaze viscerale, ex. intestinale sau cutanate; ±metastaze pulmonare) Orice S Orice nivel Orice nivel Normal Bun Orice S Orice nivel Orice nivel Normal Intermediar IIIC Tumoră primară mediastinală Orice N Orice M Orice S Orice nivel Orice nivel Normal Intermediar a N indică limita superioară a normalului pentru dozarea LDH b Nivelul β-hcg este redat în mui/ml; pentru a converti în ng/ml, valoarea se împarte la 5 c Prognosticul negativ nu se aplică în seminom NA, nu este cazul.

4 Schmoll et al. 4 Tabelul 2. Algoritmul de tratament al seminoamelor Stadiu clinic Tratament standard I Supraveghere IIA (1-2 cm) IIB borderline (2-2,5cm) Radioterapie* PEB x 3 cicluri IIB (2,5 5 cm) Dacă există argumente împotriva bleomicinei: PE x 4 cicluri Prognostic bun (IGCCCG): PEB x 3 cicluri (3 sau 5 zile) IIC/III Prognostic intermediar (IGCCCG): PEB x 4 cicluri (5 zile) *Vezi Tabelul 3 despre radioterapie Doar dacă tratamentul standard nu poate fi aplicat Tratament adjuvant - Carboplatină ASC 7, un ciclu SAU - Radioterapie* - PEB x 3 cicluri - Dacă există argumente împotriva bleomicinei: PE x 4 cicluri Status după tratament Urmărire RC Urmărire Tumoră reziduală Urmărire Radioterapie* RC Urmărire Management ulterior Prognostic bun: - PE X 4 cicluri RC Urmărire Tumoră reziduală: Nu se efectuează PET: urmărire < 3cm: PET opţional PET efectuat, rezultat negativ: urmărire PET efectuat, rezultat pozitiv: Rezecţie SAU Urmărire Prognostic intermediar: - PEI VIP X 4 cicluri Tumoră reziduală >3 cm: PET recomandat Nu se efectuează PET: urmărire sau rezecţie PET efectuat, rezultat negativ: urmărire PET efectuat, rezultat pozitiv: rezecţie Managementul recidivei/ progresiei ca pentru stadiile IIC/III Dacă a efectuat radioterapie: chimioterapie ca pentru stadiile IIC/III Dacă a efectuat chimioterapie: chimioterapie de salvare; se ia în considerare radioterapia pentru recidiva locală Recidivă după RC/NED - standard de salvare Recidivă mică localizată: - radioterapie Progresie sub urmărire, boală reziduală, nerezecată - de salvare - Excepţional: (re)iradiere locală

5 5 Tumorile germinale testiculare seminomatoase: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire Tabelul 3. Dozele de iradiere şi cîmpurile folosite pentru tratamentul seminomului în stadiu iniţial Stadiul clinic Câmpul de iradiere Doză/fracţie/durată I IIA IIB borderline IIB Câmp para-aortic Limita superioară a T11 Limita inferioară a L5 Extensie laterală: hilul renal ipsilateral Controlateral: procesul transvers al vertebrelor lombare Para-aortic + câmp iliac ipsilateral Limita superioară a T11 Limita inferioară a acetabulumului ipsilateral Extensie laterală ca la stadiul I Para-aortic + câmp iliac ipsilateral Limita superioară a T11 Limita inferioară a acetabulumului ipsilateral Extensie laterală: modificată individual în funcţie de extensia bolii la nivelul ganglionilor limfatici + margine adiţională de siguranţă de 1-1,5 cm 20 Gy/10 fracţii/2 săptămâni 30 Gy/15 fracţii/3 săptămâni 36 Gy/18 fracţii/3,5 săptămâni Tratamentul TIN Dacă pacientul a fost diagnosticat cu TIN, opţiunile includ: tratament imediat definitiv, monitorizare cu temporizarea tratamentului activ sau neadministrarea niciunui tratament. Strategia ar trebui aleasă de către pacient în funcţie de necesităţile individuale, în special dacă fertilitatea reprezintă o problemă. Totuşi, potenţialul de fertilitate este, adesea, foarte scăzut la acest grup de pacienţi. Dacă se doreşte menţinerea fertilităţii, se recomandă amânarea tratamentului definitiv şi înlocuirea acestuia cu monitorizarea activă până la concepţie, după care se recomandă administrarea tratamentului activ sau continuarea monitorizării. Dacă fertilitatea