4 Účinnosť hylanu G-F 20 v jednorazovej intraartikulárnej injekcii v terapii pacientov so symptomatickou primárnou gonartrózou
|
|
- August Butler
- 7 years ago
- Views:
Transcription
1 v praxi Supplementum 1/2015 ortopédia, revmatológia 4 Účinnosť hylanu G-F 20 v jednorazovej intraartikulárnej injekcii v terapii pacientov so symptomatickou primárnou gonartrózou 6 Farmakoterapia osteoartrózy Prof. MUDr. Pavel Horák, CSc.; MUDr. Martina Skácelová; MUDr. Jiří Vymětal 14 Postavenie viskosuplementácie u pacientov s gonartrózou 17 Viskosuplementácia v liečbe osteoartrózy kolena MUDr. Martin Žabka 22 Hylan G-F 20 v liečbe osteoartrózy MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.; MUDr. Jan Novotný
2
3 v praxi supplementum 1/2015 ortopédia, revmatológia vydavateľ šéfredaktor zástupkyňa šéfredaktora obchodná riaditeľka F armakon Press, spol. s r.o. Václavská Praha 2 tel.: fax: MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D. Mgr. Kateřina Daňhová Bc. Petra Hakavcová redakčná rada oc. MUDr. Igor Andrašina, CSc. d doc. MUDr. Vladimír Bella, PhD. doc. MUDr. Peter Beržinec, CSc. MUDr. Ľuboš Drgoňa, CSc. prof. MUDr. Peter Kubisz, DrSc. prim. MUDr. Jozef Šufliarsky prof. MUDr. Elena Tóthová, CSc. doc. MUDr. Mária Wagnerová, CSc. odborná redakcia gr. Kateřina Daňhová, danhova@farmakoterapie.cz M MUDr. Jana Fabiánová MUDr. Jiří Slíva, Ph.D. jazyková redakcia Mgr. Eva Kolenčíková Bc. Petra Hakavcová, hakavcova@farmakoterapie.cz mobil: Mgr. Eva Procházková, prochazkova@farmakoterapie.cz marketing a inzercia grafická úprava Věra Horáčková, verkahor@farmakoterapie.cz Eva Jirková ročník registrácia ISSN MK ČR E copyright 2015 Farmakon Press, spol. s r.o. Články publikované v tomto časopise reprezentujú názor autora alebo autorov. Žiadna časť obsahu časopisu nesmie byť kopírovaná alebo rozmnožovaná s cieľom ďalšieho rozširovania akýmkoľvek spôsobom a v akejkoľvek forme bez súhlasu Farmakon Press, spol. s r.o. Redakcia nezodpovedá za obsah inzercie a reklamy.
4 Účinnosť hylanu G-F 20 v jednorazovej intraartikulárnej injekcii v terapii pacientov so symptomatickou primárnou gonartrózou Úvod Osteoartróza je najčastejšou príčinou ochorenia kĺbov a zároveň jednou z najčastejších príčin obmedzenia hybnosti. Osteoartróza kolena býva spojená so znížením viskozity synoviálnej tekutiny a negatívnym ovplyvnením prenosu mechanických síl na chrupku, čo zvyšuje náchylnosť chrupky na poškodenie. Viskozitu synoviálnej tekutiny je možné opäť zvýšiť suplementáciou kyselinou hyalurónovou (HA), prípadne jej derivátmi, aplikovanými priamo do kĺbovej štrbiny tento postup sa uvádza aj v odporúčaniach odborných spoločností (ACR, EULAR, OARSI). Hylan G-F 20 je vysokomolekulový prípravok s obsahom HA, ktorý bol schválený na liečbu bolesti sprevádzajúcej gonartrózu. Odporúčaná dávkovacia schéma bola 2 ml/týždeň intraartikulárne počas troch po sebe idúcich týždňov; v uskutočnenej pilotnej štúdii sa však zistilo, že rovnaké výsledky pri zvýšení pohodlia pacienta aj bezpečnosti liečby je možné dosiahnuť pri aplikácii iba jedinej 6ml injekcie. Cieľ štúdie Cieľom tejto štúdie bolo vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť jednorazovo intraartikulárne aplikovaného hylanu G-F 20 (Synvisc One) v terapii pacientov so symptomatickou primárnou gonartrózou. Metodika Bola to 26-týždňová multicentrická randomizovaná, dvojito zaslepená placebom kontrolovaná prospektívna štúdia prebiehajúca v šiestich krajinách vrátane Českej republiky, do ktorej bolo zaradených 253 pacientov s bolestivou primárnou osteoartrózou kolena stupňa II alebo III podľa Kellgrena a Lawrenca. Po úvodnej vymývacej (wash-out) perióde bola pacientom vykonaná artrocentéza s aplikáciou hylanu G-F 20 v dávke 6 ml i. a. (n = 124), alebo placeba (n = 129); po 1, 4, 8, 12, 18 a 26 týždňoch od aplikácie prebiehali kontroly. Po ukončení 26 týždňov sledovania mohli pacienti pokračovať v liečbe v rámci ďalšej, štvortýždňovej otvorenej fázy, ktorej cieľom bolo vyhodnotiť bezpečnosť opakovania injekcie. Primárnym sledovaným parametrom štúdie bola zmena skóre bolesti (subškála A) indexu WOMAC (Likertov štvorbodový typ) v priebehu 26 týždňov sledovania. Medzi sekundárne sledované parametre patrili zmeny skóre bolesti pri chôdzi (subškála A1) a fyzickej funkcie (subškála C) indexu WOMAC, celkové vyhodnotenie pacientom (PGA) a lekárom (COGA) či podiel respondérov podľa kritérií OMERACT-OARSI. Výsledky Štúdiu dokončilo celkovo 91,7 % pacientov; predčasne ju ukončilo 7,3 % chorých zo skupiny aktívnej liečby vs. 9,2 % chorých z placebovej skupiny. Východiskové charakteristiky pacientov v oboch skupinách boli podobné. Liečba hylanom G-F 20 (Synvisc One) viedla k signifikantne väčšiemu zníženiu skóre bolesti indexu WOMAC v priebehu 26 týždňov v porovnaní s placebom v skupine aktívnej liečby skóre kleslo z 2,30 na 1,43 (pokles o 0,84) vs. v placebovej skupine sa skóre znížilo z 2,25 na 1,59 (pokles o 0,69), rozdiel medzi liečebnými ramenami predstavoval 0,15 v prospech aktívnej liečby (p = 0,047) (obrázok 1). Po podaní hylanu G-F 20 sa teda bolesť zmiernila o 36 % vs. po podaní placeba o 29 %. Liečba hylanom G-F 20 v porovnaní s placebom bola štatisticky významne účinnejšia tiež z hľadiska ovplyvnenia Priemerná zmena od východiskovej hodnoty obrázok 1 Ovplyvnenie primárneho sledovaného parametra skóre bolesti (subškála A) indexu WOMAC v priebehu 26 týždňov (Podľa 1) 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 Čas (týždne) p = 0,047 Placebo Hylan G-F 20 4 v praxi
5 skóre bolesti pri chôdzi indexu WOMAC (po 26 týždňoch OR: 0,56; p = 0,022; v priebehu 26 týždňov OR: 0,64; p = 0,013) a celkového hodnotenia pacientom (po 26 týždňoch OR: 0,51; p = 0,005; v priebehu 26 týždňov OR: 0,69; p = 0,029) aj lekárom (po 26 týždňoch OR: 0,56; p = 0,025; v priebehu 26 týždňov OR: 0,71; p = 0,041). Podiel respondérov v 26. týždni bol vyšší v skupine aktívnej liečby v porovnaní s placebom (58,9 % vs. 51,2 %), rozdiel však nebol signifikantný. Ani rozdiel v ovplyvnení skóre fyzickej funkcie indexu WOMAC medzi liečebnými ramenami nebol štatisticky významný, avšak pri analýze, do ktorej boli zahrnutí len pacienti bez artrotického postihnutia ostatných kĺbov, sa rozdiel medzi ramenami zvýraznil v prospech hylanu G-F 20. Celkový výskyt nežiaducich účinkov bol v oboch skupinách podobný (56,9 % v skupine hylanu G-F 20 vs. 60,8 % v placebovej skupine), najčastejšie boli zaznamenané bolesť, stuhnutosť alebo opuch kolena, prípadne vznik výpotku (5,7 % vs. 3,1 %). V súvislosti s liečbou neboli pozorované žiadne závažné nežiaduce účinky. Do pokračovacej fázy postúpilo 160 pacientov, z toho 77 dostali druhú injekciu hylanu G-F 20 a 83 prvú injekciu (chorí z placebovej skupiny). Nežiaduci účinok týkajúci sa liečeného kĺbu sa vyskytol u 5 pacientov, ktorí dostali druhú injekciu hylanu G-F 20; nebol zaznamenaný žiaden závažný nežiaduci účinok. Záver Táto placebom kontrolovaná štúdia u pacientov so symptomatickou gonartrózou dokladuje, že jednorazovo intraartikulárne aplikovaný hylan G-F 20 v dávke 6 ml je bezpečný a účinný z hľadiska zmierňovania bolesti a poskytuje signifikantnú, klinicky významnú úľavu od bolesti po viac ako 26 týždňov. V každodennej praxi priaznivý pomer riziko/benefit hylanu G-F 20, aplikovaného v jednej 6ml dávke, umožňuje zníženie počtu injekcií z troch, resp. piatich, iba na jednu, čo je výhodné tak pre pacienta, ako aj pre lekára. Spracovala MUDr. Jana Fabiánová Literatúra 1 Chevalier X, Jerosch J, Goupille P, et al. Single, intra-articular treatment with 6 ml hylan G-F 20 in patients with symptomatic primary osteoarthritis of the knee: a randomised, multicentre, double-blind, placebo controlled trial. Ann Rheum Dis 2010; 69: v praxi 5
6 Farmakoterapia osteoartrózy Prof. MUDr. Pavel Horák, CSc.; MUDr. Martina Skácelová; MUDr. Jiří Vymětal III. interná klinika nefrologická, reumatologická, endokrinologická FN a LF UP, Olomouc Súhrn Horák P, Skácelová M, Vymětal J. Farmakoterapia osteoartrózy. Farmakoterapie 2014;10(4): Liečba osteoartrózy musí byť komplexná a zahŕňať prístupy nefarmakologické, farmakologické aj chirurgické. Prehľadová práca sa venuje možnostiam farmakoterapie. Existujú pomerne rozsiahle klinické údaje ukazujúce na symptómy modifikujúce účinok nesteroidových antireumatík, paracetamolu, opiátov, intraartikulárne aplikovaných kortikosteroidov, ale tiež prípravkov označovaných ako SYSADOA (symptomatic slow acting drug in OA), medzi ktoré sa radia chondroitín sulfát, glukozamín sulfát, diacereín, ASU (Piascledine) alebo kyselina hyalurónová. Hoci niektoré prípravky disponujú údajmi o spomalení rádiografickej progresie, štruktúru modifikujúci účinok liekov zo skupiny SYSADOA nie je všeobecne akceptovaný. V súčasnosti prebieha viacero klinických štúdií s novými kandidátnym molekulami. Otázka, či možno v blízkej budúcnosti očakávať nástup éry chorobu modifikujúcich liekov (DMOAD disease modifying osteoarthritis drug), však zostáva stále otvorená. Kľúčové slová osteoartróza, farmakoterapia Summary Horák P, Skácelová M, Vymětal J. Pharmacotherapy of osteoarthritis. Farmakoterapie 2014;10(4): The treatment of osteoarthritis should be comprehensive and include non-pharmacological, pharmacological as well as surgical approaches. The present overview summarizes the possibilities of pharmacotherapy. Relatively extensive clinical data have been accumulated that point to the symptom-modifying effect of non-steroid antirheumatic drugs, acetaminophen (paracetamol), opioids, intraarticular corticosteroids, but also preparations referred to as SYSADOAs (symptomatic slow acting drugs in OA) that include chondroitin sulphate, glucosamine sulphate, diacerein, ASU (Piascledine), or hyaluronic acid. Though some preparations rely on data showing reduced rate of radiological progression, the structure-modifying effects of the drugs from the SYSADOA group have not obtained general acceptance. A number of clinical studies testing new candidate molecules are currently underway. No answer has been provided yet to the question whether we can anticipate the advent of an era of disease modifying osteoarthritis drugs (DMOADs) in the near future. Key words osteoarthritis, pharmacotherapy Úvod Osteoartróza (OA) je chronicky sa rozvíjajúca choroba diartrodiálnych kĺbov spojená s progresívnou stratou chrupky a so zmenami mäkkých tkanív a subchondrálnej kosti, s formáciou osteofytov a s kĺbovým zápalom. Najčastejšie sa manifestuje v oblasti drobných kĺbov rúk, kde spôsobuje bolesti a funkčnú stratu, ale postihnutie kolien, chrbtice a bedier je významnejšie z pohľadu rozvoja disability. Najvýznamnejším faktorom rozvoja OA je starnutie tkanív, ďalej potom obezita, predchádzajúce poranenia kĺbu, ženské pohlavie a genetická dispozícia. K rozvoju OA prispievajú dva základné mechanizmy: normálna záťaž pôsobiaca na abnormálne štruktúrovanú chrupku, podieľajúca sa najmä na vzniku choroby v starnúcej populácii (primárna OA), a abnormálna záťaž normálnej chrupky, ktorá prispieva k vzniku OA u mladšej populácie (sekundárna OA). Hoci proces starnutia chrupky je univerzálny, OA sa nevyskytuje u všetkých starších ľudí. Sú aj starší ľudia, ktorí nemajú nielen symptomatickú, ale ani rádiografickú OA, čo dokazuje existenciu aj ďalších aditívnych rizikových či protektívnych faktorov. Stredne ťažké až ťažké formy OA sú prakticky vždy sprevádzané čiastočnou alebo úplnou stratou chrupky. Je potrebné dôsledne rozlišovať medzi štrukturálnymi zmenami typickými pre OA (fibrilácia chrupky, erózia chrupky, strata chrupky, zápal synovie, zmeny subchondrálnej kosti s tvorbou cýst či prítomnosť osteofytov, atrofia svalov) a klinickými prejavmi (príznaky či známky) OA, medzi ktoré patria bolesti kĺbu, obmedzená pohyblivosť, strata funkcie kĺbu či zmnoženie vnútrokĺbnej tekutiny s opuchom. Nie vždy totiž existuje priama úmera medzi štrukturálnou zmenou a klinickými ťažkosťami. Rad pacientov s pokročilými rádiografickými známkami OA má minimálne klinické príznaky, pričom niekedy to platí aj naopak. Príčiny tohto dichotomického vzťahu spočívajú zrejme v rozdielnej schopnosti adaptácie každého individuálneho organizmu. Podtypy osteoartrózy Osteoartróza je choroba pomerne heterogénna, možno ju klasifikovať ako primárnu alebo sekundárnu (pri známom vyvolávajúcom faktore), lokalizovanú či generalizovanú. V rámci OA možno tiež vydeliť niekoľko podtypov, 6 v praxi
