Tumorile testiculare non-seminomatoase: Recomandările ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire

Tumorile testiculare non-seminomatoase: Recomandările ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire H.-J. Schmoll 1, K. Jordan 1, R. Huddart 2, M. P. Laguna Pes 3, A. Horwich 2, K. Fizazi 4, V. Kataja 5 din partea Grupului de lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice 1 Department of Oncology/Haematology/Haemostaseology, University Hospital Halle, Halle, Germania 2 Department of Academic Radiotherapy, Institute of Cancer Research, Royal Marsden Hospital, Sutton Hospital, Marea Britanie 3 Department of Urology, AMC University Hospital, Amsterdam, Olanda 4 Department of Medicine, Institute Gustave Roussy, Villejuif, Franţa 5 Department of Oncology, Kuopio University Hospital, Kuopio and Vaasa Central Hospital, Vaasa, Finlanda Incidenţa Incidenţa cancerului testicular în Europa este în creştere, dublându-se la fiecare 20 de ani. Incidenţa actuală este de 6,3/100 000/an, cea mai înaltă rată fiind în ţările nordice ale Europei (6,8/100 000/an). Mortalitatea este redusă (0,38 cazuri/100 000/an). Aproximativ 40% dintre aceste cancere testiculare sunt seminoame şi 60% non-seminoame. Cancerul testicular invaziv se dezvoltă din carcinomul in situ (CIS)/ neoplasmul intraepitelial testicular (TIN, testicular intraepithelial neoplasia), aceste tipuri histologice fiind adesea identificate în ţesuturile testiculare nonmaligne reziduale. Biopsii randomizate au identificat că 2-5% dintre pacienţii cu cancer testicular prezintă CIS în testiculul controlateral. Aceasta este în concordanţă cu rata de 2-3% a cancerului testicular controlateral sincron sau metacron. *Adresă de corespondenţă: Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice, Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice: aprilie 2002, actualizat în ianuarie 2010. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior / Ann Oncol 2009; 20 (Suppl 4): iv83-iv88. Conflicte de interese: Profesorul Schmoll nu a raportat conflicte de interese; Dr Jordan a raportat că a fost purtător de cuvânt al MSD Germania; Profesorul Huddart, Dr Laguna Pes, Profesorul Horwich, Profesorul Fizazi şi Dr Kataja nu au raportat conflicte de interese. Diagnostic Diagnosticul se bazează pe examinarea histologică a masei testiculare înlăturată prin orhiectomie inghinală sau prin chirurgie conservatoare, cu păstrarea testiculului [IV, B]. Se poate ține cont de rezultatul biopsiei sau, în lipsa acesteia, de valorile crescute ale alfa-fetoproteinei (AFP) şi/sau ale gonadotrofinei umane corionice beta (β-hcg) (neînsoţite de biopsie) la pacienţii care se prezintă cu sindrom tumoral extragonadal [IV, B]. În cazul tumorilor avansate şi cu progresie rapidă ce necesită administrarea urgentă a chimioterapiei, diagnosticul poate fi bazat numai pe tabloul clinic tipic şi pe posibila creştere a markerilor, fără orhiectomie. Într-un număr limitat de cazuri, tumorile germinale se pot prezenta ca o boală extragonadală localizată la nivel retroperitoneal sau mediastinal. Stadializare şi stabilirea prognosticului Se recomandă obţinerea hemoleucogramei complete, a nivelurilor creatininei, electroliţilor şi enzimelor hepatice. Markerii tumorali [α-fetoproteina (AFP), βhcg şi lactatdehidrogenaza (LDH)] sunt necesari pentru stabilirea riscului conform stadializării UICC/IGCCCG şi indicelui prognostic. Markerii sunt recoltaţi înainte de orhiectomie şi repetaţi la minimum 7 zile după orhiectomie (pentru diferenţierea stadiilor şi a grupului prognostic IGCCCG). Este necesară monitorizarea HCG până la normalizare. H.-J. Schmoll 2010. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014. Acest articol este o traducere a articolului Testicular non-seminoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v147 v154, 2010. doi:10.1093/annonc/mdq177