nu este relevantă, se recomandă iradierea cu 16-20Gy (2 Gy pe fracţie, de 5 ori/săptămână) [III] (cea mai puternică dovadă existentă se referă la doza de 20 Gy). La pacienţii cu TIN şi fără tumoră gonadală (diagnostic întâmplător, de ex.: efectuarea unei biopsii pentru infertilitate sau tumori germinale extragonadale), orhiectomia este preferată iradierii, din cauza posibilității lezării prin iradiere difuză a testiculului controlateral neafectat. În cazul TIN diagnosticată la pacienţii care primesc chimioterapie, aceasta din urmă determină eradicarea TIN în două treimi din cazuri. Prin urmare, tratamentul TIN este indicat doar dacă se ia în considerare repetarea biopsiei după chimioterapie; totuşi, nu mai devreme de 2 ani după chimioterapie. În locul tratamentului definitiv al TIN, este puternic recomandată urmărirea pacientului doar prin monitorizare, inclusiv posibilitatea unei (re)biopsii. Tratamentul stadiului I Aproximativ 75% dintre pacienţii cu seminom prezintă stadiul I de boală, având o supravieţuire > 99% indiferent de strategia terapeutică aleasă. Obiectivul cel mai important constă în minimalizarea efectelor secundare ale tratamentului, în măsura posibilităţilor. Tratamentul activ (adjuvant) ar trebui evitat şi substituit cu monitorizarea activă, indiferent de riscul individual de recidivă (Tabel 2). Rata recidivelor la 5 ani este de 12%, 16% şi 32% la pacienţii fără factori de risc, cu un factor de risc şi, respectiv, cu doi factori de risc (tumori 4 cm; invazia rete testis) [II, B]. În 97% dintre cazuri, recidivele apar la nivel retroperitoneal sau la nivelul ganglionilor limfatici iliaci proximali. În cazuri foarte rare, este posibilă apariţia recidivelor tardive chiar şi după 10 ani. În prezent, este în curs de investigare o strategie adaptată riscului, cu selectarea tratamentului adjuvant în funcţie de riscul individual,dar se află încă în stadiu experimental. În condițiile în care abordarea standard este reprezentată de monitorizare, până la 88% dintre pacienţii din populaţia standard nu necesită niciun tratament după ablaţia tumorii locale. Numai în cazurile în care monitorizarea nu este posibilă, alternativele reprezentate de tratamentul adjuvant cu carboplatină (un ciclu, aria de sub curbă 7) [I, A] sau de radioterapia adjuvantă (20 Gy cu 2 Gy pe fracţie; câmpuri para-aortice) (pentru descrierea câmpurilor vezi Tabelul 3) prezintă o eficacitate echivalentă. Ambele opţiuni expun 100% dintre pacienţi la toxicitatea unui tratament activ local sau sistemic şi, în plus, 3-5% dintre pacienţi primesc chimioterapie completă cu PEB din

6 Schmoll et al. 6 Tabelul 4. Urmărirea în seminom Stadiul clinic I IIA/B IIC/III bun IIC/III intermediar Strategia Supraveghere Carboplatină Radioterapie Radioterapie Investigaţii (an) 1 2 b b 6-10 b Examen clinic/markeri* 4x 4x 3x 2x 2x 1x Radiografie toracică 2x 2x 1x 1x 1x - CT abdominală 2x 2x 1x 1x 1x - Examen clinic/markeri* 4x 3x 2x 2x 2x (1x)? c Radiografie toracică 2x 2x 2x 1x 1x (1x)? c CT abdominală 2x 2x 1x - 1x (1x)? c Examen clinic/markeri* 4x 3x 2x 2x 2x - Radiografie toracică 2x 2x 2x 1x 1x - CT abdominală/pelvină 2x 2x 1x - 1x - Examen clinic/markeri* 4x 3x 2x 2x 2x - Radiografie toracică 3x 1x 1x 1x 1x - CT abdominală/pelvină 2x 1x - - 1x - Examen clinic/markeri* 6x 3x 2x 2x 2x - Radiografie toracică 3x 3x 1x 1x 1x - CT abdominală/pelvină CT 1-4x până la RC cu sau fără chirurgie, ulterior în funcţie de radigrafiile toracice *AFP, HCG, LDH b Stabilirea efectelor tardive: uree şi electroliţi, colesterol à jeun (HDL, LDL), trigliceride, glicemie à jeun, FSH, LH, testosteron c Politicile diferă de la o ţară la alta şi de la un spital la altul, în