7 ktoré síce často nie sú celkom jednoznačne definované a môžu sa prekrývať, napriek tomu však predstavujú samostatné jednotky. Zápalová OA, niekedy tiež zvaná erozívna, sa vyskytuje predovšetkým u žien v menopauze a je charakterizovaná bolesťou, opuchom a zápalom interfalangeálnych kĺbov rúk. Zápalová aktivita tejto formy artrózy väčšinou spontánne vyhasne, zanecháva však na prstoch rúk výrazné zmeny v podobe Heberdenových či Bouchardových uzlov. 1 Difúzne idiopatická skeletálna hyperostóza je považovaná za nozologickú jednotku blízku OA. Je charakterizovaná kostnou novotvorbou v oblasti chrbtice a periférneho skeletu, prejavuje sa bolesťami a stuhnutosťou chrbtice a entezopatiou. Je častejšia u mužov a spája sa s metabolickým syndrómom a diabetes mellitus 2. typu. 2 Neuropatická artropatia (Charcotov kĺb) sa vyskytuje v rámci denervácie kĺbu či straty cítenia bolesti. Rozvíja sa deštruktívna forma OA s extenzívnou kostnou novotvorbou v okolí kĺbu. V minulosti bola popisovaná v súvislosti s neskorou fázou lues, dnes sa vyskytuje predovšetkým na dolných končatinách (kĺby nohy) pri diabetickej neuropatii alebo na paži (ramenný kĺb) pri syringomyelii. Rýchlo progredujúca OA sa vyskytuje v menšine prípadov. Je sprevádzaná silnou bolesťou, intenzívnejšími známkami zápalu, objemnými kĺbovými výpotkami a rýchlou deštrukciou postihnutého kĺbu, ktorým býva spravidla koleno či bedro. Príčiny rýchlej progresie nie sú známe. Východiská terapie osteoartrózy Terapia osteoartrózy musí byť komplexná a zahŕňa nefarmakologické, farmakologické a chirurgické prístupy či ich kombinácie. Predložený prehľad sa bude zaoberať výlučne farmakoterapiou OA. Základné postuláty liečby OA, ako aj extenzívny prehľad postupov selektovaných na princípoch medicíny založenej na dôkazoch, sú predmetom odporúčaní EULAR (European League Against Rheumatism), ACR (American College of Rheumatology) a tiež ČRS (Českej reumatologické spoločnosti) alebo OARSI (Osteoarthritis Research Society International). Tieto odporúčania sa však v určitých ohľadoch líšia. 3 8 Existuje rad liečebných prostriedkov, ktoré ovplyvňujú príznaky osteoartrózy. Patria medzi ne farmakologická aj nefarmakologická intervencia, rehabilitácia či aplikácia fyzikálnych metód (ultrazvuk, magnetoterapia atď.). Boli získané pomerne rozsiahle klinické údaje ukazujúce na symptómy modifikujúce účinok nesteroidových antireumatík, paracetamolu, opiátov, intraartikulárnej aplikácie kortikosteroidov, ale tiež prípravkov označovaných ako SYSADOA (symptomatic slow acting drug in OA), medzi ktoré sa radia chondroitín sulfát, glukozamín sulfát, diacereín, ASU (Piascledine) alebo kyselina hyalurónová. Otázkou ostáva, či je možné v blízkej budúcnosti očakávať nástup chorobu modifikujúcich liekov (DMOAD disease modifying osteoarthritis drug) v terapii OA. Zatiaľ sa však žiadny z používaných prípravkov za takúto látku označovať nedá. Prehľad súčasnej farmakoterapie osteoartrózy Vo všetkých odporúčaniach sa ako analgetikum prvej voľby v liečbe symptómov OA spojených s miernou až strednou bolesťou uvádza paracetamol. Je to centrálne pôsobiace analgetikum a antipyretikum s nie celkom jasným mechanizmom účinku. Jeho použitie u chorých s OA kolenného kĺbu a bedier sa opiera o niekoľko randomizovaných a kontrolovaných štúdií a ich metaanalýzy, vrátane zaradenia paracetamolu do analýzy Cochranovej databázy, 9 použitia pri OA rúk o ich extrapolácie. Jeho analgetický účinok je slabší než účinok nesteroidových antireumatík, 10 a novšie dáta navyše ukazujú, že použitie dávok vyšších než 4 g denne je podobne ako použitie nesteroidových antireumatík (NSA) spojené s vyšším rizikom poškodenia gastrointestinálneho traktu, vrátane ulcerácie, perforácie a krvácania. 11 V súčasnosti sa v súlade s varovaním FDA odporúča neprekračovať dennú dávku 3 g. 11 Lokálne používané prípravky Lokálnou formou možno aplikovať NSA, ktoré prenikajú cez kožný kryt a dosahujú dostatočné koncentrácie v podkožných tkanivách, svaloch, fasciách, ale aj v synovii a synoviálnej tekutine. Výhodou tejto cesty aplikácie je absencia nežiaduceho systémového účinku NSA. Tieto prípravky sa osvedčujú predovšetkým v liečbe reumatizmu a osteoartrózy. Na lokálnu aplikáciu sú vhodné najmä ibuprofén, amónna soľ diklofenaku, diklofenak epolamín, ketoprofén a indometacín. Metaanalýza 13 randomizovaných štúdií u chorých s OA kolenných kĺbov a kĺbov ruky ukázala štatisticky významnú účinnosť lokálne aplikovaných NSA oproti placebu. 12 Účinok kapsaicínu, inhibítora endogénneho neuropeptidu zvaného substancia P, možno pripísať najmä jeho reverzibilnému desenzibilizačnému účinku na nociceptívne C-vlákna prostredníctvom vanyloidného receptora (VR-1). Treba upozorniť, že klinický účinok lokálne podávanej liečby je preukazný iba v prípade OA kolenného kĺbu. Účinnosť kapsaicínu aj lokálne pôsobiacich NSA pri OA kolenného kĺbu bola preukázaná v randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách aj v ich metaanalýze. 13,14 Nesteroidové antireumatiká Vzhľadom na široké a dlhodobé liečebné používanie NSA je prekvapujúce, že mechanizmus ich účinku uspokojivo vysvetlil až John Vane v roku Nesteroidové antireumatiká účinkujú prostredníctvom blokády enzýmu cyklooxygenázy, ktorý hrá kľúčovú úlohu v metabolizme kyseliny arachidónovej (či arašidovej), uvoľňovanej z fosfolipidov bunkových membrán. Cyklooxygenáza zodpovedá za syntézu širokého spektra prostaglandínov, ktoré hrajú v organizme rad fyziologických úloh. Začiatkom 90. rokov dochádza k ďalšiemu pokroku v histórii NSA objavom dvoch izoforiem cyklooxygenázy, svojou funkciou veľmi rozdielnych konštitutívnej COX-1 a zápalom indukovanej COX-2. Zjednodušene možno povedať, že inhibícia COX-2 v praxi 7
8 tabuľka 1 Rozdelenie nesteroidových antireumatík (NSA) Typ NSA Charakteristika Riziko gastropatie Indikácia Selektívne NSA (celekoxib, rofekoxib, parekoxib, valdekoxib Špecifické inhibítory COX-2 O 50 % nižšie oproti bežným NSA Pacienti rizikoví z hľadiska gastropatie. CAVE: kardiovaskulárne riziko Preferenčné NSA (nimesulid, meloxikam) Neselektívne NSA (ibuprofén, diklofenak,indometacín, aceklofenak) Preferenčná inhibícia COX-2 Riziko nižšie o % oproti bežným NSA Znížená gastrointestinálna znášanlivosť NSA. Stredné riziko gastropatie Inhibícia COX-1 aj COX-2 Podľa prípravku Pacienti nerizikoví z hľadiska gastropatie sprostredkováva analgetický, antipyretický a antiflogistický účinok nesteroidových antireumatík, zatiaľ čo inhibícia COX-1 prináša riziko postihnutia najmä hornej časti tráviaceho traktu. Koncom deväťdesiatych rokov 20. storočia sa objavil rad tzv. COX-2-selektívnych liekov (rofekoxib, celekoxib, valdekoxib, lumirakoxib, etorikoxib). Ukázalo sa tiež, že niektoré skôr objavené lieky, etodolak, nimesulid a meloxikam, v tom čase už na trhu rozšírené, vykazujú tiež rôzny stupeň COX-2-selektivity. Komparatívnou výhodou koxibov je silný stupeň inhibície COX-2, čo týmto látkam poskytuje výhodu z hľadiska bezpečnosti v oblasti gastrointestinálneho traktu oproti tradičným NSA (tabuľka 1). Podávanie NSA chorým s OA znižuje pohybovú aj pokojovú bolesť, skracuje trvanie rannej stuhnutosti a u časti chorých zlepšuje funkciu. NSA sa odporúčajú vo všetkých publikovaných smerniciach pre liečbu OA kolenných a bedrových kĺbov aj kĺbov ruky. V absolútnej väčšine analyzovaných štúdií je účinok NSA v porovnaní s placebom štatisticky významný, čo napríklad preukázala tiež metaanalýza 23 štúdií s chorými s OA kolenného kĺbu. 15 Väčšina štúdií porovnávajúcich jednotlivé NSA končí konštatovaním, že sú rovnako účinné. 16 Účinok NSA na bolesť pri OA je malý až stredný, je však stále asi dvakrát väčší než účinok paracetamolu. 17 Koxiby takisto vykazovali štatisticky významný účinok v porovnaní s placebom vo všetkých sledovaných aspektoch OA. Podľa výsledkov veľmi rozsiahlych štúdií s rofekoxibom, celekoxibom, valdekoxibom, lumirakoxibom a etorikoxibom vyplýva, že ich účinnosť je v podstate identická s klasickými NSA (ibuprofénom, diklofenakom, naproxénom). Nesteroidové antireumatiká sú všeobecne pomerne dobre tolerované. Avšak vzhľadom na veľký počet pacientov, ktorí nesteroidové antireumatiká užívajú, nadobúda ich tabuľka 2 Riziko gastrointestinálnej toxicity pri užívaní nesteroidových antireumatík (NSA) Nízke riziko Stredné riziko (prítomnosť 1 2 rizikových faktorov) Vysoké riziko Neprítomnosť rizikových faktorov 1. Vek > 65 rokov 2. Vysoké dávky NSA 3. Anamnéza nekomplikovaného žalúdočného alebo dvanástnikového vredu 4. Súčasné užívanie kyseliny acetylsalicylovej, glukokortikoidov a antikoagulačných liekov 1. Anamnéza komplikovaného alebo súčasného vredu 2. Prítomnosť > 2 rizikových faktorov 8 v praxi prípadná toxicita na význame. Najzávažnejším nežiaducim vedľajším účinkom NSA je poškodenie hornej časti gastrointestinálneho traktu, na ktorom sa podieľa najmä inhibícia izoenzýmu COX-1. Pri dlhodobom užívaní NSA je ročná incidencia gastroduodenálnych perforácií, vredov a krvácania (označovaných ako PUB perforations, ulcers, bleeding) 1 4 %. Nebezpečenstvo poškodenia hornej časti gastrointestinálneho traktu narastá pri kumulácii ďalších rizikových faktorov, medzi ktoré patria najmä súčasné užívanie kortikosteroidov, kumarínových derivátov alebo kombinovanie viac NSA dohromady, anamnéza vredovej choroby v minulosti, vyšší vek (nad 65 rokov), pridružené choroby, fajčenie a alkoholizmus (tabuľka 2). Rozhoduje tiež typ NSA všeobecne rozšírený ibuprofén a diklofenak patria z hľadiska gastrotoxicity medzi tie skôr bezpečnejšie. Kanadská populačná štúdia u starších pacientov preukázala na veľkom počte sledovaných, že relatívne riziko hospitalizácie je pri užívaní NSA signifikantne vyššie ako pri paracetamole 18 a že neselektívne NSA zvyšujú riziko hospitalizácie pre PUB dvojnásobne oproti celekoxibu. Dôkaz o väčšej gastrointestinálnej bezpečnosti koxibov priniesli štúdie CLASS a VIGOR, ktoré sledovali výskyt závažných gastrointestinálnych komplikácií typu PUB. Štúdia VIGOR, v ktorej sa porovnával rofekoxib s naproxénom, 19 preukázala 62% zníženie týchto nežiaducich účinkov oproti naproxénu. Štúdia CLASS, porovnávajúca celekoxib s diklofenakom a ibuprofénom, taktiež preukázala signifikantné zníženie výskytu PUB. 20 U rizikových chorých je aj užívanie samotných koxibov spojené s vyšším rizikom opakovaného krvácania (9 %), ktoré však možno eliminovať súčasným podávaním inhibítorov protónovej pumpy. 21 Pri pozitívnom vyhodnotení vyššieho rizika gastropatie indukovanej NSA, teda pri výskywww.farmakoterapia.sk
9 te rizikových faktorov, by sa mal použiť selektívny inhibítor COX-2, alebo NSA by sa malo podávať súčasne s inhibítorom protónovej pumpy. U vysokorizikových pacientov možno koxib kombinovať s inhibíciou protónovej pumpy, čo však na druhej strane ďalej predražuje túto symptomatickú liečbu. 22 Ďalším diskutovaným problémom spojeným s nesteroidovými antireumatikami aj koxibmi je kardiovaskulárna bezpečnosť. V roku 2004 viedol vyšší výskyt infarktov myokardu (IM) a cievnych mozgových príhod (CMP) pri dlhodobom užívaní rofekoxibu v klinickej štúdii pri adenomatóze hrubého čreva k jeho stiahnutiu z trhu. Výsledky kardiovaskulárnej bezpečnosti v prípade ďalších koxibov neboli jednoznačné. Podľa metaanalýzy publikovanej v roku 2006 je výskyt kardiovaskulárnych príhod pri dlhodobom užívaní koxibov či klasických NSA podobný (1 % vs. 0,9 %). 23 Stále platí odporúčanie EMA, ktoré považuje koxiby za kontraindikované u chorých s anamnézou IM či CMP. 24 Pri porovnaní klasických NSA je riziko vyššie najmä pri užívaní diklofenaku a ibuprofénu, menšie pri naproxéne. V posledných rokoch bola publikovaná práca ukazujúca, že riziko pri užívaní diklofenaku je veľmi podobné riziku spojenému s koxibmi. V súlade s týmito nálezmi je teraz diklofenak kontraindikovaný 25 u pacientov s ischemickou chorobou srdca aj chorých s ischemickou chorobou dolných končatín, cerebrovaskulárnymi príhodami či kongestívnym srdcovým zlyhávaním (NYHA II-IV). Problematický môže byť aj podiel prílišnej analgetizácie na urýchlení degenerácie kĺbu, kedy znížená bolestivosť umožňuje chorému väčšiu fyzickú aktivitu s väčšou záťažou kĺbových štruktúr pri súčasne nepriaznivom vplyve nesteroidových antireumatík na chondrocyty, preukázanom in vitro. Jednou z najdôležitejších odpovedí na riziká spojené s dlhodobou liečbou OA nesteroidovými antireumatikami je ich podávanie on demand podľa potreby oproti režimom s fixnou dávkou ( fix rate ). Opiáty Slabé opiáty (kodeín, dihydrokodeín, tramadol) a silné opiáty (buprenorfín, oxykodón, fentanyl, morfín) patria medzi základné lieky chronickej bolesti v II. III. stupni podľa WHO. Analgetický účinok opiátov je sprostredkovaný stimuláciou spinálnych, supraspinálnych a periférnych μ-receptorov. V prípade niektorých slabých opiátov (tramadol) sa uplatňuje tiež inhibícia spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu. V tejto súvislosti možno spomenúť aj potenciálne riziko rozvoja serotonínového syndrómu pri kombinácii tramadolu a SSRI. Výhodou podávania opiátov je, že nie sú zaťažené rizikom gastrotoxicity a nefrotoxicity. Majú stredný až veľký analgetický účinok, ale malý účinok na zlepšenie funkcie. 26 Ich obľuba medzi pacientmi aj lekármi je na druhej strane negatívne ovplyvnená výskytom nevoľnosti, vracania, zápchy, somnolencie či závratov. V terapii OA nachádza najvýznamnejšie uplatnenie tramadol, ktorého väzba na μ-receptory je slabá, jeho nežiaduce účinky sú teda miernejšie než iných opiátov a nevzniká od neho závislosť. Tramadol preukazuje podobnú účinnosť ako diklofenak. Osvedčuje sa v kombinácii s nesteroidovými antireumatikami aj paracetamolom. Jeho podanie umožňuje znížiť dávky NSA a možno ho využiť pri vzplanutí bolesti pri OA u chorých liečených kontinuálne NSA. Zo skupiny slabých opiátov sa pri OA používa tiež dihydrokodeín. V liečbe bolesti sprevádzajúcej OA je možné použiť tiež silné opiáty, pri tomto koncepte sa vychádza z odporúčaní pre liečbu nemalígnej chronickej bolesti. Pri OA sa odporúčajú silné opiáty v depotných perorálnych či transdermálnych liekových formách. V súčasnosti sú k dispozícii transdermálne prípravky s fentanylom. 27 Aplikáciu slabých opiátov možno odporučiť pri zlyhaní paracetamolu a lokálnych prípravkov ako alternatívu podania NSA. 7 Intraartikulárna aplikácia glukokortikoidov Zatiaľ čo pre systémové podanie glukokortikoidov pri OA chýba akékoľvek opodstatnenie, intraartikulárna aplikácia týchto prípravkov sa vykonáva veľmi často a už mnoho rokov. 28 V tejto indikácii sa spravidla podávajú dlhodobo pôsobiace glukokortikoidy, ako sú deriváty triamcinolónu, metylprednizolónu či betametazónu. Účinok intraartikulárneho podania bol preukázaný kontrolovanými randomizovanými štúdiami. 29 V prípade OA je intraartikulárne podanie glukokortikoidu doplnkom komplexnej liečby tejto choroby, je to postup vhodný najmä v prípade zápalovo iritovaných kĺbov. Intraartikulárne podanie liekov do bedrového kĺbu by sa malo vykonávať vždy pod sonografickou či rádiografickou kontrolou. Účinok intraartikulárne podávaného glukokortikoidu je spravidla krátkodobý. 29 Pri opakovaných aplikáciách glukokortikoidov do jedného kĺbu sa odporúča ďalšia aplikácia o 6 týždňov po predchádzajúcej a obmedzenie počtu aplikácií na 4 v priebehu roka. Intraartikulárne podanie glukokortikoidov môže byť komplikované vznikom nekrózy okolitých tkanív, najvýraznejší katabolický účinok má triamcinolón hexacetonid. Aplikácia kryštalických roztokov môže vyvolať krátkodobú, kryštálmi indukovanú artritídu. Najzávažnejšou komplikáciou intraartikulárnej liečby vôbec je zanesenie infekcie do kĺbu. Z týchto dôvodov sa musí intraartikulárna aplikácia liekov vykonávať za prísnych antiseptických kautel. SYSADOA Ako vyplýva zo samotného názvu SYSADOA (symptomatic slow acting drugs in OA), sumár ich účinku pri OA dovoľuje v súčasnosti robiť jednoznačné závery iba z pohľadu ich symptomatického pôsobenia (tlmenie príznakov OA). Ich prípadný štruktúru modifikujúci účinok nie je prijímaný jednoznačne, hoci boli vykonané klinické štúdie, ktoré preukázali ich určitý vplyv na spomalenie rádiografickej progresie OA v oblasti kolenného kĺbu a bedrového kĺbu. Bolo publikovaných aj niekoľko metaanalýz ich účinnosti a sú zaradené do odporúčaní pre liečbu osteoartrózy EULAR aj OARS, nie však ACR, 3 8 čo odráža všeobecne zdržanlivý prístup anglosaských krajín ku konceptu SYSADOA. v praxi 9