Schmoll et al. 2 Tabel 1. Stadializarea non-seminomului conform clasificării UICC/AJCC şi IGCCCG Stadiu clinic 0 ptis IA IB IB T1 T2 T2 T3 T4 TNM (UICC/AJCC) Markeri tumorali serici (S) determinaţi după orhiectomie Clasificarea T N M S LDH a β-hcg AFP (ng/ml) prognosticului clinic Neoplazie germinală N0 M0 S intratubulară Normal Normal Normal Limitat la testicul şi N0 M0 S0 c /SX d epididim, fără Invazie vasculară/ Risc redus limfatică; tumora Normal Normal Normal ( 20%) poate invada tunica albuginee, dar nu şi vaginala Limitat la testicul şi epididim, cu invazie vasculară/limfatică N0 M0 S0 sau tumoră extinsă prin albuginee cu implicarea tunicii vaginale Normal Normal Normal Limitat la testicul şi epididim, cu invazie vasculară/limfatică sau tumoră extinsă prin albuginee cu implicarea tunicii vaginale N0 M0 S0 Normal Normal Normal Invazia cordonului spermatic Invazia scrotului Risc crescut ( 50%) Grup de prognostic IGCCCG N0 M0 S1 <1,5 x N și <5000 şi <1000 Bun IS Orice T S2 1,5-10 x N sau 5000-50 000 sau 1000-10 000 Intermediar S3 >10 x N sau >50 000 sau >10 000 Rezervat IIA Orice T N1 M0 S0 Normal Normal Normal ( 2cm) S1 <1,5 x N și <5000 şi <1000 IIB Orice T N2 M0 S0 Normal Normal Normal (>2-5cm) S1 <1,5 x N și <5000 şi <1000 Bun IIC Orice T N3 M0 S0 Normal Normal Normal (>5cm) S1 <1,5 x N și <5000 şi <1000 Bun Orice N M1a S0 Normal Normal Normal (ganglioni S1 <1,5 x N și <5000 şi <1000 IIIA Orice T non-regionali şi/sau metastaze pulmonare) Bun IIIB Orice T N1-3 M0 Orice N M1a S2 1,5-10 x N sau 5000-50 000 sau 1000-10 000 Intermediar N1-3 M0 S3 >10 x N sau >50 000 sau >10 000 Negativ Orice N M1a S3 >10 x N sau >50 000 sau >10 000 Negativ M1b (ficat, os, SNC sau IIIC Orice T alte metastaze viscerale, Orice S Orice nivel Orice nivel Orice nivel Negativ ex. intestin, tegument ± metastaze pulmonare) IIIC Tumoră primară mediastinală Orice N Orice M Orice S Orice nivel Orice nivel Orice nivel Negativ a N indică limita superioară a normalului pentru dozarea LDH, b Nivelul β-hcg este redat în mui/ml; pentru a converti în ng/ml, valoarea se împarte la 5, c S0= fără creşterea markerilor, d Dozările markerilor nu sunt disponibile sau nu au fost efectuate

3 Tumorile testiculare non-seminomatoase: Recomandările ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire Se recomandă efectuarea unei ecografii testiculare (cu transductor de 7,5 MHz) care să evalueze şi dimensiunea testiculului controlateral, a unui examen CT toracic, abdominal şi pelvin [III, B]. Examenul RMN al sistemului nervos central este necesar numai în stadiile avansate sau în cazurile simptomatice. Scintigrafia osoasă ar trebui efectuată în situaţiile în care există indicatori indirecţi de afectare osoasă (ex. simptome). Examinarea PET nu are o contribuţie şi nu se recomandă utilizarea sa de rutină [I, B]. Dacă se doreşte păstrarea fertilităţii se recomandă următoarele: dozarea testosteronului total, a hormonului luteinizant (LH) şi a hormonului stimulator folicular (FSH) (determinări preoperatorii), analiza spermei şi prelevarea spermei pentru conservare (înainte de operaţie sau chimioterapie). În cazurile cu dimensiuni la limită ale ganglionilor retroperitoneali la evaluările imagistice (normal <1cm), examenul CT trebuie repetat după 6 săptămâni, înainte de definitivarea strategiei terapeutice. Dacă aspectul imagistic este normal, se recomandă monitorizarea scăderii valorilor markerilor tumorali până la normalizare pentru a diferenţia boala în stadiul I de cea diseminată. În stadiile precoce este obligatorie consultarea unui oncolog. Definirea stadiului de boală şi a categoriei de risc trebuie efectuate conform stadializării UICC/American Joint Committee on Cancer (AJCC) şi clasificării IGCCCG (Tabel 1). Pentru încadrarea histologică se va utiliza clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), iar buletinul histologic trebuie să specifice localizarea tumorii, dimensiunea, caracterul multicentric, extensia tumorii (ex. în rete testis sau alte ţesuturi), categoria pt (UICC), tipul histopatologic (OMS) şi prezenţa sinciţiotrofoblastului. În tumorile pluriforme, trebuie descrisă fiecare componentă în parte, cu prezenţa procentuală sau absenţa invaziei vasculare (venoasă sau limfatică) şi prezenţa TIN. Tratamentul tumorii primare Orhiectomia reprezintă standardul terapeutic, iar orhiectomia parţială poate fi efectuată