lipsa unor dovezi clare. cauza recidivei după tratamentul adjuvant. Se cunoaşte că orice modalitate terapeutică (numai monitorizare sau terapia adjuvantă cu carboplatină ori radioterapie) se asociază cu o supravieţuire 98%. Prin urmare, supravegherea oferă nivelul cel mai redus de toxicitate a tratamentului general. Tratamentul stadiilor IIA (ganglioni limfatici de 1-2 cm)/iib borderline (ganglioni limfatici 2-2,5 cm) Seminomul aflat în stadiul clinic IIA ar trebui confirmat cu metode suplimentare faţă de examinările imagistice standard, de exemplu prin biopsie cu ac subţire, înainte de iniţierea chimioterapiei sistemice. Tratamentul standard este reprezentat de radioterapie administrată para-aortic şi iliac ipsilateral, în doză de 30 Gy divizată în fracţii de 2 Gy (Tabelul 3). Chimioterapia (3 cicluri PEB sau 4 cicluri PE, dacă există argumente împotriva bleomicinei) este o opţiune echivalentă, asociată cu fenomene de toxicitate diferite şi mai acute, dar probabil şi cu un risc mai mic de apariţie a cancerului secundar. Tratamentul stadiului IIB (ganglioni limfatici 2,5-5 cm) Tratamentul standard constă în trei cicluri de PEB (schemă de 3 sau 5 zile). Dacă există argumente împotriva utilizării bleomicinei [reducerea capacităţii pulmonare, emfizem, mari (ex)fumători, etc.], atunci se recomandă patru cicluri de PE (Tabelul 2). Pentru pacienţii care refuză sau nu sunt candidaţi la chimioterapie din alte motive, radioterapia pe câmpurile para-aortic şi iliac ipsilateral cu doze de 36 Gy divizate în fracţii de 2 Gy reprezintă tratamentul standard (Tabelul 3). Tratamentul seminomului avansat, în stadiile IIC/III Chimioterapia cu PEB reprezintă tratamentul standard (Tabelul 2): trei cicluri pentru pacienţii din categoria cu prognostic favorabil (schemă de 3 sau 5 zile) şi patru cicluri pentru cei din categoria cu prognostic intermediar (schemă de 5 zile) (vezi mai jos). În cazul unui risc crescut de toxicitate pulmonară indusă de bleomicină, cele trei cicluri de PEB pot fi

7 7 Tumorile germinale testiculare seminomatoase: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire substituite la pacienţii cu prognostic bun cu patru cicluri de PE. La pacienţii cu prognostic intermediar, substituirea bleomicinei cu ifosfamidă, fără creşterea numărului de cicluri, pare a fi o opţiune adecvată [I, B]. Chimioterapia constă în PEB administrat ca o schemă de 5 sau 3 zile pentru pacienţii cu prognostic bun şi ca o schemă de 5 zile pentru pacienţii cu prognostic intermediar [I,B]. Schema de 5 zile este alcătuită din cisplatină 20 mg/m 2 (30-60 min), zilele 1-5; etopozidă 100 mg/m 2 (30-60 min), zilele 1-5; bleomicină 30 mg (absolut) în bolus, zilele 1,8 şi 15. Protocolul de 3 zile constă în cisplatină 50 mg/m 2 (30-60 min), zilele 1-2; etopozidă 165 mg/m 2 (30-60 min), zilele 1-3; bleomicină 30 mg (absolut) în bolus, zilele 1, 8 şi 15. Dacă se obţine un raspuns complet, este necesară numai supravegherea periodică. În cazul tumorilor reziduale >3 cm, se recomandă efectuarea unei examinări PET (la cel puţin 6 săptămâni după chimioterapie), în timp ce această investigaţie este numai opţională atunci când leziunile reziduale sunt <3 cm (în leziunile <3 cm, valoarea predictivă este mai puţin demonstrată). Dacă rezultatele examinării PET sunt pozitive, există dovezi puternice pentru existenţa unei tumori reziduale active şi rezecţia trebuie luată în considerare. Dacă rezultatele examinării PET sunt negative, este necesară urmărirea pacientului, dar fără administrarea unui tratament activ. Dacă s-a efectuat o examinare PET, leziunile >3 cm pot fi rezecate sau urmărite până la rezoluţie sau progresie. Tratamentul de salvare Recăderea după