10 Chondroitín sulfát (CS) je súčasťou extracelulárnej matrix hyalínovej chrupky. Je to sulfátovaný glykozaminoglykán, ktorý je syntetizovaný intracelulárne chondrocytmi a po sekrécii z bunky sa stáva súčasťou veľkých proteoglykánov agrekánu, dekorínu a biglykanu. Účinok CS možno vysvetliť podľa štúdií in vitro jeho schopnosťou redukovať kolagénolytickú aktivitu a potenciovať syntézu proteoglykánov, a ďalej spomalením procesu apoptózy chondrocytov alebo priamym slabým protizápalovým pôsobením. Glukozamín sulfát (GS) je sírna soľ prirodzene sa vyskytujúceho aminomonosacharidu glukozamínu. Glukozamín hrá dôležitú úlohu v metabolizme chrupky. Je substrátom pre syntézu proteoglykánov a zvyšuje génovú expresiu agrekánu a perlekánu, má tiež antikatabolické účinky, inhibuje metaloproteinázy, fosfolipázu, agrekanázu a má aj vlastný slabý protizápalový účinok nezávislý od metabolizmu kyseliny arachidónovej. 30 Klinická účinnosť a bezpečnosť CS a GS sa hodnotili v rade klinických štúdií, ktorých interpretácia je často veľmi zložitá. Mnohé dobre plánované dvojito zaslepené randomizované štúdie preukázali účinok tak CS, ako aj GS najmä na symptómy OA, hodnotené indexami WOMAC, Lequesne, VAS apod., s istým carry over efektom (účinok zachovaný po určitý čas po vysadení liečiva). 31 Niektoré štúdie doložili aj ich možný štruktúru modifikujúci účinok. 32,33 Na druhej strane iné štúdie účinnosť monoterapie CS či GS nepreukázali. 34 Boli publikované aj výsledky metaanalýz štúdií s CS a GS, ktoré podporujú ich symptomatický účinok. 35 Je však ťažkou úlohou vysvetliť častú divergenciu výsledkov a pokúsiť sa skúmať klinické dôkazy. Jednou z možných príčin tejto divergencie je zrejme používaná rôzna forma glukozamínu (glukozamín sulfát verzus glukozamín chlorid). Na trhu existuje veľké množstvo diétnych doplnkov, ktoré tieto molekuly často obsahujú v rôznych kombináciách. Niektoré štúdie používali komerčne dostupné nutraceutiká, iné originálny GS mg podávaný 1x denne. Zdá sa, že pre pôsobenie GS je dôležité dosiahnuť určitú prahovú koncentráciu GS v kĺbovej tekutine, ktorá je potrebná pre inhibíciu metaloproteinázy, a aktiváciu NFκB v osteoartrotických chondrocytoch indukovanej IL-1. Tak by mohlo mať dávkovanie jedenkrát denne v dávke mg potenciálne iný účinok ako dávkovanie GS trikrát po 500 mg. Našlo by sa určite viac vysvetlení pre trvajúce kontroverzie ako na strane priaznivcov týchto prípravkov, tak aj u ich oponentov. Jedno je však isté CS a GS v súčasnosti užívajú milióny chorých a tieto čísla sa v blízkej budúcnosti ešte zvýšia na jednej strane vzhľadom na progresívny nárast výskytu OA, na strane druhej v dôsledku výraznej propagačnej kampane zameranej na prípravky obsahujúce tieto látky. V prípade CS a GS existuje pre ich symptomatický účinok podľa názoru EULAR klasifikácia evidencie stupňa 1A. 3 5 Nežiaduce účinky CS a GS sú napospol veľmi mierne diskomfort v oblasti tráviaceho traktu, hnačku či zápchu uvádzajú len niektorí chorí. Závažné nežiaduce účinky sa prakticky nevyskytujú. 10 v praxi Kombinovaná terapia CS a GS sa hodnotila v štúdii GAIT (Glucosamine/CS Arthritis Intervention Trial), ktorú organizoval National Institute of Health. 34 Bola to veľká multicentrická dvojito zaslepená, placebom a celekoxibom kontrolovanú štúdia u pacientov s OA kolenného kĺbu. Celková odpoveď na GS a CS nebola lepšia než v placebovej skupine. Odpoveď na placebo bola však prekvapivo vysoká, 60,1 % (!), na GS 64 %, na CS 65,4 %, na kombináciu 66,6 % a na celekoxib 70 %. V podskupine pacientov so strednou až ťažkou bolesťou bola odpoveď na kombináciu GS a CS štatisticky významná v porovnaní s placebom (79,2 % vs. 54,3 %; p = 0,002). Nežiaduce účinky boli mierne, málo časté a rovnomerne rozložené medzi jednotlivými skupinami. Diacereín a jeho aktívny metabolit reín inhibujú tvorbu a aktivitu prozápalových cytokínov IL-1 a TNF-α, chemotaktické a fagocytárne účinky prozápalových buniek a znižujú produkciu voľných kyslíkových radikálov. Stimulujú tiež syntézu kolagénu a proteoglykánov. Symptomatický účinok dia cereínu v liečbe OA bedrového a kolenného kĺbu bol preukázaný v niekoľkých kontrolovaných, dvojito zaslepených randomizovaných štúdiách, 36,37 v ktorých bol diacereín porovnávaný s placebom aj s NSA. Účinok na bolesti a funkciu je signifikantný oproti placebu a porovnateľný s NSA. Rozdielom oproti NSA je neskorší nástup účinku (asi po 6 týždňoch podávania), na konci štúdií sa však účinok oproti referenčnému NSA už signifikantne nelíšil, čo je typický nález v prípade všetkých perorálnych liekov zo skupiny SYSADOA. S diacereínom sa uskutočnili aj štúdie zamerané na štruktúru modifikujúci účinok. V trojročnej placebom kontrolovanej štúdii bolo v skupine, v ktorej bol podávaný diacereín, preukázané menšie percento chorých s progresiou rádiografického zúženia kĺbovej štrbiny (42 % vs. 62 %). Na druhej strane symptomatický účinok diacereínu bol v tejto štúdii prekvapivo malý. 38 Metaanalýzy štúdií s diacereínom však svedčia pre jeho symptomatický účinok. 39 Nežiaducim účinkom diacereínu je mierna až stredne intenzívna hnačka, ktorá sa objavuje predovšetkým v prvých dvoch týždňoch liečby a len u malej skupiny pacientov vedie k prerušeniu liečby. Pri liečbe diacereínom sa môže vyskytnúť zvýšenie pečeňových enzýmov a symptomatické akútne poškodenie pečene, vo väčšine prípadov však ide o mierne a reverzibilné poškodenie. Závažné nežiaduce účinky neboli popísané. Podľa posledných odporúčaní ŠÚKL by diacereín nemali užívať pacienti starší než 65 rokov a pacienti s anamnézou ochorenia pečene. Výťažok z avokáda a sóje (ASU avocado soyabean unsaponifiable, nesaponifikovateľný extrakt z avokáda a sóje, Piascledine). Piascledine inhibuje zápalovú neovaskularizáciu, stimuluje aktivitu chondrocytov k syntéze proteoglykánov, interferuje s aktivitou IL-1. K dispozícii sú klinické štúdie, ktoré preukazujú symptomatický účinok tohto lieku pri OA bedrového a kolenného kĺbu. V štúdiách s chorými so symptomatickou gonartrózou viedlo podávanie Piascledine k dvakrát početnejšiemu zmierneniu bolesti o 50 a viac percent v porovnaní s placebom. 40,41 Efekt potvrdzujú aj metaanalýzy štúdií. 42 Štúdia ERADIAS pri koxarwww.farmakoterapia.sk
11 tróze ukazovala dokonca na možný, hoci slabý, štruktúru modifikujúci účinok spočívajúci v nižšej frekvencii zužovania kĺbovej štrbiny s Piascledine. Piascledine je tiež dobre znášaný bez závažných nežiaducich účinkov. Kyselina hyalurónová (hyalurónan sodný a jeho deriváty) Kyselina hyalurónová (KH) sa radí medzi lieky zo skupiny SYSADOA, ale odlišuje sa od ostatných spôsobom podania. Existuje rad prípravkov s rozdielnou molekulovou hmotnosťou. Intraartikulárne podaná KH môže prejavy OA priaznivo ovplyvniť. Podáva sa v 3 až 5 injekciách. V prípade natívnej molekuly KH prevažujú v mechanizme účinku zrejme jej farmakologické vlastnosti. Vzhľadom na krátky polčas KH vo vnútrokĺbovom prostredí nemožno jej dlhodobý účinok spájať s ovplyvnením reologických vlastností synoviálnej tekutiny (viskosuplementáciou). KH sa viaže na rad bunkových receptorov na chondrocytoch, leukocytoch, synoviocytoch, znižuje aktivitu zápalových buniek, množstvo zápalových cytokínov aj hladiny voľných kyslíkových radikálov a znižuje aktivitu neuroreceptorov. Prípravky s KH zmierňujú bolesť a u niektorých chorých zlepšujú pohyblivosť. Problémom štúdia účinku intraartikulárne podávaných liečiv je všeobecne vysoké percento pozitívnej odpovede aj v placebovej skupine. 43 Bol publikovaný tiež rad metaanalýz, vrátane komplexných dát v analýze Cochranovej databázy, ktoré ukazujú pomerne veľké rozdiely vo výsledkoch, spôsobené zrejme rôznou veľkosťou a štruktúrou súborov, ich kvalitou 44 či použitou formou hyaluronátu. Je tiež potrebné poznamenať, že väčšina štúdií sa vykonala iba u chorých s OA kolenného kĺbu. Jednoznačnejšie preukázanie štruktúru modifikujúceho účinku neexistuje, s výnimkou jedinej štúdie. 45 Kyselina hyalurónová s molekulovou hmotnosťou kda sa testovala napríklad v kontrolovanej, dvojito zaslepenej randomizovanej štúdii a porovnávala sa s účinkom intraartikulárne podávaného placeba a perorálne užívaného naproxénu. Zmiernenie bolesti bolo v skupine pacientov liečených KH predĺžené, po 6 mesiacoch 60 % účastníkov, ktorí štúdiu dokončili, vykazovalo aspoň 20% zníženie bolesti, polovica z nich bola úplne bez bolesti. Hoci aj v placebovej skupine sa vykazovalo až 40% zníženie bolesti, zlepšenie bolo signifikantné v prospech KH. Účinok KH bol porovnateľný s účinkom naproxénu pri signifikantne nižšom výskyte nežiaducich vedľajších účinkov. 43 Kyselina hyalurónová s vysokou molekulovou hmotnosťou je kompozitný prípravok skladajúci sa z hylanu A (tekutá zložka) a hylanu B (gélová zložka). V dôsledku chemickej modifikácie je jeho molekulová hmotnosť kda. Tento prípravok zrejme nemá farmakologické vlastnosti, prevláda jeho pôsobenie mechanické, teda viskosuplementácia v užšom slova zmysle. V jednej štúdii sa tri injekcie prípravku Synvisc aplikované s týždenným odstupom porovnávali so samotným NSA (naproxénom), resp. s kombináciou Synviscu a naproxénu. Po 12 týždňoch sa vo všetkých skupinách zaznamenalo zlepšenie oproti východiskovej hodnote v parametri bolesti pri chôdzi. Pacienti liečení Synviscom mali lepšie hodnoty než chorí užívajúci NSA, hoci tento rozdiel nebol štatisticky významný. V 26. týždni bol rozdiel hodnôt medzi oboma skupinami, v ktorých sa podávala KH, a skupinou pacientov liečených monoterapiou s NSA už signifikantný. 46 Prípravok KH sa podáva 3 5x, spravidla v týždňových intervaloch, intraartikulárne do kolenného kĺbu. Vysokomolekulová KH sa podáva v troch injekciách. Aplikácia do bedrových kĺbov sa neodporúča pre nedostatok evidencie o účinnosti. KH je uvedená v odporúčaniach EULAR aj OARSI, chýba v poslednej revízii odporúčaní ACR. 3 8 Nové smery vo farmakoterapii osteoartrózy blíži sa prvé DMOAD? Najďalej v súčasnosti pokročil výskum vplyvu stroncium ranelátu (SRR) pri OA kolenného kĺbu. Je to liečivo používané v terapii osteoporózy a ovplyvňujúce subchondrálnu kosť a chondrocyty. Úspešne boli dokončené štúdie fázy III (SEKOIA). 47 Výsledky ukazujú, že farmakologická intervencia môže pri OA modifikovať štruktúru. Liečba stroncium ranelátom v dávke 2 g denne bola spojená so signifikantným účinkom na štruktúru kĺbu (menšia rádiograficky zachytená degradácia kĺbovej štrbiny) počas 3 rokov v porovnaní s placebom súčasne s vplyvom na príznaky a známky ochorenia. Analýza účinku stroncium ranelátu na progresiu OA v podskupine chorých sledovaných prostredníctvom magnetickej rezonancie ukazuje signifikantné zníženie úbytku chrupky v oblasti tibiálneho plateau a spomalenie progresie edému subchondrálnej kosti. 48 Ohľadne použitia stroncium ranelátu sa však vyskytujú určité bezpečnostné otázky najmä so zreteľom na kardiovaskulárne riziko, ktoré spomalili uplatnenie týchto poznatkov v klinickej praxi. Stroncium ranelát zatiaľ v krajinách Európskej únie indikáciu pre liečbu osteoartrózy nemá. Medzi ďalšie skúmané molekuly patrí inhibítor indukovaného oxidu dusnatého (NO) cindunistat, statíny, bisfosfonáty, resferatrol či inhibítory metaloproteinázy. Navrhnuté boli tiež koncepty s použitím biologík protizápalových pôsobkov v prípade skupín OA s výraznou zápalovou zložkou alebo inhibítora NGF (nerve growth factor) v terapii bolestivých foriem OA. Posledne menovaná látka je vysokoúčinná v liečbe bolesti a funkčného postihnutia, pri OA však jej použitie bolo spojené s väčším rizikom osteonekrózy bedier a prebiehajúce štúdie boli zatiaľ pozastavené. 49,50 V liečbe OA sa tiež rýchlo rozvíjajú formy tzv. bunkovej terapie, kedy sa aplikujú intraartikulárne chondrocyty, kmeňové bunky či niektoré krvné deriváty. Malá molekula kartogenín môže indukovať diferenciáciu mezenchymálnych buniek smerom k chondrocytom a je v súčasnosti veľmi študovaná. Ide o veľmi zaujímavú, hoci zatiaľ tiež veľmi kontroverznú oblasť výskumu liečby OA. 50 Záver Naše chápanie patogenézy osteoartrózy sa rýchlo prehlbuje a netrpezlivo sa očakáva, že prinesie plody vo forme v praxi 11
12 chorobu modifikujúcich liekov (DMOAD). V posledných desaťročiach bola reumatologická prax výrazne transformovaná širokým použitím najprv syntetických, neskôr aj biologických chorobu modifikujúcich liekov (DMARD disease modifying antirheumatic drugs) u pacientov s reumatoidnou artritídou a ďalšími zápalovými chorobami, čo výrazne zlepšilo výsledky liečby chorých a ich prognózu. Snaha získať podobne účinnú liečbu v prípade ešte častejšej reumatickej choroby, ktorou OA je, zatiaľ nebola korunovaná úspechom. Máme stále k dispozícii iba lieky ovplyvňujúce príznaky, a to často len so slabým alebo stredným účinkom, ktoré nenapĺňajú klinickú potrebu obnoviť pôvodnú štruktúru poškodenej chrupky a ďalších tkanív a obnoviť kĺbovú funkciu. Bude potrebné zamerať úsilie na popísanie nových biomarkerov skorých fáz OA, ktoré môžu stimulovať ďalší klinický výskum. Zdá sa, že budeme musieť čoskoro opustiť hodnotenie rádiografickej progresie v klinických štúdiách ako zlatý štandard štrukturálnej účinnosti v prospech sofistikovanejších metód hodnotenia chrupky a subchondrálnej kosti (magnetická rezonancia). Odborná verejnosť zaoberajúca sa výskumom OA opúšťa pôvodné predstavy o osteoartróze ako nezaujímavom kĺbovom degeneratívnom procese charakteru wear and tear ( obnosenia kĺbu ) v dôsledku nezastaviteľných procesov starnutia tkanív, podobne ako ich opustila pred časom v prípade postmenopauzálnej osteoporózy. Osteoartróza je choroba nielen chrupky, ale tiež subchrondrálnej kosti, väzov, synovie, svalstva a tukového tkaniva, dokonca možno celého organizmu. Pri vývoji nových DMOAD bude potrebné zvážiť podiel všetkých týchto komponentov. 12 v praxi