în situaţii specifice [II, B]. Chirurgia tumorii primare ar trebui efectuată înaintea oricărui tratament ulterior, cu excepţia cazurilor în care boala metastatică ameninţă viaţa pacientului şi a diagnosticului clinic evident de tumoră germinală, stabilit pe baza creşterii nivelului markerilor, care necesită chimioterapie imediată. Se recomandă ca analiza markerilor tumorali să fie efectuată înainte de intervenţia chirurgicală şi, dacă valorile sunt crescute, la 7 zile după operaţie, pentru a determina timpul de înjumătăţire. Markerii tumorali ar trebui monitorizaţi până la normalizare. Markerii ar trebui dozaţi după intervenţia chirurgicală, chiar dacă sunt normali. Orhiectomia radicală Orhiectomia radicală se efectuează printr-o incizie inghinală [II, A]. Este puternic recomandată evitarea oricărei abordări directe a scrotului pentru biopsiere şi a oricărei intervenţii chirurgicale deschise. Testiculul afectat este rezecat alături de cordonul spermatic la nivelului inelului inghinal intern. În cazurile incerte (tumori mici) se recomandă efectuarea unui examen extemporaneu la gheaţă înainte de intervenţia chirurgicală definitivă [II, B], pentru a permite eventuale operaţii cu prezervarea organului. Chirurgia conservatorie/orhiectomia parţială Orhiectomia radicală poate fi evitată şi înlocuită de chirurgia de prezervare a organului; totuşi, această strategie este posibilă numai în centrele cu o experienţă vastă şi, în particular, în cazurile cu tumori testiculare sincrone bilaterale, tumoră testiculară metacronă controlaterală (secundară), tumori pe testicul unic şi funcţie endocrină suficientă şi testicul controlateral atrofic. După rezecţia locală, ţesutul testicular restant conţine întotdeauna TIN, care poate fi distrus prin radioterapie adjuvantă. Radioterapia poate fi şi ar trebui amânată la pacienţii care doresc copii, dar pe o perioadă cât se poate de scurtă. Biopsia controlaterală pentru diagnosticul TIN Aproximativ 3-5% dintre pacienţii cu cancer testicular prezintă TIN în testiculul controlateral, riscul cel mai înalt ( 34%) fiind observat la pacienţii cu atrofie testiculară (volum <12 ml) şi vârstă <40 de ani, precum şi la cei cu tumoră germinală extragonadală înainte de chimioterapie ( 33%), dar numai la 10% dintre aceşti pacienţi după chimioterapie. În lipsa tratamentului, în 70% dintre testiculele cu rezultate pozitive pentru TIN se dezvoltă tumori invazive testiculare în decurs de 7 ani de la diagnostic. Efectuarea unei biopsii aleatorii pentru identificarea TIN prezintă sensibilitate şi specificitate foarte mari. Prin urmare, pacienţii trebuie informaţi în legătură cu riscul potenţial de TIN şi ar trebui propusă efectuarea unei biopsii la nivelul testiculului controlateral. Totuşi, pacienţilor trebuie să li se ofere oportunitatea de a decide dacă doresc efectuarea unei biopsii sau numai monitorizare periodică - presupunându-se aceeaşi rată înaltă de supravieţuire (aproape 100%), indiferent de strategia aleasă. Dacă pacientul a primit chimioterapie, biopsia nu trebuie efectuată la mai puţin de 2 ani de la tratament. Tratamentul TIN Dacă pacientul a fost diagnosticat cu TIN, opţiunile includ: tratament imediat definitiv, monitorizare cu temporizarea tratamentului activ sau neadministrarea niciunui tratament. Strategia ar trebui aleasă de către pacient în funcţie de necesităţile individuale, în special dacă fertilitatea reprezintă o problemă. Totuşi, potenţialul de fertilitate este, adesea, foarte scăzut la acest grup de pacienţi. Dacă se doreşte menţinerea fertilităţii, se

