Karcinóm prostaty PREHĽAD

Transcription

1 Karcinóm prostaty PREHĽAD Inovácie v systémovej liečbe vybraných onkologických ochorení v kontexte farmakoekonomik y Definícia Karcinóm prostaty (CaP) v súčasnosti predstavuje jeden z hlavných medicínskych problémov mužskej populácie. CaP patrí medzi najčastejšie zhubné nádory u mužov a má neustále rastúci trend incidencie. Jeho výskyt priamo súvisí s vekom pacientov, a teda s predlžovaním priemernej dĺžky života možno očakávať i naďalej rastúci trend výskytu tohoto ochorenia v budúcnosti. Epidemiológia a skríning Slovensko patrí medzi krajiny so strednými hodnotami výskytu tejto malignity. V roku 2002 sa u nás diagnostikovalo nových prípadov ochorenia (štandardizovaná incidencia s použitím svetovej štandardnej populácie 30,3/ ), čo predstavovalo 8,5% všetkých zhubných nádorov u mužov. Najvyššie hodnoty incidencie, prevyšujúce 100/ mužov sa opakovane zaznamenávajú v USA a v Austrálii, predovšetkým vďaka naddiagnostikovaniu pri skríningu. Najnižšie hodnoty incidencie sa zistili v Japonsku, Číne a v niektorých ďalších štátoch juhovýchodnej Ázie, čo možno v prípade rozvojových krajín sveta vysvetliť vyššou morbiditou na infekčné choroby a sociálne katastrofy, ktoré významne skracujú život obyvateľstva a tým aj vek dožitia sa manifestácie CaP. Mortalita na CaP sa na rozdiel od incidencie zvyšuje iba mierne, v niektorých krajinách zostáva stabilná a v niektorých má dokonca klesajúcu tendenciu. Na Slovensku sa v posledných rokoch zaznamenala určitá tendencia k stabilizácii, resp. k spomaleniu nárastu mortality na tento nádor, v roku 2002 zomrelo 474 mužov, čo predstavuje štandardizovanú mortalitu 13,9/ Narastanie mortality je spôsobené najmä úmrtím na civilizačné choroby vo vyšších vekových skupinách, v ktorých sa CaP diagnostikuje. Najvýznamnejšie rizikové faktory vzniku a progresie klinického CaP sú vek a dedičnosť. Masový skríning obyvateľstva je definovaný ako vyšetrenie asymptomatických mužov (ktorí sú ohrození). V súčasnosti nie je dostatok dôkazov na podporu či ignorovanie veľkých, masových skríningových programov na včasné zistenie CaP u všetkých mužov v určitej populácii (hodnovernosť dôkazu: 3). Prostatický špecifický antigén (PSA) v kombinácii s digitálnym rektálnym vyšetrením (DRV) pomáha pri včasnej diagnóze dobre informovaného pacienta, je menej kontroverzné a bežne sa používa v klinickej praxi (hodnovernosť dôkazu: 3). Hodnota celkového PSA v sére a riziko prítomnosti CaP Najmä u mužov s tzv. hraničnými hodnotami PSA (4 10 ng/ ml) možno zvýšiť špecificitu testu (t. j. odlíšiť benígne ochorenie prostaty) s využitím modifikácií PSA (PSA denzita, PSA denzita prechodnej zóny prostaty, PSA velocita, zdvojenie času PSA, pomer voľného a celkového PSA, najnovšie aj určením tzv. molekulárnych foriem PSA). Patológia Rozhodujúca väčšina prípadov zhubných nádorov prostaty (viac ako 95%) je tvorená adenokarcinómom. Iné histologické obrazy: karcinóm z prechodných buniek (agresívnejší s horšou prognózou), neuroendokrinné tumory z malých buniek (zriedkavé a veľmi agresívne), sarkómy. 109