13 Literatúra 1 Dieppe P. Osteoarthritis. Clinical Features. In: Klippel JH. Primer on the rheumatic disease. 23 rd edition. Springer, 2008: Pavelka K. Difuzní skeletální hyperostóza. In: Pavelka K, Vencovský J, Horák P, et al. Revmatologie. Praha: Maxdorf- -Jessenius, 2012: Jordan KM, Arden NK, Doherty M, et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003; 62: Zhang W, Doherty M, Arden N, et al. EULAR recommendations: an evidence based medicine approach to the management of hip osteoarthritis. Report of task force of ESCISIT. Ann Rheum Dis 2005;64: Zhang W, Doherty M, Leeb B, et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hand osteoarthritis report of a task force of the EULAR standing committee for international clinical studies including therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007;66: Hochberg M, Altmen RD, Toupin April K, et al. American College of Rheumatology 2012 Recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res 2012;64: Pavelka K. Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu osteoartrózy kolenních, kyčelních a ručních kloubů. Čes Revmatol 2012;20: Zhang W, Moskowitz RW, Nuki DG, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthr Cartil 2008;16; Towheed TE, Maxwell IL, Judd MG, et al. Acetaminophen for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2006;1:CD Rahme E, Barkun A, Nedjar H, et al. Hospitalizations for upper and lower GI events associated with traditional NSAIDs and acetaminophen among the elderly in Quebeck, Canada. Am J Gastroenterol 2008;103: FDA. Drug safety informationhttp: /Drugs/ Drug Safety/information by drug class/ucm htm: Lin J, Zhang W, Jones A, et al. Efficacy of topical NSAIDs in the treatment of osteoarthritis: a metaanalysis of randomised controlled trials. Chin J Evid Based Med 2005;5: Deal CL, Schnitzer TJ, Lipstein E, et al. Treatment of arthritis with topical kapsaicin: A double-blind trial. Clin Ther 1991;13: Zhang WY, Li Wan Po A. The effectiveness of topically applied capsaicin. A meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol 1994; 46: Bjordal JM, Ljungren AE, Klovning A, et al. Non-steroidal antiinflammatory drugs, including cyclooxygenase-2 inhibitors in osteoarthritis knee pain: meta-analysis of randomised placebo controlled trials. Br Med J 2004;329: Bjordal JM, Klovning A, Ljungren AE, et al. Short term efficacy of pharmacotherapeutic interventions in osteoarthritis knee pain: a metaanalysis of randomised placebo controlled trials. Eur J Pain 2007;11: Zhang W, Jones A, Doherty M, et al. Does paracetamol reduce the pain of osteoarthritis? A metaanalysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis 2004;63: Rahme E, Barkun A, Nedie H, et al. Hospitalizations for upper and lower GI events associated with traditional NSAIDs and acetaminophen among the elderly in Quebec, Canada. Am J Gastroenterol 2008;103: Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343: Silverstein FE, Faich G, Goldstein JI, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs non steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rhematoid arthritis. The CLASS study a randomized controlled trial. JAMA 2000;284: Chan FK,Wong VW, Suen BY, et al. Combination of cyclooxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for preventive of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: A double-blind, randomised trial. Lancet 2007;369: Latimer N, Lord J, Grant RL, et al. Cost effectiveness of COX-2 selective inhibitors and traditional NSAIDs alone or in combination with a proton-pump inhibitor for people with osteoarthritis. Br Med J 2009;339:b Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherotrombosis? Meta-analysis of randomised trials. Br Med J 2006;332: EMEA/CHMP410051/ CON286975/ Avouac J, Gossec L, Dougados M. Efficacy and safety of opioids for osteoarthritis: a metaanalysis of randomized, controlled trials. Osteoarthr Cartil 2007;15: Pavelka K, Loet LX, Bjorneboe O, et al. Benefits of transdermal fentanyl in patients with rheumatoid arthritis or with osteoarthritis of the knee or hip: an open-label study to assess pain control. Curr Med Res Opin 2004;20: Dieppe P, Sathapatayavongs B, Jones HE, et al. Intraarticular steroids in osteoarthritis. Rheum Rev 1980;19: Ravaud P, Moulinier L, Giraudeau B, et al. Effects of joint lavage and steroid injection in patients with osteoarthritis of the knee. Results of a multicenter, randomised, controlled trial. Arthritis Rheum 1999;42: Persiani S, Rotinin R, Trisolino G, et al. Synovial and plasma concentrations in osteoarthritis patients following crystaline glucosamine sulphate at therapeutic dose. Osteoarthr Cartil 2007;15: Volpi N, et al. Chondroitin sulphate for the treatment of osteoartrhitis. Curr Med Chem Anti-Inflammatory Anti-Allergy Agents 2005;4: Pavelka K, Gatterová R, Rovatti LC, et al. Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern Med 2002;162: Reginster JY, Dereoisy R, Rovatti LC, et al. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet 2001;357: Clegg D, Reda DJ, Harris CL, et al. Glucosamine, chondroitin sulphate and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med 2006;354: Richy F, Bruyere O, Ethgen O, et al. Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitin in knee osteoarthritis: a comprehensive meta-analysis. Arch Intern Med 2003;163: Pelletier JP, Yaron M, Harauuai B, et al. Diacerein study group. Efficacy and safety of diacerein in osteoarthritis of the knee: a double-blind, placebo controlled trial. Arthritis Rheum 2000;43: Pavelka K, Trč T, Karpaš K, et al. The efficacy and safety of diacerein in the treatment of painful osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum 2007;56: Dougados M, Nguyen M, Berdah L, et al. Evaluation of the structure modifying effects of diacerein in hip osteoarthritis. ECHODIAH: a three year placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2001;44: Rintelen B, Neumann K, Leeb B. A metaanalysis of controlled clinical studies with diacerein in the treatment of osteoarthritis. Arch Intern Med 2006;166: Maheu E, Mazieres B, Valat JP, et al. Symptomatic efficacy of avocado/soya bean unsaponifables in the treatment of the osteoarthritis of knee and hip: a prospective, randomized, double blind, placebo controlled, multicenter clinical trial with a six-months follow up demonstrative a persistent effect. Arthritis Rheum 1998;41: Appelboom T, Schuermans J, Verbruggen G, et al. Symptoms modifying effect of avocado/soya bean unsaponifables (ASU) in knee osteoarthritis. Scand J Rheumatol 2001; 30: Christensen P, Bartels EM, Astrup A, et al. Symptomatic efficacy of avocado-soybean unsaponifables (ASU) in OA patients: a metaanalysis of randomized, controlled trials. Osteoarthr Cartil 2008;16; Altman RD, Moskowitz R. Intraaarticular sodium hyaluronate (Hyalgan ) in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee: A randomised clinical trial. J Rheumatol 1998;25: Bannuru RR, Natov NS, Obadan IE, et al. Therapeutic trajectory of hyaluronic acid versus corticosteroids in the treatment of knee osteoarthritis: a systematic review and metaanalysis. Arthritis Care Res 2009;61: Jubb RW, Piva M, Beinat L, et al. A one year, randomized trial of kda sodium hyaluronate on the radiological stage of osteoarthritis of the knee. Intern J Clin Pract 2003;57: Adams ME, Atkinson MH, Lussier AJ, et al. The role of viscosupplementation with hylan G-F 20 (Synvisc ) in the treatment of osteoarthritis of the knee: A Canadian multicenter trial comparing hylan G-F 20 alone, hylan G-F 20 with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and NSAIDs alone. Osteoarthritis Cartilage 1995;3: Reginster JY, Badurski J, Bellamy N, et al. Efficacy and safety of strontium ranelate in the treatment of knee osteoarthritis: results of a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2013;72: Martel-Pelletier J, Roubille C, Raynauld JP, et al. Treatment of knee osteoarthritis patients with strontium ranelate reduces the loss of cartilage volume and bone marrow lesions as assessed by magnetic resonance imaging: data from the phase III strontium ranelate efficacy in knee osteoarthrtis trial. Arthritis Rheum 2013;65:Abstrakt book Mobasheri A. The future of osteoarthritis therapeutics: Targeted pharmacological therapy. Curr Rheumatol Rep 2013;15: Mobasheri A. The future of osteoarthritis therapeutics: Emerging biological therapy. Curr Rheumatol Rep 2013; 15: v praxi 13
14 Postavenie viskosuplementácie u pacientov s gonartrózou Úvod Na národnom kongrese Slovenskej ortopedickej a traumatologickej spoločnosti s medzinárodnou účasťou, XXXIV. Červeňanského dňoch, ktorý sa uskutočnil januára 2014 v Bratislave, bola predstavená nová forma prípravku Synvisc One pre viskosuplementáciu v liečbe gonartrózy. Synvisc One, ktorý sa podáva intraartikulárne v dávke 6 ml jedenkrát za rok, bol na Slovensku schválený na klinické použitie od a od mu bude stanovená výška úhrady zo zdravotného poistenia. Prednášajúci MUDr. Martin Žabka (I. ortopedicko-traumatologická klinika UN Ružinov, Bratislava) pripomenul účastníkom kongresu postavenie viskosuplementácie v liečbe gonartrózy, MUDr. Andrej Švec, PhD., z toho istého pracoviska prezentoval liekový profil prípravku Synvisc One a prof. MUDr. Tomáš Trč, CSc., MBA (Klinika detskej a dospelej ortopédie a traumatológie 2. LF UK a FN Motol, Praha) sa podelil o skúsenosti s týmto prípravkom v Českej republike. Gonartróza etiopatogenéza, klinický obraz, diagnostika Gonartróza je chronické progresívne ochorenie, ktoré sa v súčasnosti nedá vyliečiť. Terapeutické možnosti predstavujú zmiernenie príznakov, spomalenie progresie postihnutia a v poslednom štádiu náhradu kolenného kĺbu. Chronickými bolesťami kolena trpí takmer polovica osôb nad 55 rokov. U mnohých z nich sa diagnostikuje osteoartróza, ktorá asi v 10 % vedie k závažnému funkčnému obmedzeniu. Patofyziológia osteoartrózy zahŕňa fisúry chrupavky a sklerotizáciu subchondrálnej kosti, časti chrupavky sa uvoľňujú do kĺbu a tvoria detrit, rozvíja sa synovitída, zužuje sa kĺbová štrbina a môže dôjsť až k ankylóze. Nezanedbateľným rysom ochorenia je zmena zloženia synoviálnej tekutiny. Klinicky je pre gonartrózu typická záťažová, neskôr aj pokojová bolesť, krátka ranná stuhnutosť prechádza do zhoršovania funkcie. Lekár zisťuje krepitácie, palpačnú bolestivosť a zhrubnutie kĺbových tvarov. Na röntgenovej snímke sa gonartróza prejaví zúžením až zánikom kĺbovej štrbiny, vznikom osteofytov, pseudocýst a prípadnou uhlovou deformitou. Podľa Americkej reumatologickej spoločnosti sa gonartróza diagnostikuje pri typickom náleze na röntgenovej snímke a zároveň prítomnosťou bolesti kĺbu v priebehu väčšieho počtu dní za posledný mesiac. Často sa zabúda na vplyv gonartrózy na celkový zdravotný stav. Zníženie pohyblivosti pacienta vedie k zvýšenej telesnej hmotnosti a rozvíja sa tak začarovaný kruh, kedy nadmerná hmotnosť vedie k väčšiemu preťažovaniu kĺbu, jeho degenerácii a ďalšiemu obmedzeniu pohybu. Často potom dochádza k rozvoju metabolických a kardiovaskulárnych chorôb, čo má za následok nielen nárast pracovnej neschopnosti, ale aj zvýšenie mortality. Liečba gonartrózy Liečba predstavuje v prvom rade nefarmakologické postupy edukáciu, pohybovú liečbu, fyzioterapiu, zníženie telesnej hmotnosti a posilnenie svalov. Pri neúspechu prichádza na rad farmakoterapia (analgetiká, chondroprotektíva, kortikosteroidy, viskosuplementácia) či odľahčujúce ortézy. Poslednou možnosťou je chirurgická náhrada kĺbu. Medikamentózna liečba sa obvykle začína podávaním nesteroidových antireumatík. Ich dlhodobé užívanie však prináša so sebou závažné nežiaduce účinky (gastrointestinálne, kardiovaskulárne, neurotoxické) a možné interakcie s inými liekmi. Podávanie chondroprotektív je v súčasnosti kontroverzné. Tieto prípravky delíme na lieky so symptomatickým účinkom (SYSADOA), ktoré znižujú bolesť a zlepšujú funkciu kĺbu, pričom niektoré štúdie nenachádzajú významný rozdiel v ich analgetickom účinku oproti placebu. Druhou skupinou sú lieky s chorobu modifikujúcim účinkom (DMOAD), ktoré spomaľujú stratu chrupavky. Pri akútnej synovitíde sa využíva intraartikulárna aplikácia kortikosteroidov. Tento postup je obľúbený pre rýchly nástup účinku a silné protizápalové pôsobenie. Chýba však chondroprotektívne pôsobenie a pri dlhodobom podávaní sú časté nežiaduce účinky. Intraartikulárne podávané kortikosteroidy znižujú syntézu proteoglykánov chrupavky a zhoršujú už existujúce lézie chrupavky. Viskosuplementácia Viskosuplementácia spočíva v intraartikulárnej aplikácii kyseliny hyalurónovej, ktorá je hlavnou zložkou synoviálnej tekutiny. V kĺbe postihnutom osteoartrózou má priaznivé biofyzikálne a biochemické vlastnosti. Klbká hyaluronátu v kĺbovej štrbine elasticky tlmia nárazy pri pohybe. Zároveň má kyselina hyalurónová nepriamy protizápalový účinok, neutralizuje pôsobenie voľných radikálov, vedie k prekrytiu nociceptorov a indukuje syntézu endogénnej kyseliny hyalurónovej (viskoindukcia) a proteoglykánov (prostredníctvom receptorov CD44). Vzhľadom na svoje fyzikálne účinky sú niektoré prípravky pre viskosuplementá- 14 v praxi
15 ciu registrované ako zdravotnícke pomôcky. Získavajú sa z kohútích hrebienkov alebo s použitím biotechnológií. Prípravky majú rôznu molekulovú hmotnosť, pričom nízkomolekulové prípravky majú nižší mechanický účinok, ale rýchlejšie navodzujú tvorbu endogénnej kyseliny hyalurónovej. Vysokomolekulové prípravky prinášajú takmer okamžitý mechanický účinok, ktorý vďaka neskoršej viskoindukcii (po 2 až 3 mesiacoch) pretrváva dlhodobo (6 až 12 mesiacov). Pri aplikácii týchto prípravkov je veľmi dôležité správne vnútrokĺbové podanie. Pred aplikáciou je treba urobiť aspiráciu, ktorá potvrdí správnu polohu ihly. Kontraindikáciou je hromadenie krvi/venostáza v končatine, silno zapálený kĺb, infekcia kože v mieste vpichu a precitlivenosť na vtáčie bielkoviny. V prípade veľkého výpotku v kĺbe sa pred podaním robí punkcia. Rad štúdií z posledných 20 rokov preukázal, že prípravky pre viskosuplementáciu vedú k zmierneniu bolesti, ktoré pretrváva dlhšie než pri podávaní kortikosteroidov, zlepšujú pohyblivosť kĺbu, spomaľujú progresiu artrózy a znižujú spotrebu antireumatík, a tým aj rozvoj s nimi spojených nežiaducich účinkov. Podľa medzinárodného konsenzu z roku 2013 je ich účinnosť preukázaná pri gonartróze rádiologického stupňa II a III. Odporúčané sú tiež po artroskopickej laváži (aplikácia buď bezprostredne, alebo o 2 týždne), u pacientov, ktorí nemôžu absolvovať náhradu kĺbu, alebo po zvládnutí akútnej synovitídy kortikosteroidmi. Synvisc One liekový profil Koleno je zložitý kĺb, v ktorom dochádza k valivým, trecím aj rotačným pohybom s vysokými nárokmi na chrupavku. Pre správnu funkciu kĺbovej chrupavky sú rozhodujúce elasticko-viskózne vlastnosti synoviálnej tekutiny, za ktoré sú zodpovedné hyaluronáty. Pri osteoartróze je elasto-viskozita synoviálnej tekutiny výrazne znížená. Synvisc je prípravok určený pre viskosuplementáciu, zložený z dvoch typov hylanu. Hylan-H je tekutý, rozpustný vo vode, má vyššiu viskozitu aj elasticitu a jeho mechanické vlastnosti zodpovedajú zdravej synoviálnej tekutine, vrátane molekulovej hmotnosti 6 miliónov Da. Synvisc obsahuje tiež 20 % hylanu-b, ktorý je vo vode nerozpustný, má vysokú elasticitu a predlžuje čas pôsobenia prípravku v kĺbe. Mechanizmus účinku je komplexný, zahŕňa mechanickú náhradu synoviálnej tekutiny, chondroprotektívny účinok vzhľadom na podporu