Schmoll et al. 4 Tabel 2. Algoritm de tratament în tumori non-seminomatoase în stadiul I Stadiul clinic IA IB Clasificarea prognosticului clinic Risc redus (fără invazie vasculară) Risc crescut (invazie vasculară) Tratament Prima opţiune A doua opţiune A treia opţiune Supraveghere Chimioterapie adjuvantă (PEB x 2 cicluri) Două opţiuni comparabile cu aceleaşi rezultate (>98%supravieţuire) cu toxicitate diferită a tratamentului/ urmăririi: chimioterapia adjuvantă (PEB x 2 cicluri) sau supraveghere Supraveghere sau chimioterapie adjuvantă (PEB x 2 cicluri) Doar în anumite situaţii (de ex., dacă chimioterapia sau supravegherea au fost refuzate de către pacient): RPLND cu conservarea nervilor recomandă amânarea tratamentului definitiv şi înlocuirea acestuia cu monitorizarea activă până la concepţie, după care se recomandă administrarea tratamentului activ sau continuarea monitorizării. Dacă fertilitatea nu este relevantă, se recomandă iradierea cu 16-20Gy (2 Gy pe fracţie, de 5 ori/săptămână) [III] (cea mai puternică dovadă existentă se referă la doza de 20 Gy). La pacienţii cu TIN şi fără tumoră gonadală (diagnostic întâmplător, de ex.: efectuarea unei biopsii pentru infertilitate sau tumori germinale extragonadale), orhiectomia este preferată iradierii, din cauza posibilității lezării prin iradiere difuză a testiculului controlateral neafectat. În cazul TIN diagnosticată la pacienţii care primesc chimioterapie, aceasta din urmă determină eradicarea TIN la două treimi dintre pacienţi. Prin urmare, tratamentul TIN este indicat doar dacă se ia în considerare repetarea biopsiei după chimioterapie; totuşi, nu mai devreme de 2 ani după chimioterapie. În locul tratamentului definitiv al TIN, se recomandă cu tărie urmărirea pacientului doar prin monitorizare, inclusiv posibilitatea unei (re)biopsii. Tratamentul postoperatoriu Pacienţii trebuie trataţi de către un oncolog cu experienţă în managementul cancerului testicular. În stadiile precoce de cancer testicular non-seminomatos există mai multe opţiuni terapeutice cu diferite inconveniente şi efecte toxice. Pacientul trebuie să fie bine informat în legătură cu diferitele modalităţile terapeutice, cu efectele toxice acute şi tardive şi cu rezultatele generale. Dacă tratamentul este aplicat corect, rata de vindecare a pacienţilor cu tumori non-seminomatoase în stadiul I este de ~99%, în stadiul IIA/B este de 98%, iar în stadiile avansate cu prognostic favorabil este de 90%, cu prognostic intermediar - de 80% şi cu prognostic nefavorabil - de 60%. Tratamentul tumorilor non-seminomatoase în stadiul I Pacienţii în stadiul I sunt împărţiţi în categoria de risc scăzut (cu rată de recidivă de 20%) sau de risc crescut (cu rată de recidivă de 40-50%) în funcţie de prezenţa sau absenţa invaziei vasculare (limfatice sau venoase). Prognosticul este excelent (98%-100%), indiferent de opţiunile terapeutice alese. Alegerea trebuie efectuată în funcţie de efectele toxice acute şi tardive, de povara generală a tratamentului şi de preferinţele personale, incluzând preocupările pentru fertilitate asociate cu planurile familiale. Poate fi propusă conservarea spermei dacă se optează pentru tratamentul activ. Totuşi, două sau chiar patru cicluri BEP sunt asociate cu un nivel înalt al fertilităţii reziduale după refacerea leziunilor asociate chimioterapiei. În prezent, numărul ciclurilor de chimioterapie adjuvantă reprezintă un subiect de studiu. Opţiunea administrării unui singur ciclu de chimioterapie BEP este comparată prospectiv cu standardul terapeutic actual de două cicluri BEP, datele preliminare indicând că un singur ciclu ar putea fi suficient [II A]. Tratamentul cancerului testicular non-seminomatos în stadiul I cu risc scăzut Opţiunea standard pentru categoria de risc scăzut fără invazie vasculară este supravegherea periodică (Tabelul 2). Dacă supravegherea nu este aplicabilă (ex. lipsa posibilităţii de urmărire a nivelului markerilor tumorali şi prin investigații imagistice), se recomandă utilizarea chimioterapiei adjuvante cu două cicluri PEB. Tratamentul cancerului testicular non-seminomatos în stadiu I cu risc crescut Există două opţiuni terapeutice: supravegherea şi chimioterapia adjuvantă (două cicluri PEB). Riscuri şi beneficii. Trebuie discutate ambele opţiuni, incluzând informaţii detaliate despre riscuri şi beneficii. Supravieţuirea este aceeaşi (99%) indiferent de opţiunea aleasă. supraveghere: Rată de recidivă este de ~40-50%; astfel, chimioterapia (trei cicluri de PEB) este necesară în final pentru numai 50% dintre pacienţi. chimioterapia adjuvantă. Rata de recidivă este de ~3-4%, dar chimioterapia (două cicluri PEB) este folosită la 100% dintre pacienţi.

