Primárne imunodeficiencie s prevahou poruchy tvorby protilátok

Transcription

1 182 Primárne imunodeficiencie s prevahou poruchy tvorby protilátok doc. MUDr. Peter Čižnár, CSc. 1. detská klinika LF UK a DFNsP, Bratislava Opakované infekcie rôzneho charakteru sú v pediatrickej praxi veľmi časté. Vo väčšine prípadov nie sú príčinou poruchy imunity. Dôvod, ktorý nás ale oprávňuje myslieť na možnosť primárnej imunodeficiencie už vo včasnej fáze diagnostickej rozvahy, je riziko z omeškania takejto diagnózy a možný vývoj trvalého orgánového postihnutia. V článku sa rozoberá patogenéza, klinický obraz, diagnostika a liečba najčastejších primárnych porúch tvorby protilátok. Uvádzajú sa tiež varovné klinické príznaky, vekovo špecifické sérové hodnoty pre celkové IgG, IgA, IgM, ako aj podtriedy IgG a protektívne hladiny protilátok na najdôležitejšie vakcíny. Kľúčové slová: primárna imunodeficiencia, hypogamaglobulinémia, X-viazaná agamaglobulinémia, hyper IgM syndróm, selektívna deficiencia IgA, bežná variabilná imunodeficiencia. Primary immunodeficiencies with predominantly antibody disorders Recurrent infections of different nature are very common in pediatric practice. In most cases there will be found no immune disorders, but the risk of late diagnosis of primary immunodeficiency and development of permanent organ damage allow to think about this possibility in early diagnostic steps. The paper discusses pathogenesis, clinical presentation, diagnosis and therapy of most common primary antibody production defects. Presented are clinical warning signs, age-specific reference values for total IgG, IgA and IgM, IgG subclass levels and protective antibody levels against most relevant vaccines. Key words: primary immunodeficiency, hypogammaglobulinemia, X linked agammaglobulinemia, hyper IgM syndrome, selective IgA deficiency, common variable immunodeficiency. Pediatr. prax, 2010, 11 (5): Úvod Zvýšenú chorobnosť dieťaťa spájajú mnohí rodičia, ale aj lekári, okamžite s poruchou imunity. V skutočnosti bývajú recidivujúce infekcie, najmä dýchacích ciest a najmä u detí v predškolskom veku, spôsobené najmä inými ako imunologicky podmienenými príčinami. Najdôležitejšie z nich sú faktory prostredia zvýšená mikróbna expozícia pri návšteve kolektívneho zariadenia spojená s chronickou bakteriálnou kolonizáciou alebo reinfekciou horných dýchacích ciest a expozícia znečisťujúcim látkam ako je tabakový dym. Opakované infekčné komplikácie sprevádzajú rôzne vrodené anomálie, cudzie telesá v dýchacích cestách, poruchy ciliárnych funkcií dýchacích ciest, ale aj chronické ochorenia ako je cystická fibróza a mnohé ďalšie. Obraz podobný opakovaným infekciám dýchacích ciest vytvárajú aj symptómy alergickej rinitídy a bronchiálnej astmy. Napriek týmto faktom, do diferenciálnej diagnostiky dieťaťa s recidivujúcimi infekciami patrí imunodeficiencia už vo včasnej fáze diagnostickej rozvahy. Príčinou je riziko z omeškania, ktoré v prípade niektorých primárnych porúch môže mať trvalé dôsledky. Diagnostický postup by mal byť stupňovitý, od jednoduchých vyšetrení k zložitejším a od najčastejších ochorení po zriedkavé ochorenia. Imunodeficiencie rozdeľujeme vo všeobecnosti podľa príčiny ich vzniku na sekundárne a primárne. Sekundárne príčiny sú ďaleko častejšie. Ide o veľmi heterogénnu skupinu, ktorá vo vyspelých krajinách vo veľkej miere súvisí s iatrogénnymi zásahmi (liečba imunosupresívami, cytostatikami, komplikované operačné výkony a pod.). Sekundárne zmeny nastávajú v imunite pri poruchách výživy, pri metabolických ochoreniach, nádorových ochoreniach, chronických infekciách bez primárnej imunopatológie alebo nadmernej strate proteínov v gastrointestinálnom a v močovom trakte (tabuľka 1). Primárne