endogénnej tvorby hyaluronátov, priame protizápalové účinky a potvrdené analgetické účinky, dané pôsobením na nociceptory. Synvisc je dostupný v dvoch formách v klasickom balení s objemom 2 ml a ako nový Synvisc One s objemom 6 ml, ktorý je určený pre jednorazovú aplikáciu. Ako viskosuplementačný prípravok je indikovaný u pacientov, u ktorých sa neinvazívna terapia ukázala ako neúčinná, ale ešte nie je indikovaná chirurgická liečba. Ďalej je viskosuplementácia vhodná u pacientov, ktorí nemôžu užívať nesteroidové antiflogistiká vzhľadom na sprievodné choroby, intoleranciu alebo zlyhanie účinnosti. Účinnosť a bezpečnosť prípravku Synvisc sa potvrdili v najrozsiahlejšom programe klinických štúdií zo všetkých viskosuplementačných prípravkov. Publikované metaanalýzy s týmto prípravkom zahŕňajú až pacientov. Medzi najnovšie práce patrí Chevalierova štúdia z roku 2010, ktorá bola jedným z podkladov pre schválenie prípravku Synvics One americkou FDA. Bola to randomizovaná dvojito zaslepená placebom kontrolovaná multicentrická štúdia, zahŕňajúca 253 pacientov liečených v 21 centrách vrátane jedného centra v ČR. Primárnym cieľom bolo porovnať jednu 6ml injekciu prípravku Synvics One s placebom u pacientov so symptomatickou gonartrózou (stupňa II alebo III podľa Kellgrena a Lawrenca) z hľadiska indexu bolesti WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index A) a ďalších ukazovateľov vo 4., 8., a 26. týždni po aplikácii. Bezpečnosť sa hodnotila v otvorenej štvortýždňovej fáze s opakovaným podaním dávky. Výsledky ukázali, že v skupine s prípravkom Synvisc One sa dosiahlo štatisticky významne väčšie zníženie skóre bolesti WOMAC A než s placebom ( 0,15; p = 0,047). Z hľadiska bezpečnosti sa medzi skupinami nezistil významný rozdiel. Pri opakovaní dávky sa neobjavilo zvýšené riziko lokálnych reakcií. Ďalšia štúdia potvrdila pretrvávanie účinku prípravku Synvisc One aj po 12 mesiacoch a tieto výsledky sa stali podkladom pre nové schválené dávkovanie tohto prípravku 1x ročne. Bezpečnosť prípravku Synvisc sa hodnotila v metaanalýze zahŕňajúcej pacientov. Ukázala, že hlavné nežiaduce účinky vznikli pravdepodobne v dôsledku nesprávneho podania (opuch, erytém v mieste vpichu). Žiadne z nich neboli závažné a rýchlo odzneli. To ukazuje, že pri tejto liečbe je veľmi dôležitá technika podania, a to pri akomkoľvek zvolenom prístupe podľa preferencie ortopéda (anterolaterálny, subpatelárny). Dávkovanie prípravku Synvisc One je pri gonartróze 6 ml jedenkrát za rok, pri zhoršení symptomatológie je možné dávku zopakovať po 6 mesiacoch. Klinické skúsenosti so Synvisc One v Českej republike Viskosuplementácia je opätovné upravenie fyziologických a reologických pomerov v artrotickom kĺbe. Prípravok Synvisc One je v ČR schválený pre liečbu artrózy nielen kolenného, ale tiež bedrového a členkového kĺbu od septembra Dlhoročné skúsenosti s prípravkom Synvisc samozrejme zahŕňajú už asi českých pacientov. Potvrdzujú veľmi dobrú účinnosť a tiež to, že najčastejšie nežiaduce účinky (bolesť a opuch v mieste aplikácie) sú spôsobené prevažne nesprávnou aplikáciou (paraartikulárna, do Hoffovho telesa, do synovie). V štúdii s iným viskosuplementačným prípravkom, v ktorej bolo v rámci protokolu nutné pred aplikáciou aspirovať synoviálnu tekutinu a uchovať ju, neboli s touto liečbou spojené takmer žiadne vedľajšie účinky, čo zvýrazňuje význam prísne intraartikulárnej aplikácie. v praxi 15
16 obrázok 1 Vývoj bolesti na 10-bodovej Vizuálnej analógovej stupnici (VAS) u 32 pacientov s gonartrózou liečených prípravkom Synvisc One v českej retrospektívnej štúdii (publikované so súhlasom autora) V roku 2013 vznikol v ČR neintervenčný register pacientov s gonartrózou, nazvaný VISION, ktorý umožňuje dlhodobé sledovanie chorých a posúdenie účinnosti a znášanlivosti prípravku Synvisc One. Tie hodnotila tiež menšia česká retrospektívna štúdia, zahŕňajúca 32 pacientov s gonartrózou. Šlo o 21 mužov a 11 žien, z ktorých 25 malo gonartrózu II. stupňa a 7 gonartrózu III. stupňa. Hodnotili sa subjektívna účinnosť, zníženie skóre bolesti, pretrvávanie účinnosti a nežiaduce účinky. Pacienti boli vyšetrení pred liečbou a potom o 6 týždňov a o 3 a 6 mesiacov po aplikácii prípravku Synvisc One, a ich sledovanie pokračuje doteraz. Výsledky 6 týždňov po aplikácii ukázali subjektívne zlepšenie (lepšiu hybnosť, nižšiu bolestivosť, dlhšiu záťaž bez ťažkostí) u 28 pacientov (87,5 %), traja pacienti nedokázali posúdiť, či došlo k zlepšeniu, alebo nie, a u jedného pacienta sa stav subjektívne zhoršil, čo následne vysvetlila chybne stanovená diagnóza artroskopicky sa zistila lézia menisku, ktorá sa vyriešila parciálnou menisektómiou. O tri mesiace po aplikácii udávalo subjektívne lepší stav než pred liečbou stále 25 pacientov (80,6 %) a 6 pacientov hodnotilo stav rovnako ako pred aplikáciou (4 z nich mali III. stupeň enartrózy). O 6 mesiacov po aplikácii pretrvávala subjektívna účinnosť u 23 pacientov (74,2 %), 3 pacienti popisovali stav rovnako ako pred aplikáciou a 5 pacientov, vrátane všetkých s gonartrózou III. stupňa, sa cítilo horšie. Dvom pacientom bola aplikovaná druhá dávka prípravku Synvics One, o ktorú sami požiadali. Priemerné skóre bolesti na 10-bodovej škále činilo pred liečbou 6,3 bodu, o 6 týždňov po aplikácii významne kleslo na 3,1 bodu, podobné bolo aj o 3 mesiace, a o 6 mesiacov došlo k miernemu zvýšeniu (obrázok 1). Čo sa týka nežiaducich účinkov, 3 pacienti udávali po aplikácii prechodný pocit náplne v kĺbe a subjektívne lokálne zvýšenie teploty. Tieto príznaky celkom odzneli do troch dní. Záver Viskosuplementácia má vďaka svojej účinnosti stále miesto v liečbe gonartrózy. Preukázala mechanické, analgetické a chondroprotektívne účinky a indukciu tvorby endogénnej kyseliny hyalurónovej. 30 rokov skúseností ukázalo, že väčšina nežiaducich účinkov súvisí s nesprávnou aplikáciou. Na Slovensku je od januára 2014 dostupná nová forma viskosuplementačného prípravku s názvom Synvisc One, ktorý sa podáva v dávke 6 ml v jednorazovej intraartikulárnej injekcii jedenkrát za rok. Výsledky medzinárodných klinických štúdií, ale aj domáce skúsenosti ukazujú, že Synvisc One je v liečbe gonartrózy účinným prípravkom s minimom nežiaducich účinkov, čo potvrdzuje aj skutočnosť, že pacienti akceptujú vysokú spoluúčasť na jeho úhrade. Spracovala MUDr. Zuzana Zafarová Literatúra 1 ChevalierX, Jerosch J, Goupille P, et al. Single, intra-articular treatment with 6 ml hylan G-F 20 in patients with symptomatic primary osteoarthritis of the knee: a randomised, multicentre, double-blind, placebo controlled trial. Ann Rheum Dis 2010;69: v praxi
17 Viskosuplementácia v liečbe osteoartrózy kolena MUDr. Martin Žabka I. ortopedicko-traumatologická klinika, Univerzitná nemocnica Bratislava Súhrn Žabka M. Viskosuplementácia v liečbe osteoartrózy kolena. Farmakoterapia 2014;4(1): Osteoartróza je chronické degeneratívne ochorenie, ktoré je vo vyšších štádiách jednou z hlavných príčin nízkej kvality života a invalidizácie. Symptomaticky liečbu zabezpečujeme rýchlopôsobiacimi analgetikami a pomalšie pôsobiacimi chondroprotektívami. Viskosuplementácia znamená podávanie kyseliny hyalurónovej do kĺbu s cieľom obnoviť normálne zloženie synoviálnej tekutiny. Okrem mechanického viskoelastického účinku pôsobí protizápalovo a stimuluje tvorbu endogénnej kyseliny hyalurónovej, a tak účinkuje aj po eliminácii viskosuplementu z kĺbu. Najlepší účinok je pri artróze II. a III. stupňa, priaznivý účinok pretrváva až do jedného roka. Viskosuplementácia zlepšuje pohyblivosť kĺbu, znižuje bolesť, znižuje konzumáciu nesteroidových antireumatík, spomaľuje progresiu artrózy a odďaľuje potrebu implantácie totálnej endoprotézy kĺbu. Vzhľadom na malý výskyt nežiaducich účinkov ide o veľmi bezpečnú liečbu. Kľúčové slová viskosuplementácia, kyselina hyalurónová, osteoartróza Summary Žabka M. Viscosupplementation in the treatment of knee osteoarthritis. Farmakoterapia 2014;4(1): Osteoarthritis is a chronic degenerative disease, which in later stages leads to disability and low quality of life. Symptoms can be treated with rapid acting analgesics and slow acting chondroprotective drugs. Viscosupplementation is intra-articular administration of hyaluronic acid in order to renew the normal rheological properties of synovial fluid. Except for the mechanical viscoelastic effect it has anti-inflammatory properties and stimulates production of endogenous hyaluronic acid, thus having effect long after its elimination from the joint. It is most effective in treating grade II and III osteoarthritis, the efficacy can last up to one year. Viscosupplementation improves joint movement, decreases pain, slows down the progression of osteoarthritis and delays the need for joint arthroplasty. With very few adverse events it is a safe treatment. Key words viscosupplementation, hyaluronic acid, osteoarthritis Úvod Osteoartróza je progresívne chronické degeneratívne ochorenie, pri ktorom dochádza k prevahe katabolizmu nad anabolizmom kĺbnej chrupky, a tým k jej progresívnej strate v kĺboch. V priebehu degenerácie dochádza k tvorbe osteofytov, subchondrálnej sklerotickej kosti a cýst a k zmene zloženia synoviálnej tekutiny. V konečnom dôsledku je kvôli obmedzeniu rozsahu pohybu v kĺbe a hlavne bolesti zhoršená mobilita pacienta. V USA je osteoartróza popri srdcovo-cievnych ochoreniach jednou z najčastejších príčin invalidizácie pacienta. Asi 25 % pacientov vo veku nad 55 rokov má chronické bolesti kolena, ako príčina je u väčšiny z nich diagnostikovaná gonartróza % týchto pacientov má výrazné obmedzenie funkcie. 2 Na druhej strane, asi 75 % pacientov s gonartrózou nebude musieť alebo nebude môcť podstúpiť poslednú fázu liečby operačnú implantáciu endoprotézy kĺbu. Preto je dôležité hľadať všetky účinné možnosti neoperačnej liečby. Celkové negatívne dopady na zdravotný stav pacienta pri artróze váhonosných kĺbov vyplývajú zo zníženej pohyblivosti pre bolesť, v dôsledku čoho často dochádza k nárastu telesnej hmotnosti, ešte väčšiemu preťaženiu kĺbu a rýchlejšej degenerácii. Sekundárne v dôsledku zníženej pohyblivosti a obezity dochádza k zhoršeniu kardiovaskulárnych a metabolických ochorení (diabetes mellitus). Postihnutý pacient je často práceneschopný, neskôr invalidizovaný. Polymorbídni pacienti majú v porovnaní s ostatnou populáciou vyššiu mortalitu. Klinický obraz charakterizujú bolesti postihnutého kĺbu. Tieto bolesti sa stupňujú pri záťaži, zmierňujú v pokoji, v neskorších štádiách môže mať pacient aj nočné bolesti, čo sú bolesti po záťaži z uplynulého dňa. Pri vyšetrení nachádzame zhrubnuté kontúry kĺbu (osteofyty), opuch a náplň v kĺbe (pri synovitíde), krepitus pri pasívnom pohybe, instabilitu, deformitu a obmedzený rozsah pohybu. Definitívnu diagnózu potvrdí röntgenová snímka kĺbu. Pre stanovenie diagnózy je však dôležitá prítomnosť bolesti počas väčšiny dní za posledný mesiac (klinické hľadisko), nielen nález osteofytov na röntgenovej snímke. 3 Liečba Algoritmus liečby osteoartrózy začína nefarmakologickou liečbou, edukáciou pacienta, kontrolou hmotnosti, v praxi 17
18 tabuľka 1 Symptomatická liečba osteoartrózy SYRADOA (rýchloúčinkujúce lieky) Analgetiká (paracetamol) Nesteroidové antiflogistiká Opioidy Kortikosteroidy SYSADOA (pomaly účinkujúce lieky) Glukózamín Chondroitín Kolagén Kyselina hyalurónová ASU (nezmydlovateľné oleje avokáda a sóje) Diacereín Mikrolaktín úpravou pohybovej aktivity, fyzioterapiou, posilnením svalstva v okolí kĺbu. Následne sa pridávajú klasické analgetiká (paracetamol), pri malom účinku nesteroidové antiflogistiká (NSA), perorálne aj lokálne. Ďalšou možnosťou liečby je skupina perorálnych chondroprotektív a intraartikulárne podávaných kortikosteroidov a kyseliny hyalurónovej. Artrózu nedokážeme vyliečiť, pacientovi vieme poskytnúť iba symptomatickú liečbu. Istým prísľubom sú lieky, ktoré spomaľujú progresiu artrózy (disease-modifying drugs). Poslednou možnosťou je operačná výmena kĺbu, ktorá má výborný analgetický a funkčný efekt, avšak ani táto nie je bez komplikácií endoprotéza sa môže uvoľniť, opotrebovať alebo infikovať. Z odľahčujúcich pomôcok možno spomenúť barly, vychádzkovú palicu alebo ortézy (tzv. unloading brace, ktoré majú za úlohu otvárať postihnutý kompartment kolena a tak ho odľahčiť a pôsobia proti kontraktúram na deformovanej strane kĺbu). Lieky na liečbu bolesti pri osteoartróze rozdeľujeme do dvoch skupín (tabulka 1). Prvú skupinu tvoria lieky rýchloúčinkujúce (SYRADOA symptomatic rapid acting drugs for osteoarthritis). Sem patria analgetiká, nesteroidové antiflogistiká, kortikosteroidy a opioidy. Lieky z tejto skupiny poskytujú rýchlu úľavu od bolesti, ale ich dlhodobé užívanie je pre výskyt nežiaducich účinkov nevhodné. Pri NSA dominujú gastrointestinálne a kardiovskulárne nežiaduce účinky, závažná je aj nefrotoxicita. Pri dlhšom užívaní pôsobia hepatotoxicky, môžu viesť k fotosenzitivite, nezanedbateľné nie sú ani interakcie s inými liekmi. Súčasné odporúčania ohľadom liečby s NSA hovoria, že liečbu treba podávať čo najkratší čas v čo najmenších účinných dávkach, čo je v prípade chronického ochorenia ako artróza takmer nemožné. Kortikosteroidy sa aplikujú intraartikulárne pri synovitíde, majú rýchly nástup účinku a silný protizápalový účinok, avšak časté podávanie vo vysokých dávkach môže potláčaním syntézy proteoglykánov zhoršovať lézie chrupky, dokonca aj facilitovať vznik nových lézií chrupky. 4 Za bezpečné sa považuje intraartikulárne podávanie cca 4x ročne. Druhú skupinu tvoria pomaly účinkujúce lieky (SYSADOA symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis). Lieky z tejto skupiny majú tiež protizápalový a analgetický účinok, ten však možno očakávať asi 4 6 týždňov od začiatku liečby. Ide hlavne o perorálne chondroprotektíva (glukózamín, chondroitín, ASU nezmydlovateľné oleje avokáda a sóje), patrí sem aj kyselina hyalurónová. Mechanizmus účinku chondroprotektív spočíva v spomalení katabolizmu a zlepšení výživy hyalínnej chrupky. Predpokladá sa, že inhibujú syntézu lyzozomálnych proteáz, znižujú vznik voľných radikálov a majú protektívny vplyv pred pôsobením proinflamačných cytokínov. 24 Analgetický účinok majú hlavne v počiatočných štádiách artrózy. Štúdie s využitím magnetickej rezonancie dokázali, že užívanie glukózamínu počas 6 mesiacov spomaľuje ubúdanie chrupky v artrotickom kolene, 5 a tým spomaľuje progresiu artrózy (disease-modifying effect). Výhodou liekov tejto skupiny je, že znižujú potrebu užívania liekov zo skupiny rýchlo účinkujúcich liekov (NSA), pričom majú zanedbateľný výskyt nežiaducich účinkov. Viskosuplementácia Pod viskosuplementáciou rozumieme intraartikulárne podávanie kyseliny hyalurónovej (HA). Kyselina hyalurónová, ktorá je produkovaná synoviálnymi bunkami typu A, tvorí hlavnú zložku synoviálnej tekutiny. Tvorí tiež asi 2 µm hrubú vrstvu na povrchu hyalínnej chrupky. HA má unikátne viskoelastické vlastnosti. V pokoji sú reťazce HA spletené do klbka a pri náhlom náraze (napr. doskoku) sa nerozpletú, táto elasticita má nárazy tlmiaci efekt. Pri pomalom pohybe, ako je napríklad chôdza, sa reťazce HA rozpletú a pôsobia ako viskózny lubrikant. Molekulová hmotnosť synoviálnej tekutiny v zdravom kĺbe je okolo kda. V osteoartrotickom kĺbe je synoviálna tekutina zriedená zápalovým exsudátom a jej molekulová hmotnosť klesá na cca kda. 8 Stráca tak svoje viskoelastické vlastnosti, v dôsledku čoho dochádza k väčšiemu prenosu mechanickej energie na chrupku a jej rýchlejšiemu poškodzovaniu. Cieľom viskosuplementácie je obnoviť v kĺbe synoviálnu tekutinu s normálnymi reologickými vlastnosťami. 6 Mechanizmus účinku je dvojaký fyzikálny viskoelastický účinok, pre ktorý je väčšina prípravkov klasifikovaných ako zdravotná pomôcka, a biochemický účinok. HA má protizápalový účinok, v kĺbe inhibuje degradačné enzýmy (metaloproteinázy), inhibuje nociceptory (priama analgézia), vychytáva voľné radikály a pôsobením na receptory CD44 stimuluje tvorbu endogénnej kyseliny hyalurónovej (viskoindukcia). Takto priaznivé pôsobenie pretrváva dlho po odbúraní samotného viskosuplementu z kĺbu. Typy viskosuplementov Podľa molekulovej hmotnosti poznáme prípravky s malou (< 700 kda), strednou ( kda) a vysokou (> kda) molekulovou hmotnosťou. Podľa štruktúry ich delíme na hyalurónany a hylany. Hyalurónany sú polysacharidy lineárne polyméry N-acetyl glukózamínu a kyseliny glukurónovej. Hylany sú reťazce hyalurónanov pospájané priečnymi väzbami, a takto dosahujú niekoľkonásobne vyššiu molekulovú hmotnosť. Hylan GF-20 je, navyše, tvorený kombináciou hylanu A (80 %), čo je vysoko- 18 v praxi