5 Tumorile testiculare non-seminomatoase: Recomandările ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire Rolul limfadenectomiei retroperitoneale în stadiul I la pacienţii cu risc redus/înalt Doar pentru anumite cazuri, numai în cazul în care supravegherea sau chimioterapia adjuvantă sunt refuzate de către pacient din motive foarte specifice sau personale, poate fi luată în considerare limfadenectomia retroperitoneală (RPLND) ce utilizează o tehnică de prezervare a nervilor (nerve-sparing RPLND). Acest tratament determină cel mai mare inconvenient cu cea mai redusă eficacitate şi trebuie efectuat numai de către chirurgi specializaţi, pentru a reduce cât mai mult complicaţiile ce pot include pierderea funcţiei ejaculatorii. Riscul de recidivă este scăzut, dar nu eliminat, deoarece persistă riscul de apariţie a metastazelor pulmonare. Tratamentul tumorilor non-seminomatoase în stadiile IIA/B Aceste stadii aparţin categoriei de prognostic favorabil în clasificarea IGCCCG. Stadiul IIA, markeri negativi Există două strategii echivalente. strategia 1. Numai urmărire la fiecare 6 săptămâni până la regresia/normalizarea sau progresia bolii şi tratament în consecinţă (Tabelul 3) strategia 2. Tratament activ fie cu biopsie, fie prin limfadenectomie retroperitoneală (RPLND) cu procedură de conservare a nervilor. Ambele opţiuni determină aceleaşi rezultate generale. Managementul ulterior depinde de rezultatele supravegherii periodice sau ale limfadenectomiei retroperitoneale (Tabelul 4). Stadiile IIA, markeri pozitivi sau IIB, markeri pozitivi sau negativi Tratamentul standard este reprezentat de chimioterapia cu trei cicluri de PEB (Tabelul 3). Pot fi folosite patru cicluri de PE dacă există argumente împotriva bleomicinei. În cazurile cu răspuns complet nu este necesar niciun alt tratament ulterior. În cazul prezenţei unei tumori reziduale (ganglioni limfatici >1 cm în diametru) se recomandă rezecţia acestei leziuni reziduale, urmată de monitorizarea de rutină (indiferent de rezultatele rezecţiei). Tratamentul tumorilor non-seminomatoase în stadiu avansat (Is, IIb, IIc, III) Opţiunile terapeutice pentru formele avansate nonseminomatoase din grupele de risc favorabil, intermediar şi nefavorabil sunt prezentate în Tabelul 4. Acest tabel indică, de asemenea, etapele individuale ale managementului ulterior în funcţie de rezultatele chimioterapiei primare, inclusiv intervenţiile chirurgicale secundare efectuate după chimioterapie şi tratamentul de salvare. Pacienţii cu prognostic bun vor primi trei cicluri de PEB. PEB poate fi administrat în cadrul protocolului clasic, de 5 sau 3 zile [I, B]. Dacă există argumente împotriva utlizării bleomicinei, de exemplu factori care predispun la pneumonită/fibroză acută sau cumulativă indusă de bleomicină, PEB poate fi înlocuit de 4 cicluri de PE. La pacienţii cu prognostic intermediar sau nefavorabil, tratamentul standard constă în 4 cicluri de PEB, administrate în regimuri de 5 zile. Nu se recomandă utilizarea regimului de 3 zile deoarece se administrează 4 cicluri de tratament [I, B]. Dacă există argumente împotriva utilizării bleomicinei, PEB poate fi înlocuit cu patru cicluri de PEI. Ciclurile de chimioterapie trebuie repetate la fiecare 3 săptămâni, indiferent de valorile leucocitelor, dar cu condiţia ca valorile trombocitelor să revină la valori mai mari de 100 000 (în ziua 22); numai în acest caz şi în prezenţa infecţiei în ziua 22, ciclul următor va fi amânat până la momentul refacerii. Se recomandă tratament suportiv ce constă în utilizarea profilactică a G-CSF sau a antibioticelor şi terapie antiemetică modernă (antagonist al receptorilor 5HT3 + corticosteroid + antagonist al receptorilor NK-1). Trei studii clinice randomizate au demonstrat că tratamentul chimioterapic cu doze mari nu oferă beneficii. Managementul după chimioterapia primară Dacă restadializarea efectuată la 4 săptămâni după ultimul ciclu de tratament demonstrează persistenţa unor niveluri crescute ale markerilor şi/sau a unei tumori reziduale, paşii următori depind de situaţia individuală a pacientului. În principiu, orice tumoră reziduală trebuie rezecată dacă nu există o creştere a valorii unui marker în primele săptămâni după terminarea chimioterapiei. Dacă valorile markerilor rămân constante (în platou), rezecţia