imunodeficiencie U malej skupiny detí môžu byť opakujúce sa infekcie dôsledkom primárnej poruchy imunity. Primárne imunodeficiencie, ako túto skupinu ochorení všeobecne označujeme, tvoria veľmi rôznorodú skupinu viac ako 200 geneticky podmienených ochorení (1). Podľa európskych kritérií ich zaraďujeme, s výnimkou izolovanej deficiencie IgA, medzi zriedkavé ochorenia (ochorenia, ktoré postihujú menej ako 1 z ľudí). Jeden z najlepších národných registrov primárnych imunodeficiencií v Európe, francúzsky CEREDIH, získal údaje o pacientoch, čo predstavuje 4,4 prípadov na obyvateľov (2). Keďže najmä ľahšie formy ostávajú často nepoznané, môže byť toto číslo oveľa vyššie. Celková incidencia sa podľa odhadu môže pohybovať okolo 1 : Tabuľka 1. Sekundárne príčiny hypogamaglobulinémie I. Hematologické poruchy Chronická lymfocytárna leukémia Waldenströmova makroglobulinémia Mnohočetný myelóm Lymfómy Primárna amyloidóza II. Liekmi indukovaná hypogamaglobulinémia Antimalariká, kaptopril, karbamazepín, glukokortikoidy, soli zlata, penicilamín, fenytoín, sulfasalazín III. IV. Infekčné ochorenia HIV, kongenitálne infekcie vírusmi rubeoly, CMV, EBV, kongenitálna infekcia Toxoplazma gondii Zvýšené straty imunoglobulínov Enteropatia so stratami bielkovín/lymfangiektázie, nefrotický syndróm, primárne chylózne poruchy, ťažké popáleniny V. Splenektómia VI. Transplantácia VII. Genetické poruchy Niektoré metabolické ochorenia, chromozomálne poruchy, syndróm chromozómu 18q-, Monozómia 22, Trizómia 8, Trizómia 21 Vysvetlivky: HIV vírus humánnej imunodeficiencie, CMV cytomegalovírus, EBV Epstein-Barrovej vírus

2 184 Najväčšiu skupinu pochopiteľne tvoria detskí pacienti. V neskorom adolescentom a dospelom veku sa manifestuje približne 20 % vrodených imunodeficiencií. Primárne imunodeficiencie sa v posledných rokoch dostávajú do stále väčšej pozornosti najmä vďaka zdokonalenej laboratórnej diagnostike, rozvoju základnej imunológie a rýchlo napredujúcej molekulárno-genetickej diagnostike. Takmer dve tretiny všetkých primárnych porúch imunity tvoria poruchy postihujúce prevažne špecifickú humorálnu imunitu, t.j. tvorbu protilátok. Postihnutie špecifickej humorálnej imunity je súčasťou aj ďalších primárnych imunodeficiencií, ako sú kombinované imunodeficiencie s defektom v T lymfocytoch, komplexné poruchy typu syndrómov chromozómovej instability (ataxia-teleangiektasia, Nijmegenský syndróm), poruchy cytoskeletu a vnútrobunkovej signalizácie (Wiskot-Aldrichov syndróm) a ďalšie. Porucha v tvorbe protilátok sa tak prejaví pri troch štvrtinách všetkých primárnych imunodeficiencií (3). Patogenéza primárnych porúch tvorby protilátok Zdrojom protilátok sú plazmatické bunky, ktoré vznikajú transformáciou stimulovaných B lymfocytov v zárodočných centrách sekundárnych lymfatických orgánov. Včasná fáza vzniku B lymfocytu z kmeňovej multipotentnej bunky prebieha v kostnej dreni a nezávisí od antigénnej stimulácie. Ďalšie fázy, pre ktoré je antigénna stimulácia nevyhnutná, prebiehajú v zárodočných centrách. Sprvu tvoria B lymfocyty len protilátky IgM, neskôr aj IgD a nakoniec IgG, IgA a IgE. Proces, v ktorom dochádza k zmene typu protilátky, označujeme ako izotypové prepnutie. Pre jeho aktiváciu sú potrebné viaceré signály, najmä od T lymfocytov. Význam izotypového prepínania spočíva v tom, že rôzne izotypy protilátok majú rozdielne fyzikálno-chemické a biologické vlastnosti, ktoré nie sú plne zastupiteľné. Ďalším dôležitým krokom tvorby protilátok je proces vedúci k zvyšovaniu väzobnej afinity pre antigény, ktorý označujeme ako somatická hypermutácia. Pomocou bodových mutácií vo variabilnom regióne imunoglobulínu sa mení väzobné miesto imunoglobulínu a zvyšuje sa efektivita odpovede. Tieto dva navzájom