19 molekulová rozpustná zložka s Mm kda, a hylanu B (20 %), čo je nerozpustný gél s nekonečnou molekulovou hmotnosťou. Hylany majú podstatne lepšie viskoelastické vlastnosti než prípravky s nižšou molekulovou hmotnosťou, vydržia v kĺbe podstatne dlhší čas (biologický polčas hylanu B je 8,8 dňa, kyseliny hyalurónovej 13 hodín), vzhľadom na svoju veľkú molekulu však majú o niečo vyššiu imunogenitu. Receptor CD44, a tým aj syntézu endogénnej HA, stimulujú najrýchlejšie fragmenty HA s molekulovou hmotnosťou kda, ktoré majú ale horšie viskoelastické vlastnosti. 7 Aktivácia receptorov CD44 pri hylanoch nastáva neskôr, ale pretrváva dlhšie než pri nízkomolekulových prípravkoch. Pôvod prípravkov je buď živočíšny (získavajú sa z hrebienkov hydiny), alebo sú vyrábané biotechnologicky bakteriálnymi kultúrami. Aplikácia Podľa typu prípravku sa do veľkého kĺbu (koleno) aplikuje buď 3x 2 ml v týždňových intervaloch (väčšina preparátov), alebo 1x 6 ml. Do menších kĺbov (rameno, členok) sa podávajú 1 3 2ml injekcie, do drobných kĺbov (napríklad MTP kĺb nohy) 0,5 1 ml. Samotná technika aplikácie je aseptická, miesto vstupu závisí od preferencie ortopéda (napr. do kolena sa dá aplikovať štandardnými artroskopickými portami inferolaterálnym, inferomediálnym, alebo superolaterálnym, superomediálnym či midpatelárnym prístupom). Dôležité je viskosuplement podať priamo do kĺbu, pri prípadnom podaní paraartikulárne alebo do synovie môže vzniknúť reaktívna synovitída, resp. je väčší výskyt nežiaducich účinkov. Pred samotnou aplikáciou sa odporúča aspirovať exsudát. V prípade prítomnosti synovitídy kĺbu sa najprv aplikuje injekcia kortikosteroidu, po potlačení zápalu v priebehu niekoľkých týždňov viskosuplement. Posledný výskum Waddella a spol. 9 naznačuje možnosť podávania viskosuplementu bez predchádzajúceho podania kortikosteroidu s rovnocenným účinkom. Opakované podanie viskosuplementu sa odporúča o pol roka (dokázaný účinok 26 týždňov, 10 pri vysokomolekulových prípravkoch až do jedného roka). Jedna skupina ortopédov podáva ďalšiu dávku až potom, keď u pacienta prestane trvať priaznivý účinok (t. j. pri hylanoch to môže byť až o 12 mesiacov), druhá skupina odporúča podávanie paušálne každých 6 mesiacov bez ohľadu na stav pacienta (aby sa priaznivý účinok udržal). Konsenzus v tomto prípade neexistuje (tabulka 2). Indikácie Symptomatická osteoartróza veľkých aj malých kĺbov, ak je doterajšia liečba nedostatočná, chondropatia. Najlepšie dokumentovaný účinok zo všetkých kĺbov je pri podávaní do osteoartrotického kolena. Ideálny je pacient so stupňom artrózy II. a III., u ktorého je liečba s NSA neefektívna. Ďalšou skupinou sú pacienti, ktorí z nejakého dôvodu nemôžu podstúpiť artroplastiku. Vhodné je aplikovať viskosuplement po zvládnutí synovitídy injekciou kortikosteroidu. Kontraindikácie Kontraindikáciou je infekcia v mieste vpichu, rovnako ako pri každej inej intraartikulárnej injekcii. Vzhľadom na pôvod väčšiny prípravkov je kontraindikáciou alergia na vtáčie produkty (perie, vajcia, vtáčie proteíny). Neodporúča sa podávať pri venóznej stáze na dolnej končatine, pri veľkom zápale kĺbu. Nežiaduce účinky Nežiaduce účinky sú veľmi zriedkavé. Výskyt infekcie kĺbu je rovnaký ako pri iných intraartikulárnych injekciách. Lokálna reakcia nastáva predovšetkým pri paraartikulárnej aplikácii. Pomerne zriedkavé sú opuch (1,3 %), náplň v kĺbe (2,4 %), bolesť (1,2 %), zateplenie kĺbu (0,6 %) a erytém (0,3 %). 11,12 Pri vysokomolekulových preparátoch je ojedinele popisovaný výskyt zápalového vzplanutia tabuľka 2 Prehľad rôznych viskosuplementov Objem účinnej látky Počet injekcií Obsah kyseliny hyalurónovej v 1 injekcii Molekulová hmotnosť Synvisc 2 ml mg kda Synvisc One 6 ml 1 48 mg kda Erectus 2 ml 3 24 mg kda Go-On 2,5 ml 3 25 mg kda Hyalone 4 ml 3 60 mg kda Hyalgan 2 ml mg kda Jointex 2 ml 3 16 mg kda RenehaVis 0,7 + 0,7 ml ,4 mg/ 7 mg 1 000/2 000 kda Sinovial 2 ml 3 16 mg kda Suplasyn One Shot 6 ml 1 60 mg kda Synochrom 2 ml 5 20 mg kda Synochrom Forte 2 ml 3 40 mg kda v praxi 19
20 obrázok 1 Algoritmus liečby osteoartrózy (flare), čo je pravdepodobne spôsobené vyššou imunogenitou pri vysokej molekulovej hmotnosti. Flare sa prejavuje ako teplý, bolestivý a opuchnutý kĺb do 48 hodín po aplikácii viskosuplementu. 13 Všetky nežiaduce účinky dokumentované v štúdiách boli hodnotené ako mierne až stredné, a odzneli v priebehu niekoľkých dní len so symptomatickou liečbou. 14 Naopak, výhodou viskosuplementácie je, že znižuje spotrebu, a tým aj výskyt nežiaducich účinkov nesteroidových antireumatík a kortikosteroidov. Efektivita Viskosuplementácia sa začala používať už v roku 1987, 15 hylany začiatkom deväťdesiatych rokov. Počas tejto doby prebehlo veľa klinických štúdií hodnotiacich jej účinnosť. Po aplikácii viskosuplementu dochádza k úľave od bolesti, ktorá trvá dlhšie ako pri intraartikulárnom podávaní kortikosteroidov, 16 a k lepšej pohyblivosti kĺbu. 17 Po aplikácii HA bola dokázaná znížená konzumácia NSA až do jedného roku. 18 Analgetický účinok je porovnateľný s artroskopickou lavážou (vypláchnutím zápalovo zmenenej synoviálnej tekutiny, rozpadových produktov chrupky a zápalových mediátorov z kolena). 19 Najlepší účinok majú vysokomolekulové prípravky po 8 12 týždňoch, účinok pretrváva spravidla 6 mesiacov, v niektorých prípadoch až 1 rok. 10,20 Pomerne silný je aj placebo efekt, hlavne u pacientov, ktorí dostali injekciu do kĺbu prvýkrát. 21 Všeobecne je účinok pri nižšom stupni artrózy bez výraznej deformity kĺbu dlhší. Viskosuplementácia znižovaním mechanickej záťaže a modifikovaním štruktúry kĺbu v spomaľuje progresiu artrózy (má disease modyfying effect). 22 Sila účinku závisí od viskoelasticity prípravku a jeho molekulovej hmotnosti. 23 Viskosuplementáciu je vhodné podávať aj po artroskopickej laváži a debridemente artrotického kĺbu (zvyčajne 2 týždne po artroskopii), kedy urýchli zotavovanie pacienta a obnovu normálnej synoviálnej tekutiny. 19 Záver Viskosuplementácia sa stala pevnou súčasťou liečby pacientov s osteoartrózou (obrázok 1). Jej aplikácia je vhodná hlavne pri symptomatickej artróze II. a III. stupňa, keď je liečba s NSA už nepostačujúca, resp. dlhodobá liečba s NSA nežiaduca. Efektívne znižuje bolesť postihnutého kĺbu, zlepšuje pohyblivosť, spomaľuje progresiu artrózy a odďaľuje potrebu implantácie endoprotézy kĺbu. Poskytuje terapeutickú alternatívu u pacientov, ktorí na implantáciu endoprotézy indikovaní sú, ale ešte ju nechcú alebo vzhľadom na zdravotné riziká spojené s operáciou nemôžu podstúpiť. Liečba je veľmi bezpečná pre minimálne množstvo nežiaducich účinkov. Priaznivý účinok môže pretrvávať až do jedného roka. Účinnejšie sú vysokomolekulové prípravky typu hylanov pre lepšie reologické vlastnosti, pomalšie odbúravanie prípravku z kĺbu a dlhodobejšiu viskoindukciu. 20 v praxi
OSOBNOSTNÉ ASPEKTY ZVLÁDANIA ZÁŤAŽE
OSOBNOSTNÉ ASPEKTY ZVLÁDANIA ZÁŤAŽE Katarína Millová, Marek Blatný, Tomáš Kohoutek Abstrakt Cieľom výskumu bola analýza vzťahu medzi osobnostnými štýlmi a zvládaním záťaže. Skúmali sme copingové stratégie
More informationING (L) Société d Investissement à Capital Variable 3, rue Jean Piret, L-2350 Luxembourg R.C.S.: Luxembourg B č. 44.873 (ďalej ako spoločnosť )
ING (L) Société d Investissement à Capital Variable 3, rue Jean Piret, L-2350 Luxembourg R.C.S.: Luxembourg B č. 44.873 (ďalej ako spoločnosť ) Oznam pre akcionárov 1) Správna rada spoločnosti rozhodla
More informationMôže sa to stať aj Vám - sofistikované cielené hrozby Ján Kvasnička
Môže sa to stať aj Vám - sofistikované cielené hrozby Ján Kvasnička Territory Account Manager Definícia cielených hrozieb Široký pojem pre charakterizovanie hrozieb, cielených na špecifické entity Často
More informationPríklady riadenia kvality z vybraných krajín
Príklady riadenia kvality z vybraných krajín Daniela Uličná Konferencia: Tvorba Národnej sústavy kvalifikácií 26.11.2013 Prečo vôbec hovoriť o otázke riadenia kvality v kontexte NSK? NSK by mala zlepšiť
More informationAktuálne poznatky o hliníku v úlohe vakcínového adjuvansu
Aktuálne poznatky o hliníku v úlohe vakcínového adjuvansu 2011-2016 Mgr. Peter Tuhársky Iniciatíva pre uvedomenie si rizík očkovania, o.z. rizikaockovania.sk Upozornenie: Tento informatívny materiál je
More informationVzor pre záverečnú prácu
Vzor pre záverečnú prácu Uvedený vzor obalu záverečnej práce titulného listu záverečnej práce prehlásenia poďakovania abstraktu obsahu a ďalších častí práce je po obsahovej stránke záväzný, t.j. vaša záverečná
More informationSystémová kortikoterapia špecifiká liečby glukokortikoidmi
38 Systémová kortikoterapia špecifiká liečby MUDr. Emőke Šteňová, PhD., MUDr. Michal Koreň I. interná klinika LFUK a FNsP, Bratislava Glukokortikoidy sú lieky so širokým záberom využitia v bežnej klinickej
More informationKONZÍLIUM. Peter Kozub, Mária Šimaljaková Dermatovenerologická klinika LF UK a FNsP Bratislava
HERPES SIMPLEX AKTUÁLNE POHĽADY NA LIEČBU Peter Kozub, Mária Šimaljaková Dermatovenerologická klinika LF UK a FNsP Bratislava Infekcie vyvolané vírusom Herpes simplex patria medzi najčastejšie sa vyskytujúce
More informationVZDELÁVANIE ZDRAVOTNÍCKYCH PRACOVNÍKOV V OBLASTI PALIATÍVNEJ STAROSTLIVOSTI Education of healthcare professionals in the field of palliative care
OŠETŘOVATELSTVÍ VZDELÁVANIE ZDRAVOTNÍCKYCH PRACOVNÍKOV V OBLASTI PALIATÍVNEJ STAROSTLIVOSTI Education of healthcare professionals in the field of palliative care Jana Slováková 10: 247 482, 2008 ISSN 1212-4117
More informationSledovanie čiary Projekt MRBT
VYSOKÉ UČENÍ TECHNIC KÉ V BRNĚ BRNO UNIVERSITY OF T ECHNOLOGY FAKULTA ELEKTROTECHNIKY A KOMUNIKAČNÍCH TECHNO LOGIÍ ÚSTAV AUTOMATIZA CE A MĚŘÍCÍ TECHNIKY FACULTY OF ELECTRICAL ENGINEERING AND COMUNICATION
More informationLV5WDR Wireless Display Receiver Rýchla príručka
LV5WDR Wireless Display Receiver Rýchla príručka 1 1. Predstavenie Wireless display receiver S Wireless display receiver (ďalej len WDR) môžete jednoducho zobrazovať multimediálny obsah (videá, fotografie,
More informationVYSOKÉ UČENÍ TECHNICKÉ V BRNĚ BRNO UNIVERSITY OF TECHNOLOGY
VYSOKÉ UČENÍ TECHNICKÉ V BRNĚ BRNO UNIVERSITY OF TECHNOLOGY FAKULTA STAVEBNÍ ÚSTAV BETONOVÝCH A ZDĚNÝCH KONSTRUKCÍ FACULTY OF CIVIL ENGINEERING INSTITUTE OF CONCRETE AND MASONRY STRUCTURES PRIESTOROVÝ
More informationKONTAKT CHEMIE Kontakt PCC
Cleaner and flux remover for printed circuit boards KONTAKT CHEMIE Kontakt PCC Technical Data Sheet KONTAKT CHEMIE Kontakt PCC Page 1/2 Description: Mixture of organic solvents. General properties and
More informationEdičná séria: OŠETROVATEĽSTVO FYZIOTERAPIA LABORATÓRNA MEDICÍNA VEREJNÉ ZDRAVOTNÍCTVO. Trenčianska univerzita Alexandra Dubčeka v Trenčíne
Edičná séria: OŠETROVATEĽSTVO FYZIOTERAPIA LABORATÓRNA MEDICÍNA VEREJNÉ ZDRAVOTNÍCTVO Trenčianska univerzita Alexandra Dubčeka v Trenčíne Fakulta zdravotníctva Zdravotnícke Listy Vedecký recenzovaný časopis,
More information: Architectural Lighting : Interiérové svietidlá
SEC Lighting : Architectural Lighting : nteriérové svietidlá : Shape Harmony : Tradition The company SEC accepts with enthusiasm the challenges of continuously changing world. n our opinion, luminaries
More informationPripojenie k internetu v pevnej sieti
Pripojenie k internetu v pevnej sieti Názov programu/služby užívateľovi (Mbit/s) užívateľa (Mbit/s) (MB) Smerom k/od užívateľa Magio Internet M ADSL 2 0,5 300 000 0,25/0,13 Magio Internet L ADSL 5 0,5
More informationDiéta pri reumatoidnej artritíde, význam omega-3 mastných kyselín
Diéta pri reumatoidnej artritíde, význam omega-3 mastných kyselín R. Stančík, J. Rovenský, M. Stančíková Súhrn: Výber diéty je spôsob, ako pacient môže prevziať určitú kontrolu nad svojím zdravím a priaznivo
More informationKatedra farmakológie a toxikológie, Farmaceutická fakulta UK, Bratislava 2
MANAŽMENT FARMAKOTERAPIE U PACIENTOV S ESENCIÁLNOU HYPERTENZIOU NA ZÁKLADE MONITOROVANIA KRVNÉHO TLAKU V PRIEBEHU 24 HODÍN Miriam Bittnerová 1, Štefan Paulov 2, Ján Kyselovič 1 1 Katedra farmakológie a
More informationIncidencia osteopénie a osteoporózy u pacientov plánovaných na implantáciu necementovanej endoprotézy bedrového kĺbu
61/, p. 61 66 Incidencia osteopénie a osteoporózy u pacientov plánovaných na implantáciu necementovanej endoprotézy bedrového kĺbu The Incidence of Osteopenia and Osteoporosis in Patients with Cementless
More informationIBM Security Framework: Identity & Access management, potreby a riešenia.