trebuie amânată deoarece există posibilitatea unui aspect de pseudo-platou, cauzat de necroza ţesutului tumoral în curs de resorbţie care duce la eliberarea markerilor tumorali în circulaţia sanguină. Aceşti pacienţi trebuie urmăriţi la intervale scurte de timp până la normalizarea valorilor markerilor sau până se poate lua o decizie finală în privinţa rezecţiei. În prezenţa unor metastaze multiple în diverse organe sau la nivel cerebral sau hepatic, probabil că rezecţia nu este indicată, iar indicaţiile şi extensia rezecţiei trebuie discutate cu experţii; tratamentul trebuie administrat în centre specializate. Managementul ulterior depinde de rezultatul tratamentului iniţial şi al intervenţiei chirurgicale secundare. În cazul în care se obţine un răspuns complet sau în cazul unei rezecţii R0 numai cu ţesut cicatricial, al unui teratom diferenţiat sau al identificării unei proporții < 10% a ţesutului tumoral viabil în eșantionul rezecat, se recomandă monitorizarea pacientului; în schimb, dacă

Schmoll et al. 6 Tabel 4. Algoritm de tratament pentru tumorile non-seminomatoase avansate, în stadiile CS IIC-III Grupul prognostic IGCCG Supravieţuire Tratament Rezultate Următorul pas Management ulterior Bun - primară testiculară/ retroperitoneală şi - fără metastaze hepatice/osoase/snc şi - niveluri bune ale markerilor: LDH <1,5 N a şi β-hcg <5000 mui/ml b şi AFP <1000 ng/ml Intermediar 90% PEB x 3 cicluri (schemă de 3 sau 5 zile) Dacă există argumente împotriva bleomicinei: PE x 4 cicluri Dacă markerii s-au normalizat şi nu există tumoră reziduală Dacă markerii s-au normalizat şi există tumoră reziduală, care este rezecabilă Urmărire Urmărire Rezecţie R½ R0, fără tumoră viabilă R0, tumoră viabilă prezentă <10% R0, teratom R0, tumoră viabilă prezentă >10% R? margini de rezecţie neclare Chimioterapie de salvare Urmărire Urmărire Urmărire Chimioterapie de consolidare (ex. VIP x 2 cicluri) - primară testiculară/ retroperitoneală şi - metastaze ganglionare non-regionale şi/sau pulmonare - niveluri intermediare ale markerilor: LDH >1,5-10 x N şi/sau β-hcg >5000-50 000 mui/ml şi/sau AFP >1000-10 000 ng/ml Negativ - primară testiculară/ retroperitoneală și/sau - metastaze hepatice/osoase/snc sau alte metastaze viscerale ± pulmonare şi/sau - niveluri crescute ale markerilor-oricare dintre: LDH >10 x N şi/sau β-hcg >50 000 mui/ml şi/sau AFP >10 000 ng/ml 80% 60% PEB x 4 cicluri (Regim de 5 zile) Dacă există argumente împotriva bleomicinei: PEI/~VIP x 4 cicluri Dacă markerii nu s-au normalizat şi există tumoră reziduală, potenţial rezecabilă Dacă markerii s-au normalizat dar tumora este nerezecabilă şi/ sau multiple tumori reziduale c Urmărire la 4-12 săptămâni markeri normalizaţi sau în platou markeri crescuţi Urmărire în caz de progresie la 8 săptămâni la <12 săptămâni: >12 săptămâni Rezecţie Chimioterapie de salvared Chimioterapie de salvaree Experimental (chimioterapie cu doze mari) a N indică limita superioară a valorilor LDH b Nivelul β-hcg este dat în mui/ml, pentru a converti în ng/ml se împarte la 5 c Se are în vedere examenul PET pentru anumiţi pacienţi în vederea planificării prognosticului şi a managementului d Se poate avea în vedere chimioterapia experimentală pentru pacienţii refractari (ex. medicamente noi) e Se poate avea în vedere, de asemenea, radioterapia locală, dacă este adecvată/aplicabilă

7 Tumorile testiculare non-seminomatoase: Recomandările ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire Tabelul 5. Urmărirea tumorilor non-seminomatoase Stadiul clinic Strategia Rata recăderilor An 1 2 b 3 4 5 b 6-10 b Risc redus: 20% Examen clinic /markeri a 12x 4x 3x 2x 2x?c I Monitorizare Risc crescut: 50% Radiografie toracică 7x 4x 3x 2x 2x?c CT abdominală 2x 1x - - -?c Examen clinic /markeri a 5x 3x 2x 2x 2x?c Carboplatină 3% Radiografie toracică 3x 1x 1x 1x 1x?c CT abdominală 1x - - - -?c Examen clinic /markeri a 6x 3x 2x 2x 2x - IIA/B, IIC + III Chimioterapie Bun: 10% Intermediar: 20% Negativ: 40% Radiografie toracă 3x 3x 1x 1x 1x - CT abdominală CT 1-4x până la RC cu sau fără chirurgie, ulterior conform planului de efectuare a radiografiilor toracice a AFP, HCG, LDH b Pentru identificarea efectelor tardive: uree şi electroliţi, colesterol à jeun (HDL, LDL), trigliceride, glicemie à jeun, FSH, LH, testosteron. c