2 Špeciálna časť Diagnóza Nálezy pri stanovení diagnózy: väčšina pacientov (75%) má zvýšenú hladinu PSA bez iných príznakov. Väčšina pacientov vo včasnom štádiu je asymptomatická, prítomnost príznakov často hovorí o lokálne pokročilom alebo metastatickom ochorení, v ojedinelých prípadoch sa lokálne pokročilé nádory môžu prejaviť obštrukciou výtoku moču z močového mechúra. zriedkavo prichádzajú pacienti s bolesťami z kostných metastáz. u približne 15 25% pacientov so sérovým PSA > 4,0 ng/ml sa diagnostikuje zhubný nádor prostaty, normálne hodnoty PSA sú vekovo špecifické a sú závislé aj od objemu prostaty. Hodnoty PSA 2,5 3 ng/ml sú hraničné už u mladších mužov (podľa Oesterlinga je referenčné rozpätie vo veku rokov 0 2,5 ng/ml, vo veku rokov 3,5 ng/ml). zvýšenie sérového PSA môže byť spojené s prostatitídou, permanentnou cievkou, inštrumentálnym vyšetrením (aj jednorazovou katetrizáciou močového mechúra) alebo biopsiou prostaty, benígnou prostatickou hyperpláziou, ejakuláciou, transuretrálnou resekciou prostaty a samozrejme s CaP. približne 15 25% prípadov sa zistí pomocou DRV, pričom súčasné diagnostické stratégie využívajú kombináciu DRV, PSA a TRUS (transrektálnu ultrasonografiu) so systematickou biopsiou prostaty. Transrektálna ultrasonografia s biopsiou prostaty (celkovo 6 12 vzoriek) určí diagnózu malignity. Riziko metastáz v lymfatických uzlinách pri PSA < 20 ng/ ml, Gleasonovom skóre < 6 a štádiu < T2a je menej ako 10%. Scintigrafia kostí a/alebo počítačová tomografia sa používajú pri určení šírenia CaP, ale u symptomatických pacientov s PSA < 20 ng/ml majú malú výťažnosť a považujú sa za zbytočné. Zvýšenie kostnej frakcie alkalickej fosfatázy koreluje s prítomnosťou kostných metastáz v 70%, v kombinácii s hladinou PSA (> 100 mg/ml) sa presnosť určenia zvyšuje takmer na 100%. Staging a prognóza Staging podľa TNM (Tumor, Nodus, Metastáza) Systém stagingu podľa TNM sa používa na určenie rozsahu choroby a vhodnosti lokálnej terapie. 110

3 Inovácie v systémovej liečbe vybraných onkologických ochorení v kontexte farmakoekonomik y Klinický staging je určovaný pomocou DRV, ultrasonografiou, laboratórnym vyšetrením (najmä sérová hodnota PSA), počítačovou tomografiou alebo MR vyšetrením, rtg pľúc a kostného systému, prípadne scintigrafiou kostí. Platí pravidlo, že postupy, ktoré neovplyvňujú liečebné rozhodnutia, by sa nemali bežne používať. Patologický staging je určovaný výsledkami z radikálnej prostatektómie (ak bola vykonaná). Systém stagingu podľa TNM a prežívanie podľa štádia choroby. Gleasonovo skóre Stupne podľa Gleasona Systém založený na stupňoch diferenciácie nádoru podľa Gleasona (Gleason Grades GGs) ktoré zakladajú malígny potenciál CaP, je rozdelený do 5 stupňov od prvého (najlepšie diferencovaný) po piaty (najnižší stupeň diferenciácie). Gleasonovo skóre (Gleason score GS) je súčet GGs najčastejšieho a druhého najčastejšieho obrazu architektonickej stavby vykazovanej tumorom. Minimálne GS je 2, maximálne GS je 10. GS je spoľahlivý prognostický faktor pre riziko progresie choroby. Dobre diferencované nádory majú GS 2 4, stredne diferencované GS 5 6 a málo diferencované GS Histopatologická definícia Gleasonových stupňov 111