nezávislé procesy spájajú veľmi podobné spúšťacie signály (4). Príčinou poruchy v tvorbe protilátok môžu byť chyby vo vývoji a dozrievaní samotného B lymfocytu alebo chýbanie signálov pre inak zdravý B lymfocyt. V procese dozrievania hrá dôležitú úlohu funkčný B lymfocytový receptor a viacero signálnych proteínov, ktoré prenášajú signál do vnútra bunky. Najznámejším z týchto proteínov je Brutonova tyrozínkináza, ktorej defekt vedie k zastaveniu vývoja B lymfocytu na úrovni pro-b lymfocytu. Dôsledkom je úplné chýbanie B lymfocytov s agamaglobulinémiou, ktorú ako prvý opísal Dr. Ogden Bruton. V súčasnosti je známych ďalších 5 porúch, ktoré majú rovnaké klinické dôsledky. Primárne defekty izotypového prepínania spôsobujú ochorenie označované ako Hyper-IgM syndróm, nakoľko pacienti tvoria protilátky triedy IgM, ale nie sú schopní tvoriť IgG, IgA alebo IgE. Porucha môže byť na niekoľkých úrovniach a časť týchto porúch má preto charakter kombinovanej imunodeficiencie. Veľmi málo vieme o patogenéze ochorenia označovaného ako bežná variabilná imunodeficiencia. V skutočnosti ide o heterogénnu skupinu ochorení, z ktorej sa genetický defekt podarilo identifikovať len v necelej pätine prípadov. Na rozdiel od väčšiny primárnych imunodeficiencií bude mať táto skupina ochorení pravdepodobne komplexnú polygénovú dedičnosť. U približne 15 % pacientov s bežnou variabilnou imunodeficienciou sa zistila porucha receptorov tzv. TNF rodiny (tumory nekrotizujúceho faktoru) a ich ligandov, ktoré sa podieľajú na aktivácii B lymfocytu a izotypovom prepínaní (TACI, BAFF a APRIL). Ďalším z nedávno identifikovaných defektov je chyba v interakcii medzi T a B lymfocytmi (molekula ICOS). Pomerne málo vieme aj o patogenéze izolovaného deficitu IgA. Podobne ako v predchádzajúcom prípade sa pravdepodobne nejedná etiologicky o jedno ochorenie. Medzi týmito dvomi ochoreniami existuje určitá asociácia. V celom rade ďalších primárnych imunodeficiencií sa stretávame s ochoreniami, ktoré ovplyvňujú počet alebo aktivitu B lymfocytov. Laboratórne sa môžu takéto poruchy prejaviť ako hypogamaglobulinémia alebo ako špecifickejšia porucha v tvorbe protilátok s normálnymi koncentráciami celkových imunoglobulínov v plazme. Poruchu preto odhalí až nedostatočná odpoveď na anamnestické antigény. Klinický obraz Pacienti s prevažujúcou poruchou v tvorbe protilátok trpia najmä opakovanými infekciami horných a dolných dýchacích ciest. Sú to opakované rinitídy, otitídy, sinusitídy, bronchitídy a bronchopneumónie. Sinusitídy a bronchitídy mávajú často charakter chronickej infekcie, ktorá v prípade bronchitídy vedie k postupnému vývoju bronchiek- tázií. Okrem infekcií dýchacích ciest sa môže protilátková imunodeficiencia prejaviť infekciami kože, kĺbov, CNS (meningitídy), ale aj tvorbou abscesov v orgánoch. Infekcie sú vyvolané najmä baktériami ako sú Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Stafylococcus aureus a Neisseria meningitis. V obrane pred baktériami s polysacharidovým puzdrom hrajú kľúčovú úlohu protilátky triedy IgG2. Z tohto dôvodu bude mať aj izolovaná porucha IgG2 klinický obraz podobný celkovému poklesu IgG. Agamaglobulinémiu sprevádza aj vnímavosť na bakteriálne patogény ako sú mykoplazmy a ureoplazmy, ktoré sú zväčša príčinou chronickej artritídy. Napriek tomu, že pacienti s poruchou tvorby imunoglobulínov dobre zvládajú väčšinu vírusových infekcií, výnimkou sú infekcie enterovírusmi. Tieto môžu vyvolať meningoencefalitídu a ťažkú dermatomyozitídu. Opakované vírusové infekcie horných dýchacích ciest boli opísané v prípade izolovaných porúch IgG3. Protilátková odpoveď je tiež dôležitá pri eliminácii infekcie Giardiou lambliou. Črevná giardiáza môže byť u pacientov s agamaglobulinémiou príčinou