Strategiile diferă de la o ţară la alta şi de la un spital la altul, deoarece nu există dovezi concludente. tumora viabilă ocupă > 10%, se va administra chimioterapie de consolidare, de exemplu cu 2 cicluri de VIP [III]. În cazul rezecţiei incomplete a tumorii viabile şi/ sau în prezenţa unei tumori reziduale, se va administra chimioterapie de salvare ca şi în cazul recidivei după remisiunea completă (RC) sau al progresiei bolii după normalizarea markerilor în cazul leziunilor reziduale nerezecabile. Recidivele tardive Dacă este fezabilă din punct de vedere tehnic, se recomandă rezecţia chirurgicală radicală a tuturor leziunilor, indiferent de nivelul markerilor tumorali, în special la pacienţii cu răspuns inadecvat la chimioterapie. Dacă leziunile nu sunt complet rezecabile, se va efectua cel puţin o biopsie pentru evaluarea histologică. În aceste situaţii, se recomandă iniţierea chimioterapiei de salvare. Recidivele tardive (când chimioterapia a fost utilizată în management) vor răspunde mai puţin satisfăcător la o nouă chimioterapie (adesea tumori ale sacului vitelin, AFP-pozitive, teratoame cu creştere lentă). Dacă pacientul răspunde la chimioterapia de salvare şi dacă este posibil, se recomandă efectuarea tratamentului chirurgical secundar. Toxicitatea tardivă Există un risc de 3% de dezvoltare a unei tumori în testiculul controlateral în cursul primilor 15 ani (dacă TIN nu a fost diagnosticat sau a fost diagnosticat şi tratat prin radioterapie profilactică). Există un risc de cancer secundar care poate fi reprezentat de leucemie, carcinom gastrointestinal, cancer genitourinar, cancer pulmonar şi sarcom, în special la nivelul zonelor iradiate în trecut. Toxicitatea tardivă indusă de chimioterapie poate consta în boli cardiovasculare şi sindrom metabolic (hipercolesterolemie, hipertensiune şi diabet), hipogonadism, neurotoxicitate persistentă, sindrom Raynaud şi ototoxicitate. Monitorizare Recidivele sunt diagnosticate cel mai frecvent prin creşterea valorilor markerilor tumorali. Un număr redus de examinări CT în cursul urmăririi periodice este la fel de eficace ca monitorizarea cu ajutorul mai multor examinări CT [I, B] (nivel de evidenţă numai pentru stadiul I). Toate celelalte recomandări nu sunt probate prin studii prospective dar servesc ca bază pentru practica clinică (Tabelul 5). Urmărirea pe o perioadă mai mare de 5 ani este probabil relevantă pentru identificarea efectelor toxice tardive sau a cancerului secundar pentru o intervenţie terapeutică precoce. Notă Nivelurile de evidenţă [I-IV] şi gradele de recomandare [A-D] aşa cum sunt folosite de American Society of Cinical Oncology sunt indicate în paranteze pătrate. Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate abordări standard justificate folosite în practica clinică de către experţi şi membrii comisiei de consens.

Schmoll et al. 8 Mulţumiri Manuscrisul are la bază rezultatele dezbaterilor din cadrul unei comisii de experţi, organizată şi finanţată printr-o bursă educaţională din partea Societăţii Europene de Oncologie Medicală (European Society of Medical Oncology, ESMO), alături de concluziile Simpozionului ESMO despre Cancerul Testicular, EIS din mai 2008, care a fost organizat ca o conferinţă formală de obţinerea a consensului din partea experţilor. Membrii comitetului care a prezidat conferinţa de consens sunt următorii: H.-J. Schmoll (Preşedinte), Germania; M.P. Laguna (Vicepreşedinte), Olanda; K. Fizazi (Vicepreşedinte), Franţa; A Horwich (Vicepreşedinte), Marea Britanie; P. Albers, Germania; W. Albrecht, Germania; F. Algaba, Spania; A. Bamias, Grecia; I. Bodrogi, Ungaria; G. Cohn- Cedermark, Suedia; S. Culine, Franţa; M. Cullen, Marea Britanie; G. Daugaard, Danemarca; M. De Santis, Austria; R. De Wit, Olanda; G. Derigs, Germania; K. Dieckmann, Germania; J.P. Droz, Franţa; L. Einhorn, SUA; A. Fle chon, Franţa; S. Fossa, Norvegia; R.S. Foster, SUA; J. Garcia del Muro Solans, Spania; T. Gauler, Germania; L. Ge czi, Ungaria; J.R. Germa Lluch, Spania; S. Gillessen, Elveţia; M. Gosporadowicz, Canada; M. Hartmann, Germania; R. Huddart, Marea Britanie; M. Jewett, Canada; J. Joffe, Marea Britanie; K. Jordan, Germania; V. Kataja, Finlanda; O. Klepp, Norvegia; C. Kollmannsberger, Canada; S. Krege, Germania; L. Looijenga, Olanda; G.M. Mead, Marea