Juraj Polak IBM Security Framework: Identity & Access management, potreby a riešenia. Nová doba inteligentná infraštruktúra Globalizácia a globálne dostupné zdroje Miliardy mobilných zariadení s prístupom
More informationMonoterapia akné adapalénom otvorená klinická štúdia
Monoterapia akné adapalénom otvorená klinická štúdia Doc. MUDr. Dušan Buchvald, PhD.* Detská dermatovenerologická klinika LFUK a DFNsP, Bratislava *na vyšetrovaní pacientov a zbere údajov pre štúdiu sa
More informationRychlý průvodce instalací Rýchly sprievodca inštaláciou
CZ SK Rychlý průvodce instalací Rýchly sprievodca inštaláciou Intuos5 Poznámka: chraňte svůj tablet. Vyměňujte včas hroty pera. Bližší informace najdete v Uživatelském manuálu. Poznámka: chráňte svoj
More informationNanopartikulový nab-paklitaxel v liečbe metastatického karcinómu prsníka
218 Nanopartikulový nab-paklitaxel v liečbe metastatického karcinómu prsníka MUDr. Radovan Barilla, PhD. 1, MUDr. Jozef Dolinský 2 1 Onkologické centrum, NsP Štefana Kukuru, Michalovce 2 Národný onkologický
More informationTRANSPARENCY COMMITTEE OPINION. 26 November 2008
The legally binding text is the original French version TRANSPARENCY COMMITTEE OPINION 26 November 2008 PIASCLEDINE 300 mg capsules Pack of 15 capsules (CIP: 321 495-4) Applicant : EXPANSCIENCE Avocado
More informationFebruár 2013 Ročník 21 ODBORNÝ BANKOVÝ ČASOPIS NÁRODNÁ BANKA SLOVENSKA
2 Február 2013 Ročník 21 ODBORNÝ BANKOVÝ ČASOPIS NÁRODNÁ BANKA SLOVENSKA B I A T E C B I A T E C Strieborná zberateľská minca Pamiatková rezervácia Košice Už dvadsať rokov vydáva Národná banka Slovenska
More informationKozmické poasie a energetické astice v kozme
Kozmické poasie a energetické astice v kozme De otvorených dverí, Košice 26.11.2008 Ústav experimentálnej fyziky SAV Košice Oddelenie kozmickej fyziky Karel Kudela kkudela@kosice.upjs.sk o je kozmické
More informationLEG BANDAGE Bandáž dolných končatín
LEG BANDAGE Bandáž dolných končat atín AIM OF THE LESSON Being able to manage the communication with the patient while applying leg bandage. Zvládnu dnuť komunikáciu s pacientom pri prikladaní bandáže
More informationPORUCHY A OBNOVA OBALOVÝCH KONŠTRUKCIÍ BUDOV - Podbanské 2012
PORUCHY A OBNOVA OBALOVÝCH KONŠTRUKCIÍ BUDOV Podbanské 2012 CIEĽ A ZAMERANIE KONFERENCIE : Cieľom konferencie je poskytnúť priestor pre prezentovanie nových a aktuálnych výsledkov vedeckej a výskumnej
More informationPríručka na vyplňovanie
UniCredit Bank Czech Republic and Slovakia, a.s., organizačná zložka: UniCredit Bank Czech Republic and Slovakia, a.s., pobočka zahraničnej banky Príručka na vyplňovanie Príkazu na úhradu a Hromadného
More informationChemoterapia. Tieto informácie zahŕňajú: Chemotherapy: Slovak
Chemotherapy: Slovak Chemoterapia Tento informačný leták je o chemoterapii. Mnohí ľudia s rakovinou podstupujú chemoterapiu ako súčasť liečby. Dúfame, že tento leták zodpovie vaše otázky. Ak máte ďalšie
More information6/08. a KARTOGRAFICKÝ GEODETICKÝ. Český úřad zeměměřický a katastrální Úrad geodézie, kartografie a katastra Slovenskej republiky
GEODETICKÝ a KARTOGRAFICKÝ Český úřad zeměměřický a katastrální Úrad geodézie, kartografie a katastra Slovenskej republiky 6/08 Praha, červen 2008 Roč. 54 (96) Číslo 6 str. 101 120 Cena Kč 24, Sk 27, GEODETICKÝ
More informationRakovina hrubého čreva a konečníka: štatistiky a programy prevencie
Rakovina hrubého čreva a konečníka: štatistiky a programy prevencie Darina Sedláková Kancelária WHO na Slovensku dse@euro.who.int Svetová správa o rakovine a KRCa Podľa údajov z členských štátov WHO odhaduje,
More informationPracovná skupina 1 Energetický management a tvorba energetických plánov mesta
Pracovná skupina 1 Energetický management a tvorba energetických plánov mesta Metodológia a podpora poskytovaná v rámci Dohovoru primátorov a starostov Skúsenosti českých miest Skúsenosti mesta Litoměřice
More informationTémy dizertačných prác pre uchádzačov o doktorandské štúdium
Témy dizertačných prác pre uchádzačov o doktorandské štúdium Študijný odbor: 3.3.15 Manažment, Študijný program: Znalostný manažment Akademický rok 2010/2011 1. Školiteľ: doc. Ing. Vladimír Bureš, PhD.
More informationPREHĽADNÉ ČLÁNKY. MUDr. Peter Čižnár, CSc. 1. detská klinika LF UK a DFNsP, Bratislava
ANTIHISTAMINIKÁ V KLINICKEJ PRAXI PEDIATRA MUDr. Peter Čižnár, CSc. 1. detská klinika LF UK a DFNsP, Bratislava Antihistaminiká patria celosvetovo k skupine najčastejšie predpisovaných liekov. Sú prakticky
More informationPOKUS O ENERGETICKO-INFORMAÈNÚ INTERPRETÁCIU NIEKTORÝCH MAGICKÝCH LIEÈEBNÝCH PRAKTÍK V TRADIÈNEJ ¼UDOVEJ KULTÚRE SLOVENSKA
Sn ROÈNÍK 45 1/1997 ŠTÚDIE POKUS O ENERGETICKO-INFORMAÈNÚ INTERPRETÁCIU NIEKTORÝCH MAGICKÝCH LIEÈEBNÝCH PRAKTÍK V TRADIÈNEJ ¼UDOVEJ KULTÚRE SLOVENSKA DUŠAN BELKO Mgr. Dušan Belko, Ústav etnológie SAV,
More informationNávod k použití: Boxovací stojan DUVLAN s pytlem a hruškou kód: DVLB1003
Návod na použitie: Boxovací stojan DUVLAN s vrecom a hruškou kód: DVLB1003 Návod k použití: Boxovací stojan DUVLAN s pytlem a hruškou kód: DVLB1003 User manual: DUVLAN with a boxing bag and a speed bag
More informationPRÍLOHA I ZOZNAM NÁZVOV, LIEKOVÉ FORMY, SILA LIEKU, CESTY PODANIA, DRŽITELIA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII V ČLENSKÝCH ŠTÁTOCH
PRÍLOHA I ZOZNAM NÁZVOV, LIEKOVÉ FORMY, SILA LIEKU, CESTY PODANIA, DRŽITELIA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII V ČLENSKÝCH ŠTÁTOCH 1 Členský štát EÚ/EHP AT - Rakúsko AT - Rakúsko AT - Rakúsko AT - Rakúsko AT -
More informationTÉMA. MUDr. Jozef Bulas, CSc. I. interná klinika FN a LF UK
TÉMA PREHĽAD AKTUÁLNYCH EURÓPSKYCH (ESH/ESC 2003 (1)) A AMERICKÝCH (JNC 7 (2))) ODPORÚČANÍ PRE LIEČBU HYPERTENZIE MUDr. Jozef Bulas, CSc. I. interná klinika FN a LF UK Aktuálne Európske odporúčania (ESH/ESC
More informationEDÍCIA SLOVENSKEJ LEKÁRSKEJ KNIŽNICE. InfoMedLib. Bulletin Slovenskej lekárskej knižnice. Ročník 11
EDÍCIA SLOVENSKEJ LEKÁRSKEJ KNIŽNICE InfoMedLib Bulletin Slovenskej lekárskej knižnice 2 2010 Ročník 11 OBSAH Na prahu šesťdesiatky... 4 INFORMÁCIE ZO SLOVENSKEJ LEKÁRSKEJ KNIŢNICE Marta Weissová Štatistické
More informationVyužitie omega mastných kyselín v pedopsychiatrii
95 Využitie omega mastných kyselín v pedopsychiatrii MUDr. Jana Trebatická, PhD. 1, Mgr. Magdaléna Vaváková 2 1 Klinika detskej psychiatrie LF UK a DFNsP, Bratislava 2 Ústav lekárskej chémie, biochémie
More informationLIEČBA BOLESTI A ZÁPALU
LIEČBA BOLESTI A ZÁPALU OBSAH Bolesť Dráha bolesti Trojstupňová liečba bolesti Neurontin a neuropatická bolesť Tramal retard v liečbe chronickej bolesti Celebrex a liečba reumatoidnej artritídy Flamexin
More informationPolitológia a politická analýza. Syllabus kurzu
Politológia a politická analýza Syllabus kurzu Prednáška: streda 11.30 13.00 streda 9.45 11.15 Lucia Klapáčová 13.30 15.00 - Andrea Figulová 15.15 16.45 - Teodor Gyelnik (ENG) Prednášajúci Andrea Figulová
More informationTVORBA KOMUNIKAČNEJ KAMPANE S VYUŢITÍM DIGITÁLNYCH MÉDIÍ
Masarykova univerzita Ekonomicko-správní fakulta Študijný odbor: Podnikové hospodárstvo TVORBA KOMUNIKAČNEJ KAMPANE S VYUŢITÍM DIGITÁLNYCH MÉDIÍ Development of Communication Campaign (Utilisation of Digital
More informationZdruženie Pre reformu zdravotníctva Páričkova 18 SK - 811 02 Bratislava. www.reformazdravotnictva.sk
Združenie Pre reformu zdravotníctva Páričkova 18 SK - 811 02 Bratislava www.reformazdravotnictva.sk Corporate Design: M.E.S.A. 10 Consulting Group Obálka & Print: Publicis Knut Copyrights Pre reformu zdravotníctva
More informationBIOETANOL: SÚČASNÉ TRENDY VO VÝSKUME A V PRAXI
BIOETANOL: SÚČASNÉ TRENDY VO VÝSKUME A V PRAXI MARTIN ŠULÁK a DANIELA ŠMOGROVIČOVÁ Oddelenie biochemickej technológie Ústav biotechnológie a potravinárstva, Fakulta chemickej a potravinárskej technológie
More informationPolymérne konštrukčné materiály
Polymérne konštrukčné materiály Odborná publikácia Tatiana Liptáková, Pavol Alexy, Ernest Gondár, Viera Khunová Recenzenti: prof. Ing. Ivan Hudec, PhD. prof. Ing. Ivan Chodák, DrSc. Vedecký redaktor: prof.
More informationAtopický ekzém STRUČNÝ SPRIEVODCA A PORADCA PRE PACIENTA
Atopický ekzém STRUČNÝ SPRIEVODCA A PORADCA PRE PACIENTA Miloš Jeseňák Peter Bánovčin Zuzana Rennerová Zuzana Vojtušová Zuzana Havlíčeková Karolína Vorčáková Renata Szépeová Zuzana Abaffyová Andrea Poloučková
More informationHDL-cholesterol význam pre klinickú prax
HDL-cholesterol význam pre klinickú prax P. Sabaka, L. Mistríková, M. Wawruch, D. Baláž, S. Oravec, A. Dukát Súhrn Prospektívne sledovania z Framinghamskej štúdie už dávnejšie upozornili na význam nízkych
More informationHEPATITÍDA C. Pomoc pre pacientov Možnosti liečby
HEPATITÍDA C Pomoc pre pacientov Možnosti liečby Poďakovanie Séria brožúr PEGASSISTTM vznikla pod vedením dozornej rady, ktorej členovia sú medzinárodne uznávaní odborníci v oblasti hepatitídy C. Patria
More informationIngerencia súdov do súkromnoprávnych zmlúv: Zásahy súdov do obsahu súkromnoprávnych zmlúv
Justičná akadémia Slovenskej republiky Ingerencia súdov do súkromnoprávnych zmlúv: Zásahy súdov do obsahu súkromnoprávnych zmlúv Kol. autorov Pezinok 2014 Ingerencia súdov do súkromnoprávnych zmlúv: Zásahy
More informationSBORNÍK PŘÍSPĚVKŮ Sociální procesy a osobnost 2009 Člověk na cestě životem: rizika, výzvy, příležitosti
SBORNÍK PŘÍSPĚVKŮ Sociální procesy a osobnost 2009 Člověk na cestě životem: rizika, výzvy, příležitosti Marek Blatný, Dalibor Vobořil, Petr Květon, Martin Jelínek, Veronika Sobotková, Sylvie Kouřilová
More informationFORUM STATISTICUM SLOVACUM
6/008 FORUM STATISTICUM SLOVACUM I S SN 1 3 3 6-7 4 0 8 6 9 7 7 1 3 3 6 7 4 0 0 1 Slovenská štatistická a demografická spoločnosť Miletičova 3, 84 67 Bratislava www.ssds.sk Naše najbližšie akcie: (pozri
More informationConsumer attitudes to the temperate zone fruit and its consumption in the Slovak Republic: Case study from the Nitra region
Consumer attitudes to the temperate zone fruit and its consumption in the Slovak Republic: Case study from the Nitra region Postoje spotrebiteľa k ovociu mierneho pásma a k jeho spotrebe v SR: prípadová
More informationLoctite sekundové lepidlá Objavte široké portfólio našich produktov vrátane posledných inovácií
sekundové lepidlá Objavte široké portfólio našich produktov vrátane posledných inovácií Inovácia v oblasti technológií sekundových lepidiel produkty boli prvé, ktoré v posledných desaťročiach začali poskytovať
More informationADAM A SYN LED LIGHT STRIP
LED LIGHT STRIP Cenník platný od 1.3.2011 LED LIGHT STRIP ADAM A SYN Model: GL-FA ** : 300 kusov 3528 SMD LED DC 12V na 5 metrovú cievku 4800*8mm červená 62,50 75,00 Napájanie: 1.7-2A, 24W modrá 65,83
More information1. strana obálky AKO ZVLÁDNUŤ BOLESŤ. Liga proti rakovine SR
1. strana obálky AKO ZVLÁDNUŤ BOLESŤ Liga proti rakovine SR 1 AKO ZVLÁDNUŤ BOLESŤ Spracované podľa materiálu American Cancer Society a National Cancer Institute: Questions and Answers About Pain Control.