hnačiek. Popri infekčných komplikáciách sa niektoré poruchy tvorby protilátok, najmä bežná variabilná imunodeficiencia, spájajú s autoimunitnými ochoreniami, zvýšeným výskytom alergických ochorení a lymfoproliferatívnych stavov. Autoimunitné prejavy sú najčastejšie namierené voči antigénom krvných buniek, s klinickým obrazom autoimunitnej hemolytickej anémie, trombocytopenickej purpury, prípadne neutropénie. Častá je aj tvorba protilátok proti nukleárnym antigénom s obrazom systémového lupus erythematosus a proti tkanivám endokrinných orgánov ako je štítna žľaza. Diagnostický prístup Včasná diagnóza je z hľadiska vývoja komplikácií akými sú ťažké infekcie a chronické infekcie s trvalým poškodením veľmi dôležitá. Podobne ako v mnohých iných prípadoch je základom diagnostiky primárnych imunodeficiencií dobrá anamnéza. Dôraz sa kladie na charakter infekcií, ich priebeh a spektrum vyvolávajúcich mikroorganizmov. Súčasne je dôležité vylúčiť sekundárnu imunodeficienciu a neimunologické príčiny opakovaných infekcií. S cieľom identifikovať klinické znaky poukazujúce na možnú primárnu imunodeficienciu bol s podporou Nadácie Jeffrey Modella vypracovaný zoznam desiatich varovných príznakov (tabuľka 2). Tento zoznam nie je diagnostickým algoritmom,

3 185 Tabuľka 2. Varovné príznaky imunodeficiencie 1. 4 nové ušné infekcie v priebehu roka 2. 2 závažné infekcie prínosových dutín ročne 3. 2 mesiace trvajúca antibiotická liečba s malým účinkom 4. 2 pneumónie v priebehu roka 5. Neprospievanie dojčaťa 6. Opakované hlboké kožné alebo orgánové abscesy 7. Pretrvávanie orálnej kandidózy alebo plesňové kožné infekcie 8. Potreba intravenóznej antibiotickej liečby k eradikácii infekcií 9. 2 závažné infekcie, vrátane septikémie 10. Pozitívna rodinná anamnéza imunodeficiencie Prítomnosť dvoch a viac varovných príznakov v priebehu jedného roka svedčí o možnej primárnej imunodeficiencii (upravené podľa (15). Tabuľka 3. Vekovo špecifické referenčné hodnoty imunoglobulínov (g/l) (5) Vek (roky) IgG IgA IgM 0 1 2,32 14,11 0,00 0,83 0,00 1, ,53 9,16 0,20 1,00 0,19 1, ,04 14,64 0,27 1,95 0,24 2, ,72 14,74 0,34 3,05 0,31 2, ,98 15,60 0,53 2,04 0,31 1, ,59 15,49 0,58 3,58 0,35 2, ,16 17,11 0,47 2,49 0,15 1, ,49 15,84 0,61 3,48 0,23 2,59 dospelí 7,00 16,00 0,70 4,00 0,40 2,30 Tabuľka 4. Vekovo špecifické referenčné hodnoty podtried IgG (g/l) (6) Vek (roky) IgG1 IgG2 IgG3 IgG ,94 8,42 0,22 3,00 0,18 0,85 0,005 0, ,15 9,45 0,36 2,25 0,17 0,67 0,01 0, ,06 9,45 0,60 3,45 0,09 1,22 0,01 1, ,88 9,18 0,44 3,75 0,15 0,85 0,004 0, ,32 10,20 0,72 4,30 0,12 0,85 0,01 0, ,23 10,60 0,76 3,55 0,17 1,73 0,01 1, ,42 11,50 1,00 4,55 0,28 1,25 0,03 1, ,15 8,55 0,64 4,95 0,23 1,96 0,11 1,57 dospelí 3,82 9,28 2,41 7,00 0,21 1,76 39,2 0,86 Tabuľka 5. Postvakcinačné protektívne hladiny IgG (IU/mL) (6) ale definuje hranice, kedy počet a charakter infekcií už nemožno považovať len za dôsledok neimunologických príčin a podrobnejšie imunologické vyšetrenie je preto úplne oprávnené. Za tradične veľmi senzitívny ukazovateľ sa považuje pozitívna rodinná anamnéza, teda výskyt príznakov vrodenej imunodeficiencie v rodine. Negatívna anamnéza má ale veľmi nízku prediktívnu hodnotu, obzvlášť v spoločenstvách s nízkou pôrodnosťou. V laboratórnom obraze zisťujeme znížené koncentrácie jednej alebo viacerých tried imunoglobulínov (IgG, IgA a IgM), prípadne ich podtried (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 a IgA2). Nález hypogamaglobulinémie nie je vždy podmienkou, pretože špecifické poruchy môžu postihovať imunitnú odpoveď len na určité typy antigénov bez toho, aby sa zmenili celkové koncentrácie sérových imunoglobulínov. V prípade podozrivého klinického obrazu sa zisťuje špecifická protilátková odpoveď na vakcíny ako je