4 Gleasonovo skóre a riziko progresie CaP Špeciálna časť Stratifikácia rizika Stratifikácia rizika na nízke, stredné a vysoké je založené na štádiu T, hladinách PSA pred liečbou, GG a výsledným GS (a tiež percente pozitívnych biopsií). Rizikové skupiny sú prediktormi rozsahu lokálneho šírenia (t.j. šance na objavenie pri operácii nepostihnutých LU, ktoré boli klinicky nemé) a biochemického (PSA) relapsu po akejkoľvek lokálnej liečbe. Liečba CaP podľa štádií Štádium T1a Štandardná liečba pri dobre a stredne diferencovaných nádoroch a pre pacientov s < 10 ročným očakávaným prežitím. U pacientov s > 10 ročným očakávaným prežitím sa odporúča urobiť reštádiovanie pomocou TRUS a biopsiou (stupeň odporúčania: B). Radikálna prostatektómia (kompletné odstránenie prostatickej žľazy s resekciou oboch semenných mechúrikov; operáciu je možné urobiť buď: retropubicky, transperineálne a najnovšie aj laparoskopicky, prípadne s využitím robotickej techniky) Metóda voľby u mladších pacientov s očakávaným dlhodobým prežívaním, najmä pri zle diferencovaných nádoroch (stupeň odprúčania: B). Radiačná liečba (rádioterapia): rozsah ožarovacieho poľa: štandardne prostata a periprostatické tkanivo; kumulatívna dávka žiarenia: pri konvenčnej rádioterapii 64,8 70,2 Gy; pri trojdimenzionálnej konformnej rádioterapii až 81 Gy. Metóda voľby u mladších pacientov s očakávaným dlhodobým prežívaním, najmä pri zle diferencovaných nádoroch. Vyššie riziká komplikácií po TURP, najmä pri intersticiálnej rádioterapii (brachyterapii) (stupeň odporúčania: B). Štádium T1b T2b Asymptomatickí pacienti s dobre a stredne diferencovanými nádormi a s očakávanou dĺžkou prežívania < 10 rokov. Pacienti, ktorí nesúhlasia s komplikáciami spojenými s liečbou (stupeň odporúčania: B). Radikálna prostatektómia Štandardná liečba pre pacientov s očakávanou dĺžkou prežívania > 10 rokov, ktorí súhlasia s komplikáciami spojenými s liečbou (stupeň odporúčania: A). Radiačná liečba (rádioterapia) Pacienti s očakávaným prežívaním > 10 rokov, ktorí súhlasia s komplikáciami spojenými s liečbou. Pacienti kontraindikovaní na chirurgickú radikálnu liečbu. Pacienti v celkovo nedobrom stave s očakávaným prežívaním 5 10 rokov a so zle diferencovanými nádormi (odporúča sa kombinovaná liečba; pozri nižšie) (stupeň odporúčania: B). Kombinovaná liečba Neoadjuvantná hormonálna liečba + rádioterapia: lepšia lokálna kontrola. Nepreukázaná prospešnosť v dĺžke prežívania (stupeň odporúčania: B). Hormonálna liečba (2 3 roky; väčšinou LHRH agonisti: buserelín, goserelín, leuprolid, triptorelín; alebo antiandrogény: cyproterón acetát, flutamid, nilutamid, bicalutamid; buď samostatne alebo v kom- 112

5 binácii: LHRH agonista súčasne s antiandrogénom) + rádioterapia: lepšia než rádioterapia samotná pri zle diferencovaných nádoroch (stupeň odporúčania: A). Štádium T3 T4 Možnosť voľby u asymptomatických pacientov s T3, s dobre a stredne diferencovanými nádormi, u ktorých je očakávaná dĺžka prežívania < 10 rokov (stupeň odporúčania: C). Radikálna prostatektómia Štandardná liečba pre pacientov s očakávanou dĺžkou prežívania > 10 rokov, ktorí súhlasia s komplikáciami spojenými s liečbou (stupeň odporúčania: A). Radiačná liečba (rádioterapia) T3 s očakávanou dĺžkou prežívania > 5 10 rokov. Zvýšenie dávky > 70 Gy sa zdá byť prospešné. Ak je nedosiahnuteľné, mala by sa odporučiť kombinácia s hormonálnou liečbou (pozri nižšie) (stupeň odporúčania: A). Hormonálna liečba Symptomatickí pacienti, rozsiahly T3 T4, vysoká hladina PSA (> 25 ng/ ml), pacienti v celkovo nedobrom stave. Lepšia než pozorné sledovanie (stupeň odporúčania: A). Spôsoby hormonálnej liečby: operačná (bilaterálna orchiektómia); estrogény (dietylstilbestrol, polyestradiol fosfát); LHRH agonisti (buserelín, goserelín, leuprolid, triptorelín); antiandrogény (steroidové: cyproterón acetát, megestrol acetát; nesteroidové: flutamid, nilutamid, bicalutamid); tzv. maximálna androgénová blokáda (orchiektómia + antiandrogény; LHRH agonisti + antiandrogény); tzv. intermitentná androgénová blokáda (striedanie aplikácie maximálnej androgénovej blokády s obdobiami bez hormonálnej liečby); začínajú sa používať LHRH antagonisti (cetrorelix, detirelix, antarelix). Kombinovaná liečba Rádioterapia + hormonálna liečba sa zdá byť lepšia než rádioterapia samotná (stupeň odporúčania: A). Spôsoby hormonálnej liečby ako bolo uvedené vyššie. Neoadjuvantná hormonálna liečba + radikálna prostatektómia: nepreukázaná prospešnosť (stupeň odporúčania: B). Štádium N+, M0 Inovácie v systémovej liečbe vybraných onkologických ochorení v kontexte farmakoekonomik y Asymptomatickí pacienti. Potentní pacienti odmietajúci liečbu. Môže mať negatívny vplyv na prežívanie (stupeň odporúčania: C). Hormonálna liečba (Spôsoby hormonálnej liečby ako bolo uvedené vyššie) Štandardná možnosť liečby (stupeň odporúčania: A). Štádium M+ Hormonálna liečba Štandardná liečba. Symptomatickí pacienti by nemali odmietnuť liečbu (stupeň odporúčania: A). (Spôsoby hormonálnej liečby ako bolo uvedené vyššie). 113