More informationDifúzny veľkobunkový lymfóm
Hlavná téma 73 Difúzny veľkobunkový lymfóm MUDr. Michaela Sojáková, MUDr. Andrej Vranovský, PhD. Oddelenie klinickej hematológie a transfuziológie, Národný onkologický ústav, Bratislava Difúzny veľkobunkový
More informationVstup a výstup zo/do súboru
Obsah 6 Vstup a výstup zo/do súboru 2 6.1 Otvorenie a zatvorenie súboru..................... 2 6.1.1 Otvorenie súboru - funkcia fopen............... 2 6.1.1.1 Módy pre otvorenie súboru............. 2 6.1.2
More informationROČNÍK 43 ČÍSLO 4. psychológia a patopsychológia
ROČNÍK 43 ČÍSLO 4 psychológia a patopsychológia VÝSKUMNÝ ÚSTAV DETSKEJ PSYCHOLÓGIE A PATOPSYCHOLÓGIE BRATISLAVA 2008 Redakčná rada: F. Baumgartner, Spoločenskovedný ústav SAV, Košice J. Dan, Pedagogická
More informationWLA-5000AP. Quick Setup Guide. English. Slovensky. Česky. 802.11a/b/g Multi-function Wireless Access Point
802.11a/b/g Multi-function Wireless Access Point Quick Setup Guide 1 5 Česky 9 Important Information The AP+WDS mode s default IP address is 192.168.1.1 The Client mode s default IP is 192.168.1.2 The
More informationMy Passport Ultra Metal Edition
My Passport Ultra Metal Edition Prvotriedne úložisko Príručka používateľa Externý pevný disk Príručka používateľa My Passport Ultra Metal Edition Servis a technická podpora spoločnosti WD Ak narazíte na
More informationMULTIDISCIPLINÁRNY PRÍSTUP V LIEČBE HORMONÁLNE REZISTENTNÉHO KARCINÓMU PROSTATY 1 Minčík I., 1 Viľcha I., 1 Havrilla J., 2 Tkáčová V.
MULTIDISCIPLINÁRNY PRÍSTUP V LIEČBE HORMONÁLNE REZISTENTNÉHO KARCINÓMU PROSTATY 1 Minčík I., 1 Viľcha I., 1 Havrilla J., 2 Tkáčová V. 1 Klinika urológie FNsP J.,A. Reimana, Prešov 2 Klinika onkológie FNsP
More informationPrimárne imunodeficiencie s prevahou poruchy tvorby protilátok
182 Primárne imunodeficiencie s prevahou poruchy tvorby protilátok doc. MUDr. Peter Čižnár, CSc. 1. detská klinika LF UK a DFNsP, Bratislava Opakované infekcie rôzneho charakteru sú v pediatrickej praxi
More informationSiemens CardOS API. PIN a PUK manažment. DISIG, a.s. Záhradnícka 151 821 08 Bratislava 2
Siemens CardOS API PIN a PUK manažment DISIG, a.s. Záhradnícka 151 821 08 Bratislava 2 Obsah 1. Účel 4 2. Zmena PIN, PUK a Secondary Auth PIN 6 2.1. Zmena PIN 6 2.2. Zmena PUK 8 2.3. Zmena Secondary Auth
More informationVÝSKYT NADHMOTNOSTI A OBEZITY U DETÍ V ŠKOLSKOM VEKU A ADOLESCENCII V OBLASTI STREDNÉHO SLOVENSKA
VÝSKYT NADHMOTNOSTI A OBEZITY U DETÍ V ŠKOLSKOM VEKU A ADOLESCENCII V OBLASTI STREDNÉHO SLOVENSKA INCIDENCE OF OVERWEIGHT AND OBESITY AMONG SCHOOL-AGE CHILDREN AND ADOLESCENTS IN CENTRAL SLOVAKIA MÁRIA
More informationUniverzita J. Selyeho Selye János Egyetem Ekonomická fakulta Gazdaságtudományi Kar
Univerzita J. Selyeho Selye János Egyetem Ekonomická fakulta Gazdaságtudományi Kar Gazdaságtudományi Kar Ekonomická Fakulta Inovačný potenciál, inovačné podnikanie a podnikateľské siete Monografický zborník
More informationMechanizmy poškodenia srdcového svalu u diabetikov
PREHĽADNÉ ČLÁNKY * REVIEW ARTICLES Mechanizmy poškodenia srdcového svalu u diabetikov 1 PATRIK PALACKA, 2 JÁN MURÍN, 1 ANNA GVOZDJÁKOVÁ Bratislava, Slovenská republika PALACKA P, MURÍN J, GVOZDJÁKOVÁ A.
More informationKlesajúca efektívnosť? Nekontrolovateľné náklady? Strácate zisk? Nie ste schopní
MANAGEMENT TRAININGS Odborné školenia a prednášky určené pre manažment a zamestnancov stredných a veľkých podnikov, vedené v Anglickom jazyku, zamerané na Strategický manažment, Operatívny manažment, Manažment
More informationTrestná politika štátu a zodpovednosť právnických osôb. Penal Policy of the State and Liability of Legal Entities
Trestná politika štátu a zodpovednosť právnických osôb Penal Policy of the State and Liability of Legal Entities Sekcia trestného práva Session of Criminal Law Garanti sekcie/ Scholastic Referees: doc.
More informationNové možnosti liečby ADHD na Slovensku
116 Nové možnosti liečby ADHD na Slovensku MUDr. Ján Šuba Klinika detskej psychiatrie LFUK a DFNsP, Bratislava Hyperkinetická porucha (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD) porucha pozornosti
More informationHLAVNÉ ČLÁNKY MAIN ARTICLES INFORMAČNÁ VEDA INFORMATION SCIENCE BIBLIOGRAFIA BIBLIOGRAPHY SIVÁ LITERATÚRA GREY LITERATURE AND MARKETING
1/2016 Informačné technológie a knižnice OBSAH CONTENS VYDAVATEĽ: Centrum VTI SR, Bra slava IČO vydavateľa: 00 151 882 marec 2016 ročník 20., vychádza 4x ročne evidenčné číslo: EV 3501/09 publikačné číslo
More informationCKD, STRATIFIKÁCIA A FINANČNÁ ANALÝZA. Martin Demeš
CKD, STRATIFIKÁCIA A FINANČNÁ ANALÝZA Martin Demeš Definícia Chronické obličkové ochorenie Ochorenie postihujúce obličky s potenciálom progresívnej straty funkcie alebo komplikácií vyplývajúcich zo zníženej
More informationKľúčové porovnateľné ukazovatele Poľsko (PL) Slovensko (SK)
VYSOKÉ ŠKOLY V POĽSKU Alena ŠTURMOVÁ Kľúčové porovnateľné ukazovatele Poľsko (PL) Slovensko (SK) Počet obyvateľov (2014) 38,0 mil. 5,4 mil. Počet vysokoškolských (VŠ) študentov (2012) > 2 mil. 221 tis.
More informationGLOBALIZATION AND ITS SOCIO-ECONOMIC CONSEQUENCES
ZU - UNIVERSITY OF ZILINA The Faculty of Operation and Economics of Transport and Communications, Department of Economics GLOBALIZATION AND ITS SOCIO-ECONOMIC CONSEQUENCES 15 th International Scientific
More informationChronická obličková choroba - významný celosvetový zdravotný problém
Chronická obličková choroba - významný celosvetový zdravotný problém Eva Illéšová 1, Martin Demeš 2, Katarína Dostálová 3, Lucia Kukučková 1, Štefánia Moricová 3 1-Oddelenie dlhodobo chorých, Nemocnica
More informationE-LOGOS. usudzovanie z časti na celok. Miroslav Titze ELECTRONIC JOURNAL FOR PHILOSOPHY ISSN 1211-0442 14/2013. University of Economics Prague
E-LOGOS ELECTRONIC JOURNAL FOR PHILOSOPHY ISSN 1211-0442 14/2013 University of Economics Prague e Makroekonómia a mylné usudzovanie z časti na celok Miroslav Titze Abstract Main goal of the paper is discuss
More informationManažment transfúzie
Štefan Trenkler Primum non nocere. Thomas Sydenham (1624-1689) Auguste François Chomel (1788-1858) 1 Úvod Nové poznatky v oblasti transfúzie alogénnej krvi naznačujú, že nežiaduce účinky transfúzie môžu
More informationHyperhidróza: anatómia, patofyziológia a liečba s dôrazom na úlohu botulotoxínu A
108 Hyperhidróza: anatómia, patofyziológia a liečba s dôrazom na úlohu botulotoxínu A MUDr. Michaela Blaško, PhD. 1, 2 1 Dermatovenerologická klinika LF UK a UNB, Bratislava 2 INTERKLINIK, Bratislava V
More informationspektrum Ovládajte domov jednoducho
Časopis skupiny ABB na Slovensku 2 16 spektrum Ovládajte domov jednoducho Aplikačné softvéry robotiky ABB 9 Softvérový súbor RobotWare pre vyššiu produktivitu a nižšie náklady Optimalizácia a inovatívne
More informationMASARYKOVA UNIVERZITA Fakulta sociálních studií Katedra sociologie. Jakub Kriš. Sociológia smradu. (Bakalárska diplomová práca)
MASARYKOVA UNIVERZITA Fakulta sociálních studií Katedra sociologie Jakub Kriš Sociológia smradu (Bakalárska diplomová práca) Vedúci práce: doc. PhDr. Ing. Radim Marada, Ph.D. Brno 2011 Prehlasujem, že
More informationMedzinárodná Študentská vedecká konferencia v odboroch špeciálna a liečebná pedagogika ŠTUDENT NA CESTE K PRAXI IV, 13. 14.
PARENTS' AND PROFESSIONALS' PERCEPTIONS TOWARDS SUPPORT FOR CHILDREN WITH COMMUNICATION DISORDERS IN PRESCHOOL SETTINGS IN THE NORTH WEST BANK IN PALESTINE: PRELIMINARY DATA FROM THE PILOT STUDY Vnímanie
More informationZborník príspevkov Význam ľudského potenciálu v regionálnom rozvoji / 1 Z B O R N Í K
Zborník príspevkov Význam ľudského potenciálu v regionálnom rozvoji / 1 Z B O R N Í K význam ľudského potenciálu v regionálnom rozvoji príspevkov z medzinárodného vedeckého seminára Zborník z konferencie
More informationTRANSPARENCY C OMMITTEE
The legally binding text is the original French version TRANSPARENCY C OMMITTEE Opinion 20 November 2013 VOLTAFLEX 625 mg, film-coated tablet B/60 tablets (CIP: 34009 384 573 2) Applicant: NOVARTIS SANTÉ
More informationZhodnocenõÂ uâ stnõâ hygieny ortodontickyâ ch pacientuê Evaluation of oral hygiene in orthodontic patients
ORTODONCIE rocïnõâk19 ZhodnocenõÂ uâ stnõâ hygieny ortodontickyâ ch pacientuê Evaluation of oral hygiene in orthodontic patients *MUC. Martina RÏ õâmskaâ, **MUDr. Dagmar MalotovaÂ, ***doc. MUDr. KveÏ toslava
More informationAktuální otázky přípravy budoucích učitelů VÝZNAM TEORIE, EMPIRIE A PEDAGOGICKÉ přírodovědných, PŘÍBUZNÝCH OBORŮ
VI. Mezinárodní konference k problematice přípravy učitelů pro přírodovědné a zemědělské předměty na téma: Aktuální otázky přípravy budoucích učitelů VÝZNAM TEORIE, EMPIRIE A PEDAGOGICKÉ PRAXE přírodovědných,
More informationJ&T FINANCE GROUP, a.s. a dcérske spoločnosti
J&T FINANCE GROUP, a.s. a dcérske spoločnosti Konsolidovaná účtovná závierka za rok, KONSOLIDOVANÝ VÝKAZ ZISKOV A STRÁT za rok, v tis. EUR Bod 2013 2012 Úrokové výnosy 7 295 075 163 724 Úrokové náklady
More informationWeb of Science a ďalšie nástroje na Web of Knowledge
Web of Science a ďalšie nástroje na Web of Knowledge Enikő Tóth Szász, Customer Education Specialist eniko.szasz@thomsonreuters.com http://webofknowledge.com http://wokinfo.com Cyklus výskumu Nápad Objavenie
More informationBISLA Liberal Arts College
Sloboda je absolutne nevyhnutná pre pokrok a liberálne umenia. Freedom is absolutely necessary for the progress in science and the liberal arts. Spinoza Bisla Board of Directors: prof. PhDr. František
More informationPomoc pacientom s bolesťou kĺbov odborným prístupom v lekárni
6 Aktuálna farmakoterapia Pomoc pacientom s bolesťou kĺbov odborným prístupom v lekárni PharmDr. Tatiana Geročová, PhD. Lekáreň Sv. Lukáša, Galanta S prosbou o pomoc pri tlmení bolesti kĺbov sa stretávajú
More informationWK29B / WK29W. Bluetooth Wireless Slim Keyboard. User manual ( 2 5 ) Uživatelský manuál ( 6 10) Užívateľský manuál (11 15)
WK29B / WK29W Bluetooth Wireless Slim Keyboard User manual ( 2 5 ) Uživatelský manuál ( 6 10) Užívateľský manuál (11 15) 1. Installing the batteries The EVOLVEO WK29B / WK29W keyboard uses two AAA alkaline
More informationOľga Sadovská Oddelenie paliatívnej starostlivosti Internej kliniky NOÚ, Bratislava
STAROSTLIVOSŤ O ONKOLOGICKÉHO PACIENTA V POKROČILOM ŠTÁDIU OCHORENIA Oľga Sadovská Oddelenie paliatívnej starostlivosti Internej kliniky NOÚ, Bratislava Via pract., 2007, roč. 4 (S2): 31 40 Úvod Pri progredujúcom
More informationCONTEMPORARY POSSIBILITIES OF MODELING OF THE PROBLEMS OF VEHICLE TRACK INTERACTION
ROCZNIKI INŻYNIERII BUDOWLANEJ ZESZYT 8/2008 Komisja Inżynierii Budowlanej Oddział Polskiej Akademii Nauk w Katowicach CONTEMPORARY POSSIBILITIES OF MODELING OF THE PROBLEMS OF VEHICLE TRACK INTERACTION
More informationRedukcia srdcovej frekvencie ivabradínom prínos pre manažment stabilnej angíny pektoris a chronického srdcového zlyhávania
Redukcia srdcovej frekvencie ivabradínom prínos pre manažment stabilnej angíny pektoris a chronického srdcového zlyhávania 1 JOZEF GONSORČÍK, 2 DANIEL PELLA Košice, Slovenská republika GONSORČÍK J, PELLA
More informationHodnotenie nadhmotnosti a obezity u detí pomocou štandárd BMI
Hodnotenie nadhmotnosti a obezity u detí pomocou štandárd BMI Telesná nadhmotnosť a obezita sa hodnotí pomocou rastového indexu Body Mass Index (BMI), kde BMI=hmotnosť /výška 2 [kg/m 2 ]. V súčasnosti
More informationPrimárne progresívna roztrúsená skleróza diagnostika, klinické aspekty a liečba
315 Primárne progresívna roztrúsená diagnostika, klinické aspekty a liečba MUDr. Ladislav Gurčík, PhD. Neurologické oddelenie VNsP Levoča Primárne progresívna roztrúsená (PPMS) predstavuje približne 10
More informationJustičná akadémia Slovenskej republiky. Ingerencia súdov do súkromnoprávnych zmlúv: Zásahy súdov do kontraktačného procesu
Justičná akadémia Slovenskej republiky Ingerencia súdov do súkromnoprávnych zmlúv: Zásahy súdov do kontraktačného procesu Pezinok 2013 Recenzenti: doc. JUDr. Ján Husár, Csc. doc. JUDr. Monika Jurčová,
More informationSkryté riziká terapií rakoviny
Skryté riziká terapií rakoviny Walter Last preklad z nemčiny ďurino, október 2011, zdroj Prvá fáza terapie rakoviny často rozhodne aj o jej zvyšnom priebehu: Po útoku na primárny tumor explozívne vzrastie
More informationA pilot study of the primary care management of knee osteoarthritis in the Northern States of Malaysia.
A pilot study of the primary care management of knee osteoarthritis in the Northern States of Malaysia. Arshad A and Rashid R Putra Specialist Centre, Alor Setar, Kedah, Malaysia ABSTRACT ORIGINAL ARTICLE
More informationV akej zhode sú výsledky priameho a vypočítaného stanovenia LDL cholesterolu v hraničných hodnotách podľa Európskych odporúčaní (2007)?
Multicentrická štúdia * Multicenter study Cardiology Lett. 2011;20(6):468 475 V akej zhode sú výsledky priameho a vypočítaného stanovenia LDL cholesterolu v hraničných hodnotách podľa Európskych odporúčaní
More information