tetanus a pneumokok. Krv sa odoberá pred podaním vakcíny a 3 4 týždne po zaočkovaní. Štvornásobný vzostup hladín vylučuje poruchu v tvorbe protilátok. Klinický obraz závisí aj od toho, či je porucha v tvorbe imunoglobulínov izolovaná alebo je súčasťou komplexnejšej poruchy (napr. na úrovni interakcie T a B lymfocytov), prípadne či sa združuje viacej defektov naraz. Preto neprekvapuje, že sa v klinickej praxi stretávame aj s pacientmi, ktorí napriek významnej hypogamaglobulinémii prekvapivo nemajú závažnejšie klinické symptómy. Pri interpretácii laboratórnych hodnôt je veľmi dôležité zohľadniť vekovo špecifické hodnoty. Najvýznamnejšie rozdiely bývajú u detí predškolského veku, kedy je prirodzená nezrelosť najmä v odpovedi na polysacharidové antigény. Tabuľky č. 3 a č. 4 uvádzajú vekovo špecifické hodnoty celkových IgG, IgA a IgM a podtried IgG podľa medzinárodne uznaných štandardov (5, 6). Najproblematickejšia je interpretácia hodnôt v prvom roku života, kedy sa prekrývajú postupne klesajúce materské IgG protilátky s nastupujúcou vlastnou tvorbou. Hypogamaglobulinémia môže byť v tomto veku výraznejšia (pod 2 smerodajné odchýlky pre príslušný vek) a u niektorých detí môže pretrvávať až do 3. roku života. Tento stav označujeme pojmom tranzitórna hypogamaglobulinémia dojčiat. Ide o nejednoznačne definovaný stav, nakoľko väčšina z týchto detí nemáva vážnejšie infekčné komplikácie a koncentrácie imunoglobulínov po uvedenom období stúpajú. Len menšia časť týchto detí vyžaduje liečbu. Ďaleko dôležitejšie je preto posúdenie tvorby špecifických protilátok na anamnestické antigény, akými sú napríklad vakcíny a zhodnotenie charakteru infekcií pomocou kultivačných vyšetrení (tabuľka 5). Tetanus Difteria Hib PCP* Minimálne hladiny 0,01 0,01 0,15 0,2 ug/ml Dlhodobá ochrana 0,1 0,1 1,0 - * Neexistujú jednotné medzinárodné odporúčania. Vysvetlivky: Hib Haemophilus influnezae typ b, PCP pneumokokový kapsulárny proteín Vybrané klinické jednotky Z diferenciálno-diagnostického hľadiska môžeme situáciu zjednodušiť v tom zmysle, že pri hypogamaglobulinémii u chlapcov do 2. roku života musíme v prvom rade myslieť na agamaglobulinémiu viazanú na X chromozóm (XLA, X-linked agammaglobulinemia alebo Brutonova agamaglobulinémia), ktorá tvorí až 80 % všetkých agamaglobulinémií. U detí zväčša úplne chýbajú B lymfocyty, hoci malé množstvo môže preniknúť do cirkulácie. U dievčat a u malej časti chlapcov, kde sa nepotvrdí defekt v brutonovej tyrozínkináze, sa môže jednať o niektorú z autozómovo recesívnych foriem agamaglobulinémie. Medzi zriedkavejšie, ale klinicky veľmi závažné primárne hypogamaglobulinémie patrí hyper IgM syndróm (HIGM, Hyper-IgM syndrome). Jedná sa o heterogénnu skupinu porúch, z ktorých časť má charakter kombinovanej humorálnej a celulárnej imunodeficiencie (porucha prenosu signálu cez CD40 receptor a ligand) a časť má charakter čistej protilátkovej imunodeficiencie ; 11(5) Pediatria pre prax

4 186 (defekt aktiváciou indukovanej cytidín deaminázy, AID a defekt uracil N-glykozylázy, UNG). Po 2. roku života je najčastejšou príčinou klinicky závažnej primárnej hypogamaglobulinémie ochorenie, ktoré označujeme pojmom bežná variabilná imunodeficiencia (CVID, Common Variable Imunodeficiency). Opäť sa jedná o heterogénnu skupinu porúch, ktorých presný genetický podklad z väčšej časti nepoznáme. Podľa rôznych štúdií sa incidencia odhaduje na 1 : až 1 : (1). Výskyt ochorenia má dva vrcholy, v roku a medzi rokom života. Prítomná je hypogamaglobulinémia minimálne v dvoch z troch tried imunoglobulínov (IgG, IgA a IgM) a súčasne chýba odpoveď na anamnestické antigény (7). Klinický obraz bežnej variabilnej imunodeficiencie môže byť veľmi pestrý (8). Okrem infekcií respiračného traktu býva druhým najčastejšie postihnutým systémom gastrointestinálny trakt. U adolescentov a dospelých nemusia byť gastrointestinálne komplikácie podmienené infekciou, ale zápalovými zmenami podobnými celiakii alebo Crohnovej chorobe. So zvyšujúcim sa vekom pacientov stúpa riziko autoimunitných prejavov a lymfoproliferatívnych komplikácií. Príčina nie je infekčnej povahy a protiinfekčná a substitučná liečba nemá na ich vznik a priebeh väčší vplyv. Neinfekčnou komplikáciou sú aj granulomatózne zápalové zmeny postihujúce viaceré orgány a nemalígna lymfoproliferácia so splenomegáliou a lymfadenopatiou. V detskom veku sú tieto komplikácie zriedkavé. Podľa imunofenotypu lymfocytov môžeme pacientov s bežnou variabilnou imunodeficienciou rozdeliť do troch skupín, ktoré sa odlišujú mierou jednotlivých komplikácií (9). Táto klasifikácia čiastočne pomáha pri určovaní prognózy jednotlivého pacienta. Medzi klinicky menej závažné poruchy patria deficiencia podtried IgG a deficiencia špecifickej IgG odpovede. V prvom prípade sa najčastejšie stretneme s deficienciou IgG2, ktorá býva združená s deficienciou IgG4. V druhom prípade je porucha najmä v tvorbe protilátok proti polysacharidovým antigénom, bez zmeny v koncentrácii celkového sérového IgG a bez zmeny počtu B lymfocytov. Presnú príčinu obidvoch porúch nepoznáme. Pacienti majú klinický obraz hypogamaglobulinémie, ale v miernejšej forme. U detí do 2. roku života fyziologicky chýba odpoveď na polysacharidové antigény. Znížená odpoveď môže pretrvávať až do 5. roku s následnou spontánnou úpravou. Najčastejšou primárnou poruchou imunity je selektívna deficiencia IgA. Podľa charakteru môžeme rozlišovať kompletnú deficienciu, kedy sú hodnoty IgA pod detekčným limitom prístrojov (0,07 g/l), alebo parciálnu deficienciu, kedy sú hodnoty IgA znížené, ale ešte merateľné. U detí do 4 rokov nie je možné nízke koncentrácie IgA hodnotiť ako deficienciu, pretože sérové koncentrácie sú fyziologicky nízke a často sa zvyšujú len veľmi pomaly. Incidencia selektívnej deficiencie IgA závisí od etnickej príslušnosti. Najvyššia je v arabskej populácii, až 1 : 143 (10). V kaukazskej populácii sa pohybuje okolo 1 : 700 (11). Ako ukázali analýzy darcov krvi, až 90 % pacientov nemá žiadne klinické prejavy (12). U ostatných pacientov sa deficiencia IgA spája s opakovanými alebo chronickými infekciami, alergiami a autoimunitou. Deficiencia IgA vedie k porušeniu ochrannej bariéry slizníc, čím sa stáva sliznica priepustná pre makromolekuly a proteíny. Dôsledkom môže byť intolerancia potravín ako je tomu v prípade celiakie. Podľa jednej z novších prác sa u pacientov so selektívnou IgA deficienciou zistila alergická senzibilizácia a klinické prejavy alergie až v 84 % (13). Liečba Základom liečby primárnych imunodeficiencií s poruchou tvorby protilátok IgG triedy je dostatočná substitúcia imunoglobulínmi. Takúto liečbu dokážeme zabezpečiť len pomocou intravenóznej alebo subkutánnej aplikácie. Intramuskulárne podanie nie je dostatočné. Dávka imunoglobulínov sa upravuje individuálne a pohybuje sa v rozmedzí 0,3 0,6 g/kg každé tri týždne v prípade intravenóznej aplikácie a 0,1 g/kg každý týždeň v prípade subkutánnej aplikácie. Pre výpočet podávanej dávky je nutné pravidelne monitorovať sérové koncentrácie. Pri dostatočnej liečbe by 3 týždne od podania poslednej intravenóznej dávky alebo týždeň po podaní subkutánnej dávky nemali klesať hladiny pod dolnú hranicu fyziologických hodnôt. Prekážkou pre začatie substitučnej liečby nie je chýbajúca molekulárno-genetická diagnóza. Substitučná liečba býva dlhodobá, zväčša doživotná. Z tohto pohľadu je výskyt celkových a lokálnych nežiaducich účinkov relatívne častý. Najobávanejšou je anafylaktická reakcia. U pacientov s kompletnou IgA deficienciou sa môže vyskytnúť anafylaktická reakcia na všetky krvné prípravky obsahujúce stopy IgA. Príčinou sú IgE alebo IgG protilátky proti IgA. Oveľa častejšie ako anafylaxia sa vyskytujú febrilné reakcie, triaška, bolesti hlavy. Menej časté sú renálne a trombotické komplikácie. Nežiaduce reakcie môžu, ale nemusia súvisieť s rýchlosťou aplikovanej infúzie. Z vyššie uvedených dôvodov patrí táto liečba do rúk lekárov, ktorí majú s liečbou skúsenosti, a na pracovisko, ktoré je pripravené na zvládnutie akútnych systémových reakcií. Preferovanou formou je denná ambulantná liečba a v posledných rokoch stále častejšie domáca subkutánna liečba. Napriek tomu, že substitučná liečba veľmi efektívne znižuje počet a závažnosť infekčných komplikácií, prakticky nemá vplyv na neinfekčné komplikácie. Mnohí pacienti napriek dostatočnej substitučnej liečbe vyžadujú aj profylaktickú intermitentnú alebo dlhodobú antibiotickú liečbu. Autoimunitné komplikácie paradoxne môžu vyžadovať súčasne imunosupresívnu liečbu. V súčasnosti sa s úspechom začína využívať v niektorých prípadoch biologická liečba. U pacientov s bežnou variabilnou imunodeficienciou a s autoimunitnými a lymfoproliferatívnymi stavmi sa na elimináciu patologických autoreaktívnych B lymfocytov používa monoklonová anti CD20 protilátka (rituximab) (14). Asymptomatickí pacienti s deficienciou IgA nevyžadujú liečbu. Týchto pacientov je vhodné sledovať pre zvýšené riziko vývoja autoimunitných komplikácií v neskoršom veku. Symptomatickí pacienti vyžadujú cielenú antiinfekčnú, prípadne ďalšiu symptomatickú liečbu. Záver Prognóza pacientov s primárnymi imunodeficienciami sa v poslednom desaťročí významne zlepšila. Je to dôsledok najmä kvalitnejších liekov a lepších profylaktických a terapeutických postupov. Pri ďalšom zlepšovaní prognózy pacientov sa dôraz kladie najmä na včasné stanovenie diagnózy. Tu je nezastupiteľná úloha všeobecného lekára, ktorý najlepšie pozná anamnézu pacienta a môže urobiť základné vyšetrenia. V ďalšom kroku je dôležitá dobrá spolupráca všeobecného lekára a klinického imunológa. V tomto druhom stupni sa realizujú už cielené vyšetrenia a môže sa začať s liečbou, prípadne sa pacient odošle na špecializované pracovisko zamerané na primárne poruchy imunity. Rôznorodosť primárnych imunodeficiencií vyžaduje aj v tomto prípade spoluprácu viacerých špecialistov, mnohokrát presahujúcu hranice Slovenska. Literatúra 1. International Union of Immunological Societies Expert Committee on Primary Immunodeficiencies, Notarangelo LD, Fischer A, Geha RS, Casanova JL, Chapel H, Conley ME, Cunningham-Rundles C, Etzioni A, Hammartröm L, Nonoyama S, Ochs HD, Puck J, Roifman C, Seger R, Wedgwood J. Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol 2009; Dec; 124(6): Erratum in: J Allergy Clin Immunol 2010; 125: CEREDIH: The French PID study group. The French national registry of primary immunodeficiency diseases. Clin Immunol 2010; May; 135(2):

5 Gathmann B, Grimbacher B, Beauté J, Dudoit Y, Mahlaoui N, Fischer A, Knerr V, Kindle G; ESID Registry Working Party. The European internet-based patient and research database for primary immunodeficiencies: results Clin Exp Immunol 2009; 157(Suppl 1): Ochs HD. In: Primary Immunodeficiency Diseases: A Molecular & Cellular Approach. 2 edition. USA: Oxford University Press s. 5. Konsensuswerte der Deutschen Gesellschaft für Laboratoriumsmedizin, der Deutschen Gesellschaft für Klinische Chemie und des Verbandes der Diagnostica-Industrie e.v. (VDGH). Clin Lab 1995; 41: Protein reference Units. In Handbook of Clinical Immunochemistry. 9th Edition Diagnostic criteria for PID, Dostupné na www: < Chapel H, Lucas M, Lee M, Bjorkander J, Webster D, Grimbacher B, Fieschi C, Thon V, Abedi MR, Hammarstrom L. Common variable immunodeficiency disorders: division into distinct clinical phenotypes. Blood. 2008; Jul 15; 112(2): Epub 2008 Mar Wehr C, Kivioja T, Schmitt C, Ferry B, Witte T, Eren E, Vlkova M, Hernandez M, Detkova D, Bos PR, Poerksen G, von Bernuth H, Baumann U, Goldacker S, Gutenberger S, Schlesier M, Bergeron-van der Cruyssen F, Le Garff M, Debré P, Jacobs R, Jones J, Bateman E, Litzman J, van Hagen PM, Plebani A, Schmidt RE, Thon V, Quinti I, Espanol T, Webster AD, Chapel H, Vihinen M, Oksenhendler E, Peter HH, Warnatz K. The EUROclass trial: defining subgroups in common variable immunodeficiency. Blood. 2008; Jan 1; 111(1): Epub 2007 Sep Al-Attas RA, Rahi AH. Primary antibody deficiency in Arabs, first report from eastern Saudi Arabia. J Clin Immunol 1998; 18: Holt PD, Tandy NP, Anstee DJ. Screening of blood donors for IgA deficiency, a study of the donor population of southwest england. J Clin Pathol 1977; 30: Cunningham-Rundles C. Physiology of IgA and IgA deficiency. J Clin Immunol 2001; 21: Aghamohammadi A, Cheraghi, T, Charagozlou M, Movahedi M, Rezaei N, Yeganeh M. IgA deficiency: correlation between clinical and immunological phenotypes. J Clin Immunol 2009; 29: Al-Ahmad M, Al-Rasheed M, Al-Muhani A. Successful use of rituximab in refractory idiopathic thrombocytopenic purpura in a patient with common variable immunodeficiency. J Investig Allergol Clin Immunol 2010; 20(3): Dostupné na www: < doc. MUDr. Peter Čižnár, CSc. 1. detská klinika LF UK a DFNsP Limbová 1, Bratislava ciznar@dfnsp.sk Tlačová správa Communication Shutdown prvá globálna zbierka na sociálnych sieťach určená na pomoc autistom Bratislava, 15. októbra 2010 Communication Shutdown je prvá celosvetová zbierka na podporu ľudí trpiacich autizmom, ktorá prebiehala počas októbra na sociálnych sieťach. Prostredníctvom národnej organizácie SPOSA (Spoločnosť na pomoc osobám s autizmom) sa k tejto iniciatíve pripojilo aj Slovensko, čím sa zaradilo medzi viac ako 30 zúčastnených krajín. Podporu tejto myšlienke mohli vyjadriť všetci užívatelia sociálnych sietí Facebook a Twitter tým, že si za finančný príspevok stiahli do svojho profilu tzv. charitatívnu aplikáciu Chapp, ktorá vyjadruje komunikačné obmedzenia ľudí trpiacich autizmom. Zároveň tak prijali výzvu vydržať počas celého jedného dňa, 1. novembra 2010, nekomunikovať na sociálnych sieťach, čím sa aspoň čiastočne priblížia ľuďom s autizmom, pre ktorých komunikácia predstavuje každodennú výzvu. Aplikáciu Chapp si na svoju fanúšikovskú stránku na sieti Facebook nainštalovali aj známi moderátori Adela a Sajfa. Aplikáciu si mohli všetci používatelia kúpiť na webovej stránke kde je aj celosvetová mozaika darcov. Aplikácia im umožní vložiť červený symbol zbierky na ich profilovú fotografiu a tiež pripomenie, že 1. novembra chcú ľudia po celom svete vydržať bez sociálnych sietí. Výťažok použije SPOSA na programy pre rozvíjanie ľudí s autistickým syndrómom. SPOSA pri príležitosti Svetového dňa povedomia o autizme každoročne organizuje celoštátnu verejnú finančnú zbierku. SPOSA je riadnym a stálym členom medzinárodnej organizácie Autism-Europe so sídlom v Bruseli. Viac informácií nájdete na Lekárska fakulta Univerzity Komenského v Bratislave Detská fakultná nemocnica s poliklinikou v Bratislave 2. detská klinika LF UK a DFNsP v Bratislave Slovenská pediatrická spolo nos Slovenská lekárska spolo nos asopis Pediatria pre prax Zlatá brána, n. f. Vás pozývajú na Pediatria PRE PRAX 51. pediatrické dni apríla 2011 City Hotel Bratislava, Bratislava ORGANIZA NÉ ZABEZPE ENIE Michaela Malová SOLEN, s. r. o. Lovinského 16, Bratislava tel.: 02/ , fax: 02/ malova@solen.sk, Podujatie bude ohodnotené CME kreditmi ; 11(5) Pediatria pre prax