6 Liečba druhej línie po kuratívnej terapii pacientov s CaP Špeciálna časť Sekundárna hormonálna, cytostatická a paliatívna starostlivosť u pacientov s hormonálne refraktérnym CaP A. Hormonálne manipulácie 1. Kastračné hladiny testosterónu by sa mali udržiavať aj u pacientov s CaP rezistentným na hormonálnu liečbu (stupeň odporúčania: C). 2. Podanie všetkých antiandrogénov musí zastaviť dokázanú progresiu PSA (stupeň odporúčania: B). Bežne používané antiandrogény: 1. steroidné cyproterón acetát, megestrol acetát; 2. nesteroidné: flutamid, nilutamid, bicalutamid. 3. Po vysadení flutamidu alebo bicalutamidu (po 4, resp. 6 týždňoch) sa môže prejaviť následok z vysadenia antiandrogénov (anti androgen withdrawal effect) (stupeň odporúčania: B). 4. Nie je možné jednoznačne odporučiť najúčinnejšiu sekundárnu hormonálnu terapiu, pretože údaje z dostupných klinických štúdií nie sú zatiaľ dostatočné (stupeň odporúčania: C). B. Cytostatická liečba 1. U pacientov s rastúcim PSA by mal byť (len dvakrát po sebe) podaný objektívny dôkaz zvýšenia (nad predchádzajúcu = referenčnú hodnotu PSA) sérových hladín PSA (stupeň odporúčania: B). 2. Sérové hladiny PSA pred liečbou by mali byť > 5 ng/ml, čo zaručí správnu interpretáciu liečebného efektu (stupeň odporúčania: B). 3. Možný prospech cytostatickej liečby a očakávané vedľajšie účinky by sa mali prediskutovať s jednotlivými pacientmi (stupeň odporúčania: C). 4. U pacientov s metastatickým, hormonálne refraktérnym CaP má docetaxel aplikovaný každé tri týždne za následok signifikantné predĺženie života a je referenčnou liečbou (stupeň odporúčania: A). 5. U pacientov so symptomatickými kostnými metastázami, ktoré sú následkom hormonálne refraktérneho CaP, je účinný buď docetaxel, alebo mitoxantron s prednizónom alebo hydrokortizónom (stupeň odporúčania: A). C. Paliatívna starostlivosť: Bisfosfonáty sa môžu ponúknuť pacientom s metastázami v kostnom systéme (skúmala sa najmä kyselina zoledrónová) na prevenciu možných a pravdepodobných skeletálnych komplikácií (stupeň odporúčania: A).

7 2. Pri starostlivosti o pacienta s bolestivými kostnými metastázami by sa mali včas zvážiť paliatívne liečebné postupy (použitie rádionuklidov a primeraného množstva analgetík, externá rádioterapia) (stupeň odporúčania: B). Očakávané zmeny a lieky vo vývoji Diskutované aj naďalej budú predovšetkým otázky realizácie a miery skríningu CaP, bezprostrednej versus odloženej hormonálnej liečby a používanie chemoterapie v skoršom štádiu CaP, pričom kombinovaná chemoterapia s estramustínom ponúka prospech v prežívaní pacientov. V rámci nových diagnostických a monitorovacích postupov sú k dispozícii nové molekulárne markery (autoprotilátky proti antigénom tkaniva CaP, aktivita telomerázy v moči a pod.) Intermitentná hormonálna terapia sa bude uplatňovať ako možnosť voľby u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým CaP. Očakáva sa cielený liečebný zásah do génov (na androgénoch závislých/ na androgénoch nezávislých). Literatúra Inovácie v systémovej liečbe vybraných onkologických ochorení v kontexte farmakoekonomik y Pleško I., Ondrušová, M., Štefaňáková, D. a kol.: Incidencia zhubných nádorov v Slovenskej republike Národný onkologický register SR, Bratislava, ÚZIŠ 2005, 207 s. Kaušitz J., Altaner, Č. a kol.: Onkológia. Bratislava, Veda 2003, 712 s. Klener, P.: Protinádorová chemoterapie, Praha, Galén 1996, 519 s. Mc Connell, J., Denis, L., Akaza, L. et al.: Prostate cancer. Paris, Health Publ., 2006, 386s Aus, G., Abbou, C., Bolla, M. et al.: Guidelines on prostate cancer. EAU Guidelines, ed. 2006, 106 s. Shah, J.: Urology highlights ; Oxford, Health Press Ltd. 2006, 116 s. Teilac, P.: Prostate cancer (New horizons in urology; Advisory board in Marbella, Spain, ). Marenčák, J.: Karcinóm prostat y v roku Trendy v onkológii, 1, 2006; č. 1, s Valanský, L.: Diagnostika rakoviny prostat y. Trendy v urológii, 1, 2006, č. 2, s