Britanie; A. Necchi, Italia;C. Nichols, SUA; N. Nicolai, Italia; T. Oliver, Marea Britanie; D. Ondrus, Slovacia; W. Osterhuis, Olanda; L. Paz-Ares, Spania; T. Powles, Marea Britanie; T. Pottek, Germania; E. Rajpert- De Meyts, Danemarca; G. Rosti; Italia; G. Rustin, Marea Britanie; R. Salvioni, Italia; H. Schmidberger, Germania; F. Sedlmayer, Austria; A. Sella, Israel; C. Sippel, Germania; N.E. Skakkebaek, Danemarca; A. Sohaib, Marea Britanie; S. Tjulandin, Rusia; A.W. van den Belt-Dusebout, Olanda; H. von der Maase, Danemarca; P. Warde, Canada; L. Wood, Canada. Bibliografie 1. Stephenson AJ, Bosl GJ, Motzer RJ et al. Nonrandomized comparison of primary chemotherapy and retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage IIA and IIB nonseminomatous germ cell testicular cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 5597 5602. 2. Saxman SB, Finch D, Gonin R, Einhorn LH. Long-term follow-up of a phase III study of three versus four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin in favorable-prognosis germ-cell tumors: the Indian University experience. J Clin Oncol 1998; 16: 702 706. 3. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J Clin Oncol 1997; 15: 594 603. 4. Schmoll HJ, Souchon R, Krege S et al. European consensus on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG). Ann Oncol 2004; 15: 1377 1399. 5. Krege S, Beyer J, Souchon R et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus group (EGCCCG): part I. Eur Urol 2008; 53: 478 496. 6. Krege S, Beyer J, Souchon R et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG): part II. Eur Urol 2008; 53: 497 513. 7. van As NJ, Gilbert DC, Money-Kyrle J et al. Evidence-based pragmatic guidelines for the follow-up of testicular cancer: optimising the detection of relapse. Br J Cancer 2008; 98: 1894 1902. 8. Groll RJ, Warde P, Jewett MA. A comprehensive systematic review of testicular germ cell tumor surveillance. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 64: 182 197. 9. Read G, Stenning SP, Cullen MH et al. Medical Research Council prospective study of surveillance for stage I testicular teratoma. Medical Research Council Testicular Tumors Working Party. J Clin Oncol 1992; 10: 1762 1768. 10. Cullen MH, Stenning SP, Parkinson MC et al. Short-course adjuvant chemotherapy in high-risk stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: a Medical Research Council report. J Clin Oncol 1996; 14: 1106 1113. 11. de Wit R, Roberts JT, Wilkinson PM et al. Equivalence of three or four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5-day schedule in good-prognosis germ cell cancer: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol 2001; 19: 1629 1640. 12. Nichols CR, Catalano PJ, Crawford ED et al. Randomized comparison of cisplatin and etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 1998; 16: 1287 1293. 13. Rustin GJ, Mead GM, Stenning SP et al. Randomized trial of two or five computed tomography scans in the surveillance of patients with stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: Medical Research Council Trial TE08, ISRCTN56475197 The National Cancer Research Institute Testis Cancer Clinical Studies Group. J Clin Oncol 2007; 25: 1310 1315. 14. de Wit R, Fizazi K. Controversies in the management of clinical stage I testis cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 5482 5492. 15. Huddart R, Kataja V. Mixed or non-seminomatous germ-cell tumors: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii52 ii54. 16. Pico JL, Rosti G, Kramar A et al. A randomised trial of high-dose chemotherapy in the salvage treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumours. Ann Oncol 2005; 16: 1152 1159. 17. Daugaard G, Skoneczna J, Aass N et al. Phase III study comparing standard dose PEB with sequential high dose etoposide, efosfamide, cisplatin (VIP) in poor prognosis germ cell cancer (EORTC 30974). Proc Am Soc Clin Oncol 2010 in press. 18. Schmoll HJ, Jordan K. Current treatment standards in high risk testis cancer. Eur J Cancer (Suppl 1) 433 435. 19. Di Nicola M, Necchi A, Nicolai N et al. High dose chemotherapy versus conventional dose chemotherapy as first-line treatment for advanced poor prognosis germ cell tumors: a multicenter phase III trial. Eur J Cancer, Supplement 2009, Vol 7, 2 # 7100.