iradierea seminomului în stadii iniţiale Tratamentul de elecţie constă în chimioterapie (chimioterapie standard ca în stadiile IIC/III). În cazurile cu recidive locale, cu volum redus, poate fi avută în vedere repetarea radioterapiei în loc de chimioterapie, în special dacă intervalul scurs până la recidivă a fost lung şi nu este vorba despre o recidivă diseminată. Recidiva după chimioterapia primară Chimioterapia de salvare. Recăderea după o perioadă mai lungă de timp (>3 luni) de la un răspuns iniţial favorabil nu reprezintă întotdeauna o situaţie de rezistenţă la chimioterapia cu săruri de platină. Cisplatina face parte din protocoalele terapeutice de salvare, preferabil împreună cu alţi agenţi care nu au fost utilizaţi în prima linie de tratament. După a doua linie de tratament şi, în anumite situaţii, chiar şi după a treia linie de tratament, chimiosensibilitatea poate fi încă prezentă. Chimioterapia standard de salvare de linia întâi este reprezentată de doze standard de VIP (etopozidă, ifosfamidă, cisplatină), TIP sau VeIP. Nu au fost demonstrate beneficiile chimioterapiei în doze mari utilizate în liniile întâi sau a doua de tratament de salvare. La pacienţii refractari, de exemplu cei care nu obţin niciodată negativarea completă a markerilor după tratamentul de linia întâi sau nu obţin un răspuns favorabil după terapia de salvare, nu poate fi recomandat niciun tratament standard. Gemcitabină/paclitaxel poate fi considerată o opţiune. În aceste situaţii, chimioterapia cu doze mari are un caracter experimental şi trebuie efectuată numai în cadrul studiilor clinice. Intervenţia chirurgicală trebuie să fie o componentă a strategiei terapeutice, în special la pacienţii cu recidive tardive sau localizate, cu răspuns nesatisfăcător la chimioterapie. De câte ori este posibil, se recomandă includerea pacienţilor în studii clinice şi direcţionarea acestora către centre specializate. Evaluarea răspunsului în boala metastatică Efectul terapeutic trebuie monitorizat cu ajutorul unor parametri adecvaţi (radiografie toracică, examen CT şi markeri) la o lună după terminarea tratamentului [IV, B]. În cazul identificării unei mase reziduale, se recomandă efectuarea unui examen PET [II]. Urmărire Programele de urmărire recomandate sunt foarte pragmatice şi nu au fost niciodată validate. Tabelul 4 prezintă un exemplu de astfel de program. Notă Nivelul de evidenţă [I-IV] şi gradele de recomandare [A-D] aşa cum sunt folosite de American Society of Cinical Oncology sunt indicate în paranteze pătrate. Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate abordări standard justificate folosite în practica clinică de către experţi şi membrii comisiei de consens. Mulţumiri Manuscrisul are la bază rezultatele dezbaterilor din cadrul unei comisii de experţi, organizată şi finanţată printr-o bursă educaţională din partea Societăţii Europene de Oncologie Medicală (European Society of Medical Oncology, ESMO), alături de concluziile Simpozionului ESMO despre Cancerul Testicular, EIS din mai 2008, care a fost organizat ca o conferinţă formală de obţinerea a consensului din partea experţilor. Membrii comitetului care a prezidat conferinţa de consens sunt următorii: H.-J. Schmoll (Preşedinte), Germania; M.P. Laguna (Vicepreşedinte), Olanda; K. Fizazi (Vicepreşedinte), Franţa; A. Horwich (Vicepreşedinte), Marea Britanie; P. Albers, Germania; W. Albrecht, Germania; F. Algaba, Spania; A. Bamias, Grecia; I. Bodrogi, Ungaria; G. Cohn- Cedermark, Suedia; S. Culine, Franţa; M. Cullen, Marea Britanie; R. De Wit, Olanda; G. Derigs, Germania; K. Dieckmann, Germania; J.P. Droz, Franţa; L. Einhorn,

8 Schmoll et al. 8 SUA; A. Fle chon, Franţa; S. Fossa, Norvegia; J. Garcia del Muro Solans, Spania; T. Gauler, Germania; L. Ge czi, Ungaria; J.R. Germa Lluch, Spania; S. Gillessen, Elveţia; M. Gosporadowicz, Canada; M. Hartmann, Germania; R. Huddart, Marea Britanie; M. Jewett, Canada; J. Joffe, Marea Britanie; K. Jordan, Germania; V. Kataja, Finlanda; O. Klepp, Norvegia; C. Kollmannsberger, Canada; S. Krege, Germania; L. Looijenga, Olanda; G.M. Mead, Marea Britanie; A. Necchi, Italia; C. Nichols, SUA; N. Nicolai, Italia; T. Oliver, Marea Britanie; D. Ondrus, Slovacia; W. Osterhuis, Olanda; L. Paz-Ares, Spania; T. Powles, Marea Britanie; T. Pottek, Germania; E. Rajpert- De Meyts, Danemarca; G. Rosti, Italia; G. Rustin, Marea Britanie; R. Salvioni, Italia; H. Schmidberger, Germania; F. Sedlmayer, Austria; A. Sella, Israel; C. Sippel, Germania; N.E. Skakkebaek, Danemarca; R. Souchon, Germania; A. Sohaib, Marea Britanie; S. Tjulandin, Rusia; A.W. van den Belt-Dusebout, Olanda; H. von der Maase, Danemarca; P. Warde, Canada; L. Wood, Canada. Bibliografie 1. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factorbased staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J Clin Oncol 1997; 15: Oliver RT, Mason MD, Mead GM et al. Radiotherapy versus single-dose carboplatin in adjuvant treatment of stage I seminoma: a randomised trial. Lancet 2005; 366: Jones WG, Fossa SD, Mead GM et al. Randomized trial of 30 versus 20 Gy in the adjuvant treatment of stage I testicular seminoma: a report on Medical Research Council Trial TE18, European Organisation for the Research and Treatment of Cancer Trial (ISRCTN ). J Clin Oncol 2005; 23: Horwich A, Oliver RT, Wilkinson PM et al. A medical research council randomized trial of single agent carboplatin versus etoposide and cisplatin for advanced metastatic seminoma. MRC Testicular Tumour Working Party. Br J Cancer 2000; 83: De Santis M, Becherer A, Bokemeyer C et al. 2-18Fluoro-deoxy-dglucose positron emission tomography is a reliable predictor for viable tumor in postchemotherapy seminoma: an update of the prospective multicentric SEMPET trial. J Clin Oncol 2004; 22: Basu S, Rubello D. PET imaging in the management of tumors of testis and ovary: current thinking and future directions. Minerva Endocrinol 2008; 33: Schmoll HJ, Souchon R, Krege S et al. European consensus on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG). Ann Oncol 2004; 15: Krege S, Beyer J, Souchon R et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG): part I. Eur Urol 2008; 53: Krege S, Beyer J, Souchon R et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG): part II. Eur Urol 2008; 53: van As NJ, Gilbert DC, Money-Kyrle J et al. Evidence-based pragmatic guidelines for the follow-up of testicular cancer: optimising the detection of relapse. Br J Cancer 2008; 98: Huddart R, Kataja V. Testicular seminoma: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii49 ii Groll RJ, Warde P, Jewett MA. A comprehensive systematic review of testicular germ cell tumor surveillance. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 64: de Wit R, Fizazi K. Controversies in the management of clinical stage I testis cancer. J Clin Oncol 2006; 24: Powles T, Robinson D, Shamash J et al. The long-term risks of adjuvant carboplatin treatment for stage I seminoma of the testis. Ann Oncol 2008; 19: Oliver RT, Mead GM, Fogarty SP, Stenning SP. Radiotherapy versus carboplatin for stage I seminoma: updated analysis of the MRC/EORTC randomized trial (ISRCTN ). J Clin Oncol 2008: 26 (Abstr 1). 16. Classen J, Schmidberger H, Meisner C et al. Radiotherapy for stages IIA/B testicular seminoma: final report of a prospective multicenter clinical trial. J Clin Oncol 2003; 21: