Prof. dr. Grigore Tinica dr. Ounounou Wa Ngobila

Transcription

1 INTRODUCERE NODULUL PULMONAR SOLITAR Termenul de nodul pulmonar solitar se referă de obicei, la o afecţiune descoperită radiologie întâmplător la nivelul parenchimului pulmonar şi care nu este însoţit de alte modificări imagistice la nivel toracic. Odată identificat - cel mai adesea la o radiografie toracică standard - el trebuie investigat, prin diverse metode progresiv mai complexe, pentru a demonstra malignitatea sau benignitatea lui. Foarte mulţi noduii pulmonari solitari se dovedesc a fi cancere pulmonare primitive în stadii timpurii perfect curabile prin intervenţie chirurgicală. Studiind toţi nodulii pulmonari solitari nediagnosticaţi preoperator ca fiind neoplasme, Rubins şi coiab. [26] au constatat postrezecţie, că 79% dintre aceştia erau cancere, 94% dintre neoplazii fiind cancere pulmonare primitive. Posibilităţile actuale de investigaţi precum şi evoluţia gândirii clinice permit aprecierea cu multă acurateţe a naturii maligne sau benigne a nodulului pulmonar solitar, evitând astfel o toracotomie exploratorie destul de neplăcută pentru pacient, fără a face, totuşi, rabat de la intervenţiile radicale acolo unde ele îşi dovedesc utilitatea. Există o părere unanimă atât a pneumologilor, cât şi a chirurgilor toracici, de a rezeca orice nodul pulmonar solitar care nu prezintă semne radiologice certe de benignitate sau la care nu s-a putut infirma histologic malignitatea. DEFINIŢIE Prof. dr. Grigore Tinica dr. Ounounou Wa Ngobila Se pare că vechea definiţie, de coin Iesion" (leziunea cu aspect de monedă), care descria o opacitate rotundă, cu diametrul până la 3 cm, de intensitate costală sau subcostală, cu margini bine definite, înconjurată de ţesut pulmonar normal, nu mai ieste unanim acceptată [24]. Dimensiunile la care imaginea radiologică poate fi clasificată ca nodul pulmonar variază de la 1 cm până la 6 cm în diametru, dar în general sunt acceptate dimensiunile de 2-3 cm. De asemenea, referindu-se la criteriul cavitaţiei sau prezenţei bronhogramei aerice unii autori includ aceste leziuni descrise CT (sau chiar radiologie) în categoria de nodul pulmonar solitar pe când alţi autori le exclud. Tot ca şi criterii de excludere au fost folosite prezenţa pe filmul radiologie şi a altor leziuni pulmonare sau a adenopatiilor hilare. Alţi autori au recunoscut ca noduii pulmonari solitari numai pe aceia descoperiţi la radiografia plană nu şi pe cei descrişi la computer tomografia toracică. Şi prezenţa sau absenţa simptomatologiei a figurat printre criteriile de definire, nodului pulmonar solitar, fiind definit ca o descoperire radiologică îh absenţa simptomatologiei. În general, oricare ar fi criteriile folosite, se acceptă ca nodul pulmonar solitar, aceea imagine descoperită la examenul radiologie sau CT toracic, cu localizare pulmonară, predominant de consistenţă solidă şi fără să prezinte semne patognomonice de malignitate ca: invazie locală, adenopatii mediastinale 1

2 semnificative (peste 1 cm în diametrul maxim, confluente sau necrozate) sau metastaze la distanţă, parenchimatoase sau osoase, vizibile pe acelaşi film radiologie sau CT. Indiferent de definiţia sa, nodului pulmonar solitar trebuie investigat prin toate metodele care ne stau la îndemână pentru a-i preciza natura malignă sau benignă, numai astfel putându-se depista cancere pulmonare primitive în stadii perfect curabile. ETIOLOGIE Ronald B. Ponn [24] propune o lungă listă de diagnostice a nodulului pulmonar solitar" (tabelul 6.6). Un alt lucru care trebuie remarcat este acela că dintre neoplaziile pulmonare relevate ca nodul pulmonar solitar 85-90% sunt veritabile cancere pulmonare primitive, indiferent de tipul histologic din cele patru grupe clasice. Cam aceeaşi proporţie o ocupă diversele granuloame pulmonare în grupul nodulilor de etiologie cert benignă. Metastazele cancerelor extrapulmonare reprezintă circa 5-10%, iar tumorile carcinoide 1-3%. Tabelul Posibilităţi etiologice ale nodulului pulmonar solitar Tumori maligne Cancerul pulmonar Tumorile carcinoide Metastazele pulmonare unice: carcinom, sarcom, melanom, cancer cu celule germinale Tumori pulmonare primitive mai puţin frecvente: blastom, sarcom, limfom, melanom, plasmocitom, cancere cu structura histologică de glanda salivară (c. adenoidehistic, mucoepidermoid, oncocitoma), teratom, timom. Tumori benigne Hamartomul Tumori benigne pulmonare mai puţin frecvent întâlnite: adenomul alveolar, tumora cu celule clare (sugar tumor), condromul, fibromul, fibromixomuî, tumora glomica, mioblastomul cu celule granulare, hibernomul, leiomiomul, lipomul, tumori neurogene, hemangiomul, papilomul scuamos, teratomul, timomul, xantomul. Leziuni benigne de diverse etiologii Granuloame inflamatorii specifice din: histoplasmoză, tuberculoză (tuberculomul), cocridioidomicoză, eriptoco-ccoză, blastomicoză, aspergiloză Paraziteze: chist bidatic (retenţie de membrană), ascarizi, dirofilaria Alte etiologii nontumorale: abces pulmonar primitiv, malformaţii arteriovenoase, chist bronhogenetic, infarct pulmonar, ganglion limfatic tatraparenchimatos, pneumonie cronică, pseudotumora inflamatorie, fibroza 2

3 postinflama-torie, atelectazia rotunda, sechestraţia intralobară, varice pulmonare Leziuni care sunt multiple dar care se pot prezenta şi ca noduli solitari: nodului amiloid, bronşiolita obliterantă (BOOP), endometrioza, granulomul eozinofil, granulomul mucoid, granulomul pulmonar hialinizant, nodului reumatoid, nodului sarcoidozic, embolul septic, silicoza, nodul solitar în cadrul granulomatozei Wegener Opacităţi extrapulmonare care pot fi confundate cu nodului pulmonar solitar la radiografia plană: vase de sânge - dilatate sau văzute ortorontgenograd, exostoze, tumori de perete toracic aparţinând părţilor moi, opacităţi extracorporeale (electrozi EKG etc), opacitatea mamelo-nari, osteofite, calcificări pleurale, pseudotumori -închistări pleurale interlobare. DIAGNOSTIC În ciuda faptului că s-a propus încadrarea în categoria de nodul pulmonar solitar (NPS) a descoperirilor imagistice neînsoţite de simptoma tologie - obiectivul principal, expus la începutul capitolului, este acela de a preciza natura malignă sau benignă, deci diagnosticul unei imagini radiologice, pentru a alege cea mai potrivită metodă terapeutică - nu putem să nu discutăm despre anumite elemente clinice care ar putea orienta diagnosticul şi ar impune anumite investigaţii în scopul atingerii obiectivului deja enunţat. Astfel, probabilitatea ca un NPS la un bărbat vârstnic, mare fumător, să fie un veritabil cancer pulmonar, este foarte mare. Pe de altă parte, această probabilitate scade la un tânăr sub 35 ani sau un fost fumător care a renunţat la acest obicei de mai mult de 10 ani. Condiţiile de viaţă şi muncă au de asemenea o mare importanţă în orientarea diagnosticului. Provenienţa dintr-o zonă endemica de chist hidatic face destul de probabil diagnosticul de chist hidatic complicat (retenţie de membrană) în cazul unui NPS mai ales când o anamneză minuţioasă poate descoperi prezenţa unei vornici pe care pacientul a trecut-o cu vederea. Diagnosticul de tuberculom sau aspergilom poate fi sugerat de provenienţa dintr-o zonă cu epidemiologie încărcată sau contact cu bolnavi de tuberculoză, sau prezenţa acestei afecţiuni în antecedente. Dacă NPS situat periferic se însoţeşte mai rar de simptome cel centropulmonar poate fi însoţit de dispnee (BOOP), hemoptizie (cancer pulmonar), tuse şi expectoraţie purulentă (abces primitiv), wheezing (carcinoid bronşic). Simptomele unei afecţiuni acute - tuse, febră, dispnee - sugestive pentru o afecţiune inflamatorie, în afară de urmărirea clinică, reclamă o explorare radiologică periodică sistematică pentru a exclude prezenţa cancerului supurat. La un pacient cunoscut ca purtătorul unui cancer extrapulmonar la care se descoperă mai mulţi noduli pulmonari la examenul radiologie, cel mai frecvent este vorba de prezenţa unor metastaze. Lucrurile se complică, atunci când se 3

4 evidenţiază un NPS. Există studii care demon strează că acesta este mai frecvent o afecţiune benignă sau chiar un cancer pulmonar primitiv decât o determinare secundară unică a neoplas-mului deja cunoscut [4, 7], Sintagma: cu cât a fost mai avansat cancerul extrapulmonar cunoscut cu atât mai mare este probabilitatea ca un NPS să fie o metastază, rămâne valabilă. Pe de altă parte, indiferent de stadiu, anumite forme de cancer cum ar fi, de exemplu, sarcoamele sau tumorile maligne cu celule germinale, sunt recunoscute ca fiind metastazante la nivel pulmonar, aşa că orice opacitate singulară nou depistată imagistic trebuie bănuită a fi o determinare secundară şi sancţionată ca atare [23]. O altă constatare care merită menţionată este aceea că în cazul cancerelor de cap şi gât, mai bine de un sfert dintre pacienţii trataţi vor dezvolta un cancer pulmonar primitiv în primii 8 ani. Se pare că fumatul este factorul de risc principal în apariţia acestor forme de cancer aerodigestiv cu tipologie histologică scuamoasă. Cahan a demon strat că un NPS depistat la pacienţii care au fost trataţi de cancere de cap şi gât în stadii precoce, are şansa de a fi un cancer pulmonar primitiv în 90% dintre cazuri [2]. La pacienţii rezecaţi pentru cancer pulmonar apariţia unui NPS trebuie sa ne ducă cu gândul ori la apariţia unui cancer metacron sau, cel mai adesea, a unei metastaze. Este extrem de important, în afară de examenul clinic general care coroborat cu datele investi gaţiilor ce le vom prezenta mai departe pot orienta diagnosticul, să aflăm dacă pacientul ne poate prezenta radiografii pulmonare efectuate anterior. Chiar dacă NPS pare să fie o descoperire radiologică, precizarea diagnosticului presupune o serie de investigaţii şi metode diagnostice minim invazive pe care le vom expune în ordinea următoare: Radiografia standard şi tomografia plană Tomografia computerizată Imagistica prin rezonanţă magnetică Tomografia cu emisie de poziixoni (PET) Citologia sputei» Bronhoscopia Puncţia -biopsie transparietală Toracoscopia şi chirurgia toracică video-asistată Toracotomia exploratorie. 4

5 Radiografia standard şi tomografia plană Aceste investigaţii stau la baza depistării nodulilor pulmonari solitari, având doar un rol orientativ în ceea ce priveşte diagnosticul de certitudine. Cu toate acestea se pare că două semne ar fi patognomonice pentru benignitate: evidenţierea calcificărilor intranoduiare şi stabili-tatea dimensiunilor în timp. Pentru a certifica benignitatea, calcificarea depistată radiologie la nivelul NPS trebuie să aibă următoarele caracteristici: dispunere laminară, concentrică, cu aspect de ţintă, prezenţa calciului ca nucleu central - aspect certificat pe radiografia de faţă şi profil, sau distribuţie omogenă în întreg nodului, sau aspectul de popcora" - desemnând prezenţa unui hamartom. Chiar dacă există şi noduli maligni ce pot conţine calcificări, acestea sunt destul de greu vizibile pe radiografia plană şi de obicei sunt excentrice. În ceea ce priveşte stabilitatea în timp a dimensiunilor NPS se consideră semn de benignitate lipsa de modificare - în sensul creşterii - a dimensiunilor după 2 ani de urmărire. Au existat şi excepţii care au permis mărirea duratei de stabilitate a dimensiunilor la 5 ani. Astfel, Davis şi colab. [6] au raportat un caz de adenocarcinom pulmonar care nu şi-a modificat dimensiunile pe radiografia standard timp de 8 ani. în sprijinul acestei observaţii vine şi studiul lui Dumont şi colab., care operând 105 cazuri de carcinoame bronşioioaiveoiare, au observat că 12% dintre cele 85 prezentate ca NPS au fost stabile ca dimensiuni din punct de vedere radiologie într-o perioadă de timp cuprinsă între 2 şi 7 ani [8]. Topografia NPS este de mică valoare diagnostică cu toate acestea este binecunoscut faptul că nodulii situaţi în treimea externă a câmpului pulmonar sau subpîeural cu mare probabilitate sunt determinări secundare ale unor cancere situate în altă parte [5, 27]. Un alt criteriu care trebuie urmărit şi care poate fi sugestiv, cel puţin din punct de vedere statistic, este acela al dimensiunii NPS. Fără a fi patognomonică, mărimea de peste 3 cm este sugestivă pentru un proces malig % dintre noduli rezecaţi [31]. Pe de altă parte Munden şi colab. studiind 65 de noduli pulmonari mai mici de 1 cm, care au fost rezecaţi toracoscopic, au observat că 58% erau cancere [22]. Huston şi Muhm au încercat să precizeze caracterele radiologice ale nodulului pulmonar solitar benign sau malign referindu-se la relaţia acestuia cu ţesutul pulmonar înconjurător. Opacitatea cu caracter malign trimite prelungiri fine în parenchimul înconjurător (corona radiată sau corona malignă) pe când caracterul benign este sugerat de delimitarea netă, liniară [13]. 5

6 Tomografia computerizată Tomografia computerizată are darul de a detalia descoperirile făcute de radiografia stan-dard, aducând elemente din ce în ce mai sugestive în diagnosticul etiologic al NPS. Orientând puncţia transtoracică, computer tomografia poate fi extrem de utilă în precizarea indicaţiei terapeutice. Aceasta explorare imagistică este tehnica cea mai frecvent utilizată în evaluarea NPS având o valoare net superioară radiografiei toracice standard sau tomografiei clasice în aprecierea caracterelor morfologice ale NPS (mărime, formă, contururi, compoziţie, densitate) precum şi a relaţiilor de vecinătate cu pleura, scizurile, vase sau căi aeriene, şi mai mult, poate descoperi şi alte leziuni la nivelul mediastinului, pulmonului sau peretelui toracic, modificări ce au scăpat clasicei examinări radiologice. Diversele variante ale CT? cum ar fi computer tomografia cu rezoluţie nmltă sau cea cu substanţă de contrast aduc elemente m plus foaite sugestive pentru diagnosticul de malignitate sau benigniate al NPS. Computer tomografia cu rezoluţie înaltă este capabilă să pună în evidenţă calcificări într-o pătrime până la o treime din leziunile care păreau lipsite de calcificări la tomografia plană [25]. în plus această modalitate poate detecta prezenţa calciului şi în leziunile care păreau indemne de acest element la CT cu secţiuni de 1 cm (cazul 1). Cazul 1 Pacientul C.D., nefumător, asimptomatic, descoperit în cadrul unui control de rutină pulmonar, pentru angajare, control BK în spută negativ la examenul direct şi în culturi. Examenul CT efectuat cu high-resolution pune în evidenţă un nodul pulmonar solitar cu un diametru maxim de 1,8 cm, de formă aproximativ ovoidală cu contururi nete şi margini neinflltrative care nu determină convergenţa vaselor, ci dimpotrivă, deviază traiectele vasculare adiacente şi nu prezintă reiaţii aparente cu bronşiile. Imaginea are o structură discret neomogenă, cu densităţi franc solide, în zona HU, densităţi lichidiene (12-15HU) şi o minusculă calciflcare periferică, este situată centropulmonar, în lobul inferior drept. în aceste condiţii, s-au luat în consideraţie următoarele ipoteze diagnostice în ordinea probabilităţii: - o formaţiune tumorală benignă, respectiv un harnartom, date fiind marginile nete, densităţile mixte, solide şi lichide, existenţa calciflcării periferice; - o leziune benignă netumorală - tuberculomul, chiar dacă clinica şi investigaţia de laborator nu sunt concordante; -o leziune tumorală malignă secundară, o metastază, chiar dacă vârsta, localizarea centropuimonară şi contextual clinic (nici o tumoră cunoscută), nu 6

7 susţin suspiciunea. S-au propus două atitudini, fie efectuarea unei puncţii biopsii cu ac fin atraumatic, ghidată CT, pe care pacientul a refuzat-o, fie, ca a doua conduită corectă, urmărirea clinico-radioiogică, inclusiv CT la 6 luni şi intervenţia operatorie în cazul unei modificări a aspectului. După un an, leziunea a crescut discret dar evident în dimensiuni şi a fost operată. Rezultatul histopatologic: harnartom. În afară de consistenţa relevantă pentru grăsime şi calciflcările cu caracter benign, un alt criteriu indicator pentru benignitate este şi constanţa dimensiunilor în timp, acceptându-se ca dovadă a caracterului mai sus menţionat, nemodi-ficarea diametrelor unui NPS într-un interval de 2 ani [30] (cazul 2). Cazul 2 Pacienta T.M., 70 ani, cu insuficienţă cardiacă, internată în spital din acest motiv, efectuează o radiografie pulmonară, ocazie cu care se descoperă un nodul pulmonar solitar. Examenul CT evidenţiază o leziune cu un diametru maxim de 2,9 cm, cu contururi nete, rotunjite, densităţi solide, aproape complet calcificată. Deşi pacienta nu are antecedente TBC şi nici imagini sechelare apicaie pulmonare, se consideră leziunea ca reprezentând foarte probabil un tuberculom. Ca diagnostice diferenţiale, se iau în discuţie doar o eventuală metastază de osteosarcom sau o metastază a unui alt cancer. Aceste două eventualităţi au fost 7

8 excluse. Dată fiind patoiogia bolnavei, leziunea a fost supravegheată clinicoradiologic timp de trei ani, păstrând caractere nemodificate. Pentru aprecierea cantitativă a modificărilor dimensiunilor, CoUins şi Loeffler au stabilit conceptul de timp de dublare tumorală" acesta fiind reprezentat de numărul de zile necesare ca o formaţiune tumorală să-şi dubleze volumul, acceptându-se, cel puţin teoretic, că un NPS are formă sferică [3]. Bazându-se pe acest concept Garland a calculat timpul în care se poate ajunge de la dimensiunile unei singure celule tumorale la o formaţiune cu diametrul de 2 cm în cazul cancerului pulmonar scuamos (epidermoid) şi al adenocarcinomului, ajungând la concluzia că în situaţia primului sunt necesari circa 8 ani pe când la cel de-al doilea 15 ani [9]. Este în general acceptat că imaginile cu un timp de dublare foarte scurt desemnează afecţiuni inflamatorii sau infecţioase pe când cele cu un timp foarte lung, tumori benigne sau granulo-matoze. Nu există o constanţă în timpul de dublare nici măcar la aceeaşi formă histologică de cancer pulmonar, astfel epidermoidul îşi poate dubla volumul într-un interval cuprins între 30 şi 350 de zile, dar s-a constatat că, în medie, timpul de dublare al cancerelor pulmonare este cuprins între 62 de zile (c. microcelular) şi 177 de zile (adenocarcinomul) [21]. în contrast cu criteriul mai sus menţionat, reducerea dimensiunilor sau dispariţia NPS spontan sau după un interval de tratament antibiotic specific este o dovadă de benignitate (cazurile 3 şi 4). Cazul 3 Pacientul A.I., 53 ani, nerumător, prezintă un acces de dispnee apărut în plină sănătate, pentru care efectuează o radiografie pulmonară şi apoi un examen CT, care releva un NPS cu un diametru maxim de 2 cm, solid, omogen» cu contururi rotunjite, situat centropulmonar, cu semnul haloului prezent, care dispare complet radiologie după 2 zile şi care dispare şi CT. Evoluţia foarte particulară a acestui caz, corelată cu accesul brusc de dispnee şi existenţa unei eozinoriîii marcate şi pasagere, este practic diagnostică pentru un infiltrat fugace de tip Loffler. 8

9 Cazul 4 Pacienta C.R., 45 ard, contact TBC, face o radiografie pulmonară datorită acestei circumstanţe. Nodului pulmonar solitar descoperit cu această ocazie are un diametru maxim de 3 cm, este solid, omogen, neexcavat, necalcificat, are margini neregulate, parţial rotunjite, contururi infîltrative, semnul haloului este pozitiv. Imaginea este situată centropuknonar şi evidenţiază un traiect de bronliognună aerică cu bronşie dilatată, în ciuda examenelor de spută constant negative pentru BK, am considerat că asocierea acestor criterii CT pune diagnosticul de probabilitate de tuberculom pulmonar. După trei luni de tratament tuberculostatic, diametrul maxim al leziunii a scăzut cu 0,5 cm. Pacienta a fost urmărită în continuare radiologie, imaginea dispărând complet după un an. Luând în considerare aspectul morfologic al NPS observat la CT toracică, s-a constatat că aspectul omogen al structurii acestuia este mai degrabă semn de benignitate pe când 80% dintre leziunile ce prezintă cavitaţie, necroze fără cavitaţie, bronhogramă aerică sau imagini de bronşii amputate, sunt maligne. Cu toate că aspectul de cavitate cu pereţii anfractuoşi este oarecum caracteristic neoplasmului pulmonar de tip epidermoid, nici la celelalte forme histologice nu este exclus acest criteriu [32]. Se pare că bronhogramă aerică asociată cu imaginea de bule intralezional (pseudocavitaţie) sunt caracteristice carcinomului bronşioloalveolar. Studiind acest fenomen imagistic prin CT cu rezoluţie toaltă, Kuriyama şi colab. au observat apariţia iui la 72% dintre adenocarcinoameie pulmonare şi numai în 5% dintre nodulii benigni [16] (cazul 5). 9

10 Cazul 5 Pacientul D.D., 67 ani, mare fumător, descoperă un NPS cu ocazia unui screening pentru metastaze efectuat pentru o tumoră laringiană. Imaginea întruneşte mai multe criterii CT a căror asociere duce la concluzia clară de malignitate: nodului are 2 cm diametru, contururi rotunjite, lobulate, parţial infiitrative, densităţi solide şi prezintă o cavernă cu pereţi de grosime variabilă, anfractuoşi. Poziţia subpieurală şi absenţa retracţiei sau a infiltraţiei pleurale favorizează etiologia metastatică faţă de cea tumorală primitivă pulmonară, dar nu oferă o certitudine diagnostică. Pacientul a fost iradiat laringian şi operat pulmonar, iar diagnosticul histopatologic a fost de metastază de adenocar-cinom. Relaţia opacităţilor descrise la CT cu vasele sau elementele bronşice pot fi sugestive pentru diagnostic. Prezenţa unei opacităţi bine delimitate, situate centropulmonar, ce pare să amputeze o bronşie este sugestivă pentru o tumoră carcinoidă (cazul 6), sau o imagine de formă rotundă sau serpinginoasă ce se situează în porţiunea distală a unui vas şi mai ales dacă se opacifiază la administrarea de substanţă de contrast, este patognomonică pentru o malformaţie arterio-venoasă (cazul 7). Cazul 6 Bolnavul P.L, 56 ani, cu hemoptizii, descoperă radiologie un NPS. Examenul CT arată o imagine solidă, cu margini nete, rotunjite, lobulate, dezvoltată parţial intrabronşic care determină stenoza şi amputarea unor traiecte brbnşice subsegmentare, are un diametru de 1,3 cm, este situată centropuimonar. Leziunea pare tumorală, fără ca etiologia benignă sau malignă să poată fi precizată. Bronhoscopia nu reuşeşte să ajungă până la nivelul respectiv. Operaţia şi examenul anatomopatologic pun diagnosticul de carcinoid. 10

11 Cazul 7 Bolnava D.E., 68 ani, prezintă o mică hemoptizie şi descoperă radiologie un NPS. CT, leziunea are un diametru maxim de 1,5 cm, are contururi nete, lobulate, rotunjite, este localizată centropuimonar, în lobul superior stâng, are structură omogenă, solidă. Ca particularităţi imagistice sunt: iodofilia intensă, dar neomogenă, sincronă cu arterele pulmonare şi asocierea bronşiectaziilor, posibil responsabile de hemoptizie. Aspectul CT este nediagnostic, dar înclină spre benignitate. Dată fiind priza particulară a substanţei de contrast, s-a suspicionat şi o posibilă malformaţie vasculară sau un carcinoid. Arteriografia pulmonară diagnostichează o malformaţie arteriovenoasă şi In plus stabileşte sediul probabil ai sângerării la acest nivel. Datorită vascularizaţiei mult mai bogate a afecţiunilor maligne în comparaţie cu cele benigne, captarea substanţei de contrast este semnificativ crescută în cazul primelor reprezentând pe lângă celelalte elemente exemplificate mai sus un semn de malignitate al NPS, respective, o indicaţie în plus pentru tratamentul chirurgical. Imagistica prin rezonanţa magnetică Rezonanţa magnetică nu aduce elemente descriptive în plus faţă de CT toracică de aceea nu este un examen recomandat de rutină în scopul precizării naturii benigne sau maligne a NPS. Cu toate acestea există studii care demonstrează că în cazul administrării de gadolinium pentru explo rarea IRM a unui nodul pulmonar cu etiologie incertă, substanţa va fi fixată în cantitate semnificativ crescută de către o leziune malignă în comparaţie cu una benignă [11, 15]. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) Este binecunoscut faptul că multiplicarea rapidă a celulele tumorale se realizează pe seama unui metabolism crescut care necesită un mare consum de glucoza. Principiul pe care se bazează această explorare imagistică este reprezentat de înregistrarea emisiei de pozitroni de către celulele cu metabolism crescut - cum sunt şi cele maligne - după încărcarea lor cu un compus radioactiv legat de glucoza (2-fiuorin~18~fluoro-2-deoxi-D-giucoză). Chiar dacă iniţial s-au pus multe speranţe în această explorare a cărei rezultate păreau să fie infailibile, pe măsură ce studiile au devenit tot mai numeroase şi experienţa mai bogată s-a observat că datele trebuie interpretate cu multă circum specţie şi întotdeauna HÎ coroborare cu alte rezultate şi contextul clinic. Nu trebuie uitat că şi în zonele de inflamaţie acută pulmonară există o activitate metabolică crescută implicit un necesar ridicat de glucoza. PET nu 11

12 poate diferenţia leziunile maligne de cele inflamatorii, deci poate da rezultate fals pozitive, respective interpretarea ca leziune malignă a unui NPS de etiologie inflamatorie [28]. Şi reversul est& valabil, un cancer cu centrul necrozat - metabolic nul ~ să nu fixeze compusul radioactiv, rezultatul imagistic fiind fals negativ pentru malignitate. Aceeaşi situaţie poate fi mtâlnită şi în cazul tumorilor cu malignitate redusă sau a leziunilor cu dimensiunea mai mică de 1 cm [12,19]. Citologia sputei Folosită ca test de screening în depistarea cancerului pulmonar la grupele cu risc crescut, citologia sputei are o valoare mai redusă în precizarea etilogiei unui NPS de mici dimensiuni situat spre periferia câmpului pulmonar [24]. O condiţie esenţială pentru a fi pozitiv este aceea ca formaţiunea descrisă radiologie să aibă o largă comunicare cu una dintre bronşii. într-un studiu care compara rolul diverselor metode de investi-gaţie în luarea deciziei terapeutice în cazul NPS, citologia sputei - pe lângă puncţia aspirativă transparietală, examenul bronhoscopic şi biopsia prin toracotomie - are o senzitivitate redusă datorită prevalentei din ce în ce mai mari a adenocarcinomului în comparaţie cu epidermoidul, acesta din urmă având renumele de a se descuama" în bronşie [10]. Totuşi, pentru leziunile mai mari de 3 cm situate central, citologia sputei poate fi diagnostică, fiind lipsită de riscuri şi puţin costisitoare. Bronhoscopia Metodă neinvazivă, examinarea bronhoscopică poate fi utilă în stabilirea cu precizie a diagnosticului unui NPS mai ales atunci când CT arată o comunicare a leziunii cu arborele bronşie -semnul bronşie pozitiv (cazul 8). Cazul 8 Bolnavul D.I., 55 ani, fumător, cu antecedente tuberculoase în tinereţe, astmatic, descoperă un nodul pulmonar solitar cu ocazia unei radiografii pulmonare la un control de rutină. Aspectul CT este al unei leziuni de 2t5 cm, care creşte uşor în timp la două examinări succesive, cu margini rotunjite, neregulate, contururi infiitrative. Se constată bronhogramă aerică şi existenţa unei bronşii dilatate, periferice, cu un mulaj bronşic parţial caiciflcat In interior, cu semnul semilunei In porţiunea sa superioară. Leziunea este neomogenă. Dezvoltarea parţial intrabronsica, asocierea mulajului bronşic caiciflcat şi a semnului semilunei, la un pacient astmatic, cu antecedente TBC, pun diagnosticul de mare probabilitate de aspergilom intrabronşic, diagnostic confirmat postoperator. 12

13 Valoarea bronhoscopiei poate fi augmentată de anumite proceduri care-i cresc eficienţa cum ar fi biopsia transbronşică ghidată fluoroscopic, puncţia aspiratorie transbronşică, citologia lavajului bronşic în teritoriul unui NPS a cărui topografie a fost precizată radiologie, mai ales că toate aceste manevre se efectuează la un pacient în ambulator, riscul de sângerare, sau de apariţie a unui pneumotorax, fiind redus. Trebuie menţionat faptul că nodulii cu diametrul sub 2 cm, situaţi în treimea distală a câmpului pulmonar sunt dificil de abordat, necesitând alte metode exploratorii pe care le vom expune în continuare. Puncţia - biopsie transparietală Puncţia-biopsie transparietală sau transtoracică, este una dintre metodele miniminvazive de mare valoare diagnostica în ceea ce priveşte explorarea NPS situat în imediata vecinătate a peretelui toracic. Ea trebuie ghidată fie fluoroscopic fie computer tomografie. Odată cu progresele făcute de imagistică, realizarea unor ace de puncţie de înaltă eficienţă, acumularea experienţei în diag nosticul citologic cât şi a tehnicii de puncţie per se, s-a ajuns la reducerea la maximum a riscurilor şi a acurateţei diagnosticului de % chiar şi în cazul nodulilor de mici dimensiuni [14,29,17]. Computer tomografia este esenţială în planifi-carea puncţiei, apreciind topografia nodumui şi a structurilor adiacente (vase mari, cord etc.% contribuind astfel la eficienţa manevrei cât şi la îndepărtarea riscurilor (cazul 9). Cazul 9 Bolnavul G.N., 51 ani, mare fumător, descoperă un NPS solid cu diametrul maxim de 2,5 cm, localizat subpleurai, cu infiltraţie şi retracţie pieurală de vecinătate, cu semnul convergenţei vaselor, cu margini rotunjite, lobulate, cu contururi infiitrative, cu bronhogramă aerică periferică, cu bronşii stenozate. Aspectui este practic diagnostic pentru o tumoră malignă, probabil adenocarcinorn, dar pacientul refuzând intervenţia chirurgicală, pentru a-1 convinge, se recurge la puncţie biopsie cu ac rin atraumatic tip Franseen care recoltează un fragment tumora! de adenocarcinorn. Cele mai frecvente complicaţii ale acestei metode sunt pneumotoraxul, hemoragia, embolia gazoasă şi diseminarea neoplazică pe traiectul acului de puncţie. Incidenţa pneumotoraxului este de 15-30%, dar numai jumătate dintre aceşti pacienţi necesită drenaj prin pleurotomie minimă. Factorii care determină apariţia acestuia sunt: emfizemul pulmonar, nodulii de mici dimensiuni situaţi la distanţă de peretele toracic precum şi puncţiile repetate. Hemoptizia apare în circa 5% dintre cazuri şi nu necesită vreun tratament special [24]. Hemoragii importante pot apare prin puncţia accidentală a pachetului vascular intercostal, mamar intern sau a vaselor mari din mediastin. Aceste accidente necesită toracoţomie 6u hemog-taza definitivă. 13

14 În centrele cu experienţă, puncţia-biopsie transparietală este o metodă eficientă în depistarea malignităţii cu o rată a rezultatelor fals negative de doar 5%. Chiar şi în aceste situaţii, atunci când clinica şi imagistica sunt sugestive pentru cancer trebuie să fie indicată rezecţia fie pe cale toraco-scopică fie prin toracotomia clasică. Leziunile benigne care au fost diagnosticate cu certitudine graţie acestei metode, fiind astfel evitată o rezecţie inutilă, sunt: hamartomul, con-dromul, granulomul, pneumonia îipoidică, infarctul pulmonar, granulomul Wegener, abcesul şi tuberculomul [14]. Am lăsat la urmă această remarcă în ciuda faptului că ea este esenţială şi anume că pe lângă un radiolog deosebit de orientat pentru ghidajul puncţiei mai este absolut necesar un anatomo-patolog experimentat, în absenţa căruia valoarea diagnostică a procedeului tinde spre zero. Toracoscopia şi chirurgia toracică video-asistată Atât toracoscopia cât şi chirurgia toracică video-asistată (CTVA) necesită un instrumentar şi o experienţă deosebită, ambele cerinţe, nefiind încă, cel puţin la noi în ţară, la îndemâna tuturor chirurgilor toracici, n uând în considerare pe pneumologii intervenţionişti (toracoscopia medi-cală cum este cunoscută m alte părţi). Procedeele sunt ideale atât în ceea ce priveşte diagnosticul de fineţe al NPS cât şi în tratamentul acestuia. Sunt procedee de elecţie pentru nodulii pulmonari mai mici de 2 emu Situaţi în apropierea pleurei parietale. în afară de descrierea imagistică mai există şi alte procedee de marcare a nodulilor cum ar fi: injectarea subpleurală de albastru de metilen sau colagen colorat, plasarea percutană a unor marcaje metalice care peroperator vor fi identificate fîuoroscopic sau localizarea leziunii cu ajutorul ultrasonografiei intrapleurale. Ambele procedee necesită anestezie generală cu intubaţie pe arii separate. Pentru rezecţie se foloseşte laserul cu NYAG sau stepierele de chirurgie endoscopică, sau ambele. După identificarea NPS se procedează la puncţionarea acestuia cu examinarea la gheaţă a probei [1]. Dacă diagnosticul Mstopatologic este cert de benignitate procedeul este oprit în situaţia în care aspectul este incert sau malign se recomandă rezecţia în totalitate a nodului cu plasarea lui într-un sac de plastic toainte de extragerea din cavitatea pleurală pentru a evita diseminarea celulelor neoplazice. La cazurile cert neoplazice, în funcţie de satusul biologic general al pacientului cât şi a probelor respiratorii se poate recurge la lobectomie prin CTVA sau pe cale clasică. Criticile aduse abordului prin CTVA a nodulului solitar demonstrat a fi o metastază după rezecţia acestuia, se referă la posibilitatea omiterii altor leziuni metastatice neidentificate imagistic sau chiar toracoscopic şi care ar putea fi depistate prin palparea binianuală permisă de un abord clasic prin toracotomie posterolaterală. Foarte ilustrativ pentru valoarea incontestabilă a CTVA în diagnosticul şi 14

15 tratamentul NPS este studiul efectuat de Mack şi colab. şi publicat în 1993 [20]. Ei au rezecat prin CTVA 242 noduli pulmonari solitari cu dimensiuni mai mici de 3 cm situaţi în treimea periferică a pulmonului. Un procent de 52 a fost reprezentat de formaţiuni benigne, restul fiind cancere. La doi pacienţi (0,8%) a fost necesară conversia la toracotomie din cauza imposibilităţii depistării nodulului. La cazurile diagnosticate cu cancer s-a procedat la lobectomie prin CTVA sau pe cale deschisă. Nu a existat nici un deces, iar morbiditatea a fost de 3,6%, cu o medie a spitalizării de 2,4 zile la pacienţii rezolvaţi prin CTVA. Autorii apreciază procedeul ca fiind de o acurateţe diagnostică foarte ridicată. Toracotomia exploratorie Cu toată evoluţia tehnologiei imagistice şi a procedeelor minim invazive de diagnostic al NPS, calea deschisă, clasica toracotomie rămâne opţiu nea principală în cazurile cu un mare grad de suspiciune al cancerului pulmonar la pacienţii cu risc crescut: persoane în vârstă, vechi fumători sau lucrători în mediu cu substanţe cancerigene, nodul apărut recent, cu dimensiunea mai mare de 3 cm şi suficiente semne imagistice, sugerând prezenţa neoplasmului [24]. Toracotomia este, de asemenea, indicată atunci când metodele şi mijloacele de precizare a etiologiei unui NPS, mai sus enumerate, au eşuat sau nu sunt folosite în mod curent în serviciul în care este internat pacientul. După părerea unor autori cu experienţă în domeniu, această modalitate de abord este indicată ca primă intenţie doar în 20% dintre cazuri [18]. ATITUDINE TERAPEUTICĂ Nimic mai simplu sau poate nimic mai complicat decât precizarea atitudinii terapeutice în cazul unui nodul pulmonar solitar care, după cum a fost prezentat la începutul capitolului, poate fi expresia radiologică a unei varietăţi atât de mari de afecţiuni. Există patru opţiuni importante: abandonarea urmăririi, supravegherea radiologică periodică, biopsia prin metode nechirurgicaie (puncţie transtoracică sau transbronşică) şi rezecţia de primă intenţie [24]. Există foarte puţine cazuri în care datele clinice şi imagistice pot fi sugestive pentru benignitate (sau refuzul pacientului), excluzând indicaţia rezecţiei. Uneori statusul biologic nu permite anestezia, respectiv rezecţia NPS, situaţie în care se va recurge la alte metode - biopsie transbronşică, puncţie aspiratorie transtoracică -care să permită dignosticul histopatologic, Confirmarea benignităţii exclude pacientul din urmărirea imagistică periodică, iar a malignităţii impune trimiterea pacientului într-un serviciu oncologic pentru chimio şi radioterapie. Datele imagistice trebuie interpretate întotdeauna în contextul clinic şi chiar dacă unele sunt puternic sugestive pentru diagnosticul de benignitate, opţiunea rezecţiei trebuie să fie fermă atât timp cât nu există un examen 15

16 histopatologic care să infirme malignitatea (cazul 10). Cazul 10 Pacientul D.A., 49 ani, fumător, cu TBC în antecedente, descoperă întâmplător radiologie un NPS, care la examenul CT are un diametru maxim de 2,5 cm, este solid, cu o zonă de necroză centrală parţial calcificată, alternând cu densităţi lichidiene şi care prezintă calcificări periferice nesistematizate. Marginile sale sunt rotunjite, parţial iobulate, neregulate, contururile sunt discret infiltrative, prezintă o zonă de retracţie pleuraiă, semnul haloului pozitiv şi bronhogramă aerică cu o bronşie practic amputată. Leziunea a fost considerată cert malignă, particularitatea sa constituind-o necroza centrală asociată cu calciflcarea (semn al leziunilor benigne), frecventă în leziunile tuberculoase. S-a explicat pacientului necesitatea rezecţiei şi s-a intervenit chirurgical pracricându-se lobectomie superioară dreaptă. Histopatologic, diagnosticul a oferit surpriza asocierii unui tuberculom cu un adenocarcinom. Considerăm că indicaţia terapeutică trebuie să fie rezultatul unei discuţii de consens între radiolog, pneumolog şi chirurgul toracic. Nici opţiunea pacientului nu trebuie desconsiderată. Teama de cancer, vizitele repetate la spital, investigaţiile numeroase imagistice (CT) nu întotdeauna uşor de realizat pot sta la baza deciziei personale a pacientului de a se adresa chirurgului (cazul 11). Cazul 11 Bolnavul J.V., 45 ani, descoperă la un control efectuat la angajare, cu ocazia schimbării locului de muncă, un NPS ale cărui caractere CT sunt nediagnostice pentru benignitate sau malignitate: diametru maxim 1,8 cm, neomogen, cu o porţiune solidă periferică şi o alta centrală lichidiană, cu margini rotunjite, discret iobuiate, contururi nete, localizată centropulmonar, fără legătură cu bronşiile sau cu pleura. Dată fiind vârsta pacientului, s-au luat în considerare două opţiuni; intervenţia operatorie şi supravegherea clinica şi CT a leziunii. Pacientul a optat pentru intervenţia operatorie, rezultatul anatomopatologic fiind de hamartom. Ronaid B. Pomi propune un interesant algoritm de management al nodului pulmonar solitar bazat pe toate metodele de investigaţie mai sus amintite cu referinţe clare asupra atitudinii de urmat. Astfel, NPS care prezintă radiologie calcificări semnificative pentru benignitate şi o stabilitate a dimensiunilor la 2 ani de la prima descoperire, va fi scos din urmărire. Nodului fără calcificări evidente la radiografia standard, de apariţie recentă sau cu tendinţa la creştere Ia două radiografii succesive va fi investigat în amănunţime prin CT cu rezoluţie înaltă. Această explorare de fineţe poate descrie semne sugestive pentru benignitate (calcificări, densităţi de ţesut adipos) permiţând scoaterea cazului de sub urmărire, poate preciza diagnosticul unor afecţiuni benigne nechirurgicale 16

17 (malformaţi i arterio-venoase, atelectazia rotundă, infiltratul Loeffler etc.) sau poate încadra nodului în categoria acelora cu diagnostic incert. Şi aceste leziuni incerte au fost categorisite în funcţie de probabilitatea de a fi un cancer în: grad mare de suspiciune clinico-radiologică, grad mediu şi grad redus. Mai există şi o a patra categorie, a pacienţilor la care rezecţia, dintr-un motiv sau altul este contraindicată şi la care se va încerca precizarea diagnosticului prin bronhoscopie sau puncţie-aspiraţie transparietală. În cazul nodulilor cu suspiciune ridicată de a fi cancere se recomandă rezecţia cu sau fără precizarea preoperatorie a diagnosticului histo-patologic prin biopsie transbronşică, puncţie transparietală sau CTVA. La cei cu grad mediu de suspiciune, Ponn recomandă mai multe variante: rezecţia de primă intenţie sau bronhoscopia şi puncţia transparietală diagnostică cu următoarele şanse - diagnostic de certitudine negativ (leziune benignă), scoatere din urmărire, pozitiv - rezecţie. La această categorie mai pot exista incertitudini chiar şi după puncţia transparietală sau biopsia transbronşică, situaţie în care ori se repetă biopsia sau CT va decide rezecţia când densitatea nodulului este mai mare de 200 UH (unităţi Hounsfield) sau diferenţa de densitate înainte şi după administrarea substanţei de contrast este mai mare de 25 UH. La acestea se poate adăuga şi rezultatul PET pozitiv. Nodului va fi ţinut sub urmărire când PET va fi negativ, densitatea sub 200 UH şi diferenţa de încărcare cu substanţă de contrast mai mică de 10 UH. Nodulii cu grad redus de suspiciune pot fi investigaţi prin biopsie, fie cu ajutorul bronhoscopului fie prin puncţie tran storacică, urmând apoi căile amintite mai sus, sau pot fi exploraţi cu ajutorul PET sau diferitele procedee de CT în scopul recomandării rezecţiei sau a unei urmăriri riguroase. Într-un sistem sanitar deficitar care nu permite accesul la toate metodele de investigaţie mai sus amintite, unde cultura medicală şi deprinderile cotidiene fac dificilă depistarea cancerului pulmonar în stadii precoce, unde însumarea costurilor diverselor metode şi procedee de investigaţii diagnostice poate depăşi costul unei intervenţii chirurgicale şi unde, în ciuda tuturor neajunsurilor, evoluţia postoperatorie este grevată de o mortalitate şi o morbiditate comparabile cu cele din lumea civilizată, recomandăm rezecţia de primă intenţie a oricărui nodul pulmonar solitar de apariţie recentă, care nu s-a remis sau nu şia redus dimensiunile la două radiografii toracice standard efectuate la un interval de 30 de zile. 17

18 BIBLIOGRAFIE 1. Bousamra M, Clowry L, Thoracoscopis fine-needle aspiraîion of solitary pulmonary nodules. The Annals of Thoracic Surgery 64:1191, Cahan WG, Multiple primary cancer of the lung, esopkagus and other sites. Cancer 40:Suppl: 1954, Coliins VP, Loeffler RK, Observations on growth rates of human tumors. The American Journal of Roentgenology, Radium Therapy and Nuclear Medicine, 76:988, Coppage L, Show C, Curtis AM, Metastatis disease to the chesî in patients with extrathoracic malignancy. Journal of Thoracic Imaging, 2:24, Crow J, Slavin G, Kreel L, Pulmonary meiastasis: a pathologic and radiologie study. Cancer 47:2595,1981, 6. Davis EW, Peabody JW, Katz S, The solitary pulmonary nodule: a 10-year study based on 215 cases. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 32:728, Davis S, CT evaluation for pulmonary metastasis in patients with extrathoracic malignancy. RacUology 180:1, Dumont P, et al., Bronchoalveolar carcinoma, Histo-pathological study of evolution in a series of 105 surgically treated patients. Chest 113:391, Garland LH, The rate of growth and natural duraîion of primary bronchial cancer, The American Journal of Roentgenology, Radium Therapy and Nuclear Medicine 96:604, Goldberg - Kahn B, Healy JC, Bishop JW, The cost of diagnostic: a comparison offour different strategies in the workup of solitary radiographic lung lesions. Chest 111:870, Guckel C, ei al., Solitary pulmonary nodules; MR evaluation of enhancement patterns with contrast-enhanced dynamic snapshot gradient-echo imaging. Radiology 200:681, Gupta NC, Maloof J, Gunel E, Probability of malignancy in solitary pulmonary nodules using fluorine-i8~fdg andpet. Journal of Nuclear Medicine 37:943, Huston J, Muhm JR, Solitary pulmonary opacities: plain tomography. Radiology 163:4815, Klein JS, Zarka MA, Transthoracic needte biopsy: an overview. Journal of Thoracic Imaging, 12:232, Kono M, et a/., Clinteai utility of Gd-DTPA-enhanced magnetic resonance imaging in lung cancer. Journal of Thoracic Imaging, 8:18, Kuriyama K. et ai, Prevalence of air bronehograms in small peripheral carcinomas of the lung on thm- secîion CT: comparison with benign tumors. American Journai of Roentgenology, 156:921, Li H, et ai, Diagnostic aceuracy and safety of CT-guided 18

19 percutaneous aspiration biopsy of the lung: comparison of small and large pulmonary nodules. American Journal of Roentgenology, 167:105, Libby DM, Henschke Cî, Yankelevitz DF, The solitary pulmonary nodule: Update The American Journal of Medicine, 99:491, Lowe VJ, Naunheim KS, Positron emission tomography in lung cancer. The Annals of Thoracic Surgery 65:1821, Mack MJ, et al., Thoracoscopy for the diagnosis of the indeterminate solitary pulmonary nodule. The Annals of Thoracic Surgery 56:825, Mizuno T et ai-, Comparison of actual survivorship afier treatment with survivorship predicted by actual tumor-volume doubling time from tumor diameter at first observation. Cancer 53:2716, Munden RF et al, Small pulmonary lesions detected at CT: clinica! importancs. Radiology 202:105, 12, Pass HJ et al., Detection of pulmonary metastases in patients with osteogenic and soft tissue sarcomas: the superiority of CT scans compared with convenţional linear tomograms using dynamic analzses. Journal of clinica! oncology, 3:1261, Î Pons RB, Solitary pulmonary nodule, in Shields General Thoracyc Surgery, 5th Edi&oo, Lippiscott Williamn & Wilkins, Cap , Proto AV, Thomas SR, Pulmonary nodules studied by computed tomography. Radiology 153:149, Rubins J., Rubins HB, Temporal trends in the prevalence of malignancy in resected solitary pulmonary lesions. Chest 109:100, Scholten ET, Kreel L, Distribution of lung metastases in the axial plane. Radiologia clinica (Basel), 46:248, Scott WJ, et al., Positron emission tomography of lung tumors and mediastmal lymph nodes using F-18 fluorodeoxyglucose. The Annals of Thoracic Surgery 58:698, Westcott JL, Rao N, Colley DP, Transthoracic needle biopsy of small pulmonary nodules. Radiology 202:97, Yankelevitz DF, Henschke Cî, Does 2 - year stability imply that pulmonary nodules are benign? AJR American Journal of Roentgenology, 168:325, Zerhouni EA et al., CT of the pulmonary nodule: a cooperative study. Radiology 160:319, 1986, Zwirewich CV et al, Solitary pulmonary nodule: high-resolution CT and radiologic-pathologic correlation. Radiology 179:469,

20 TUMORILE PULMONARE BENIGNE Tumorile benigne pulmonare sunt rare; inci-denţa lor variază cu diverse studii: 1% Martini şi Beattie, 1983 [111], 4,7% Claget, 1964 [23], 12,5% cu includerea mezotelioamelor Steele, 1963 [157]. CLASIFICARE Rămâne o controversă provenită din faptul că originea şi prognosticul unora din leziunile benigne este încă incert. O clasificare alcătuită după modelul prezentat de Shieîds [151] este prezentată mai jos: tumori epiteliale - adenom alveolar; - chistadenom mucinos; - adenom papilar cu celule tip II, adenom cu celule Clara; - tumori de tip salivar: - adenom pleomorf / tumoră mixtă de tip glandă salivară; - adenom mucos glandular; - mioepiteliom; - oncocitom. - papilom scuamos; tumori mezenchimale - histiocitom fibros endobronşic benign; - condrom; - fibrom (tumoră fibroasă solitară, mezoteliom fibros localizat); - polip fibros, papilom scuamos; - tumoră glomică; - hamartom; - hemangiom, hemangiom cavernos; - hemangiopericitom benign; - pseudotumori inflamatorii (granulom cu celule plasmatice, histiocitom fibros, pse-udotumoră inflamatorie, fibroxantom); - leiomiom; - lipom; - leziuni limfatice - tumori limfoide asociate mucoasei (MALT); - meningiom; - neurilemom, neurofibrom. tumori diverse - tumoră cu celule granulare; - paragangliom pulmonar; - amiloidoză nodulară pulmonară; - granulom hialinizant pulmonar; - hemangiom sclerozant; 20

21 - tumoră cu celule clare (sugar cell)\ - teratom; -timom; - xantom. tumori multiple - leiomioame metastazante multiple; - limfangioleiomiomatoză pulmonară; - hemangiomatoză capilară; - tumori fibrohistiocitice chistice (hamartoame mezenchimale chistice). Vom prezenta tumorile pulmonare benigne grupate astfel: tumori benigne parenchimatoase primare, tumori benigne endobronşice primare, tumori benigne multiple. CONSIDERAŢII GENERALE Diagnosticul tumorilor pulmonare benigne este sugerat de localizarea periferică; ele sunt de obicei unice şi asimptomatice. Criteriile de benignitate a acestor leziuni sunt: pacient tânăr (sub 30 de ani) nefumător, dimensiuni constante în ultimii 2 ani; calcificare intratumoralâ (radiologie sau computer tomografie); PET negativ (probabilitate de benig nitate 95%) [34,57,175]. Diagnosticul diferenţial al tumorilor benigne intraparenchimatoase se realizează în primul rând cu tumorile maligne: cancer bronho-pulmonar (carcinomul cu celule mici şi carcinomul non-small ceir - toate formele histologice), sarcoame pulmonare, carcinosarcoame, blastoame, coriocarcinoame, carcinoame Jymphoepitelioma-like"\ te-ratoame maligne, limfoame pulmonare, melanom malign bronşic etc. Nodului pulmonar solitar cuprinde peste 100 de diagnostice diferenţiale şi este prezentat într-un capitol separat. Tumorile benigne pulmonare trebuie diferenţiate între ele şi, de asemenea, diferenţiate de leziuni congenitale (sechestraţia pulmonară), infecţii bacteriene/mico-tice/parazitare, embolia pulmonară etc. Tumorile benigne multiple necesită diagnostic diferenţial în primul rând cu metastazele pulmonare. Diagnosticul histologic al acestor tumori pa-renchimatoase periferice este dificil. Puncţia-biopsie transtoracică poate preciza diagnosticul specific benign într-un număr variabil de cazuri: 12-86% din cazuri [18, 58], prin identificarea de cartilaj sau ţesut gras (hamartom) sau elemente fungice (infecţie). Diagnosticul de benignitate, prin procedee bronhoscopice (biopsie din tumora endobronşică, puncţie-biopsie tumorală transbron-şică), se realizează doar în 10% din cazuri [47]. Cancerul este diagnosticat la 29% din pacienţii cu puncţie-biopsie transtoracică - leziune non-malignă [18], ceea ce impune intervenţia chirurgicală şi excizia oricărei leziuni pulmonare unice. Considerăm că examenul histopatolgic extemporaneu este obligatoriu în precizarea conduitei ulterioare intra- şi postoperatorii. Dacă, din diverse motive, intervenţia chirurgicală nu 21

22 poate fi realizată, puncţia-biopsie transtoracică este indicată pentru obţinerea diagnosticului histologic. O parte din tumorile benigne sunt endobronşice şi se manifestă clinic prin sindromul de obstrucţie: tuse, hemoptizii, infecţii pulmonare recurente. Radiologie se pot descrie modificări parenchi-matoase pulmonare distal de obstrucţia bronşică: atelectazie, pneumonie obstructivă, abces, hiperinflaţie etc. Diagnosticul diferenţial al tumorilor benigne endobronşice se realizează în primul rând cu tumorile endobronşice maligne: cancerul bronho-pulmonar cu expresie bronşică, tumora carcinoidă, tumorile maligne de tip glandă salivară, dar şi cu leziuni inflamatorii de tip granulom, corp străin inclavat în peretele bronşic, pneumonii, supuraţii pulmonare etc. Aceste tumori endobronşice sunt diagnosticate histologic prin bronhoscopie cu biopsie bronşică. Tratamentul de elecţie al tumorilor benigne pulmonare este cel chirurgical Principiul de bază al rezecţiei pulmonare pentru o tumoră benignă este conservarea parenchimului sănătos. în funcţie de tipul, localizarea şi dimensiunile tumorii pulmonare benigne şi de starea parenchimului pulmonar se pot practica: rezecţii non-anatomice (enucleere, enucleorezecţie, rezecţie pulmonară atipică), rezecţii pulmonare anatomice/reglate (lobectomie, bilobectomie, segmentectomie), re zecţie bronhoplastică sau bronhoanastomoză cu sau fără rezecţie de parenchim pulmonar; trebuie evitată pe cât posibil pneumonectomia [151, 152]. Considerăm că examenul histopatolgic extem-poraneu este obligatoriu, mai ales în lipsa diagnosticului histologic preoperator. în prezenţa unui rezultat incert, suspect malign sau cert malign, se impune rezecţia pulmonară reglată (lobectomia) cu limfadenectomie interlobară, hilară şi mediastinală - în limite de siguranţă oncologică. în cazuri selecţionate, în prezenţa parenchi-mului pulmonar sănătos distal de o tumoră endobronşică, se poate practica rezecţia bronho-scopică a tumorii benigne endobronşice prin bronhoscopie rigidă [152]. Abordul miniinvaziv prin chirurgie toracoscopică sau chirurgie toracică video-asistată (CTVA) este recomandat pentru excizia tumorilor benigne peri ferice mici; enucleerea, enucleorezecţia, rezecţia pulmonară atipică şi chiar lobectomia (în cazuri selecţionate) pot fi efectuate miniinvaziv cu succes, avantajele acestui abord fiind binecunoscute. TUMORI BENIGNE PARENCHIMATOASE PRIMARE Hamartomul Este prezentat primul şi merită o atenţie aparte deoarece este cea mai frecventă tumoră benignă pulmonară - 77% din toate tumorile pulmonare benigne [8], 8% din tumorile pulmonare [115]. Hamartomul se prezintă de obicei ca un nodul pulmonar solitar (entitate din care reprezintă 4% [89]) (fig. 6.66), însă poate avea formă pulmonară chistică (rară) [72, 90, 121] sau 22

23 endobronşică (sau endotraheală) % [14, 112, 152]. Rareori sunt descrise hamaitoame pulmonare multiple [12]. Hamartoamele apar frecvent la adulţi de vârstă medie şi de două ori mai frecvent la bărbaţi decât la femei [8]. Rata de creştere este de 3,2±2,6 mm/an [62]. Histopatologic hamartomul reprezintă o proliferare benignă de ţesut conjunctiv flbros bronşic înconjurat de epiteliu respirator; mai poate conţine cartilaj - de unde şi denumirea de condrom sau hamartom condromixoid - şi ţesut grăsos [151]. Din punct de vedere clinic majoritatea paci-enţilor sunt asimptomatici, tumorile fiind periferice. în hamartoamele endobronşice se manifestă sindromul de obstrucţie bronşică. Radiologie hamartomul pulmonar apare frecvent ca o opacitate periferică, centimetrică(l-2cm), bine delimitată, situată în câmpurile pulmonare inferioare, având contur lobulat Se observă calci-ficări ale leziunii în 10-30% din cazuri [151]. în tumorile endobronşice se pot descrie modificări parenchimatoase pulmonare distal de obstrucţia bronşică. Tomografia computerizată standard sau cu rezoluţie înaltă (HRCT) identifică doar în 5% din cazuri calcificările (de obicei sub formă de popcorn") şi descrie în 50% din cazuri ţesut grăsos la nivelul masei tumorale [153, 154], acest lucru fiind sugestiv pentru hamartom în cazul unei leziuni solitare periferice (fig. 6.66). Bronhoscopia cu biopsie este indicată ia pacienţii cu tuse, hemoptizii, infecţii pulmonare recurente sau atelectazie [ 151], diagnosticând astfel tumora endobronşică. Puncţia-biopsie transtoracică precizează diag-nosticul de hamartom prin prezenţa fragmentelor de cartilaj. Tratamentul chirurgical are indicaţie de prin-cipiu deoarece au fost citate cazuri de malignizare, Există autori care recomandă urmărirea hamar-toameior mai mici de 2,5 cm diagnosticate histologic prin puncţie şi intervenţie chirurgicală în cazul creşterii dimensionale [31,129]. Hamartoamele periferice pot fi excizate prin enucleere, enucleorezecţie sau rezecţie pulmonară atipică ( wedge resectiori"); reamintim obligativitatea examenului histopatolgic extemporaneu. Hamar toamele mari sau cele localizate endobronşic pot impune (prin localizare şi prin distrucţiile parenchimatoase distale) segmentectomia, lobectomia sau bilobectomia: după cum am amintit, este recomandată evitarea pneumonectomiei. Rezecţia prin chirurgie toracoscopică sau chirurgie toracică video-asistată (CTVA) este recomandată ori de câte ori este posibil. Recurenţa hamartoameîor după excizie nu a fost raportată; foarte rar un al doilea hamartom poate fi diagnosticat [151]. Triada Carney [19] reprezintă un sindrom produs prin asocierea hamartomului pulmonar cu leiomiosarcomul epitelioid gastric şi cu un paragangliom extraadrenal funcţional. Deoarece 23

24 această asociere apare de obicei la paciente tinere [7, 20, 100] se impune urmărirea atentă a tinerelor diagnosticate cu hamartom pulmonar pentru depistarea şi tratamentul precoce al leziunilor asociate. (fig. 6.66) Malignizarea hamartoamelor pulmonare este rară [140]; au fost descrise în literatură: transfor-marea în adenocarcinom [64], în sarcom [11], producţia de CA^g [134], posibila asociere etiologică între hamartomul pulmonar şi carcinomul bronşic [84, 141]. Mioepiteliomul Este o tumoră benignă care apare la nivelul glandei salivare sau glandei mamare şi conţine celule mioepiteliaie, care sunt localizate între epiteliul glandular şi membrana bazală şi se presupune că posedă proprietăţi contractile [151]. A fost descris mioepiteliom la nivel pulmonar [158, 169] la pacienţi de sex masculin. Tumora este bine delimitată, fiind alb-gălbuie pe secţiune. Diagnosticul a fost pus pe testele de imuno-histochimie: pozitiv pentru proteina S-100 (caracteristic pentru mioepiteliom), prezenţa actinei musculare netede, pozitiv pentru antigenul epitelial de membrană şi pentru antigenul carcinoembrionar (caracteristici glandulare). De asemenea, au fost identificate miofilamente la microscopul electronic [158]. Tratamentul constă în rezecţia chirurgicală a tumorii şi este curativ; se recomandă totuşi urmărirea pacienţilor postoperator [151]. Chistadeaomul mucinos A fost descris pentru prima dată de Sambrook Gowar în 1978 [147]. Apare la adulţi între 50 şi 70 de ani, fumători şi este frecvent asimptomatic, prezentându-se radiologie ca o opacitate pulmo nară periferică (fig. 6.67). Macroscopic este o formaţiune chistică unilo-culată plină cu material gelatinos clar. Microscopic peretele chistic este fibros, acoperit de epiteliu mucinos care poate prezenta arii de leziuni maligne,j?order-tine" sau adenocarcinom. Diagnosticul diferenţial se face cu toate afecţiunile chistice pulmonare, începând de la chistul bronhogenic până la carcinomul bronhoalveoiar. Tratamentul chistadenomului mucinos constă în rezecţia completă; prognosticul este foarte bun [35,56,96, 143]. 24

25 Adenomul alveolar Este o tumoră pulmonară benignă foarte rară care constă în proliferarea epiteliului alveolar (pneumocite de tip II) şi a mezenchimului septal. Majoritatea adenoamelor alveolare au fost descrise la paciente între 45 şi 74 de ani, au fost excizate chirurgical prin enucleere, facilă din parenchimul pulmonar şi au avut dimensiuni medii de 2 cm [15,135, 183]. Adenomul papilar cu celule de tip H II (adenomul cu celule clara) Sinonime: adenomul cu celule Clara, papilom bronşiolar, adenom papilar cu pneumocite de tip II. Este o tumoră aparent benignă, rară, cu originea în pneumocitele de tip II care au încorporat şi celule Clara (celule Clara = celule localizate la nivelul epiteliului ciliat al bronşiolelor; au dublă funcţie: detoxificare şi secreţie). în literatură sunt descrise câteva cazuri; pacienţi asimptomatici cu vârste cuprinse între 2 şi 60 de ani. Macroscopic tumora se prezintă bine delimitată faţă de parenchimul pulmonar. Microscopic se descrie structură papilară cu centri fibrovasculari înconjuraţi de epiteliu cuboidal cu nuciei bazali şi citoplasmă eozinofilică; microscopia electronică identifică pneumocitele de tip II şi celulele Clara [42, 132]. Diagnosticul diferenţial se face cu adenomul alveolar, carcinomul papilar bronşioioalveolar, hemangiomul sclerozant, varianta papilară a tumorii carcinoide, metastaza de adenocarcinom [151]. Sunt descrise câteva cazuri de adenoame papilare cu potenţial malign, cu posibilă evoluţie către adenocarcinomul cu pneumocite de tip II sau adenocarcinomul cu celule tip Clara [33,126]. Cazurile din literatură arată că rezecţia chirurgicală este curativă [65, 132]. Adenomul pleomorf (tumora mixtă) Este o tumoră benignă formată din celule epiteliale şi mioepiteliale şi o stromă cartilaginoasă; spre deosebire însă de tumorile de glandă salivară, stroma cartiîaginoasă a adeno mului pleomorf nu este predominantă [125]. Adenomul pleomorf apare la adulţi, media de vârstă fiind de 57 de ani [145]. Poate avea localizare parenchimatoasă, endobronşică şi chiar traheală. Simptomele sunt tuşea şi pneumonia. Tratamentul constă în excizia chirurgicală [151]. Leiomiomul Reprezintă aproximativ 2% dintre tumorile pulmonare benigne. Sunt localizate atât traheo-bronşic cât şi parenchimatos [70, 178, 181]. Apar mai frecvent la femei tinere, vârsta medie fiind 35 de ani [152]; trebuie diferenţiat de leiomiomul benign metastazant (leziuni multiple) care apare asociat de multe ori cu leiomiomul uterin (va fi descris ulterior) [151]. Leiomiomul pulmonar este de obicei o desco perire radiologică (nodul 25

26 pulmonar solitar). Tratamentul de elecţie este rezecţia chirurgicală. În cazuri selecţionate a fost practicată rezecţia cu Nd-YAG laser [6] sau rezecţia bronhoscopică fără laser [91]. Tumorile neurogene benigne Neurilemomul (neurinom, schwannom) şi neurofibromul pot să apară în plămân la orice vârstă şi distribuite egal între sexe [180]. Datorită necrozei tumorale identificarea poate fi dificil de efectuat; se recomandă teste imuno-histochimice, tumorile neurogene având coloraţie pozitivă pentru proteina S-100 [114]. Tratamentul constă în rezecţia chirurgicală respectând principiul prezervării de parenchim pulmonar [151]. Hemangiomul cavernos Este un tip de malformaţie arteriovenoasă pulmonară, una din cele 4 leziuni benigne de acest tip clasificate de Yousem în 1989: 1. heman giomul cavernos; 2. malformaţiile arteriovenoase; 3. hemangiomul capilar; 4. telangiectazia pulmonară [188]. Evaluarea corectă, completă şi neinvazivă a acestui tip de leziuni se realizează prin DRM [155]. în prezenţa oricărei malformaţii arteriovenoase pulmonare trebuie luată în considerare telangiectazia hemoragică ereditară (boala Rendu-Osier-Weber) [53], Hemangioamele cavernoase solitare au indicaţie chirurgicală de excizie [151]. Leziunile limfatice Sunt rare şi pot fi clasificate în limfangioame şi limfangiomatoză difuză [151]. Un caz de lirnfangiom a fost descris în 1995 de Kim la un copil de 6 luni cu dispnee la care s-a intervenit chirurgical pentru o leziune chistică pulmonară; la examenul histopatologic diagnosticul a fost de lirnfangiom chistic [92]. Amiloidul nodular Amiloidoza aparatului respirator poate fi clasificată în: 1. amiloidoza traheo-bronşică; 2. amilodoza pulmonară nodulară; 3, amiloidoza pulmonară difuză (interstiţială) [69]. Amilodoza pulmonară nodulară reprezintă acumularea intrapulmonară de amiloiod înconjurată de celule gigante de reacţie. Poate fi solitară sau multifocală [151]. Apare de obicei la adulţi peste 60 de ani [32, 63, 99] şi este asimptomatică [66]. Amiloidul nodular rezecat chirurgical este considerat vindecat. Pacienţii trebuie însă urmăriţi periodic pe termen lung pentru depistarea unei eventuale asocieri cu mielomul multiplu, macro-globulinemie sau limfom malign [98]. Pseudotumorile inflamatorii Sinonime: histiocitom, granulom cu celule plasmatice, fibroxantom, xantofibrom, granulom cu celule masî", tumoră miofibroblastică inflamatorie şi, incorect, hemangiom sclerozant; forma endobronşică este denumită frecvent histiociiom fibros endobronşic benign [137]. 26

27 În 1995, Colby şi colaboratorii au clasificat aceste tumori benigne în funcţie de histologîa lor în: tumori fibrohistiocitice şi tumori cu celule granulare [25]. Ele apar la pacienţi tineri, fără predilecţie de sex [13]. Cohen şi Kaschula afirmă ca pseudotumora inflamatorie este cea mai frecventă tumoră pulmonară benignă la copii [24]. Majoritatea pacienţilor cu asemenea tumori au în antecedente afecţiuni inflamatorii, infecţioase sau neoplazice. Tumorile parenchimatoase se formează ca o pneumonie intraalveolară [113]. Aceasta se prezintă ca un nodul pulmonar solitar (fig. 6.68), predominant în lobii inferiori, fiind asimptomatică sau însoţită de febră, tuse, dureri toracice sau dispnee [152]. Pentru formele parenchimatoase se recomandă excizia chirurgicală prin rezecţie pulmonară atipică (prin abord clasic sau miniinvaziv), cu menţiunea că în cazul rezecţiei incomplete apare recurenţa tumorală locală. Gal şi colaboratorii descriu extensia tumorală în mediastin, recurenţa şi invazia vasculară la forme intermediare de tumori întxe pseudotumora inflamatorie şi histio-citomul fibros malign [52]. în cazul leziunilor endobronşice se practică rezecţii în funcşie de topografia tumorii -lobectomii şi/sau procedee bronhoplastice sau bronhoanastomoze - deoarece aceste tumori prezintă potenţial malign scăzut [2, 151]. Hemangiopericitomul Este o tumoră rară de tip vascular alcătuită din pericite capilare; nu este proprie plămânului şi poate fi benignă sau malignă. Hemangiopericitomul pulmonar poate să apară ia orice vârstă şi poate prezenta dimensiuni variate. Jumătate din pacienţi prezintă simptomatologie: hemoptizii, dispnee şi dureri toracice [40, 152], Histologic tumora se caracterizează prin canale vasculare înconjurate de straturi de celule rotund-ovalare cu citolpasmă pală şi nuclei mari, veziculari. Uneori sunt prezente mitoze. Tratamenul constă în excizie radicală [17, 26, 60, 117, 127, 166], iar chimio- şi radioterapia pot influenţa prognosticul hemangiopericitoamelor maligne. Hemangiomul sclerozant Descris prima dată de Liebow şi Hubbel în 1956 [107], hemangiomul sclerozant este o tumoră benignă cu origine necunoscută. Apare cel mai frecvent la femei (84%), vârsta medie de apariţie este 42 de ani, iar pacientele sunt în mare majoritate asimptomatice [87]. Simptomatologia poate fi însă prezentă: hemoptizii, dureri toracice. Radiologie apare ca un nodul pulmonar solitar periferic situat în câmpurile pulmonare inferioare, eventual calcificat [152]. Yousem atrage atenţia asupra posibilităţii existenţei formei maligne -multipli noduli pulmonari [187]. Histogeneza acestei tumori este controversată. Există autori care prin 27

28 studii de imunohistochimie pe 8 hemangioame sclerozante au afirmat originea epitelială a tumorii şi diferenţierea celulară în pneumocite alveolare şi bronşiolare [186]. Alţi autori însă, pe un studiu imunohistochimie şi ultrastructural pe 25 de cazuri neagă originea epitelială şi corectitudinea denumirii de heman-giom sclerozant" [102]. Tratamentul indicat este rezecţia chirurgicală (abord clasic sau miniinvaziv) şi are intenţie curativă [151]. Tumora cu celule clare/ sugar cell tumor" Primul caz de tumoră pulmonară benignă cu celule clare a fost raportat în 1963 [106]. Este o tumoră cu origine controversată. în timp ce unii autori sugerează originea epitelială a tumorii (în epiteliul nonciîiat al bronşiolelor - celulele Clara sau în celulele seroase epiteliale) [4], alţi autori au demonstrat rezultate negative pentru testele imu-nohistochimice cu markeri epiteliali (citokeratina), însă cu teste pozitive pentru proteina S-100 şi melanină neagră umană sau proteina asociată melanozomilor [50, 51]. Tumorile descrise în literatură au fost asimpto matice, majoritatea au apărut la adulţi de de ani sub forma unei leziuni pulmonare periferice de 1,5-3 cm [105, 120]. Deşi fără capsulă distinctă, tumora poate fi cu uşurinţă enucleată din paren-chimul pulmonar [152]. Este important diagnosticul diferenţial al tumorii pulmonare benigne cu celule clare cu tumorile maligne similare: carcinomul pulmonar primar cu celule clare, carcinoidul cu celule clare, metastaze de carcinom renal cu celule clare. Diferenţierea se realizează pe baza testelor imuno-histochimice [103]. Din acest motiv tratamentul este chirurgical, rezecţia fiind curativă [151]. Paragangliomul pulmonar Sinonim: chemodectomul. Este o tumoră rară care prezintă caractere histologice de benignitate; rareori însă paragangliomul poate metastaza în Imrfoganglionii regionali - în acest caz paragan gliomul este considerat tumoră malignă [61, 101]. Diagnosticul diferenţial se face în primul rând cu tumora carcinoidă (forma parenchimatoasă) pe baza criteriilor imunohistochimice [162]: paragan gliomul prezintă reacţie pozitivă la proteina şi negativă pentru citokeratină şi serotonină, iar carcinoidul este negativ pentru S-100 şi pozitiv pentru citokeratină şi serotonină [55]. Paragangliomul pulmonar nu trebuie confundat cu chemodectoamele pulmonare minuscule" -acestea au fost descrise în 1990 de autori japonezi şi reprezintă descoperiri microscopice accidentale, cu origine necunoscută [167]. Tumora glomică Tumorile glomice sunt derivate din celulele unui sunt axterio-venos special - canalul Suquet-Hoyer. Ele apar de obicei k nivelul patului unghial. Rareori tumora glomică apare la nivel pulmo nar, sub formă de nodul pulmonar solitar. Diagnosticul diferenţial se realizează cu hemangiopericitomul, carcinoidul, paragangliomul, tumora de muşchi neted [151]. 28

29 Teratomul Teratomul pulmonar (benign sau malign) este rar [43, 67] şi apare cu precădere în lobii superiori, mai ales stâng [9,189], A fost descrisă tricoptizia (expectoraţia de fire de păr) ca prim simptom în teratoamele intrapul-monare [171]. Se impune rezecţia chirurgicală, care esto curativă [151]. Nu trebuie confundat cu extensia pulmonară a unui teratom mediastinal anterior. Meningiomul Meningiomul pulmonar primar apare frecvent la femei cu vârsta medie de 61 de ani. Se prezintă ca un nodul pulmonar asimptomatic. Tumora poate avea până la 6 cm diametru, este rotundă, bine delimitată, alb-cenuşie [80, 108]. Microscopic se identifica celule meningo-endoteliale prezentând corpi psamomatoşi. Markerii imunohistochimici caracteristici pentru meningiom sunt vimentina şi antigenuî de membrană epitelială [123]; menin giomul este negativ pentru keratină, S-100 şi enolaza neuron-specifică (ENA). După rezecţia chirurgicală, prognosticul este excelent [151]. Deoarece a fost descris şi meningiomul metastatic pulmonar [94, 118, 177], orice pacient diagnosticat cu meningiom pulmonar trebuie investigat pentru diagnosticarea unui eventual meningiom intracranian. Granulomul hialinizant Descris pentru prima dată în 1977 de Engelman şi colaboratori [38], reprezintă o formaţiune pseudo-tumorală (aglomerare de ţesut conjunctiv hialinizat) care apare ca rezultat al unui proces inflamator pulmonar. Poate fi unic sau multiplu. Pacienţii au diferite vârste (24-77 de ani) şi, atunci când sunt simptomatici, prezintă tuse, dispnee, dureri toracice, scădere ponderală [184]. Se asociază frecvent cu antecedente de boală autoimună (scleroză multiplă [77], fibroză sistemică idiopatică [97]), micoze sau infecţii cu mycobacterii [151]. Fibromul Sinonime: tumoră fibroasă localizată intra-pulmonar, tumoră fibroasă solitară, mezoteliom fibros localizat intraparenchimatos, mezoteliom fibros intrapulmonar, tumoră fibroasă pleurală inversată. Toate sunt similare structural tumorii benigne fibroase solitare pleurale, care apare de obicei la nivelul pleurei viscerale pulmonare. Uneori tumora fibroasă apare intrapulmonar [185] (fig. 6.69), traheo-bronşic, în mediastin, retroperi-toneal, pe suprafaţa stomacului sau a intestinului subţire [151]. Imunohistochimic exprimă vimentina şi CD34 [88]. Rezecţia chirurgicală este tratamentul de elecţie. Dacă examenul histologic extemporaneu diagnostichează elemente maligne (tumoră fibroasă malignă) se impune lărgirea rezecţiei în limite oncologice. Unele leziuni endobronşice pot fi rezecate endoscopic cu laser [152]. 29

30 Timomul pulmonar primar Este un diagnostic de excludere: timusul mediastinal trebuie să fie normal; să nu existe timom în prezent sau timom mediastinal rezecat în antecedente; tumora să se afle în interiorul pleurei viscerale - adică timomui să nu fie dezvoltat pe ţesut timic ectopic de la nivelul ferestrei aorto-pulmonare sau spaţiului aorto-cav. Timoamele pulmonare primare astfel definite sunt clasificate în funcţie de localizare în: periferice şi hilare [81]. Cele 20 de cazuri descrise în literatură până în prezent sunt predominant femei; două paciente prezentau miastenia gravis [74, 124, 173]. Este important diagnosticul diferenţial faţă de carcinomul pulmonar Jymphoepithelial-like" şi limfomul pulmonar primar - acesta se realizează prin teste de imunohistochimie care identifică limfocitele T timice din timomui pulmonar [49, 173]. Moran şi colaboratorii au descris pentru tumorile studiate rezultate imunohistochimice pozitive pentru keratină şi antigenul epitelial de membrană şi negative pentru vimentină, desmină, actinăşis-100[124]. Timoamele pulmonare au indicaţie chirurgicală de principiu; rezecţia chirurgicală a timoamelor localizate pare a fi curativă. Timoamele extensive nerezecabile au indicaţie de radioterapie [151]. Pseudolimfomul Sinonim: tumoră limfoidă asociată bronşiilor, hiperplazie nodulară limfoidă. A fost considerată multă vreme tumoră benignă pulmonară - se prezintă de obicei ca un nodul pulmonar asimp-tomatic. Studii imunohistochimice, moleculare şi cito-genetice au demonstrrat că aceste tumori sunt de fapt limfoame primare cu celule B, de grad scăzut, ale ţesutului limfoid asociat mucoasei (MALT) [1]. Microscopic celulele tumorale se infiltrează de-a lungul septurilor alveolare, constituind aspec tul limfoepitelial al leziunii. Forma rotundă provine din proliferarea în jurul foliculilor limfoizi. După excizia chirurgicală pacientul este investigat pentru diagnosticul şi stadializarea eventualului limfom sistemic. în caz de limfom este iniţiat protocolul terapeutic specific tipului şi stadiului. Dacă boala sistemică nu este prezentă pacientul va fi atent urmărit [152]. 30

31 TUMORI BENIGNE ENDOBRONŞICE PRIMARE Histiocitomul fibros endobronşic benign Este o tumoră benignă ce aparţine grupului de pseudotumori inflamatorii descrise mai sus. Polipul fibros şi papilomul seuamos Polipul fibros poate fi unic sau multiplu. Se consideră că se dezvoltă datorită unui proces inflamator cronic. Este format dintr-un ax conjunctiv (ţesut conjunctiv, capilare şi infiltrat celular de Umfocite şi eozinofile) acoperit de epiteliu cilindric ciliat, eventual cu arii de metaplazie epitelială. Sunt tumori benigne. Papilomul seuamos solitar este o tumoră benignă a epiteliului, Apare de obicei la adulţi, rareori este multiplu. Apare mai frecvent la bărbaţi [86, 119, 139]. Se dezvoltă la nivelul bronşiilor principale, lobare sau segmentare, spre deosebire de papiiomatoza multiplă care este o afecţiune juvenilă şi care afectează laringele şi traheea. Histoîogic papilomul prezintă un pedicul fibrovascular acoperit de epiteliu seuamos pluristratificat. Este cunoscută asocierea Human Papilloma Virus tip 11 şi 6 cu papiloamele benigne şi HPV tip 16 sau 18, uneori asociate cu tipurile 31, 33, 35 ia pacienţii cu papiîoame care au dezvoltat ulterior carcinom epidermoid [119]. Clinic pacienţii prezintă tuse, mai rar hemotizii sau semne de obstrucţie bronşică [151]. Tratamentul constă în rezecţia tumorii, indiferent de dimensiunea acesteia. Se poate practica rezecţia endobronşică prin terapie fotodinamică sau YAGlaser. Noi recomandăm rezecţia chirurgicală prin rezecţie bronhoplasică (incizia bronşiei în,4c" cu excizia tumorii şi sutura bronşiei) sau rezecţie bronhoanastomoză (excizia circumferenţială a segmentului bronşic împreună cu tumora şi anastomoză termino-terminală); dacă există distrucţii parenchimatoase retrostenotice sau dacă localizarea tumorii o impune se practică rezecţii pulmonare reglate: lobectomii, bilobectomii sau chiar pneumonectomii. Este obligatorie urmărirea pacienţilor deoarece se poate dezvolta o leziune malignă, aceasta impunând o altă reizecţie chirurgicală. Tumora cu celule granulare Este o tumoră benignă rară cu originea în celulele Schwann [46], fiind greşit denumită mioblasîom (după presupusa origine din muşchii scheietali). Este o tumoră solitară, dar poate fi şi multiplă sau asociată unor leziuni cutanate. Apare la adulţi, egal distribuită la ambele sexe. Dimensiunile sunt variabile: 0,3-5 cm. Este bine delimitată, dar neîncapsulată, iar pe secţiune apare aîb-cenuşie, galbenă sau roz. Microscopic se descriu celule mari cu citoplasmă granulară roz abundentă [151]. Localizarea este endobronşfcă (sau endotraheală), producând semne şi simptome de obstrucţie bronşică şi uneori hemoptizii; poate fi şi intraparenchimatoasă (nodul pulmonar solitar [148]); sunt descrise şi leziuni multiple. Jumătate din pacienţi sunt asimptomatici [109, 136]. 31

32 Tratamentul constă în rezecţia tumorii: endobronşic cu Nd:YAG-laser [39] sau prin intervenţie chirurgicală (pe care o recomandăm), împreună cu ţesutul pulmonar afectat supurativ. Rareori tumora poate prezenta recurenţă [172]. Adenomul glandular mucos Sinonim: adenomul chisîic bronşic. Este o tumoră benignă rară derivată din glandele bronşice. Este alcătuită din glande chistice şi câteva glande bronşice normale seromucoase. Apare la adulţi cu vârsta medie de 52 de ani şi se manifestă prin tuse, febră, pneumonie recurentă şi hemoptizii [37], Radiologie se observă atelectazii, pneumonite obstructive şi, rareori, imagine de nodul pulmonar. Tumora este relativ mică (în medie 1,8 cm) şi este situată frecvent în bronşiile lobare medie şi inferioare, protruzionând în lumen. Bronhoscopic apare ca o formaţiune roz cu epiteliul de acoperire intact Este de obicei încapsulată fiitr-o membrană fină, fiind uşor detaşabilă de bronşie. Pe secţiune conţine chiste cu mucus, iar microscopic se descriu multiple chiste mici pline cu mucus delimitate de epiteliu mucos bine diferenţiat. Diagnosticul diferenţial se face îh primul rând cu carcinomul mucoepidermoid (low-grade muco-epidermoid carcinomă). Adenomul glandular mucos are indicaţie de rezecţie bronhoscopică prin curetaj, crioterapie sau ablaţie laser, rezecţia completă echivalând cu vindecarea [151]. Atunci când rezecţia bronhoscopică este incompletă sau este contraindicată sau există distrucţii supurative ale parenchimului pulmonar retrostenotic are indicaţie de rezecţie chirurgicală. Lipomul în 80% din cazuri are originea în peretele arborelui traheo-bronşic (stratul submucos inter-cartilaginos) [10, 138, 152]. Apare mai frecvent la bărbaţi. Bronhoscopic apare ca o formaţiune pediculată acoperită de epiteliu respirator normal [76]. În funcţie de localizare şi de starea parenchi mului pulmonar retrostenotic se practică rezecţie chirurgicală prin bronhoplastie sau bronhoanasto-moză cu sau fără rezecţie de parenchim pulmonar [151] sau vaporizare laser endobronşică [11, 182]. Foarte rar pot apare lipoame pleurale parietale sau viscerale [137]. Oncocitomul Este o tumoră extrem de rară, alcătuită din oncocite. Oncocitele sunt celule epiteliale meta-plaziate într-o manieră particulară, care cresc numeric odată cu vârsta [59]. Se găsesc ia nivelul epiteliului glandular din glandele salivare, tiroidă, mucoasă bucală, sân, trahee, rinichi, tract gastro-intestinal etc. Oncocitomul se defineşte prin criteriul ultra-structural de hiperplazie mitocondrială (a cărei cauză nu este cunoscută). Imunohistochimic oncocitomul este reactiv la citokeratină şi vimentină şi negativ la alfa-actină [163]. Diferenţierea de carcinoidul oncocitic se realizează prin micro scopie 32

33 electronică şi teste de imunohistochimie. Pacienţii cu oncocitom pulmonar sunt în majoritate bărbaţi adulţi. Tumora poate fi endobronşică sau intraparenchimatoasă, având aspect macroscopic gălbui sau maro-roşcat [29], Tratamentul este chirurgical; nu s-au raportat recurenţe după rezecţie [21, 28, 44, 165]. A fost publicat un singur caz de oncocitom bronşic cu metastaze microscopice într-un ganglion limfatic peribronşic [128]. Tumora mixtă de tip glandă salivară Sinonim: adenomul pleomorf. Este o tumoră bifazică deoarece conţine elemente epiteîiale şi stromale. Sunt descrise 3 tipuri histoîogice de adenom pleomorf: 1. tumora mixtă clasică (predominenţa componentei glandulare în stromă condromixoidă); 2. varianta solidă (aglomerări de celule mioepiteliale în stromă mixoidă); 3, malig-nitate evidentă (predomină stromă mixoidă) [122]. Imunohistochimic tumora este pozitivă pentru anticorpii anti-keratină cu greutate moleculară mică, anticorpii anti-actină specific musculară şi anticorpii anti-vimentină [5]. Sunt descrise foarte puţine cazuri în literatură; simptomatologia, atunci când există, constă în obstrucţie bronşică, febră, scădere ponderală sau pieurezie. Tumorile endobronşice/endotraheale sunt polipoide iar cele parenchimatoase pot avea dimensiuni de până la 16 cm. Macroscopic sunt bine delimitate, de aspect mixoid alb-cenuşiu. Se impune tratamentul chirurgical de rezecţie. Tumorile bine delimitate au evoluţie foarte bună postoperator [131,161], nisă cele imprecis delimitate pot prezenta recidivă tumorală pentru care trebuie luată în considerare terapia adjuvantă (radio- şi chimioterapie) [29]. TUMORI PULMONARE BENIGNE MULTIPLE Leiomiomul benign metastazant Constă în multiple tumori pulmonare perife-rice, apare ia paciente tinere şi se asociază frecvent cu leiomiomul uterin. Etiologia bolii rămâne necunoscută; se presupune că există o dezvoltare muiticentrică de leiomioame benigne pulmonare, însă nu a fost exclusă posibilitatea metastazării multiple [160]. în prezent nu există un protocol terapeutic standard pentru leiomiomul benign metastazant, fiind efectuate combinaţii între rezecţie chirurgi-cală, hormonoterapie şi chimioterapie. Tratamentul chirurgical de rezecţie este indicat atunci când estq posibil [179]. Ovarectomia poate fi urmată de regresia tumorilor pulmonare. Demonstrarea existenţei receptorilor tumorali pentru progesteron şi estrogen [75] a oferit baza ştiinţifică necesară manipulării hormonale [73]. Limfangioleiomiomatoza pulmonară Sinonim: Umfangîomiomatoza. Reprezintă o proliferare neregulată, nodulară sau laminară «iraţională» a muşchiului neted în toate compo nentele pulmonare" [27]. Proliferarea progresivă a musculaturii netede duce la 33

34 obstrucţia căilor aeriene mici» a vaselor şi limfaticelor mici pulmonare. în timp parenchimul pulmonar se transformă chistic, ceea ce conferă aspectul imagistic caracteristic în stadiile avansate. Deşi histologic benignă, evoluţia este malignă, decesul survenind la 10 ani de la diagnostic [151], Limfangioleiomiomatoza a fost descrisă iniţial asociată sclerozei tuberoase Bournevilîe; se aso ciază cu aceasta în 1-2%. Boala apare aproape exclusiv la paciente în perioada reproductivă (vârsta medie fiind 40 de ani), iar simptomatologia este agravată de orice aport de estrogeni: perioada menstruală, aport exogen [150], sarcină [71, 116]. Excepţional au fost descrise cazuri la bărbaţi [83]. Boala este descoperită de obicei printr-o com plicaţie: pneumotorax spontan 86,5% din cazuri [144], chilotorax [149]. Dispneea este progresivă, apar hemoptiziile, chiloptiziile şi se instalează insuficienţa respiratorie; pacientele mai pot prezenta ascită chiloasă şi edem limfatic al membrelor pelvine [68]. Radiologie se descrie aspect reticulonodular al parenchimului pulmonar; în stadiile avansate aspectul este de fagure de miere". Alte aspecte pot fi infiltratele pulmonare nodulare şi revărsatele pleuraie[68]. Imunohistochimic în limfangioleiomiomatoza celulele sunt pozitive la actina musculară speci fică, dar şi la melanină neagră umană (martor de melanogeneză) [16] - semnificaţia acestui fapt nefiind încă elucidată. Localizările extrapulmonare s unt rare şi cuprind ganglionii limfatici mediastinali, retrope-ritoneali, peivini [159], supraclaviculari (rar) [82]. La 32-60% din paciente se asociază angiomioli-poamele renale, uni- sau bilaterale [30, 68, 156, 170]. Diagnosticul este cel histologic, deşi sunt autori care consideră că aspectul caracteristic clinic şi imagistic [78] descris de tomografia computerizată cu rezoluţie înaltă (HRCT) poate afirma diagnosticul definitiv [54]. Biopsia pulmonară este obţinută prin procedee chirurgicale - chirurgie toracoscopică [174], chirurgie toracică video-asistată - sau nonchirurgicale - biopsie transbronşică [16, 48]. Tratament curativ pentru limfangioleiomioma-toză nu există în prezent. Tratamentul hormonal constă în ovarectomie, progesteron şi antiestro-geni, singure sau combinate. De primă intenţie este administrarea de medroxiprogesteron acetat, asociat sau nu cu ovarectomie. Tamoxifenul (antiestrogenic) a fost administrat cu succes împreună cu alfa-interferonui şi după ovarectomie la cazurile neresponsive [93]. Pleurodeza mecanică sau chimică este indicată în revărsatele pleurale recurente; există însă o rată mare de recădere [3]. Transplantul pulmonar este indicat la pacienţii cu insuficienţă respiratorie progresivă sub tratament [110]. A fost practicat transplantul pulmonar unilateral, bilateral, transplantul cord-pulmon [176]. Boala s-a dezvoltat însă şi pe plămânii transplantaţi, chiar dacă aceştia au fost prelevaţi de la bărbaţi, prin migrarea sau metastazarea celulelor benigne de la primitor [22, 45, 85, 95,130, ,146]. 34

35 Studiile recente de biologie moleculară oferă posibile viitoare strategii terapeutice curative pentru limfangioleiomiomatoză: administrarea de rapamicină poate corecta anomaliile celulare produse prin mutaţiiile genelor legate de scleroza tuberoasă [78]; noi factori reglatori ai angioge-nezei sau ai linifangiogenezei pot face parte în viitor din terapia acestei cumplite boii [164]. Hemangiomatoza capilară pulmonară Reprezintă o tumoră benignă foarte rară alcătuită din numeroase vase capilare cu pereţi subţiri care proliferează difuz şi agresiv în interstiţiul pulmonar, în jurul şi în interiorul vaselor pulmonare şi căilor aeriene mici [168], Pacienţii prezintă hipertensiune pulmonară care duce lent progresiv la insuficienţă cardiacă dreaptă. Radiologie se descrie aspect reticular şi nodular al câmpurilor pulmonare [151]. Singurul tratament eficient este transplantul pulmonar bilateral [41], transplantul unilateral nefiind indicat [36]. Tumora chistică fibrohistiocitică Tumora este extrem de rară la plămâni, ea dezvoltându-se cu aceleaşi caracteristici histolo-gice la nivelul dermului unde este denumită histiocitom fibros benign (dernmtofibrom). Cazu rile descrise în literatură sunt formaţiuni inter-stiţiale bilaterale fibroase şi chistice manifestate prin dispnee, pneumotorax sau asimptomatice [79,104]. Managementul terapeutic constă în urmărirea periodică şi tratamentul eventualelor complicaţii [151]. BIBLIOGRAFIE 1. Abbondanzo S.L., et al, Nodular tymphoid hyperplasia of the lung: a clinicopathologic study of 14 cases. The American Journal of Surgical Pathology, 24(4): , Aisner S.C., et al, Endobronchial fibrous histiocytoma. The Annals of Thoracic Surgery, 60(3): , Almoosa K.F., McCormack F.X., Sahn S.A., Pleural disease in lymphangioleiomyomatosis. Clinics in Chest Medicine, 27(2): , Andrion A., et al., Benign clear cell (sugar) tumor ofthe lung. A light microscopic, histochemical, and ultra-structural study with a review of the literature. Cancer, 56(ll): Ang K.L., et al, Primary pulmonary pleomorphic adenoma. An immunohistochemical study and review of the literature. Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 127(5):621-^ Archambeaud-Mouveroux R, et al., Bronchial leiomyoma: report of a case successfully treated by endoscopic neodymium-yttrium aluminum garnet laser. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 95(3):536~538, Argos M.D., et al, Gastric leiomyoblastoma associated with 35

36 extraadrenal paraganglioma and pulmonary chondroma: a new case of Carney's triad. Journal of Pediatric Surgery, 28(12):1545»1549; Arrigoni M.G. et al, Benign tumors of the lung: a ten-year surgical experience. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 60:589, Asano S.t etal, An intrapulmonary teratoma associated with bronchiectasia containing various kinds of primordium: a case report and review of the literature. Virchows Archiv, 436(4): p , Bango A., et al, Endobronchial lipomas. Respiration, 60(5): , Basile A., et al, Malignant change in a benign pulmonary hamartoma. Thorax, 44(3): , Bennett L.L., Lesar M.S., Tellis C.J., Multiple calcified chondrohamartomas of the lung: CT appearance. Journal of Computer Assisted Tomography, 9(1): , Berardi R.S., et al, Inflammatory pseudoturnors of the lung. Surgery, Gynecoiogy & Obstetrics, 156(l): Bergh N.P., Hafstrom L.O., Schersten T Hamanoma of the lung: With special reference to the endobronchial localisation. Scandinavi an Journal of Respiratory Diseases, 48:201, Bohm I, et ai, Pulmonary nodule caused by an alveolar adenoma of the lung, Virchows Archiv, 430(2): \6. Bonetei F., et al, Transbronchial biopsy in lymphangiomyomatosis of the lung. HMB45 for diagnosis. The American Journal of Surgical Pathology, 17(11): , Brega Massone P.P., et ai, A particular case with long-term followup of rare malignant hemangiopericytoma of the lung with metachronous diaphragmatic metastasis. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 50(3): , Calhoun P., et ai, The clinical outcome of needle aspirations of the lung when cancer is not diagnosed The Annals of Thoracic Surgery, 41(6):592~596, Camey J.A., The triad of gastric epithelioid kiomyosarcoma, Junctioning extra-adrenal paraganglioma, and pulmonary chondroma. Cancer, 43:374, Camey J.A., The triad of gastric epithelioid leiomyosarcoma, pulmonary chondroma, and functioning extra-adrenal paraganglioma: a fiveyear review. Medicine (Baltimore), 62(3): , Caroio F.t et ai, [Oncocytoma of the lung: presentation of 1 case (author's transol Chirurgia Italiana, 32(1): , Chen F., et ai, Recurrent lymphangioleiomyomatosis after livingdonor lobar lung transplantation. Trans-plantation Proceedings, 38(9):3I , Clagett O.T., et ai, The surgical treatment of pulmonary neoplasms: 36

37 A 10-year experience, The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 48:391, Cohen M.C., Kaschula R.O., Primary pulmonary tumors in childhood: a review of 31 years' experience and the literature. Pediatric Pulmonology, I4(4): , Coiby T.V., Koss M.N., Travis W.D., Atlas of Tumor Pathology: tumors of the Lower Respiratory Tract. Washington, D.C., Armed Forces Institute of Pathology. 61,338, Collet P., et al, [Apparently primary pulmonary heman giopericytoma- Apropos of 7 cases]. Revue Frangaise des Maladies Respiratoires, 11(5): , Corrin B., Liebow A.A., Friedrnaiî P.J., Pulmonary lymphangiomyomatosis. A rewiew. The American Journal of Pathology, 79:348, Cwierzyk T.A., et al, Pulmonary oncocytoma. Report of a case with cytologic, histologic and electron microscopic study. Acta Cytologica, 29(4): , D'Agostino R.S., Ponn R.B., Adenoid Cystic Carcinoma and Other Primary Salivary Gland-Type Tumors of the Lung. în General Thoracic Surgery, Shields T.W., LoCicero III J., Ponn R.B. (editori), Lippincot Williams & Wilkins: Philadelphia , De Pauw R.A., et al, Renal angiomyolipoma in association with pulmonary lymphangioleiomyomatosis. American Journal of Kidney Diseases, 41(4): , (166), de Rooij P.D.t et al, Solitary hamartoma of the lung: is thoracotomy sîill mandatory? The Netheriands Journal of Surgery, 40(6): , Desai R.A. eî al, Pulmonary amyloidoma. and hilar adenopaîhy. Rare manifestat ions of primary amyloidosis. Chest, 76:170, Dessy E., et al, Peripheral papillary tumor of type~ll pneumocytes: a rare neoplasm of undetermined malignant potenţial Virchows Archiv, 436(3): , Dewan N.A., et al, Likelihood of malignancy in a solitary pulmonary nodule: comparison of Bayesian analysis and results of FDG-PET scan. Chest, 112(2): , Dixon A.Y., et al, Pulmonary mucinous cystic tumor. Case report with review of the literature. The American Journal of Surgical Pathology, 17(7):722~728, Eltorky M.A., et al, Pulmonary capillary hemangiomatosis: a clinicopathologic review. The Armals of Thoracic Surgery, 57(3):772~776, England D.M., Hochholzer L., Truly benign bronchial adenoma". Report of 10 cases of mucous gland adenoma with immunohistochemical and 37

38 ultrastnictural findings. The American Journal of Surgical Pathology, 19(8):887~899, Engleman, P. et al, Pulmonary hyalinising granuloma. The American Review of Respiratory Disease, 115: Epstein LJ., Mohsenifar Z., Use of Nd.YAG laser in endobronchial granular cell myoblastoma. Chest, 104(3):958~960, Essola B., et al, [Primary pulmonary hemangio-pericytoma: 2 new cases]. Revue Medicale de Bruxelles, 24(5):408~415, Faber C.N., et a!., Pulmonary capillary hemangiomatosis. A report ofthree cases and a review of the literature. The American Review of Respiratory Disease, 14G(3):8G8~ 813, Fantone J,C, Geisinger K.R., Appelman H.D., Papillary adenoma of the lung with lamellar and electron dense granules. An ultrastructural study. Cancer, 50(12): , Fatimi S.H., Sheikh S., Benign intrapulmonary teratoma. Mayo Clinic Proceedings. Mayo Clinic, 81(10):1284, Feraandez M.A., Nyssen J., Oncocytoma of the lung. Canadian Journal of Surgery, 25(3): Fischer S., Struber M., Haverich A., [Current status of lung iransplantation: patients, indications, techniques andoutcome]. Medizinische Kîinik, 97(3): , Fisher E.R., Wechsler H., Granular cell myoblastoma -a misnomer. Electron microscopic and histochemical evidence concerning its Sckwann cell derivation and nature. Cancer, 15:936, Fletcher E.C., Levin D.C., Flexible fiber-optic bronchoscopy and fiuoroscopicaîly guided transbronchial biopsy in the management of solitary pulmonary nodules. The Western Journal of Medicine, 136:477, Fujimoto M.t et al, Pregnancy complicated with pulmonary lymphangioleiomyomatosis: case report. Clinica! and Experimental Obstetrics & Gynecology, 32(3): , Fukayama M., et ai, Pulmonary and pleural thymoma. Diagnostic applicaîion of lymphocyte markers io the thymoma of unusual site. American Journal of Clinical Pathology, 89(5):617-62i, Gaffey M.J. et al, Clear cell îumor of the lung. Immunohistochemlcal and ultrastructural evidence of melanogenesis. The American Journal of Surgical Pathology, 15:644, Gaffey M.J., et al, Clear cell tumor of the lung. A cl'tnicopathologic, immunohistochemicat, and ultra-structural study ofeight cases. The American Journal of Surgical Pathology, 14(3): , Gal A.A., et al, Prognostic factors in pulmonary fibrohistiocytic lesions. Cancer, 73(7): , Galliani CA., Beatty J.F., Grosfeîd J.L., Cavernous hemangioma of the lung in an infant. Pediatric Pathology, 12:105,

39 54. Glaspole I.N., Wells A.U., du Bois R.M.t Lung biopsy in diffuse parenchymal lung disease. Monaldi Archives for Chest Disease, 56(3): , Googe P.B., et al, A comparison of paraganglioma, carcinoid tumor, and small-cell carcinoma of the larynx. Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 112(8):809~815, Graeme-Cook F., Mark E.J., Pulmonary mucinous cystic tumors of borderline malignancy. Human Pathology, 22(2): , Gupta N.C, Maioof J-, Gunel E.T Probability of malignancy in solitary pulmonary nqdules using fluorine-i8-fdg and PET. Journal of Nuclear Medicine, 37(6): , Hamper U.M., et al, Pulmonary hamartoma: diagnosis by transthoracic needle-aspiration biopsy. Radioîogy, 155(1):15~18, Hamperl H., Benign and malignant oncocytoma. Cancer, 15:1019, Han S., ei al, Primary pulmonary haemangiopericyîoma: a very rare case. Heart, Lung & Circulation, 14(4): , Hangartner J.R., et al., Malignant primary pulmonary paraganglioma. Thorax, 44(2): , Hansen C.F., et al., Pulmonary hamartoma. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 104(3):674~ 678, Hayes W.T., Bernhardt H., Solitary amyloid mass of the lung: report of a case with 6-year follow-up. Cancer, 24:820, 1969, 64. Hayward R.H., Carabasi R.J., Malignant hamartoma of the lung: fact or fiction? The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 53:457 (31), Hegg CA., Flint A., Singh G., Papillary adenoma of the lung. American Journal of Clinical Pathology, 97(3):393~397, Higuchi M. et ai, A case ofprimary nodular pulmonary amyloidosis. Journal of the Japanese Association for Chest Surgery, 11:34, Hoit S., Deverail P.B., Boddy J.E., A teratoma of the lung containing thymic tissue. The Journal of Pathology, 126(2):85»89, Horvat T., Mistor C, Duetul toracic. Ed. Universul: Bucureşti, Hui A.N., eî al, Amyloidosis presenting in the lower respiratory îract: clinicopaîhologic, radiologie, immuno-histochemical and histochemical studies on 48 cases. Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 110:212, Hurt R., Benign tumours of the bronchus and trachea, Annals of the Royal Coliege of Surgeons of England, 66(l):22-26, Ie S., eî al, Respiratory complications of pregnancy. Obstetrical & Gynecological Survey, 57(l):39-46, 2G Jackson R.C. et al, Massive cysîic hamartoma. A report oftwo 39

40 cases. The Journal of Thoracic Surgery, 31:504, Jacobson T.Z., Rainey E.J., Turton C.W., Pulmonary benign metastasising leiomyoma; response io treaîment with goserelin. Thorax, 50: , James, C.L., lyer P.V., Leong A.S., Intrapulmonaiy îhymoma. Histopathology, 21: , Jautzke, G., E. Muller-Ruchholtz, and U. Thalmann, Immunohistological detecîion of esîrogen and progesterone receptors in multiple and well differeniiated leiomyomatous lung tumors in women wiîh uterine leiomyomas (so-called benign metastasizing leiomyomas). A report on 5 cases. Pathology, Research and Practice, 192: , Jensen, M.S., Petersen, A.H., Bronchial lipoma. Three cases and rewiew of the literature. Scandinavian Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 4:131, John, P.G., Rahman J., Payne C.B., Pulmonary hyalinising granuloma: an unusual associaîion with multiple sclerosis. The Southern Medical Joumal, 88:1076, Johnson, S.R., Lymphangioleiomyomatosis. The European Respiratory Journal, 27: , Joseph, M.G., et al, Multiple cystic fibrohistiocytic tumors of the lung: report of two cases. Mayo Clinic Proceedings. Mayo Clinic, 65: , Kaleem, Z-, M,M. Fitzpatrik, and IM. Ritter, Primary pulmonary meningioma. Report of a case and review of the literature. Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 121:631, Kalish, P.E., Primary intrapulmonary thymoma. New York State Journal of Medicine, 63: , Karnitani, T., et al, A case of lymphangioleiomyoniatosis affecting the supraclavicular lymph nodes. Journal of Computer Assisted Tomography, 30: , Kang, H.W., et al., Pulmonary lymphangioleiomyomatosis in a mole. Journal of Korean Medical Science, 6: 83-85, Karasik, A., et al, Increased risk of lung cancer in patients with chondromatous hamartoma. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 80: , Karbowniczek, M., et al, Recurrent lymphangbmyomatosis after transplantation: genetic analyses reveal a metastatic mechanism. American Journal of Respiratory and Criticai Care Medicine, 167: , Katial, R.K., Ranlett R., Whitlock W.L., Human papilloma virus associated with solitary squamous papilloma complicated by bronchiectasis and bronchial stenosis. Chest, 106: , Katzenstein, A.L., Gmeiich J.T., Carrington C.B., Sclerosing hemangioma of îhe lung: a clinico-pathological study of 152 cases. The 40

41 American Journal of Surgical Pathoiogy, 4:343, Khaiifa, M.A. et al., Soliţary fibrous îumors: a series of lesions, some in unusual sites. The Southern Medical Journal, 90: 793, Khouri, N.F.e.a., The soliîary pulmonary nodule. Assessemenî, dlagnosis and amanagemenî. Chest, 91:128, Kim, G.Y., ei al, Giant cystic chondroid hamartoma. Jouraal of Korean Medical Science, 20:509-11, Kim, K.H., Suh J.S., Han W.S., Leiomyoma of îhe bronchus treaied by endoscopic resecîion. The Annals of Thoracic Surgery, 56: , Kim, W.S., eî ai, Cystic intrapulmonary lymphangioma: HRCTfindings. Pediatric Radiology, 25: , Klein, M., et al, Treatment of lymphangioleiomyomatosis by ovariecîomy, inîerferon alpha 2b and tamoxifen-a case reporî. Archives of Gynecology and Obstetrics, 252:99-102, Kodama, K. and et. a/., Primary and metastatic pulmonary meningioma. Cancer, 67: p. Î412, Kpodonu, J., et al., The US experience with lung transplantation for pulmonary lymphangioleiomyomatosis. The Journal of Heart and Lung Transplantation, 24: , Kragel, P.J., et ai, Mucinous cystadenoma ofthe lung. A report of two cases with immunohistochemical and ultrasîructural analysis. Archives of Pathoiogy & Laboratory Medicine, 114: , Kuramochi, S- and et al, Multiple pulmonary hyalinising ganulomas associated with sysiemic idiopaîic fibrosis. Acta Pathologica Japonica, 41:375, Kyle, R.A., Carton J.P., 77a? spectrum of IgM monoclonal gammopathy in 430 cases. Mayo Clinic Proceedings. Mayo Clinic, 62: , Laden, S.A., Cohen M.L., Hariey, R.A., Modular pulmonary amyloidosis with extrapulonary involvement. Human Pathoiogy, 15:594, Lancha, C, et al., A case of complete Carney's syndrome. Ciinical Nuclear Medicine, 19: , lql.lemonick, D.M., Pai P.B., Hines G.L., Malignant primary pulmonary paraganglîoma with hilar metastasls-lhe Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 99: , Leong, A.S., Chan K.W., Seneviratne H.S., A morphological and immunohistochemical study of 25 cases ofso-called sclerosing haemangioma ofthe lung. Histopathology, 27: , Leong, A.S.-Y., Meredith D.J., Clear cell tumors ofthe lung, in Pathoiogy of Lung Tumors, B. Corrin, Editor., Churchill Uvingstone: New York., 159, Leroyer, C, et ai, Mesenchymal cystic hamartoma of îhe lung. Respiration, 60: ,

42 105. Liebow, A.A. and B. Castleman, Benign clear cell ("sugar") tumors of the lung. The Yale Journal of Biology and Medicine, 43: , Liebow, A.A. and B. Castleman, Benign 'clear cell' îumors ofthe lung (abstract). The American Journal of Pathoiogy, 43:13, Liebow, A.A., Hubbel, D.S., Sclerosing hemangioma (histiocytoma xanthoma) of îhe lung. Cancer, 9: 53, Lockett, L-, V. Chiang, and N. Sculiy, Prunary puimonary meningioma: report of a case and review of the literature. The American Journal of Surgicai Pathology, 21:453^60, Lui, R.C., eî al, Primary endobronchial granular cell myoblasîoma. The Annals of Thoracic Surgery, 48: , Marchevsky, A. et al, Lung transplantation; îhe pathologic diagnosis of puimonary complications. Modern Pathology, 4:133, Martini, N., Beattie, EJJr, Less common tumors of the lung, in General Thoracic Surgery, T.W. Shields, Editor. Lea & Febiger: Philadelphia, 780, Mateson, E.M., Relationship between intrapulmonary and endobronchial cartilage-containing tumors (so~ called hamartoma). Thorax, 20: 447, Matsubara, O., eî al, Inflammatory pseudotumors of the lung: progression from organizing pneumonia tofibrous histiocytoma or to plasma cell granuloma in 32 cases. Human Pathology, 19: , McCluggage, W.G. and H. Bharucha, Primary puimonary tumours of nerve sheath origin. Histopathology, 26: , McDonald, J.R., Hamngton, S.W., Clagett, O.T. et al, Solitary circumscribed lesions of the lung, Archives of Internai Medicine, 93: 842, McLoughlin, L., G. Thomas, and K. Hasan, Pregnancy and lymphangioleiomyomatosis: anaesthetic management, International Journal of Obstetric Anesthesia, 12: 40-44, Meade, J.B., Whitwell, F., Bickford, B.J. et ai, Primary hemangiopericytomaoflung. Thorax, 29: 1, Miller, D.C., ei al, Benign metastasizing meningioma. Case report. Journal of Neurosurgery, 62: , Miura, H. et al., Asymptomatic solitary papilloma of the bronchus: review of occurence in Japan. The European Respiratory Journal, 6:1070, Miura, K., Benign clear cell tumor of the lung: a case report (articol in limba japoneza, rezumat in limba engleza)- Journal of Japanese Association the for Chest Surgery, 7:95, Miura, K., et al., Cystic puimonary hamartoma. The Annals of Thoracic Surgery, 49: , Morari, C.A., et al., Benign and malignant salivary gland-type mixed tumors of the lung. Clinicopathologic and immunohistochemical study of eight cases. Cancer, 73: ,

43 123. Morari, CA., et al., Primary intrapulmonary men'mgiomas. A clinicopathologic and immunohistochemical study of ten cases. Cancer, 78: , Morari, CA., et al, Primary intrapulmonary thymoma. A clinicopathologic and immunohistochemical study of eight cases. The American Journal of Surgicai Pathology, 19:304-12, Moran, CA., Primary salivary gland-type tumors ofîhe lung. Seminars in Diagnostic Pathology, 12: , Mori, M., eî al, Papillary adenotna of type II pneumocytes tnight have malignant potenţial Virchows Archiv, 428: , Neimark, II, [Hemangiopericytoma of the lung and mediastinum]. Voptosy Onkologii, 26: 88-91, Nieisen, A.L., Malignant bronchial oncocytoma: case report and review of the literature. Human Pathology, 16; , Nili, M., et al, Multiple pulmonary hamartomas; a case report and review of the literature. Scandinavian Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 13: , Nine, J.S., et al, Lymphangioleiomyomawsis: recurrence after lung transplantation. The Journal of Heart and Lung Transplantation, 13: , Noda, M., Tabata T., Yamane Y., [Pleomorphic adenoma of the lung; report of a case]. Kyobu Geka, 55: , Noguchi, M-, et al, Papillary adenoma of type 2 pneumocytes. The American Journal of Surgical Pathology, 10: , O'Brien, J.D., et al, Lymphangiomyomatosis recurrence in the allog raft after single-lung transplantation. American Journal of Respiratory and Criticai Care Medicine, 151: , Okabayashi, K., etal, Giant hamartoma of the lung with a high production of carbohydrate anîigen The Annals of Thoracic Surgery, 55: (33), Oliveira, P., et al, Alveolar adenoma of the lung: further characterization of this uncommon tumour. Virchows Archiv, 429: , Oparah, S.S., Subramanian, V.A., Granular cell myoblastoma of the bronchus: report of two cases and rewiew of the literature. The Annals of Thoracic surgery, 22:199, Pettinato, G.f et al, Infîammatory myofibroblastic tumor (plasma cell granuloma). Clmicopathologic study of 20 cases with immunohistochemical and ultrastructural observations. American Journal of Clinical Pathology, 94:538-46, Politis, J., et al, Intrathorack lipomas. Report of three cases and review of the literature with emphasis on endobronchial lipoma. The Joumai of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 77: ,

44 139. Popper, H.H., et al, Prognostic importance of human papilloma virus typing in squamous cell papilloma of the bronchus: comparison of in situ hybridkation and the polymerase chain reaction. Human Pathology, 25: , Poulsen, J.T., Jacobsen M.t Francis D., Probable malignant transformation of a pulmonary hamartoma. Thorax, 34: ,1979.,141. Ribet, M., Jaiilard-Thery 5., Nuttens M.C., Pulmonary hamartoma and malignancy, J The Joumai of Thoracic and Cardiovascular Surgery., 107: , Roman, A., et al, [Lymphangioleiomyomatosis: study of 15patients}. Medicina clinica, 115: , Roux, F.J., et al., Mucinous cystadenoma of the lung. Cancer, 76: , Ryu, J.H., et al, The NHLBI lymphangioleiomyomatosis registry: characteristics of 230 patients at enrollment. American Journal of Respiratory and Criticai Care Medicine, 173: , Sakamoto, H. et al, Pleomorphic adenoma in the periphery of the lung: report of a case and review in the literature. Archives of Pathology ă Laboratory Medicine, 115:393, Saieem, I., Moss J., Egan J.J., Lung transplantauon for rare puimonary diseases. Sarcoidosis, vasculitis, and diffiise lung diseases, 22 Suppl 1: S85-90, Sambrook Gowar, F.J., An unusual mucous cyst of the lung. Thorax, 33: , Schulster, P.L., Khan F.A., Azueta V Asymptomatic puimonary granular cell tumor presenting as a coin lesion. Chest, 68: , Shawki, H.B., et al., Puimonary lymphangioleiomyomatosis. Saudi Medical Journal, 28: , Shen, A., et al, Exacerbation of puimonary lymphangioleiomyomatosis by exogenous estrogens. Chest, 91: , LShields, T.W., Robinson P.G., Benign Tumors of the Lungt in General Thoracic Surgery, T.W. Shields, J. LoCicero III, and R.B. Ponn, Editors. Lippincot Williams & Wilkins: PMladeiphia , Shrager, J.B., Kaiser, L.J., Benign Lung Tumors, in Thoracic Surgery, F.G. Pearson, Editor. Churchill livingstone: Philadelphia , Siegelman, S.S., et al, Computed tomography of the solitary puimonary nodule. Seminars in Roentgenology, 19: , Siegelman, S.S., et ai, Solitary puimonary nodules: CT assessment. Radiology, 160: , Silverman, J.M., et ai, Magnetic resonance imaging evaluation of puimonary vascular malformations. Chest, 106: , Smolarek, T.A., et al, Evidence that tymphangiomyomatosis is 44

45 caused by TSC2 mutations: chromosome I6pl3 loss of heterozygosity in angiomyolipomas and lymph nodes from women with lymphangiomyomatosis. American Journal of Human Genetics, 62: , Steele, J.D., The solitary puimonary nodule: Report of a cooperative sludy of resected asymptomatic solitary puimonary nodules in males. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 46:21, Strickler, J.G., et al, Myoepithelioma of the lung. Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 111: , Tai, H.C., et ai, Puimonary lymphangioleiomyomatosis jbuowed by a localized retropentoneai lymphangioleiomyoma. Acta Patologica, Microbiologica, et Immunologica Scandinavica, 114: , Takemura, G., et ai, Metastasidng uterine leiomyoma. A case with cardiac and puimonary metastasis. Pathology, Research and Practice, 192: ; discussion , l \. Tasigaki, T., et ai, Pleomorphic adenoma in the lung. Monaldi Archives for Chest Disease, 57: 30-32, Tanimura, S. et al, Primary puimonary paraganglioma: a report of a case and rewiweofthe literature. Journal of ie Japanese Association for Chest Surgery, 7:88, Tashiro, Y.f et al, Puimonary oncocytoma: report of a case in conjunction with an immunohistochemical and ultrastructural study. Pathology International, 45: , Taveira-DaSilva, A.M., W.K. Steagall, and J. Moss, Lymphangioleiomyomatosis. Cancer Control, 13: , = Tesîuk, H., Dajee A., Puimonary oncocytoma. Journal of Surgical Oncoiogy, 29: , Tokumoto, H., et al, [Primary pulmonary hemangio-pericyîoma detecied on routine chest X-ray examinat ion}. Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi, 34: , Torikata, C, Mukai M., So-called minute chemodectoma of the lung. An electron microscopic and immuno-histochemical study, Virchows Archiv: an International Journal of Pathology. 417: , Tron, VM et ai, Pulmonary capillary hemangiomatosis. Human Pathology, 17: , Tsuji, N., et al, Adenomyoepithelioma of the lung, The American Journal of Surgical Pathology., 19: , Urban, T., et al., Pulmonary lymphangioleiomyomatosis. A study of 69 patients. Groupe d'etudes et de Recherche sur Ies Maladies Orphelines" Pulmonaires <GERM"OMP). Medicine (Baltimore), 78: , Ustun, M.O., et al, A case of intrapulmonary teratoma presenting with hair expectoration. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 44: , Valstein, S.L., Thurer, R.J., Granular cell myoblastoma of the 45

46 bronchus: Case report and literature rewiew. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 76:465, Veynovich, B., et ai, Primary pulmonary thymoma. The Annals of Thoracic Surgery, 64: , Wakasaki, R., et al, [Lymphangioleiomyomatosis: a case report}. Masui, 55: , Webb, W.R., Radiologie evaluation of the solitary pulmonary nodule. American Journal of Roentgenology, 154: , Weilens, F., et al, Combined heart-lung transplantation for terminal pulmonary lymphangioleiomyomatosis.thc Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 89: , Wende, S., et al, Lung metastasis of a meningioma, Neuroradiology. 24: , White, S.H., et ai, Leiomyomas ofthe lower respiratory tract. Thorax, 40: , WinkIer, T.R., BurT L.H., Robinson C.L., Benign metastasizing leiomyoma, The Annals' of Thoracic Surgery, 43: , Yamakawa, T.e.a., întrapulmonary schwannoma: a case report, Journal of the Japanese Association for Chest Surgery, 7:165, Yellin, A., Rosenman Y,, Lieberman Y., Review of srnooth muscle tumours of the lower respiratory tract. British Journal of Diseases of the Chest, 78: , Yokozaki, M., et ai, Endobronchial lipotna: a report of three cases. Japanese Journal of Clinical Oncology, 26:53-57, Yousem, S.A., Hochholzer L., Alveolar adenoma. Human Pathology, 17: , Yousem, S.A., Hochholzer L., Pulmonary hyalinising granuloma. American Journal of Clinicai Pathology, 87:1, Yousem, S.A., S.D. Flynn, întrapulmonary localized fibrous îumor. Intraparenchymal so-called localized fîbrous mesothelioma. American Journal of Clinical Pathology, 89: , Yousem, S.A., et ai, So-called sclerosing hemangiomas of lung. An immunohistochemical study supporting a respiratory epithelial origin. The American Journal of Surgical Pathology, 12: , Yousem, S.A., Invited commentary of Sugio et ai, The Annals of Thoracic Surgery, 53:300, Yousem, S.A., Pulmonary vascular neoplasia. Progress in Surgical Pathology, 10: p. 27, Zenker, D., Aleksic L, întrapulmonary cystic benign ieratoma: a case report and review ofthe literature. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 10: ,

47 CARCINOIDUL BRONŞIC Tumorile carcinoide reprezintă o entitate nosologică bine precizată în patologia aparatului respirator; carcinoidele fac parte din grupa tumorilor neuroendocrine. Tumorile carcinoide au evoluţie lentă, dar capacitate de invazie locală şi xnetastazare relativ mare, cu potenţial malign variabil în funcţie de diferenţierea lor histologică (tipice sau atipice) şi de stadiul evolutiv. în 1939, Elloesser face prima bronhotomie pentru rezecţia unei tumori bronşice. Tumora a fost denumită carcinoma benign", dar de fapt era vorba de un carcinoid bronşic sau cilindrom. EPIDEMIOLOGIE Carcinoidul bronşic reprezintă 1-6,5% din procesele tumorale bronhopuimonare [10, 16, 42], reprezentând 1-2% din cancerul bronhopulmonar [17]. După Shields [20] tumorile carcinoide ocupă locul al doilea între cele mai comune tumori ale arborelui traheo-bronşic şi respectiv 0,5 1% din tumorile cu origine bronşică. Carcinoidele traheale reprezintă 5% din tumorile primare traheale. Localizarea bronhopulmonară reprezintă aproxima tiv 10% din carcinoidele întregului organism [53]. Se constată o frecvenţă mai mare a tumorilor carcinoide tipice (72-90%) faţă de carcinoidele atipice (10-28%), ceea ce corespunde cu frecvenţa mai mare a tumorilor centrale faţă de cele periferice [10, 36, 44, 45, 58]. După majoritatea autorilor se consideră că tumorile carcinoide tipice apar până la vârsta de de ani, iar cele atipice la 55 ani sau peste [20, 33] etc. Tumorile carcinoide bronhopuimonare sunt localizate mai frecvent ia nivelul marilor bronşii, fiind de obicei unilaterale şi mai frecvente pe dreapta. Majoritatea autorilor raportează localizarea centrală ca fiind specifică tumorilor carcinoide tipice, iar cele atipice fiind în peste 50% cu localizare periferică. Extrem de rar tumorile carcinoide sunt multiple, unilaterale sau bilaterale, sau multicentrice. Carcinoidele sincrone pot avea prognostic sumbru, dar dacă sunt detectate precoce pot fi vindecabile. Astfel de tumori pot fi interpretate drept leziuni benigne sau metastaze multiple pulmonare [4,15,32]. Considerăm că noţiunea de tumori pulmonare carcinoide multiple se referă la acele situaţii în care există cei puţin trei tumori carcinoide primare (sincrone sau metacrone). Prezenţa a două tumori carcinoide primare exclude noţiunea de tumori pulmonare multiple. Este posibil ca frecvenţa tumorilor carcinoide primare sincrone să fie mult mai mare decât se citează în majoritatea studiilor din literatură deoarece o explorare amănunţită a parenchimului pulmonar rezecat cu tumoră carcinoidă confirmată histopatologic poate arăta focare de hiperplazie a celulelor neuroendocrine cu dimensiuni mai mici de 0,5 cm, cunoscute ca tunorlets" [4]. 47

48 ETIOPATOGENIE Tumorile carcinoide aparţin categoriei tumorilor neuroendocrine APUD ce provin din celulele Kultchitsky de la nivelul arborelui traheo-bronşic. Sistemul APUD conţine hormoni şi substanţe biologic active (serotonina, ACTH, bradikinina, histamina, somatostatina, insulina, glucagonul, VIP, GH, PG, prolactina, secreîina, substanţa P, encefalina, gastrina, bombesina, MSH etc.) care pot fi identificate şi îh cancerul bronhopulmonar microcelular, astfel încât nu au valoare îh stabilirea diagnosticului diferenţial dintre cele două tipuri de tumori cu origine neuroendocrină comună. În literatura de specialitate este citat ca factor predispozant inflamaţia cronică de la nivelul mucoasei şi submucoasei bronşice cu rol în migrarea şi proliferarea celulelor Kultchitsky la acest nivel, care se hiperplaziază şi proliferează. După majoritatea autorilor, în etiopatogenia tumorilor carcinoide fumatul nu reprezintă un factor de risc [29, 55], aşa cum în geneza cancerului bronhopulmonar joacă un rol primordial. Există însă studii [45] ce indică o posibilă asociere fumător - carcinoid atipic. Numeroase studii au încercat să găsească o legătură etiopatogenică între tumorile carcinoide şi diverse modificări ale bazei genetice (mutaţii specifice ale genelor p53 şi Rb). Există studii în desfăşurare care evaluează posibila implicare a factorului familial în apariţia carcinoidului. Apariţia carcinoidului pulmonar familial în absenţa sindromului MENI sugerează o mutaţie genetică rară, specifică tumorii carcinoide pulmonare; proporţia care se estimează este de 1-2% [40]. ANATOMIE PATOLOGICĂ Datorită lipsei de aplicare a unor criterii obiective, de-a lungul timpului au existat nume-roase confuzii în ceea ce priveşte terminologia şi clasificarea tumorilor carcinoide. Clasificarea acceptată în prezent este cea propusă de Shileds [20]: - carcinoid tip I (tumori cu celule Kultchitsky I), tipic; - carcinoid tip II (tumori cu celule Kultchitsky H), atipic. Alături de această clasificare se regăseşte carci-nomul cu celule mici sub terminologia tumori cu celule Kultchitsky DI". Aspect macroscopic Dimensiunile tumorilor carcinoide tipice sunt în general mici, frecvent sub 2 cm, fiind localizate ' de obicei la nivelul marilor bronşii. Forma lor este polipoidă, cu baza de implantare sesilă sau pedicuiată, cu suprafaţa netedă, boselată sau polilobată, cu sau fără zone de necroză, cu mucoasa normală sau congestivă, în cazul formelor atipice, aceste tumori îmbracă aspectul carcinomului bronşic, cu infiltrarea mucoasei şi a peretelui bronşic. Carcinoidele sunt identificate în special prin bronhoscopie; sunt bine delimitate şi pot îngusta, deforma sau obstrua total sau parţial bronşia. Tumorile 48

49 carcinoide sunt bine vascularizate şi au tendinţa la sângerare la biopsia bronşică. Aspect microscopic Aspectele histologice atât ale carcinoidului de tip I, cât şi la cel de tip II sunt variabile de la tumoră la tumoră, de la secţiune la secţiune la acelaşi pacient [42]. Din punct de vedere al microscopiei optice [42] tumorile carcinoide tipice se caracterizează prin celule uniforme rotunde sau poligonale cu citoplasmă fină, granulară, eozinonofilică, abundentă, cu nuclei centrali regulaţi şi cromatină fin granulară (fig HE, 5x), cu mitoze extrem de rare sau absente, iar necrozele nu sunt prezente. Se găsesc zone de depuneri de amiloid, de calcificări, zone de fibroză sau de hialinizare. Carcinoidul atipic prezintă pleomorfism celular, activitate mitotică, anomalii nucleare şi necroză [fig HE, lox - se observă câteva aţipii nucleare, fără imagini de necroză; detaliu (HE, 20x) - o imagine de mitoză]. Există trăsături citologie şi histologice asemănătoare între carcino-idul atipic şi carcinomul cu celule mici, ceea ce le face greu de diferenţiat la microscopia optică. Criteriile principale de diferenţiere microsco pică a celor două tipuri de carcinoide sunt reprezentate de activitatea mitotică şi de zonele de necroza [42]. În cazul tumorilor carcinoide există determi-nări histochimice pentru confirmarea diferenţierii neuroendocrine: granule pozitive la coloraţia PAS - lead hematoxylin, coloraţiile Grimelius, Sevier Munger, Fontana Masson etc; testele imuno-histochimice specifice diferenţiază tipurile de carcinoid şi carcinoidul atipic de carcinomul cu celule mici: sinaptofizina (SYN), cromogranina (CROMO), antigenul epitelial de membrană (EMA), citokeratinele, antigenul carcino-embri-onar (CEA), factorii de proliferare (exemplu, Ki67), enolaza neuron-specifică (NSE), Leu-7 / CD 57, CD 44, neurofilamente, hormoni peptidici: serotonina, calcitonina, bombesina, VIP. Examinarea ultrastructurală prin microscopie electronică evidenţiază celula carcinoidă bogată în granule de secreţie endocrină dispersate în citoplasmă, mai numeroase decât cele din celula enterocromafină normală. Tumoretele (tumorlets") reprezintă o entitate rară, având aceeaşi provenienţă din celulele Kultchitski, în care celulele hiperplazice se pot afla în oricare din stadiile spectrului de malignitate [4, 6]. De cele mai multe ori aceste tumorete sunt descoperite postoperator la examenul histopatologic pe piesa de rezecţie, fiind greu detectabile preoperator chiar şi prin HRCT sau PET. Hiperplazia celulelor neuroendocrine pulmonare (PNEC hyperplasia) este foarte rară şi poate reprezenta un răspuns secundar bolilor cronice sau hipoxiei. Poate fi sursa bolilor căilor aeriene mici, ducând ia fibroză pulmonară sau la boli pulmonare obstructive ireversibile cu hipoxie. Experimental ia animale PNEC hyperplasia" poate fi indusă prin fumat şi se presupune că un proces similar ar avea loc şi la oameni [6]. 49

50 DIAGNOSTIC CLINIC Simptomele şi semnele fizice depind de localizarea tumorii: centrală sau periferică. Tumorile periferice sunt cel mai adesea asimptomatice [39], radologic prezentându-se ca noduli pulmonari solitari şi reprezintă peste 50% din carcinoidele atipice. Tumorile localizate proximal au o dezvoltare (parţială sau totală) endoluminală. Obstrucţia endobronşică parţială sau completă, ca şi vascularizaţia tumorii, sunt responsabile de apariţia simptomelor. Tumorile cu localizare centrală sunt frecvent simptomatice [38], majoritatea fiind carcinoide tipice. Localizarea lor poate fi prezentată astfel: 20% bronşiile principale, 60% bronşiile lobare sau segmentare; foarte rar la nivel de carenă sau trahee. Triada clasică simptomatică este reprezentată de: tuse, hemoptizie şi infecţii recurente [20]. Un istoric de wheesing, dispnee sau infecţii recurente poate data de mai mulţi ani. Aceste tumori pot mima frecvent astmul bronşic, bronşita cronică sau bronşiectaziile [20, 48], abcesul pulmonar -aşa-numitele măşti" clinice ale carcinoidului, mai ales dacă tumora produce obstrucţia incompletă şi este localizată la nivelul traheei sau a bronşiilor mari. Obstrucţia incompletă poate duce la tuse, wheesing sau infecţii distale (retrograde) recurente. Obstrucţia completă poate fi însoţită de pneumonii obstructive cu durere toracică, febră şi dispnee; pot fi întâlnite bronşiectaziile sau abcesele pulmonare. Tusea este frecvent întâlnită; iniţial este seacă, iritativă. în tumorile obstructive tuşea devine productivă, cu spute mucopurulente, sau franc purulente, eventual cu striuri sanguinolente. Prezenţa lichidului pleural poate determina apariţia tusei pleurale", care are un caracter dureros şi apare la schimbările de poziţie. Hemoptizia recurentă reprezintă un alt semn frecvent întâlnit, produsă prin ulcerarea mucoasei bronşice sau datorită inflamaţiei cronice locale. La femei, hemoptizia se poate accentua în timpul ciclului menstrual. Hemoptiziile apar în proporţie de circa 20% la pacienţii cu tumori traheale, în special la cei cu tumori carcinoide [ 12]. Dispneea şi fatigabilitatea apar atunci când lumenul traheal este redus la o treime din diametrul său [44]. în tumorile traheale poate apare şi stridorul. Durerea este întâlnită de obicei în formele cu invazia pleurei parietale sau mai rar de perete toracic. Mai rar, poate reprezenta manifestarea unei pneumonii supurative retrostenotice. Ocazional, în cazul carcinoidului atipic boala metastatkă poate fi întâlnită ca primă manifestare. Sindromul carcinoid este rar întâlnit la carci-noidul bronho-pulmonar (2%) faţă de carcinoidul digestiv, explicabil prin conţinutul mai scăzut de serotonină pe gram de ţesut; plămânul este bogat în monoaminoxidază şi detoxifică serotonină. Sindromul carcinoid apare mai frecvent când există metastaze hepatice, tumori primare mai mari de 5 cm sau leziuni multiple, 50

51 datorită posibilităţii scăzute a ficatului de a inactiva serotonină. Sindromul carcinoid poate apare precoce, chiar înaintea apariţiei metastazelor, deoarece produşii de secreţie tumorală scurtcircuitează filtrul hepatic, ceea ce oferă un prognostic mai bun prin descoperirea într-o fază mai puţin avansată. Un fenomen important îl reprezintă anomaliile valvulare cardiace stângi asociate cu tumori mari ale plămânului, spre deosebire de anomaliile valvulare drepte (cu insuficienţă cardiacă) asociate cu metastazele hepatice. Sindromul carcinoid poate prezenta manifestări cutanate (flush), cardiovasculare (insuficienţă cardiacă dreaptă), gastro-intestinale (tranzit accelerat), respiratorii (bronhospasm). Eritemul cutanat poate dura zile şi se asociază uneori cu manifestări neuro-psihice: tremor, insomnie, fatigabilitate, halucinaţii, agitaţie, delir etc. Carcinoidele bronho-pulmonare, ca şi carci-noameie cu celule mici, au fost asociate şi cu alte manifestări endocrine precum sindromul Cushing (prin creşterea conţinutului de ACTH), hiperpig-mentaţie (creşterea MSH), hipoglicemie, secreţie inadecvată de ADH etc. [10, 51]. A mai fost descrisă asocierea cu sindromul neoplaziei endocrine multiple (MEN 1 şi 2). Deşi sindromul Cushing apare doar la 1 % din carcinoidele bronho-pulmonare, orice pacient care nu prezintă dovada unei boli suprarenaliene sau hipofizare trebuie investigat pentru descoperirea unui eventual carcinoid ocult bronho-pulmonar. Sindromul Cushing poate fi asociat şi cancerului pulmonar cu celule mici (SCLC) sau carcinoidului timic. DIAGNOSTIC PARACLINIC Sunt descrise dozări serologice de markeri tumorali (enolaza neuronspecifică ENA, cromo-granina A şi B, antigenul carcinoembrionar CEA, CA 19.9, CA 50), de amine biogene sau hormoni (serotonină, bradikinină, ACTH etc.)- Mai frecvent utilizată este dozarea urinară de acid-5-hidroxi4ndol~acetic 5-HIAA, metabolit secundar din ciclul de degradare al serotoninei. Testul poate fi luat în considerare după trei dozări succesive, deoarece există o secreţie discontinuă de 5-HIAA. Testul este efectuat de obicei în evaluările postoperatorii, pentru evidenţierea recidivelor tumorale, meîastazărilor sau eventualelor tumori carcinoide sincrone, întrucât în mod normal nivelul acestuia scade după extirparea tumorală. Imagistica în tumorile carcinoide Examenul radiologie standard este util în identificarea tumorilor carcinoide, fiind de primă intenţie şi de rutină. Radiografia toracică standard poate fi normală, însă în peste jumătate din cazuri prezintă modificări directe şi/sau indirecte. Radiologie se poate preciza localizarea formaţiunii tumorale şi m mai mică măsură gradul de invazie tumorală al structurilor adiacente (perete toracic, 51

52 mediastin, pericard etc); tumora carcinoidă propriu-zisă poate avea forma unei opacităţi pulmonare de dimensiuni variabile; unele tumori pot fi încadrate ca nodul pulmonar solitar [20]. De obicei se observă semne radiologice indirecte care sugerează prezenţa tumorii carci-noide (fig a): atelectazie, pneumonie, bronşi-ectazii, chiar plămân opac prin distrucţia supurativă poststenotică; mai rar apare pleurezia. Tomografia computerizată convenţională cu substanţă de contrast intravenoasă este foarte utilă în detectarea tumorilor carcinoide cu diametrul mai mare de 2 cm, a metastazelor şi a recidivelor tumorale [39]. După Shields, sensibilitatea computer tomografiei este de peste 80%, putând diferenţia o tumoră endoluminală bronşică de una localizată în parenchimul pulmonar [54]. Oferă informaţii deosebit de utile în ceea ce priveşte localizarea, dimensiunea, structura, gradul de invazivitate loco-regională, vascularizaţia tumorilor carcinoide (fig b, 6.73). Pot fi identificate calcificări la nivelul tumorii în circa 30% din cazuri. De asemenea, are rol important în identificarea adenopatiilor mediastinale [27]. Puncţia-biopsie tumorală sub computer tomograf în cazul tumorilor periferice oferă diagnos-ticul histopatologic, influenţând uneori algoritmul terapeutic. Bronhografia CT nu oferă informaţii suplimentare în decelarea tumorilor carcinoide faţă de CT convenţională [29]. Tomografia computerizată helicoidală prezintă următoarele avantaje: este mai puţin iradiantă; oferă informaţii precise în ceea ce priveşte localizarea şi raporturile cu structurile vecine, cu rol în planificarea procedurilor endobronşice sau a tehnicilor chirurgicale [9, 31]; permite obţinerea imaginilor tridimensionale [2,57]; permite evidenţierea tumorilor carcinoide de dimensiuni mici (< 1 cm); oferă informaţii suplimentare asupra căilor aeriene distale atunci când bronhoscopul flexibil nu poate depăşi obstrucţia tumorală endoluminală; este deosebit de utilă în planificarea rezecţiilor traheale. Tomografia computerizată cu rezoluţie înaltă (HRCT) - permite realizarea unor reconstrucţii multiplane şi imagini endoscopice virtuale tridimensionale (bronhoscopia virtuală). Poate fi asociată cu angio-ct în dinamică, fiind deosebit de utilă în diagnosticarea şi stadi-alizarea tumorii carcinoide. Reprezintă una dintre cele mai specifice metode tomografice în evalu-area unei tumori carcinoide [3, 18]. PET (positron emission tomography) [11, 52] poate diferenţia ţesutul tumoral de cel cicatricial sau de cel normal, utilizând analogi marcaţi ai glucozei pe baza proceselor de glicoliză accelerată în celulele tumorale maligne. Avantajele acestei metode permit puncţia-biopsie ţintită a tumorilor carcinoide periferice, diferenţiindu-le de prezenţa eventuală a unui ţesut cicatriceal peritumoral. De asemenea, permite diferenţierea ganglionilor metastatici de cei neafectaţi tumoral, având rol în stadializarea preoperatorie mai precisă a 52

53 tumorilor carcinoide, cât şi în urmărirea evoluţiei postoperatorii [21]. Aceasta metodă se bazează pe administrarea de 2-fluorine~18-fluro-2- deoxy-d-glucoză (FDG) şi urmăreşte metabolizarea acesteia în celulele unui anumit organ sau a întregului organism [11]. Sensibilitatea şi specificitatea sunt considerabile pentru identificarea leziunilor maligne [21]. De mare utilitate este PET-CT (combinarea şi integrarea imaginilor PET cu secţiunile CT). SPECT (single photon emission cornpuied tomography) [28] este metoda cea mai sensibilă în detectarea metastazelor tumorii carcinoide. Are rol important în stadializarea corectă şi diagnosticarea precoce a recurenţelor, Rezonanţa magnetică este o metodă neira-diantă, dar mult mai costisitoare decât tomografia computerizată convenţională. Vizualizează tumorile carcinoide cu dimensiuni de peste 1 cm. Eviden ţiază tumorile carcinoide intraluminale tipice cu acurateţe mai mare faţă de CT. Descrie lungimea traheei sau a bronşiei invadate tumoral [50]. Prezintă sensibilitate şi specificitate mult mai mari decât CT în ceea ce priveşte caracterul invaziv vascular al tumorilor carcinoide, evidenţiind clar structurile vasculare adiacente fără administrarea substanţei de contrast intravenoase. Un alt avantaj constă în faptul că diferenţiază cu mai multă precizie o leziune tumorală de atelectazie (fig. 6.74). Metode scintigrafke Scintigrafia cu Thaliii201 este o metodă de evaluare a gradului de perfuzie pulmonară, fiind utilă în evaluarea funcţiei ventilatorii a pacientului aflat la limita indicaţiei de rezecţie. A mai fost utilizată în diagnosticul tumorilor carcinoide mai mici de 1 cm, secretoare de ACTH ectopic [29]. Scintigrafia cu hormoni radioactivi. De obicei, această metodă este folosită th sindromul Cushing la care se suspicioneaza o tumoră cairinoidă secretantă de ACTH, de dimensiuni mici, neevidenţiabilă prin investigaţii radiologice clasice. Atât Inm DOTA lanreotide (UIIn 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-l,4,7,10-tetraacetic acid lanreotide) cât şi Inm pentetreotide şi Inm-DOTA-Tyr3-octreotide pot fi utilizaţi în detectarea intrao-peratorie a tumorii carcinoide, utilizând un emiţător de raze gamma portabil [46]. Scintigrafia cu MDBG radioactiv utilizează un analog al noradrenalinei (meta-iodobenzil-guanidina-mibg) marcat cu Iod131 radioactiv -Ii3i MÎBG - ce se fixează la nivelul tumorii carcinoide, având însă specificitate mai mică decât pentru alte tipuri de tumori derivate din crestele neurale (feocromocitom, neuroblastom, carcinom tiroidian medular). Imunoscintigrafia cu anticorpi monoclonali anti-cromogranin A şi B (MaAbs) are aceeaşi indicaţie de aplicabilitate ca şi scintigrafia, fiind utilă pentru diferenţierea tumorilor carcinoide de formaţiuni pulmonare nodulare benigne vizibile radiologie. Se bazează pe administrarea de anticorpi monoclonali anti-cromogranin, care se fixează pe suprafaţa celulelor carcinoide secre-tante de cromogranină A sau B. Metode imunoradiometrice vizează identificarea şi localizarea 53

54 intraoperatorie a unor tumori carcinoide sugerată imagistic, dar nu şi dovedită histopatologic, la un pacient cu sindrom Cushing cu secreţie de ACTH în afara axului hipofizo-hipotalamic. Scăderea ACTH-ului plasmatic la minute după îndepărtarea tumorii constituie succesul terapeutic. Alte investigaţii paraclinice utile sunt: electrocardiograma (evaluarea globală a funcţiei cardiace), ecocardiografia (pentru depistarea leziunilor cardiace, în special ale cordului drept, precum şi prezenţa lichidului în pericard), ecografia abdominala (pentru a decela eventuale metastaze hepatice, suprarenaliene etc), ecografia transeso-fagiană (evaluarea ganglionilor limfatici mediasti-nali). Metode invazive de diagnostic Bronhoscopia reprezintă o metodă endoscopică de bază în diagnosticarea tumorilor carcinoide ale arborelui traheobronşic [39]. Permite diagnosticul atât pe baza caracterelor macroscopice ale tumorii, cât şi microscopic prin biopsie tumorală. De asemenea, permite localizarea procesului tumoral care apare predominant la nivelul marilor bronşii, frecvent de partea dreaptă. Bronhoscopia rigidă. Evidenţiază tumori carcinoide situate central la nivel de trahee, bronşii primitive sau lobare; nu pot fi observate însă tumorile carcinoide situate la nivelul bronşiilor segmentare şi subsegmentare. În cazul tumorilor cu localizare centrală reprezintă calea de aplicare a unei metode de tratament alternativ [1,22]. Fibrobronhoscopia. Poate vizualiza traheea, bronşiile primitive şi lobare, cât şi segmentarele acestora. Poate evidenţia gradul de infiltraţie a mucoasei bronşiilor periferice şi gradul de obstrucţie bronşică, stenoza completă sau incom-pletă, existenţa unor modificări de statică ale arborelui traheobronşic, respectiv prezenţa unor fenomene supurative m lumenul bronşiilor stenozate (fig. 6.75, 6.76). Ca şi bronhoscopia rigidă, poate să vizualizeze compresiuni extrinseci date de afectarea unor ganglioni limfatici sateliţi procesului tumoral, întâlnite mai ales în tumorile carcinoide atipice. Cu ajutorul bronhoscopului flexibil se poate aprecia mărimea lumenului traheal ceea ce este deosebit de util în planificarea managementului anestezic al căilor aeriene în timpul rezecţiilor traheo-bronşice. Atunci când tumorile carcinoide intrabronşice nu obstruează complet lumenul bronşic şi se poate depăşi tumora cu fibrobronhoscopul se pot face aprecieri asupra locului şi mărimii bazei de implantare, cu rol deosebit pentru chirurg în vederea stabilirii tipului de intervenţie chirurgicală. Aspiratul bronşic permite evidenţierea florei microbiene şi citologia neoplazică la tumorile cu expresie endoiuminală, oferind până la 40% rezultate pozitive [7]. Lavajul bronboalveolar este indicat mai ales în suspiciunea unui carcinoid atipic. Biopsia bronşică poate fi realizată atât cu bronhoscopul rigid, cât şi cu fibrobronhoscopul, ultimul fiind net superior datorită flexibilităţii sale. 54

55 Avantajul fibrobronhoscopului constă în biopsia ţintită sub control vizual a tumorii endobronşice. Complicaţia principală este hemoragia masivă cu inundare traheo-bronşică şi fenomene de insuficienţă respiratorie acută [30]. Biopsia pulmonară transbronşică. Se realizează fie cu pense flexibile în cazul utilizării broohoscopul rigid sub control radiologie, fie cu ac fin, utilizând fibrobronhoscopul Se aplică în special tumorilor carcinoide periferice. Complicaţiile posibile sunt hemoragiile şi pneumotoraxul [7]. în leziunile periferice sunt citate rezultate pozitive de până la 96%. Puncţia aspiraţie transtraheală / transbronşică este folosită îh diagnosticul tumorilor carcinoide cu localizare îraheală sau bronşică, precum şi pentru stadiaîizarea tumorilor carcinoide prin puncţie aspirativă a ganglionilor limfatici para-traheali şi subcarinari, în special în cazul tumorilor carcinoide de tip II. Rezultatele pozitive pot fi doar până la 60% [7]. Puncţia aspiraţie transtoracică constă în puncţia aspirativă a tumorilor carcinoide pulmonare periferice, a cărei sensibilitate poate atinge un procent de 60%. Ca şi complicaţii pot să apară pneumotorax şi/sau hemotorax [7]. Mediastinoscopia este o metodă miniinvazivă de evaluare, având valoare limitată în tumorile carcinoide tipice datorită rarităţii metastazării ganglionare, dar care poate fi utilă în stadiaîizarea şi diagnosticarea histopatologică a tumorilor carcinoide atipice nerezecabile Este indicată recoltarea de cât mai multe fragmente ganglionare atât din aceiaşi ganglion cât şi din ganglioni diferiţi pentru a-i creşte sensibilitatea. Chirurgia toracoscopică este tot o metodă rainiinvazivă şi are rol în evaluarea invaziei adenopatiilor hilare şi/sau mediastinale; impune intubaţie selectivă. Pe lângă rolul diagnostic şi de stadializare a tumorilor carcinoide (biopsii tumorale periferice, ganglionare, pleurale), toracoscopia permite realizarea unor proceduri terapeutice în cazul: - tumorilor carcinoide localizate periferic şi de dimensiuni mici, stadiul I sau cel mult II când se poate practica rezecţie atipică pulmonară sau tumorectomie; - tumorilor carcinoide asociate cu pleurezie neoplazică - biopsie pleuraiă, pulmonară, pleurodeză mecanică şi/sau chimică (talcaj, bieomicină); - tumorilor carcinoide asociate cu pleurezie şi pericardită neoplazică, implică şi tehnici miniinvazive asupra pericardului (biopsie, rezecţie, fereastră pleuro-pericardică, eventual pericardodeză). Chirurgia toracoscopică pennite şi realizarea de rezecţii pulmonare atipice sau tipice (lobectomii). Chirurgia toradcă video asistată (CTVA) se pe aceleaşi principii de diagnostic şi tratament ca şi chirurgia toracoscopică, cu deosebirea că asociază o minitoracotomie de aproximativ 5 cm. Este alternativa de ales în cazul în care există deficienţe instrumentale - lipsa endostapler-ului - permiţând realizarea unor rezecţii pulmonare anatomice - lobectomie [8] -sau nonanatomice wedgeresection" pulmonar, utilizând pe lângă instrumentarul specific chirur giei toracoscopice şi instrumente clasice. 55

56 Toate metodele miniinvazive de diagnostic şi tratament prezintă avantajele unui stres chirurgical scăzut şi ale unei recuperări postoperatorii mult mai rapide a pacientului. Toracotomia exploratorie este de domeniu istoric la ora actuală datorită apariţiei metodelor miniinvazive de stadializare şi diagnostic. DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL Ţinând seama de complexitatea morfofuncţională a tumorilor carcinoide, diagnosticul diferenţial se referă atât la tumorile carcinoide nonfuncţionale (tumori carcinoide propriu-zise) cât şi la cele funcţionale - secretante (sindrom carcinoid). Tumorile carcinoide traheo-bronhopulmonare trebuie diferenţiate de: I. Tumorile traheo-bronho-pulmonare benigne 1. Hamartomul; 2. Condromul; 3. Fibromul traheo-bronşic; 4. Adenomul mucos glandular; 5. Oncocitomul bronşic; 6. Adenoamele mono-/pleomorfe; 7. Mioepitelioamele; 8. Tumorile cu celule clare; 9. Paragangliomul; 10. Tumorile glomusului; 11. Teratomul; 12. Meningiomul pulmonar; 13. Granulomul hialinizat; 14. Tumora fibroasă localizată a plămânului; 15. Tumori benigne multiple; 16. Hemangiomul; 17. Hemangiomul sclerozant; 18. Mioblastomul (tumora cu celule granulare); 19. Amiloidul nodular; 20. Polipul fibros şi papilomul scuamos; 21. Neurofibromul; 22. Leiomiomul; 23. Pseudotumorile inflamatorii; 24. Alte tumori benigne traheobronhopulmonare. II. Tumorile traheo-bronho-pulmonare maligne A. Primitive: 1. Carcinomul adenoid chistic (cilindromul); 2. Carcinomul cu celule scuamoase; 3. Adenocarcinomul traheal; 4. Carcinomul mucoepidermoid; 5. Tumori mixte ale glandelor bronşice; 6. Oncocitomul malign; 7. Melanomul pulmonar; 8. Carcinomul lirnfoepitelial (tumora Schmincke); 9. Limfomul non-hodgkmian; 10. Carcinomul cu celule mici (SCLC). B. Secundare: invazie directă sau metastazare. III. Alte afecţiuni cu similitudini clinice Sindromul obstructiv: (astmul bronşic, BPOC, atelectazia parţială sau totală de diferite cauze, supuraţiile pulmonare etc.)- Sindromul hemoptoic: infecţii bronhopulmo-nare specifice, nespecifice, fungice, parazitare, profesionale; afecţiuni ale căilor aeriene superioare: epistaxis, gingivoragii, hemoragii linguale, tumori ale lanngelui; afecţiuni digestive - hemoragii digestive superioare - varice esofagiene, ruptură spontană de esofag, ulcer gastric; alte boii care pot evolua cu hemoptizii - edem pulmonar acut, insuficienţă cardiacă stângă, valvulopatii mitrale, hipertensiune arterială, embolie pulmonară, hemoptizie catamenială (endometrioză), sindroame hemoragipare (hemofilie, purpură, leucemii, scorbut, boala Rendu-Osler etc), boli autoimune (sindrom Good-Pasture, vasculita Behcet, lupus eritematos sistemic etc). 56

57 Sindromul carcinoid: deşi apare extrem de rar în carcinoidul bronhopulmonar, el trebuie diferenţiat de alte boli, cum ar fi: enterocolita, intoleranţa la lactuloză, sindromul dumping, alergiile medicamentoase şi alimentare, menopauza, aspiraţia de corp străin, diabet zaharat, boli cardiace valvulare, astmul bronşic etc. TRATAMENT CHIRURGICAL Odată cu dezvoltarea tehnicilor moderne chirurgicale tratamentul chirurgical cuprinde o gamă largă de intervenţii şi reprezintă o etapă obligatorie şi de primă linie în majoritatea tumorilor carcinoide. Tratamentul chirurgical trebuie instituit cât mai precoce înaintea apariţiei diverselor complicaţii, cum ar fi hemoptizia fudroaiantă, supuraţia retrostenotică, metastazarea ganglionară şi la distanţă etc. Intervenţiile chirurgicale le-am grupat în trei mari categorii: 1. rezecţii limitate (conservatoare) - care menţin limita de siguranţă oncologică, aplicabile în special tumorii carcinoide de tip I; 2. rezecţii extinse cu viză de radical itate oncologică; 3. rezecţii paliative - mai ales în tumorile carcinoide de tip II. Tipul intervenţiei chirurgicale este dictat de localizarea tumorii, dimensiuni, forma histopato-logică, stadializarea pre- şi intraoperatorie, starea parenchimului pulmonar retrostenotic şi, respectiv, de statusul biologic al pacientului [41], În cazul tumorilor carcinoide de tip I obiec-tivul tratamentului chirurgical constă în extirparea completă a tumorii cu păstrarea a cât mai mult ţesut pulmonar sănătos [37]. Dacă există distrucţie retrostenotică de tip supurativ la nivelul parenchimului se îndepărtează şi ţesut pulmonar nefuncţionat. De asemenea, se practică limfade-nectomie mediastinală atunci când se constată prezenţa adenopatiilor mediastinale [20]. Indicaţiile rezecţiilor limitate sunt: - tumori de dimensiuni mici (carcinoid tipic) în absenţa metastazelor ganglionare; - peretele bronşic (mucoasa bronşică) şi parenchimul pulmonar în aval de tumoră să fie intacte. În cazul tumorilor carcinoide de tip II intervenţiile chirurgicale cu viză de radicalitate oncologică au ca şi obiectiv rezecţia pulmonară reglată cu extirparea masei tumorale în întregime, respectând limitele securităţii oncologice, la care se adaugă obligatoriu limfadenectomie mediastinală. Se practică rezecţii limitate fără viză oncologică atunci când starea biologică a pacientului nu permite o intervenţie chirurgicală radicală. Intervenţiile chirurgicale paliative se practică şi în tumorile carcinoide invadante şi/sau cu metastaze la distanţă, având drept obiectiv reducerea masei tumorale pentru ameliorarea simptomatologiei. Autotransfuzia în chirurgia toracică, introdusă în România de T. Horvat, este practicată de rutină în clinica noastră; recomandăm autotransfuzia 57

58 preoperatorie ori de câte ori este posibil. Contra-indicaţiile autotransfuziei preoperatorii sunt [25]: anemia (Hb sub 11 g/dl), infecţiile intercurente bacteriene, parazitare (relativă), virale (relativă), dermatite infecţioase generalizate, denutriţia şi caşexia, insuficienţa cardiacă, hipertensiunea arterială decompensată, cardiopatia ischemică (relativă), neurochirurgia intracraniană, sarcina complicată, vene superficiale slab reprezentate (relativă), T. Horvat consideră că boala canceroasă, cardiopatia ischemică şi hepatita cronică nu constituie contraindicaţii absolute de autodonare [25]. Tipuri de rezecţii chirurgicale Tehnicile chirurgicale care se pot practica pot fi clasificate în trei mari grupe: I. rezecţii bronşice cu rezecţie de parenchim pulmonar; II. rezecţii bronşice fără rezecţie de parenchim pulmonar; III. rezecţii bronhopulmonare clasice. Rezecţii bronşice cu sau fără rezecţii de parenchim pulmonar Definiţie: reprezintă procedeul chirurgical prin care se realizează o întrerupere a continuităţii axului bronşic în diferite grade urmată de reconstrucţia capetelor rezecate prin: - anastomoza terarino-ternainală (rezecţie bronho-anastomoză) sau -diferite procedee de plastie bronşică (rezecţie bronho-plastică), având ca scop conservarea la maxim a parenchimului pulmonar. Cele mai frecvente indicaţii ale rezecţiilor bronho-plastke şi bronhoanastomoze sunt: - tumori benigne cu localizare pe bronşiile mari; - tumori cu grad redus de malignitate (carcinoid); - cancer bronhopulmonar la pacienţi cu rezerve funcţionale pulmonare limitate; - metastaze endobronşice; - metastaze pulmonare cu extensie endobronşică; - leziuni traumatice ale bronşiilor mari (rupturi bronşice), - stenoze bronşice (congenitale, traumatice, TBC, inflamaţii nespecifice Există trei contraindicaţii importante ale rezecţiilor bronşice: - administrarea de corticosteroizi în doză mare - doze scăzute de 5-10 mg prednison pe zi ar favoriza cicatrizarea; - prezenţa inflamaţiei acute bronşice; - iradiere preoperatorie în doză mare, de peste Rad, mai recent de un an [34]. A. Rezecţii bronho-anastomoze (RBA sleeve-resection") Rezecţiile bronho-anastomoză cu sau fără rezecţie de parenchim pulmonar 58

59 reprezintă o metodă chirurgicală conservatoare. A I. RBA fără rezecţie de parenchim pulmonar se poate practica atunci când tumora carcmoidă este localizată la nivelul bronşiilor primitive sau a bronşiei intermediare (fig. 6.77, 6.78). Există situaţii în care se impune rezecţie de perete lateral traheal sau rezecţie parţială de carenă asociată cu RBA în cazul tumorilor carcinoide cu localizare la originea unei bronşii primitive (rezecţie-anastomoză bronhotraheală). A II RBA cu rezecţie de parenchim pulmonar se poate efectua atunci când tumora carcinoidă are diferite localizări ia nivelul arborelui bronşie şi când intervenţia chirurgicală se pretează la această tehnică. RBA asociată rezecţiei lobare este preferabilă pneumonectomiei sau bilobectomiei şi trebuie efectuată ori de câte ori este posibil. RBA cu lobectomie se practică în cazul tumorilor carcinoide situate la originea bronşiilor lobare; cele mai frecvente sunt cele superioare, pe primul loc situându-se lobectomia superioară dreaptă cu RBA (fig. 6.79, 6.82) deoarece carcinoidul este cel mai frecvent situat Ia acest nivel. Dacă tumora carcinoidă este localizată la originea bronşiei lobare medii se poate tenta o lobectomie medie cu rezecţie bronho-anastomoza atunci când exista trunchi bronşic lobar inferior (fig. 6.80). Lobectomia superioară stângă cu RBA este mai puţin frecventă şi mai dificil de efectuat datorită prezenţei arcului aortic şi a încrucişării" axului bronşic de către artera pulmonară. Atunci când tumora carcinoidă este situată la nivelul lobului inferior stâng cu invazia originii lobarei inferioare stângi se poate tenta lobectomie inferioară stângă cu RBA în loc de pneumonec-tomie (fig. 6.81). Indicaţiile RBA cu lobectomie sunt: cancer bronhopulmonar (cel mai frecvent), tumori benigne ale căite aeriene sau cu grad scăzut de malignitate (carcinoid), stenoze bronşice benigne inflamatorii sau post-traumatice (rar), rupturi bronşice posttraumatice (excepţional). RBA cu bilobectomie superioară se practică în cazul tumorilor carcinoide cu localizare şi extensie între originea bronşiei lobare superioare şi medii, invadând bronşia intermediară; anasto-moza se practică ulterior între bronşia lobară inferioară şi bronşia primitivă; pentru ca intervenţia să se poată efectua este necesară existenţa bronşiei lobare inferioare (fig. 6.83). RBA răsturnată cu bilobectomie inferioară { reverse sleeve-resectiori") { Y-sleeve-resecîiorif). Această tehnică se referă la anastomoza bronşiei lobare superioare cu bronşia primitivă după bilobectomie inferioară, atunci când tumora carcinoidă cu localizare în lobul 59

60 inferior drept invadează bronşia intermediară pe toată lungimea ei. Discrepanţele de mărime a celor două capete bronşice se pot rezolva prin plasarea corectă şi proporţională a firelor anastomotice [47], Dacă există metastaze ganglionare mediastinaîe (frecvent carcinoid de tip II) se preferă pneumo-nectomia dreaptă pe criterii oncologice. Tehnica se poate aplica şi în cazul tumorii carcinoide cu localizare la originea bronşiei lobare inferioare stângi, Rezecţii double-sleeve Se referă la rezecţii pulmonare asociate: de arteră şi bronşie. Cele mai frecvente sunt lobectomiile superioare cu rezecţie bronho- şi angio-anastomoză. în funcţie de gradul de invazie tumoraiă rezecţia arterială poate fi grupată în două mari categorii: - rezecţie angio-plastică - rezecţie tangenţială de arteră pulmonară; - rezecţie angio-anastomoză - rezecţie circum-ferenţială de arteră pulmonară. Există două complicaţii majore care pot apare: stenoza bronşică şi fistula bronho-vasculară. Apariţia lor poate fi prevenită dacă sunt respectate principiile enunţate de Grillo [34]: disecţie precisă, păstrarea aportului sangvin, anastomoză meticuloasă, eliminarea tensiunilor din anastomoză, protejarea anastomozei (plastie), interpozitia de ţesut viabil între structurile bronşice şi vasculare. Lobectomia transpoziţională. Această variantă operatorie se referă la reimplantarea venei pulmonare inferioare drepte la bontul venei pulmonare superioare drepte după biîobectomie superioară cu rezecţio-anastomoză asociată bronşică şi arterială. Tehnica este considerată ca fiind un r4ouble sleeveresection" cu reimplantare venoasă în scopul detensionării anastomozelor bronşice şi arteriale [47]. Poate fi practicată în situaţiile în care topografia tumorii carcinoide impune biîobectomie superioară (invazie de bronşie intermediară superioară). Rezecţia extracorporeală constă în excizia unei porţiuni din parenchimul pulmonar sau a întregului plămân cu extirparea tumorii pe masa de operaţie şi autotransplantarea parenchimului restant sănătos [47]. B. Rezecţii bronjbo-plastice (RBP) - wedge-resection" Bronhotomia şi excizia în ic" a peretelui bronşie împreună cu formaţiunea tumoraiă poate fi practicată în tumorile carcinoide tipice cu dezvoltare exclusiv intraluminală, fără bază largă de implantare, cu localizare în bronşiile primitive sau intermediară (fig. 6.85). Rezecţia tumoraiă se face astfel încât se păstrează un fragment din circumferinţa peretelui bronşie opus peretelui invadat tumoral. Rezecţie bronşică în k" cu rezecţie de parenchim pulmonar are ca şi corespondent wedge-resection"'. Acest tip de rezecţie se practică cel mai frecvent atunci când tumora carcinoidă este situată la nivelul originii unei bronşii lobare. Deoarece localizarea tumorii carcinoide este mai frecventă la nivelul originii bronşiilor lobare superioare şi mai ales în dreapta, lobectomia 60

61 superioară dreaptă cu rezecţie bronho-plastică (fig. 6.86) este cea mai utilizată intervenţie chirurgicală de acest tip. Reprezintă o tehnică chirurgicală conservatoare prin care este păstrat parenchim pulmonar sănătos, înlocuind rezecţia radicală ori de câte ori este posibil. Rezecţia bronşică eu clapetă" (fără corespondent de terminologie în literatura de specialitate) se referă la acele tehnici chirurgicale la care, odată cu rezecţia peretelui bronşic, se păstrează un segment din acesta opus peretelui invadat tumoral printr-o secţionare oblică a axului bronşic; se formează astfel o clapetă utilizată pentru acoperirea orificiului bronşiei rezecate printr-o sutură bronho-plastică. Rezecţia bronşică în scară" procedeul Horvat reprezintă un subtip al rezecţiei bronho-plastice. Este o tehnică de lobectomie inferioară dreaptă bronho-plastică realizată în scopul conservării de parenchim pulmonar [26]; secţionarea bronşică se realizează într-o manieră particulară: în scară" (fig. 6.87); procedeul are aplicabilitate restrânsă, fiind utilizat în tumorile carcinoide situate la nivelul peretelui extern al treimii distale a bronşiei intermediare cu extensie spre marginea externă a bronşiei lobare inferioare; marginea internă a bronşiei lobare inferioare drepte este normală. Această tehnică are rolul de a prezerva lobul mediu şi se aplică la pacienţi cu disfuncţie ventilatorie accentuată. Succesul RBA, RBP şi prognosticul imediat şi la distanţă postoperator depind foarte mult de capacitatea chirurgului de a aprecia intraoperator extensia bolii [39]. Rezecţii bronhopulmonare clasice. Acestea se pot clasifica în: - rezecţii reglate: segmentectomie, lobectomie, bilobectomie, pneumonectomie; - rezecţii nereglate: atipice (wedge reseclion pulmonar), enucleorezecţie. Lobectomia este cea mai utilizată intervenţie chirurgicală deoarece majoritatea tumorilor carci noide apar la nivelul bronşiilor lobare, în special la nivelul lobarelor superioare (fig. 6.88). Uneori este necesară adăugarea unei proceduri bronho-plastice sau bronho-anastomoze ce permit păstra rea parenchimului pulmonar distai care, altfel, ar trebui sacrificat. Bilobectomia reprezintă o altă tehnică de tratament chirurgical în tumorile carcinoide. în funcţie de localizarea tumorii putem întâlni bilobectomie superioară (fig. 6.89) sau inferioară (fig. 6.90), asociată sau nu cu rezecţii bronho-plastice. Pneumonectomia este mai rar utilizată în ultimul timp (fig. 6.91), fiind înlocuită din ce în ce mai frecvent cu diferitele tehnici de rezecţie bronşică. Trebuie luată în considerare atunci când parenchimul pulmonar este afectat în întregime de tumoră, în caz de plămân distrus prin procesul supurativ retrostenotic sau când există extensie extrabronşică asociată cu invazie de arteră 61

62 pulmonară distal şi la care rezecţia angio-plastică/ angio-anastomoză nu poate fi efectuată. Rezecţia atipică pulmonară ( wedge reseclion" pulmonar) poate fi efectuată în tumorile carcinoide de tip I, de mici dimensiuni, localizate periferic; este necesară biopsierea ganglionilor bronho-pulmonari şi eventual mediastinali cu examen extemporaneu din ganglioni şi tumoră. în cazuri selecţionate (leziuni cu diametrul sub 2 cm situate superficial în parenchiţnul pulmonar) rezecţia atipică poate fi realizată prin chirurgie toracică video-asistată sau chirurgie toracoscopică [5, 13, 19]. Unii autori [14] nu recomandă rezecţia atipică pulmonară nici la carcinoidul de tip I datorită riscului de metastazare la distanţă (os, creier, tiroidă); de aceea, aceşti autori indică rezecţia atipică doar la pacienţii taraţi la care statusul biologic nu permite o rezecţie pulmonară reglată. Rezecţia segmentară reglată este practicată în majoritatea tumorilor carcinoide periferice care se dezvoltă distal de originea bronşiilor terţiare, având diametrul sub 3 cm. Enucieorezecţia nu este indicată în tumorile carcinoide, inclusiv în cele tipice, datorită riscului de recurenţă locală. Rezecţiile pulmonare reglate, ca şi cele neregiate, pot fi efectuate şi prin tehnici miniinvazive - chirurgie toracoscopică, chirurgie toracică videoasistată - având indicaţie mai ales în cazul tumorilor carcinoide aflate în stadiu incipient. Există autori care practică lobectomia prin chirurgie toracoscopică doar pentru tumori carcinoide tipice. COMPLICAŢII POSTOPERATORII Complicaţiile care pot să apară în chirurgia de rezecţie pentru carcinoid sunt similare cu cele care apar după rezecţii bronhopulmonare efectuate pentru o altă patologie. Cele mai frecvente complicaţii citate în literatura de specialitate sunt grupate în două categorii: Eroare de tehnică: - pierderi aeriene (fistulă bronşică, sutură parenchimatoasă); - dezunire de anastomoză; - hemoragie; - stenoză precoce, tardivă; - necroză; - granuiom de fir (foarte rar). Complicaţii nespecifice (cele mai frecvente): - compiicaţii bronhopulmonare: hemoptizie, atelectazie, pneumonie, torsiune lobară şi gangrena pulmonară, infarct pulmonar post-angioplastie, ARDS, insuficienţă respiratorie etc. - complicaţii pleurale: cavitate reziduală, pleurezie închistată, empiem pleural, chilotorax [24]; - complicaţii cardiace: tulburări de ritm (fibrilaţie atrială, tahicardie sinusală, flutter atrial etc), infarct miocardic, insuficienţă cardiacă; 62

63 - sindrom post-pneumonectomie dreaptă sau stângă; - alte complicaţii: disfonie (lezare de nerv laringeu recurent), emfizem subcutanat, complicaţii la nivelul plăgii operatorii etc. TRATAMENT ENDOSCOPIC Principalele procedee aplicabile bronhoscopic sunt: crioterapia, electrodiatennia, brahiterapia, laserterapia, stentarea. Dezavantajul major al acestor metode constă în recidiva locală prin înlăturarea incompletă a tumorii a cărei dezvoltare interesează submucoasa txahecnbronşică Tratamentul endoscopic este indicat ia pacienţi vârstnici, la cei cu rezerve funcţionale pulmonare limitate şi în caz de refuz, de către pacient, a intervenţiei chirurgicale. Laserterapia endoscopică (fotocoagularea laser) - cu C02, Nd-YAG, ioni de Argon. Această metodă se aplică în tumorile carcinoide traheobronşice cu dezvoltare endoluminală care compromit ventilaţia şi urmăreşte refacerea calibruiui aerian. Metoda laser nu se recomandă ca primă alegere în tratamentul carcinoidului; rec urenţa locală este frecvent inevitabilă. Indicaţiile laserterapiei endoscopice în patologia tumorală traheobronşică sunt: - tumorile benigne traheobronşice - ca indicaţii optime; - tumorile carcinoide tip I - ca indicaţii optime; -tumorile cu potenţial redus malign, care au suportat o intervenţie chirurgicală şi prezintă recidive obstructive; - tumorile carcinoide, adenochistice, muco-epidermoide, care nu se pretează trata-mentului chirurgical major, din cauza extensiei procesului tumoral în lumenul şi în axul traheal. - tumorile carcinomatoase - în scop paleativ, pentru confort respirator cu ameliorare funcţională şi de prelungire a vieţii; terapia se impune când obstrucţia respiratorie -dispneea este simptomul clinic dominant. - pre-rezecţia de reducere" - reducţională - a unei tumori intrabronşice; se urmăreşte reducerea obstrucţiei bronşice şi ameliorarea simptomatologiei înainte de rezecţia chirurgicală propriu-zisă. Există autori [10] care consideră că prerezecţia reducţională poate permite o rezecţie chirurgicală mai conservatoare. Ca şi complicaţii sunt citate: pneumotorax, mediastinite, pneumomediastin, fistule traheo-esofagiene, hemoragii-rar, criză carcinoidă etc. TRATAMENT ONCOLOGIC TRATAMENT COMPLEMENTAR Chimioterapia Majoritatea tumorilor carcinoide au un răspuns slab la tratamentul chimioterapie [35, 39], Citostaticele cel mai des utilizate, considerate ca având efect asupra acestor tumori, sunt: strepto-zotocina, etoposidul, cisplatinul, doxorubicina, ciclofosfamida, 5-fluorouracilul, dacarbazina. Ra tele de răspuns sunt citate la 35^0% [25]. Indicaţia de bază a chimioterapiei o reprezintă tumorile carcinoide cu metastaze, cu simptomatologie severă. Chimioterapia adjuvantă trebuie aplicată 63

64 în stadiile cu N2 şi metastaze la distanţă, dar beneficiul cel mai mare îl au tumorile carcinoide aflate în stadiul incipient. Efectul pozitiv al tratamentului citostatic este apreciat în funcţie de reducerea formaţiunii tumorale şi de ameliorarea sindromului carcinoid atunci când există, obiectivată prin scăderea nivelului seric/urinar de serotonină respectiv 5HIAA. In cazul tumorilor carcinoide asociate cu sindrom carcinoid doza maximă de citostatice trebuie să fie scăzută deoarece prin distracţia celulelor tumorale se eliberează cantităţi crescute de hormoni, ce pot declanşa criza carcinoidă. Asocierea tratamentului hormonal la doza maximă obişnuită de citostatice nu poate să prevină apariţia crizei carcinoide. Chimioterapia şi terapia iradiantă neoadjuvante au aplicabiliate în tratamentul bolii metastatice şi la cei la care tratamentul chirurgical este contra indicat, dar succesul terapeutic este discutabil [23]. Radioterapia Radioterapia cu viză curativă Este folosită ca şi metodă de completare a tratamentului chirurgical realizat în limite oncologice. Radioterapia poate fi neoadjuvantă, în cazul tumorilor carcinoide invazive, la care tratamentul chirurgical ca primă intenţie este contraindicat pe criterii lezionale (invazie vasculară, traheală, ganglioni mediastinali pozitivi la mediastinoscopie). Tratamentul chirurgical poate fi urmat de radioterapie adjuvantă în cazul rezecţiei tumorale complete cu iimfadenectomie mediastinală, dar la care s-a constatat" prezenţa invaziei ganglionilor mediastinali sau în cazul rezecţiei tumorale cu margini pozitive bronşice/vasculare, la care rezecţia chirurgicală nu s-a putut extinde în limite oncologice pe considerente bine stabilite. Viza curativă se aplică şi la pacienţii care refuză intervenţia chirurgicală, dar rezultatele sunt nesatisfăcătoare. Radioterapia cu viză paleativă Este indicată la pacienţii cu metastaze la distanţă, la cei cu forme invazive inoperabile, la cei cu stare generală precară, unde intervenţia chirurgicală este contraindicată. Majoritatea autorilor însă nu atribuie radioterapiei rezultate favorabile. Pot apare reacţii adverse induse de iradierea plămânului sănătos cu sechele de tip fibroză pulmonară sau pneumonita postradică. în general acestea sunt asimptomatice, dar cu timpul apare reducerea complianţei pulmonare cu scă derea capacităţii vitale, punând probleme de diagnostic diferenţial cu o recidivă tumorală. In concluzie, răspunsul tumorilor carcinoide la tratamentul citostatic respectiv la radioterapie este redus, dar reprezintă o alternativă în cazul tumorilor carcinoide inoperabile cu metastaze la distanţă. Tratamentul hormonal Spre deosebire de alte localizări ale tumorilor carcinoide formele pulmonare rar se asociază cu sindrom carcinoid sau Cushing - aproximativ 2%. În cazul sindromului carcinoid se vor administra medicamente pentru a contracara efectele substanţelor eliberate de tumora carcinoidă (somatostatin, 64

65 octreotid, lantreotid, MIBG etc.). în cazul tumorilor carcinoide asociate cu sindrom Cushing, tratamentul chirurgical de îndepărtare a tumorii secretante trebuie să fie asociat cu tratament hormonal. Pentru a evita insuficienţa corticosuprarenaliană se administrează preventiv cortizon timp de 8-12 h preoperator. în cazul scăderii ACTH-ului după îndepărtarea tumorii se va continua suplinirea cortizonică timp de 7-16 săptămâni până când se reia secreţia centrală, fiziologică de ATCH. Recent s-au pus la punct noi metode de tratament ce utilizează hormoni marcaţi radioactiv şi care odată fixaţi la nivelul celulelor tumorale induc distrucţia celulară. Astfel, se utilizează octreotid, pentetreotid - analogi ai somatostatinului marcaţi radioactiv cu Ytrium90 (Y-l,4,7,I0-tetraazacyclododecan-4,7,10-tricarboxy-methyl-l-yl-acetyl-D-Phe-Tyr(3) - octreotide = DOTATOC), Indiu m sau MIBG - un analog al noradrenalinei (metaiodobenzilguanidina - MIBG) marcat cu Iod131 radioactiv ce se fixează pe receptorii specifici de la nivelul tumorii carcinoide. După unii autori se pare că terapia cu MIBG reprezintă o soluţie de tratament în viitor cu efecte secundare minime. Rezultatele acestei alternative terapeutice sunt în curs de cercetare. Tratament imunoiogic Se consideră că alfa interferonul activează sistemul imunitar, micşorează masa tumorală şi reduce simptomatologia sindromului carcinoid prin apariţia anticorpilor antitumorali sau antisero-toninergici după câteva luni de tratament; are indicaţie în tumorile carcinoide metastatice, în stadii avansate, în cele care evoluează cu smdrom carcinoid şi ia pacienţii imunodeprimaţi. La pacienţi cu metastaze sau cu tumori carcinoide nerezecabile au mai fost efectuate asocieri ale alfa-interferonului cu leucocite recombinate, cu octreotid, cu anticorpi monoclonali (Bevacizumab) [56], cu 5-fluorouracil. PROGNOSTIC Se consideră că rata de supravieţuire depinde de tipul intervenţiei chirurgicale, de forma histo-patologică, de dimensiunea şi localizarea tumorii şi, mai ales, de gradul de afectare ganglionară loco-regională. Rata de supravieţuire la 5 şi la 10 ani pentru carcinoidele tipice este de aproximativ %, respectiv 82-95%; pentru carcinoidele atipice ratele de supravieţuire la 5, şi ia 10 ani sunt de 42-75%, respectiv 52-56% [45,49]. Metastazarea ganglionară şi la distanţă este citată de 10-15% pentru carcinoidele tipice şi de 50-70% pentru carcinoidele atipice. În concluzie tumorile carcinoide atipice sunt mult mai agresive, având o tendinţa mai mare de metastazare, iar prognosticul este mai puţin favorabil decât în cazul tumorilor carcinoide tipice. BIBLIOGRAFIE 1. Alfille P., Anesthesia for Trachea Surgery, în Surgery of the Trachea and Bronchi, Grilio H.C., (editor), BC Decker: London, , Aliberti C, Benetti S., Benea G. [Bronchial carcinoid studied by 65

66 spiral computed tomography with 3~dimens-ional reconstructions and virtual endoscopy. A case). La Radiologia medica, 100(l-2):71-73, Asamura H., et al, A clmicopathological study of resected subcentimeter lung cancers: a favorable prognosis for ground glass opacity lesions. The Annals of Thoracic Surgery, 76(4):1016-i022, Beshay M., et ai, Synchronous bilateral typical pulmonary carcinoid tumors- European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 23: , 2G Burdine J., et ai, Feasibility and valite of video-assisted ihoracoscopic surgery wedge excision of smalţ pulmonary nodules in patients with malignancy. Chest, 122(4): , Carmichael M.G., Zacher L.L., The Demonstration of Pulmonary Neuroendocrine Cell Hyperplasia with Tumorlets in a Patient With Chronic Cough and a History ofmultople Medical Problems. RedNova, Crişan E., Diagnosticul bronhoscopic al cancerului bronhopulmonar. în Cancerul Bronhopulmonar, Horvat T., Dediu M., Ţîrlea A., (editori). Universul: Bucureşti, , Daniels L.J., et al.f Tlxoracoscopic lobecîomy: a safe and effective strategy for patients with stage I lung cancer. The Annais of Thoracic Surgery, 74(3): , Eberie B., et ai, Computed tomography-based tracheobronchial image reconstruction allows selection of the individually appropriate doublelumen tube size. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia, 13(5): , Eggerstedt J.M., et al., Carcinoid Lung Tumors. emedicine Journal, Eriksson B., et al., The role of PET in localization of neuroendocrine and adrenocortical tumors. Annais of the New York Academy of Sciences, 970: p, , Faber L.P., Warren W.H., Benign and Malignant Tumors of tlie Trachea. în General Thoracic Surgery, T.W. Shields, (editor), Lippincot Williams & Wilkins: Philadelphia, , Ferguson N.D. et ait A Minimally învasive Approach to the Management of Bronchial Carcinoid Tumors Associated with Ectopic Cushing's Syndrome. Endocrine Pathology, 9(3): , Filosso P.L., et ai, Bronchial carcinoid tumors: surgical management and long-term outcome. The Thoracic and Cardiovascular Surgeon, 123(2): , Filosso P.L., Rufflni, E., Synchronous bilateral îypical carcinoid of the lung. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 24:174, Fraser R.S., et al, Neoplastic deseases of the lung. în Synopsis of the Deseases of the Chest. W.B. Saunders Company: USA, , Fretz P.C., Hughes J.H., Carcinoid Tumors. Disponibil la:

67 PathologicTvpes/.../Carcinoid.htm. Accesat la27, i Gast K.K., et ai, [Reformation as proposed solution for the problem of sectioning different levels with 3He-MRT andhr-ctofîhe chest). Rofo, 175(6): , Gharagozloo FM et al, Thoracoscopic excision of a peripheral corticotropin-secreting pulmonary carcinoid îumor. Mayo Clinic Proceedings. Mayo Clinic, 69(6): , Ginsberg R.J., Carcinoid Tumors. în General Thoracic Surgery, L.W. Wilkins, Shields T.W. (editor), Goldsmith S.J., et ai, Radionuclide imaging of thoracic malignancies. Thoracic Surgery Cîinics, 14(1):95-112, Grillo H.C., Diagnostic Endoscopy. în Surgery of the Trachea and Bronchi, Grillo H.C. (editor), BC Decker: London, , Hage, R. et ai, Update in Pulmonary Carcinoid Tumors: A Review Article. Annals of Surgical Oncology, 10(6): , Horvat T., Nistor C, Dudul toracic. Ed.Universul: Bucureşti, Horvat T., Aiaotransfiizia preoperatorie prin autodonare. în Aiaotransfiizia Operatorie, Ed. Trefla, Bucureşti, 43-83, Horvat T., et al., Wedge and sleeve resection in bronchopulmonary pathology. Congresui Societăţii Europene de Chirurgie Toracică, Xstanbul, Jeung M.Y., et ai, Bronchial carcinoid tumors of the thorax: spectrum of radiologie findings. Radiographics, 22(2): , Ketai L., Hartshome MM Potenţial uses of computed tomog raphy- SPECT and computed tomog raphy -coincidence fusion images of the chest. Clinical Nuciear Medicine, 26(5): , Khart A.N., Jones C, Macdonald S., Lung Carcinoid, Kirshbom P.M., Harpole, D.H. Jr., Bronchial Gland Tumors. în Thoracic Surgery, Pearson F.G., et al. (editori). Churchill livingstone: Philadelphia, , Konen E., et ai, Complications of tracheal and thoracic surgery: the role of multisection helical CT and computerized reformations. Clinical Radiology, 58(5): , Manoutcheri M.A., et ai, Multicentric metachronous central carcinoid of the lung: a case report. The Thoracic and Cardiovascular Surgeon, 47, 5: , Marty-Ane C, et al. Heterogeneite des carcinoides bronchiques. Place des formes atypiques [Heterogeneity of bronchial carcinoid tumors. Place of atypical forms]. Annales de Chirurgie Thoracique et Cardio-Vascuiaire, 48,3: , Mathisen D.J., Main and Lobar Bronchoplasty, in Surgery of the Trachea and Bronchi, Grillo H.C. (editor), BC Decker înc, , McMullan D.M., D.E. Wood, Pulmonary carcinoid tumors. 67

68 Semirtars in Thoracic and Cardiovascular Surgery, 15(3): , Mezzetti M, et ai, [Bronchial carcinoid tumors. Retrospective analysis of 32 cases], Minerva Chirurgica, 50, 7-8: , Mezzetti M., et ai, Assessment ofoutcomes in typical andt atypical carcinoids aceording io latest WHO classification. The Annals of Thoracic Surgery, 76(6): , Nistor C, Bronchial Carcinoid. Clinical Diagnosis. Jurnalul de Chirurgie Toracică, 7, 1:13-16, Nistor C, Carcinoidul bronşic. Medicina Modernă, 9, 9: , Oliviera A.M., et ai, Familiar pulmonary carcinoid tumors. Cancer, 91, 11: , Olsen G.N., Pulmonary Physiologic Assessement of Operative Risk. în General Thoracic Surgery, Shields T.W., LoCicero III J., Porm R.B. (editori). Lippincot Williams & Wilkins: Philadelphia, ,2000.* 42. Paladugu R.R., et ai, Bronchopubnonary Ktdchazky cell carcinomas. A new classification scheme for typical and atypical carcinoids. Cancer, 55, 6: , Pareja E et al, [Bronchial carcinoid tumors: a prospective stndyl Archivosde Bronconeumologfa, 34, 2:71-5, Perelman ML, Koroleva N.S., Primary tumors of the trachea. în International Trends in General Thoracic Surgery, W. Saunders, Grillo H.C., Echapasse H. (editori), Philadelphia, , Pink C, et ai, Pulmonary Carcinoid - Presentation, Diagnosis and Outcome in 142 Cases ui Israel and Rewiew of 640 Cases from the Literatttre. Chest, 119: , Rodriguez J.A., et ai, Intraoperaiive detection of a bronchial carcinoid with a radiolabeled sotnatostatin analog. Chest, 121(3): , Schirren J.; Muley T., Vogt-Moykopf L, Sleeve Lobectomy. în General Uxoracic Surgery, Shields T.W.. LoCicero III J., Ponn R.B. (editori). Lippincot Williams & Wilkins: Philadelphia, , Squerzanti A., etal, Bronchial carcinoid tumors: clinical and radiological correlation. La Radiologia Medica, 104, 4: , Stamatis G., Freitag L, D. Greschuchna, Limited and radical resection for tracheal and bronchopulmofiary carcinoid tumour. Report on 227 cases. European Journal of Cardio-Thoracic Surgeiy, 4(10): ; discussion 533, Stolpen, A.H., et ai, Magnetic Resonance Imaging of the Thorax. Shields T.W., LoCicero III I, Ponn R.B., (editori). Lippincot Williams & Wilkins: General Thoracic Suxgery, , Tebbi, C.K., Carcinoid Tumor, http: // ped/topic316.htm. Sakamoto, K. et ai (editori), Wahl R.L., Positron Emission Tomography in Chest Diseases. în 68

69 General Thoracic Surgery, Shields T.W., LoCicero III J., Ponn R.B., (editor), Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, , Warner R.R., A Rewiew of Carcinoid Cancer. The Carcinoid Cancer Foundation, Inc., Washinton L., Miller W.T., Computed Toography of the Lungs, Pleura and Chest Wall. în General Thoracic Surgery, Shields T.W., LoCicero III J., Ponn R.B., (editori), Lippincot, Williams & Wilkins: Philadelphia, , White, D.W., etal, Typical Bronchial Carcinoid Tumor. în Applied Radiology. Anderson Pubiishing, Ltd., Yao IC Bevacizumab and PEG-Interferon alfa-tb in Treating Patients with Metasîatic or Unresectable Carcinoid Tumors. MD Anderson Cancer Center, University of Texas, 2003, _ 57. Zaharia A., et ai, Diagnosticul imagistic al cancerului bronhopulmonar. în Cancerul Bronhopulmonar, Horvat T., Dediu MM Ţîrlea A., (editori), Universul: Bucureşti, , Zhang Z., et al, Surgical treatment and prognosls of bronchial carcinoid tumor, Chinese Medical Sciences Journal, 11,4: ,

70 CANCERUL BRONHOPULMONAR INTRODUCERE. DATE GENERALE Incidenţa cancerului bronhopulmonar (CBP) a crescut alarmant în ultimele decenii, în special în ţările dezvoltate din punct de vedere economic. Astfel, în prezent, CBP este principala cauză de deces, atât la bărbaţi, cât şi la femei, în Statele Unite ale Americii, unde se înregistrează anual cazuri noi la bărbaţi şi la femei (Minna, 1993) [36]. Cele mai înalte rate de mortalitate prin CBP în lume se întâlnesc în Marea B litanie, Finlanda, Austria, Africa de Sud. în ultima vreme sunt raportate statistici semnificative, provenind din ţările Europei Centrale şi de Est, care toate evidenţiază o creştere impresionantă a numărului de cazuri de CBP. În România CBP a marcat o creştere semnificativă a incidenţei, ajungând pe primul loc la bărbaţi şi pe locul trei la femei (după cancerul de sân şi cel uterin). Dacă în urmă cu 20 ani lucrările ştiinţifice evidenţiau un raport bărbaţi/femei de 9 la 1, azi raportul s-a modificat foarte mult, ajungând la 2/1. CBP este o tumoră extrem de gravă, pentru că semnele clinice apar tardiv, multe cazuri evoluând asimptomatic o lungă perioadă de timp. în momentul stabilirii diagnosticului, doar 1/3 din cazuri se găsesc într-o fază terapeutic utilă. ETIOPATOGENIA Modul în care factorii de mediu interac-ţionează cu celulele tractului respirator şi modalitatea de apariţie a carcinomului la acest nivel, nu sunt încă perfect cunoscute. Majoritatea autorilor consideră că în etio-logia CBP mecanismul esenţial constă în interacţiunea factorilor de mediu (carcinogenele din fumul de tutun şi posibil din atmosfera poluată) cu factorii de creştere autocrini şi receptorii lor (EGF, CRP), precum şi din activarea oncogenelor dominante. Aceşti factori sunt contrabalansaţi de acţiunea antioncogenelor (gene recesive supresoare) şi a factorilor inhi bitori ai proliferării (TGFb). Agenţi etiologici Factorii de mediu Fumatul Azi se ştie că aproximativ 80% din CBP apar la persoane care sunt sau au fost fumătoare. Riscul de CBP este de 20 ori mai mare la fumători decât la nefumători. Au fost stabilite corelaţii cu tipul de tutun utilizat, tipul de ţigări (cu sau fără filtru), numărul de ţigări, lungimea ţigării fumate, vârsta de debut a fumatului, intervalul de timp în care pacientul a fumat etc. Astfel, se estimează că nm din 7 persoane care fumează peste două pachete de ţigări pe zi va face CBP. Au fost incriminaţi o serie de agenţi chimici din fumul de tutun, dar nu se ştie încă cu precizie care este factorul declanşator principal. Unele fracţiuni din fumul de tutun (benzopiren, dibenzantracen) se unesc covalent cu ADN-ui celular, iniţiind carcino-geneza, în timp ce alţi agenţi nu sunt carcinogeni, dar au o activitate de promovare tumorală. O serie de studii 70

71 epidemiologice [53, 57] au subliniat legătura directă între fumat şi CBP. Expunerea prelungită la fumul de tutun duce la apariţia unei succesiuni de aspecte histopatologice: hiperplazia epiteliului bronşic, metaplazia malpighiană, ulterior displaziile celulare, carcinomul in siiu şi carcinomul invaziv. Dacă studiile iniţiale evidenţiau doar corelaţia fumatului cu carcinomul epidermoid şi carcinomul nediferenţiat cu celule mici, azi se ştie că această corelaţie se aplică şi în cazul adenocarcinomului. Studiile actuale efectuate pe un număr impresionant de cazuri evidenţiază beneficiile renunţării la fumat, ce determină o scădere în timp a riscului de CBP (ce se apropie de cel al nefumătorilor după 15 ani de la încetarea fumatului). Expunerea profesională în atmosfera locurilor de muncă au fost izolaţi şi analizaţi numeroşi agenţi consideraţi că ar putea cauza CBP. îi menţionăm doar pe cei mai semnificativi: hidrocarburi policiclice, N-nitrozamine, radiaţiile ionizante, prafuri minerale (azbest, fiberglass, ceramică), metale şi compuşi metalici (crom, nichel, beriliu, cadmiu, arsenic). Există un sinergism între fumat şi expunerea la noxe industriale. Poluarea atmosferică Este mai dificil de elucidat rolul acesteia, dar se ştie că acţionează sinergie cu ceilalţi factori etiologici. Prezenţa 3,4-benzpirenuiui, a oxidului arsenios, a nichelului şi cromului sub forma a variaţi compuşi, a substanţelor radioactive, ca şi a hidrocarburilor alifatice este considerată ca un factor etiologic posibil în apariţia CBP. Mecanismul intim de acţiune al acestor substanţe nu este însă cunoscut. Situaţia este şi mai dificilă când pacientul este fumător şi are o bronşită cronică concomitentă. Factorul familial A fost evidenţiată posibilitatea existenţei unui factor familial în declanşarea CBP şi a bolii pulmonare cronice obstructive. Există confirmarea apariţiei CBP în relaţie cu predis-poziţia familială. S-a emis şi ipoteza unei susceptibilităţi genetice la expunerea prelungită la carcinogene. Leziunile pulmonare preexistente Cicatricile după vechi leziuni TBC pulmonare, ca şi după infarcte şi supuraţii pulmonare, par a fi implicate în apariţia CBP, în special a adenocarcinomului. A fost studiată şi legătura dintre fibrozele pulmonare şi carcinomul bronhioioalveolar. încă nu se ştie dacă există totuşi o corelaţie directă între acestea. Carcinogeneza Mecanismul carcinogenezei Este un proces complicat, cu numeroase etape. Farber (1984) [13] consideră că transformarea neopîazică parcurge trei etape majore: a. procesul de iniţiere (interacţiunea carcinogen celulă); 71

72 b. procesul de promovare (proliferarea celulelor iniţiate); c. procesul de progresiune tumorală. Totuşi fenomenele şi alterările care se produc în fiecare etapă la nivel celular nu sunt precis determinate. Originea celulelor tumorale Originea celulelor tumorale este de asemenea controversată. Mucoasa arborelui traheobronşic este alcătuită din celule cîliate columnare, celule mucoase (secretorii), celule bazale şi celule neuroendocrine (Kultchitsky). Carcinomul epidermoid, adenocarcinomul şi carcinomul cu celule mari ar lua naştere din celulele bazale (considerate de cei mai mulţi autori ca fiind celule germinale pentru celulele epiteliale mature şi celule progenitoare pentru tumorile maligne). Unii autori consideră însă că celulele mucoase şi nu cele bazale sunt celule genitoare pentru cancerele diferite de cele cu celule mici (fig. 6.92), iar alţii (Otani, citat de [57]) că celulele mature nu provin din cele bazale, celulele epiteliale mature având capacitatea de diviziune (McDoweli, citat de Shields). Carcinomul cu celule mici, carcinoidele tipice şi cele atipice nasc din celulele neuro-endocrine (Kultchitsky). Caracteristica acestor celule mici constă în producţia de peptide, ce reprezintă markeri biologici pentru identificarea tumorii: L-DOPA decarboxilaza (DDC), ACTH, bombesina (BLI), peptidul eliberator de gastrină, enolaza neuron-specifică (NSE) şi creatinkinaza (CK-BB) [2]. 72

73 Yesner (1986) [70], bazându-se atât pe descoperirea de structuri histologice mixte în CBP, cât şi pe capacitatea carcinoamelor diferite de celule mici de a produce secreţii neuroendocnne ca ACTH, consideră că atât celulele epiteliale, cât şi cele neuroendocrine au capacitatea de a se diferenţia în oricare din cele 4 tipuri majore de carcinom. Practic, azi carcinomul bronşic este împărţit în două mari grupe: csodnomul bronşic cu celule mici (Small Cell Lung Carcinoma -SCLC) şi carcinomul bronşic cu alte celule decât cele mici (Non Small Cell Lung Carcinoma - NSCLC). Aceste două abrevieri sunt practic utilizate de întreaga lume medicală şi le vom folosi şi noi în continuare. Cele două mari tipuri de carcinom bronşic sunt diferite din punct de vedere etiopatogenic, histologic, clinic şi paraclinic, au tratament şi prognostic diferite. Studiile de biologie moleculară în CBP Modificările cromozomiale Dacă în perioada postbelică cei mai mulţi cercetători s-au concentrat asupra factorilor etiologici din mediul ambiant, în ultimii 5 ani cercetările au fost focalizate pe studii de biologie moleculară. Se pare că există modificări genetice similare în principalele 4 tipuri de cancere (plămân, colorectal, sân, prostată), responsabile de 1/2 din decesele prin cancer. Studiile au început cu determinarea modifi-cărilor cromozomiale prin analiza citogenetică, analiza polimorfică a unui fragment cu restricţie de lungime (RFLP) şi analiza polimorfică a conformaţiei unui singur lanţ al perechii cro-mozomiale (SSCP) S-a constatat pierderea unor regiuni cromo-zomiale la nivelul liniilor celulare din CBP, prin deleţie sau translocaţie nonreciprocă: lp, lql, lq3, 3pl, 3p2, 3ql, 3q2, 7ql, 9p, lip, 13q, 13pl, 14pl, 15pl, 16q2, 17p, 21pl. Modificările genetice induse Următoarea etapă a constituit-o studiul genelor direct implicate şi a mutaţiilor apărute la acest nivel. O serie de cercetări ale lui Rodenhuis, 1990 [49] şi Minna, 1993 [36] au evidenţiat rolul oncogenelor umane în geneza CBP. Aşa cum se ştie, oncogenele sunt de două tipuri: oncogene dominante şi oncogene recesive (gene supresoare tumorale). Mutaţiile ce apar la nivelul acestor gene, sau la nivelul elementelor lor de control, ar fi responsabile de iniţierea procesului tumoral. Există mai multe oncogene dominante şi gene supresoare tumorale implicate în diversele tipuri de CBP (tabelul 6.7). 73

74 Tabelul 6.7 Oncogene dominante şi recesive implicate în CBP Oncogene dominante c-myc, N-myc, L-myc (exprimare dereglată) K-ras, H-ras, N-ras (mutaţie de activare) Her-2/neu (exprimare dereglată) Oncogene recesive (gene supresoare tumorale") 3pl4 3p21 3p q (MCC gene cluster) 9p (gena interferonului) Llp15 I3ql4 (gena retinoblastomului, rb) I7pl3(genap53) Între diferitele tipuri histopatologice de CBP există puţine diferenţe genetice semnificative (Rusch) [50]. - Mutaţiile familiei ras: 70% NSCLC (30% din adenocarcinoame), nu în SCLC; - Mutaţia genei myc: 80% SCLC, 30% NSCLC; - Mutaţiile genei rb: 80% SCLC, 20% NSCLC; - Mutaţia genei p53:60% NSCLC, 80% SCLC. La nivelul oncogenelor dominante este necesară o singură mutaţie la nivelul uneia din cele două copii ale genei. Cancerul apare în două modalităţi: 1. Mutaţie genetică = producţie proteină mu-tantă = supraexprimare genetică (fam. ras: mutaţii punctiforme la nivelul codonilor, cu modificarea proteinelor Ras, fixate într-o formă activată permanent = descărcare semnale continue pentru creşterea celulară) [49, 51]; 2. Supraexprimarea unei gene normale (fam. myc; în aproape toate tipurile de SCLC şi multe NSCLC). Cazurile cu celule tumorale cu o mutaţie ras au o supravieţuire semnificativ inferioară. Acest lucru se evidenţiază din studiile efectuate pe adenocarcinoame operate în stadiile I sau II. Cercetări biochimice sugerează căi de blocare a acţiunii ras, deci o posibilă terapie adjuvantă de viitor. La nivelul oncogenelor recesive sunt necesare două leziuni diferite pe ambii cromozomi pentru declanşarea oncogenezei. Aceste gene sunt recesive pentru că ambele copii (maternă şi paternă) trebuie să aibă mutaţie. Prima mutaţie este punctiformă (afectează un singur aminoacid), cea de a doua este masivă (deleţie, translocaţie nonreciprocă). Cele mai cercetate gene au fost gena rb şi gena p53. Mecanismele mutagene par a fi similare la ambele gene (mutaţie transversă: guanină - timidină). 74

75 Cercetări experimentale sugerează că prin corectarea mutaţiei p53 se poate produce o reversibilitate a tumorigenităţii. Proteinele p53 sunt detectabile prin coloraţii imune şi oferă semnificaţie prognostică. Dacă ele se colorează imun, supravieţuirea este redusă, dacă nu se colorează supravieţuirea este crescută. în SCLC dezvoltarea anticorpilor anti p53 este corelată cu o supravieţuire crescută. Modificări genetice moştenite Pe lângă modificările genetice induse de carcinogene, cercetătorii au evidenţiat modifi-cări genetice moştenite. Se ştie că rudele de gradul I al neoplazicilor pulmonari au risc crescut de dezvoltare a CBP. Se pare că anumite persoane moştenesc diferenţe în abilitatea de metabolizare a carcino-genilor din fumul de tutun. Gena particulară implicată nu a fost dovedită, dar ar fi asociată cu producţia de enzime P450 (Minna) [36]. Histograma ADN şi ciclul replicării celulare Histograma se realizează cu ajutorul flux-citometriei şi oferă informaţii extrem de importante despre conţinutul în ADN al celulelor tumorale şi procentajul de celule aflat în faza S a ciclului replicării celulare. După cum este cunoscut, populaţia celulară parcurge următoarele stadii: GO celule dormante, Gl celule în pregătire de replicare, S faza de sinteză, G2 celule replicate, M faza mitotică. Populaţia celulară neoplazică poate fi descrisă în termeni legaţi de ploidia celulară sau ca Index ADN (DI). Se speră că aceste studii aprofundate vor permite evidenţierea unor factori independenţi de prognostic în CBP. Cele mai multe tumori NSCLC sunt aneuploide. După unii autori, această aneupîoidie la care se adaugă o cantitate crescută de celule în faza S ar fi factori de prognostic întunecat. Alţi autori acordă şi ei semnificaţie fracţiei S crescute, dar nu consideră că aneuploidia este importantă. În SCLC studiile sunt şi mai controversate, rolul flux-citometriei fiind considerat ca lipsit de importanţă. Factori de promovare tumorală O dată ce s-a produs iniţierea carcinogenezei, este necesar un eveniment promotor, care să asigure promovarea procesului. Au fost implicaţi: - agenţi promotori din fumul de tutun (nicotină), - factori de creştere (gastrin-releasing pep-tide, factori de creştere insulintife, trans-ferina, opioide, factorul celulei stern etc. Au fost identificaţi receptori nicotinici în celulele epiteliului bronşic, ca şi receptori la opiacee. Creşterea celulară este inhibată de opioide (Naloxone prin 75

76 blocarea legării morfinei produce o reversibilitate a inhibiţiei). Se fac studii privind efectul Methadonei în CBP. ANATOMIE PATOLOGICĂ Caracteristici macroscopice Carcinomul bronşic apare mai frecvent în plămânul drept decât în cel stâng (6/4) şi mai frecvent în lobii superiori decât în cei inferiori. Localizarea clasică este în segmentele ventrale ale lobilor superiori. Originea anatomică a CBP poate fi clasi-ficată după Shields (1995) [56] în: centrală (bronhia primitivă, bronhia lobară, primele bronhii segmentare ale lobului inferior); zona intermediară (bronhiile segmentare de ordinul trei, patru şi posibil cinci); zona periferică ce cuprinde bronhiile distale şi bronşiolele. Carcinomul cu localizare centrală apare macroscopic ca o masă tumorală solidă, nere gulată, de dimensiuni variabile, în general omogenă, cu o suprafaţa de secţiune cenuşie sau albicioasă. Suprafaţa endobronşică este tipic ulcerată. Prin creşterea endobronşică poate realiza obstrucţia parţială sau completă a lumenuiui bronşic, astfel încât se întâlnesc frecvent aspecte patologice ca atefeetazia, broaşiectaziile secundare şi gupuraţiile pulmo nare retrostenotice. Dezvoltarea extrabronşică produce infiltrarea tumorală a parenchimului pulmonar pe distanţe variabile. Carcinomul cu localizare periferică are un aspect dur, neregulat şi poate să prezinte o demarcaţie netă de ţesutul pulmonar încon-jurător. Suprafaţa de secţiune este omogenă. Spre deosebire de leziunile mici, cele mari pot prezenta necroză centrală cu cavitaţie. Frecvent se observă ombilicarea sau încreţirea pleurei viscerale supraiacente. Caracteristici histologice Au fost efectuate numeroase clasificări. Totuşi, cea mai acceptată este clasificarea histologică a CBP adoptată în 1981 de OMS: Clasificarea histologică a carcmomului bronşic A. Carcinomul epidermoid: Varianta scuamoasă; Varianta exofitică endonbronşică; B. Adenocarcinoraul: Adenocarcinomul acinar; Adenocarcinomul papilar; Carcinomul bronhioloalveolar; Carcinomul solid cu formare de mucus; C. Carcinomul nediferenţiat cu celule mari: Varianta cu celule gigante; 76

77 Varianta cu celule clare; Varianta neuroendocrină; D. Carcinomui nediferenţiat cu celule mici: Carcinomul cu celule în boabe de ovăz"; Carcinomui cu celule intermediare (poligonale, fuziforme); Tipul mixt; E. Carcinomui adenoscuamos. Principalele caracteristici macroscopice, microscopice, eîectronomicroscopice şi imuno-histochimice ale variantelor de CBP pot fi studiate în tabelul

78 METASTAZAREA CARCINOMULUIBRONŞIC Carcinomul bronşic diseminează pe trei căi: extensia directă, metastazarea limfatică şi cea hematogenă [21]. Extensia directă Se poate produce în parenchimul pulmonar adiacent (inclusiv peste scizuri), de-a lungul bronhiei de origine şi în structurile adiacente din cutia toracică (pleura parietală şi peretele toracic, vasele pulmonare, pericardul, diafrag-mul, marile vase, cordul, vena cavă superioară, esofagul, structurile nervoase mediastinale). De o mare importanţă chirurgicală este extensia în peretele bronşic deasupra masei tumorale palpabile, ce influenţează decisiv atitudinea chirurgicală. Aşa cum arăta Cotton [4] încă din 1959, invazia în peretele bronşic proximal de tumoră apare în 12% din cazuri, iar distanţa maximă a diseminării este de 1,9 cm. Aşa se justifică rezecţia bronşică în ţesut sănătos la o distanţă de 1,5-2 cm de leziune şi necesitatea examenului histopatologic din rondela de secţiune bronşică. Metastazarea limfatică Este influenţată de tipul celular, dar şi de mărimea tumorii. în ordinea descrescândă a frecvenţei, apare în: carcinomul cu celule mici, carcinomul cu celule mari, adenocarcinomul şi carcinomul epidermoid. După Martini şi Ginsberg (1990) [33], 50% din pacienţii cu NSCLC au interesare ganglionară mediastinală în momentul stabilirii diagnosticului. Primele staţii ganglionare implicate sunt cele lobare sau hilare ale plămânului ipsilateral. Cele mai importante sunt staţiile colectoare lobare (Jobar sump" - Borrie, 1952). Apoi sunt prinşi ganglionii staţiilor mediastinale. Uneori ganglionii mediastinali sunt invadaţi, în timp ce ganglionii hilari sunt indemni (în adenocarcinoamele perife rice). Diseminarea limfatică este cel mai frecvent ipsilaterală. Există însă şi diseminare controlate-rală: în localizările din lobul superior drept apar în 4%, iar în lobul inferior drept în 5%. Localizările din lobul superior stâng dau metastaze controlaterale în 9,3%» iar cele din lobul inferior stâng în 28%, în conformitate cu cercetările lui Nohl-Oser (citat de [56]). In ceea ce priveşte mărimea tumorii, Ishida (1990) [22] a arătat că în tumorile cu dimensiune sub 1 cm nu s-au înregistrat metastaze în gangli onii mediastinali, în cele cu dimensiuni între 1 şi 2 cm incidenţa acestora a fost de 12%, iar în cele cu dimensiuni între 2,1 şi 3 cm a fost de 25%. Extensia limfatică nu se limitează la ganglionii mediastinali, ci cuprinde ganglionii supraclaviculari în 16% din cazuri, axilari 1-6,6%, iar cei subdiafragmatici în 8%. în anul 2000, Liptay a elaborat noţiunea de ganglion santinelă", ganglion ce poate fi intra pulmonar, lobar sau mediastinal. Se identifică prin metoda radioizotopică, ca fiind primul pozitivat", după injectarea substanţei radioactive în tumora primară. Injectarea se face în timpul operaţiei. Sunt necesare studii viitoare pentru a putea aprecia semnificaţia prognostică a metas-tazării ganglionului santinelă" [8, 39, 57]. 78

79 Ganglionii santinelă mediastinali sunt relativ constanţi ca loc de metastazare a NSCLC sub 3 cm. După Naruke (2000) şi Asamura (1996) citaţi de T. Shields, topografia mediastinală a gangli onilor santinelă este: lobul superior drept - gg. paratraheali inferiori şi paratraheali superiori; lobul mediu - gg. paratraheali şi subca-renali; lobul inferior drept - gg. subcarenali; lob superior stâng - gg. subaortici şi paraaortici; lob inferior stâng - gg. subcarenali. Yoshimasu în 2005, a definit câte 3 ganglioni santinelă pentru fiecare lob [72], după cum urmează: lobul superior drept - gg. paratraheali superiori, pretraheali sau paratraheali inferiori; lobul inferior drept - gg. pretraheali, sub carenali sau paraesofagieni; lobul superior stâng - gg. paratraheali inferiori, subaortici sau subcarenali; lobul inferior stâng - gg. paratraheli inferiori, subcarenali sau paraesofagieni. Micrometastazele oculte ganglionare nu pot fi puse în evidenţă prin tehnicile clasice de examinare histopatologică. Sunt necesare tehnici speciale genetice sau imunohistochimice pentru depistarea micrometastazăril Procentul de micro-metastaze în stadiul I ajunge la 24,3%, mai frecvent în adenocarcinom decât în carcinomul epidermoid (Ohta, citat de T. Shields). Diferenţa de micrometastaze sunt găsite, chiar în substadii (std. IA - 19,4% micrometastaze, iar în std. IB - 37,7% micrometastaze), cât şi de supravieţuirea la 5 ani (52,4% - micrometastaze, 78,7% - fără micrometastaze) (Osaki, citat de T. Shields). Diseminarea hematogenă Se produce datorită invaziei ramurilor venoase pulmonare de către carcinom, uneori extensia tumorală ajungând până în atriui stâng. Artera pulmonară este frecvent invadată. Invazia acestor vase mari constituie un factor de prognostic întunecat. Mărimea leziunii ca şi tipul histologic influenţează incidenţa iniţială a metastazării la distanţă. Metastazarea hematogenă este foarte rară în tumori sub 1 cm şi apare în 4-5% în leziuni între 1-3 cm (Ishida, 1990) [22]. Sediile cele mai frecvente ale metastazării sunt: creierul, ficatul, sistemul osos, suprarenalele. Mai rar se constată determinări secundare în rinichi, pancreas, piele şi alte organe, inclusiv cord. Metastazele cerebrale sunt prezente la 11% din pacienţii asimptomatici şi la 33% din cei cu simptome şi semne la nivelul SNC şi apar cel mai frecvent în carcinomul macrocelular şi în adenocarcinom. 79

80 EVALUAREA CLINICĂ Date generale Studiile statistice arată că doar 5% din pacienţi sunt asimptomatici în momentul stabi-lirii diagnosticului, tumora fiind descoperită la o examinare radiologică de rutină. în această situaţie improbabilă, cel mai frecvent este vorba de un nodul pulmonar solitar. Numărul pacienţilor la care examenul radio-logie este negativ, diagnosticul fiind stabilit prin examenul citologic al sputei, este foarte mic. Marea majoritate a pacienţilor se prezintă la medic pentru unul sau mai multe simptome şi/sau semne clinice, ce pot fi sistematizate astfel: bronhopulmonare; intratoracice, dar extrapulmonare; extratoracice nemetastatice; extrato-racice metastatice şi generale nespecifice [21,48]. Simptomele şi semnele bronhopulmonare se datorează cel mai frecvent iritării, ulcerării sau obstrucţiei parţiale sau totale a bronhiei, sau pot fi rezultatul atelectaziei sau sindromului supu-rativ retrostenotic. Simptomele şi semnele intratoracice, dar extrapulmonare, rezultă din procesul de creştere a formaţiunii tumorale, fiind produse fie prin extensia directă a procesului tumoral la structurile intratoracice, fie prin metastazarea în limfogan-glionii mediastinali. Ele apar la 15% din pacienţi. Manifestările extratoracice nemetastatice repre-zintă de fapt sindroame paraneoplazice. Ele apar în 2% din cazuri. Nici unul din aceste sindroame nu este specific şi fiecare din ele poate apare în asociaţie cu alte leziuni maligne. Ele apar mai frecvent decât sunt raportate, datorită dificul tăţilor de încadrare şi marii lor varietăţi. Manifestările extratoracice datorate metastazării carcinomuiui bronşic nu sunt rare. Prezenţa acestora contraindică de regulă actul chirurgical. Simptomele generale nespecifice apar la mulţi pacienţi. Cel mai frecvent se înregistrează scăderea în greutate şi astenia. Mecanismul intim al pierderii în greutate nu este cunoscut (ar fi implicate citokine de tipui interleukinei-1 sau factorului de necroză tumorală alpha). Când aceste simptome sunt pregnante, trebuie să ne gândim şi la posibilitatea extensiei intraabdo-minale a procesului tumoral. Semne şi simptome în CBP Simptome şi semne toracice - Tusea (la 75% din pacienţi); - Hemoptizia (la 57% din pacienţi, apare ca prim simptom ia 4%); - Durerea toracică; - Dispneea; - Simptome febrile respiratorii la 22% din pacienţi (sursa marilor erori de diagnostic); - Răguşeala prin paralizia de coardă vocală (infiltrarea nervului laringeu recurent stâng) 5%; - Sindromul de venă cavă superioară (5%); 80

81 - Sindromul Claude Bernard-Horner; - Sindromul Pancoast -Tobias; - Disfagia(l%); - Colecţii pleurale recidivante (10%); - Paralizia diafragmatică prin invazia ner-vului frenic ipsilateral (rar simptomatică). Simptome şi semne extratoracice nemetastatice (sindroame paraneoplazice) - Endocrine: hipercalcemie, sindrom Cushing, sindrom carcinoid, ginecomastie, hiper-secreţie de STH sau ADH, hipoglicemie, hipertiroidism, hipercalcitonemie, hiperse-creţie de prolactina, FSH, LH; - Neurologice: encefalopatie, degenerare cerebelară subacută, neuropatie periferică, polimiozită, sindrom Lambert-Eaton, leu-coencefalopatie multifocală progresivă, nevrită optică; - Scheletice: degete hipocratice, osteoartro» patia hipertrofică pulmonară; - Hematologice: anemia, reacţii ieucemoide, trombocitoza, trombocitopenia, eozinofilia, anemia aplastică, leucoeritroblastoza, CID; «Cutanate şi musculare: hiperkeratoza, dermatomiozita, Acanthosis nigricans, hiperpigmentarea, Eriîema gyratum repens, hipertricoza, lanunginosa câştigată; - Alte: sindrom nefrotic, hipouricemie, secreţia de peptid intestinal vasoactiv cu diaree, hiperamilazemia, anorexia cu caşexie. Principalele caracteristici ale sindroamelor paraneoplazice mai frecvent menţionate în literatură sunt redate în tabelul 6.9. Simptome şi semne extratoracice metastatiee - Neurologice (3-6%): hemiplegia, tulburări de personalitate, confuzia, tulburări de vorbire, defecte de vedere, durere; - Osoase: durerea osoasă şi fractura pato logică (1-2%); - Abdominale: icter, ascită, palparea unei tumori abdominale; - Alte: palparea formaţiunilor metastatiee la distanţă (gât, muşchi, subcutan). Semne şi simptome generale nespecifice - Scăderea greutăţii corporale (1/3 din pacienţi); - Astenie; - Anorexie, Simptomele şi semnele menţionate trebuie bine încadrate. Modul lor de apariţie, durata de timp de când sunt prezente permit clinicianului aprecierea severităţii procesului tumoral. în prezent încă se utilizează pe scară largă clasificarea funcţională a lui Kamofsky şi Burchenal (1949), atât ca factor în selecţia terapiei, cât şi ca ghid prognostic (tabelul 6.10). 81

82 82

83 EVALUAREA PAKACLINICĂ Proceduri diagnostice neinvazive Dintre acestea, cele mai importante sunt: evaluarea radioîogică, tomografia computerizată, rezonanţa magnetică, ultrasonografia, studiile radioizotopice, citologia sputei şi dozarea markerilor tumorali. Evaluarea radiologică Este prima şi cea mai importantă investigaţie paraclinică în neoplasmul pulmonar. Vizualizarea radioîogică a tumorii semnifică parcurgerea deja a 3/4 din istoria ei naturală. Totuşi, imaginea radioîogică toracică apare modificată cu aproxirliv 6-7 luni înainte de apariţia primelor manifestări clinice de boală [52,53]. Modificările radiologice sunt determinate de tumora propriu-zisă, de modificările pulmonare secundare (atelectazie, infecţie), de extensia neoplazică la celelalte structuri intratoracice. Imaginile variază în funcţie de localizare, tipul celular, timpul de la apariţia procesului tumoral. În evaluarea radioîogică a unui pacient cu CBP, esenţială este descoperirea semnelor radiologice precoce, care să permită un diagnostic în primele stadii şi o atitudine terapeutică optimă. Pentru ca tumora să fie văzută pe radiografie, trebuie să aibă un diametru de cel puţin 7 mm, dar de regulă, sub 10 mm diagnosticul nu este pus. Radiografia toracică prezintă modificări patologice la 97% din bolnavii cu CBP. Primele semne radiologice, esenţiale în stabilirea la timp a diagnosticului, sunt [21]: a. opacitate în parenchimul pulmonar, cu aspect de nodul solitar periferic; b. cavitaţie în interiorul unei mase turnorale solide; c. opacitate segmentară, rău definită; d. infiltraţie nodulară de-a lungul unui vas sanguin; e. aspect de infiltraţie segmentară (pneumonită); f. opacitate tringhiulară apicală, cu extensie spre hil; 83

84 g. masă mediastinală (mai rar); h. lărgirea unui hil pulmonar; i. emfizem segmentar sau lobar obstructiv; j. atelectazie segmentară. Ulterior apar manifestările radiologice clasice, când diagnosticul se pune mai uşor, dar prognosticul este mai întunecat. Cele mai frecvente imagini sunt: opacitate cu caracter tumoral localizată periferic (40%), tumoră hilară (20%), atelectazia (14%) (fig, 6.93 aj>, fig a,b). Imaginea radiologică poate sugera tipul histologic. Astfel, în carcinomul epidermoid sunt mai frecvente aspectele de pneumonită obstructivă şi atelectazie pulmonară, datorită predominenţei localizării centrale. Cavitaţia este frecventăm leziunile periferice. În adenocarcinom apar cel mai frecvent opacităţi turnorale periferice, cu cavitaţie mai rară, cu prelungiri stelate în parenhim. în carcinomul cu celule mici apar în 78% din cazuri aspecte de anomalii radiologice hilare, lărgire mediastinală. Carcinomul cu celule mari determină fie opacităţi periferice (60%), frecvent cu diametru > 4 cm la descoperire, fie opacităţi hilare (mai rar). Evaluarea radiologică clasică toracică se realizează de regulă prin radiografii (postero-anterioare şi de profil), precum şi prin examinări radioscopice. Alte investigaţii radiologice sunt mai rar utilizate în evaluarea bolnavului cu CBP. Menţionăm: angiografia pulmonară (utilă în stabilirea rezecabilităţii tumorilor centrale), azygografia izolată sau combinată cu angiografia pulmonară (oferind informaţii despre invazia venei cave superioare şi invadarea ganglionilor rnediastinali), pneumomediastinqgrafia, tomografia clasică, esofagografia, bronhografia. Pasajul baritat esofagian trebuie practicat de regulă în localizările posterioare. Evaluarea prin tomografie computerizată Tomografia computerizată a devenit o examinare de rutină ia pacienţii cu CBP. Deşi nu poate distinge între leziunile inflamatorii şi cele tumoraie, CT este absolut necesară pentru stadializarea bolnavului şi pentru stabilirea indicaţiei chirurgicale, Evidenţiază cu acurateţe caracteristicile forma-ţiunii tumorale, structura acesteia (cavitaţie, calci-ficări), relaţiile ei cu parenhimul pulmonar, peretele bronşic, vasele mari, dar şi extensia extrapulmonară (fig a, b, fig a, b). Evidenţiază adenopatiiie mediastinale. Demon-strează invazia tumorală a corpurilor vetrebrale. Detectează colecţii pleurale mici ce nu sunt evidenţiate de examenul radiologie. Ganglionii limfatici din mediastinul superior sunt normau la un diametru < 1 cm, deşi cei subcarinali pot ajunge la 1,5 cm (Watanabe 1991) [67]. Cei mai mulţi chirurgi consideră că ganglionii cu diametru de 1 cm sau mai mult trebuie consideraţi măriţi. 84

85 CT are un rol mai modest în aprecierea metastazării ganglionilor paraesofagieni şi ai ligamentului triunghiular, ca şi în aprecierea invaziei peretelui toracic şi a aperturii toracice superioare. Este necesar ca CT să se extindă şi asupra abdomenului superior, chiar la pacienţii asim-ptomatici (ficat, suprarenale, ganglioni celiaci) precum şi la nivel cerebral pentru descoperirea metastazelor oculte. Rezonanţa magnetică Are avantajul că poate fi utilizată în cazurile de intoleranţă la substanţa de contrast. Oferă imagini mai bune ale grăsimii mediastinale, ale fluxului sanguin în vasele mediastinale şi tumoră. Are însă o rezoluţie spaţială mai slabă şi nu are avantaje în determinarea invaziei ganglio-nare, comparativ cu CT. Este mai utilă decât CT în aprecierea invaziei peretelui toracic, ca şi în invazia aperturii toracice superioare (fig. 6.97). Cei mai mulţi autori sunt de acord că în prezent nu trebuie indicată de rutină ca tehnică de diagnostic şi stadial izare în CBP. Ultrasonografia Unii autori o utilizează pe scară largă în locul CT, pentru aprecierea metastazărilor hepatice sau suprarenaliene şi o consideră la fel de utilă. Ultrasonografia endoscopică transesofagiană permite evaluarea ganglionilor limfatici media-stinali în zona paraaortică, ca şi în staţiile subcarinale, paraesofagiene şi ale ligamentului pulmonar (Kondo, 1990) [25]. Prin ultrasonografia transbronşică se pot identifica şi puncţiona în scop diagnostic ganglioni mediastinali [48]. Stadiile radioizotopice Scintigrafia pulmonară cu Galiu 67 este utilă pentru identificarea tumorii primare (DeLaude, 1974), ca şi a metastazelor în ganglionii mediastinali. Actualmente, ea este înbcuită de CT. Scintigrafia clasică îşi păstrează însă valoarea în aprecierea funcţionalităţii paren-himului pulmonar, mai ales când se impune o pneumonectomie (fig. 6.98, 6.99). Utilizarea anticorpilor monoelonali marcaţi izotopic pentru identificarea tumorii primare, a metastazelor regionale şi a recurenţelor tumorale este încă în stadiul de evaluare. Se utilizează anticorpi monoelonali RS5-4H6, anticorpul monocional anticarcinoembrionic marcat cu Indiulu, anticorpul monocional P066 marcat cu Iod131, reuşind depistarea tumorii primare în 75% din cazuri. PET (Tomografia cu emisie de pozitroni) Introducerea tehnicii PET, respectiv PET-CT, reprezintă pasul cel mai important, din ultimii ani, în diagnosticarea şi stadializarea cancerului bronhopulmonar [48]. Tumora canceroasă consumă mai multă glucoza decât normal. Injectarea unui produs analog de glucoza, marcat radioactiv - fluoro-deoxiglucoză (FDG), va duce la acumularea acesteia în tumora unde va fi depistată cu ajutorul camerei PET. PET reprezintă o explorare funcţională, spre deosebire de CT care este o 85

86 explorare morfologică. Pentru a se obţine o mai bună corelare morfofuncţională, cele două metode au fost cuplate - rezultând PET-CT PET-CT poate fi folosit în evaluarea nodulului pulmonar solitar, în stabilirea bolii metastatice a ganglionilor mediastinaîi şi în depistarea metastazelor oculte. Standardul de încorporare al glucozei (SUV «standard uptake value) a unei leziuni tumorale este de 2,5. Un SUV mai mare de 2,5 sau mai mare decât al ţesutului mediastinal înconjurător reprezintă o probă PET pozitivă. Pentru nodului pulmonar malign, PET-ui are o mare sensibilitate de 96,8% cu o specificitate de 77,8%. în caz de nodul benign sensibilitatea este aproximativ egală - 96%, cu o specificitate mai mare - 88%, Rezultate fals negative se pot întâlni în carcinomul bronhiolo-alveolar şi în carcinoid, datorită glicolizei mai scăzute a acestor tumori. Un procent de 20 îl reprezintă rezultatele PET - fals pozitive, fiind reprezentat de leziunile inflamatorii - pneumonie, granulomatoză, sarco-idoză. Cu ajutorul PET-ului, a.crescut rata de diagnostic al metastazelor în ganglionii medias-tinali şi a depistării metastazelor oculte în alte organe. Depistarea metastazelor cerebrale prin PET, nu este operantă datorită glicolizei intense de la nivelul SNC. Te" depreotide-spect reprezintă o metodă nouă de explorare funcţională, ce se bazează pe incorporarea crescută a aminoacizilor în celulele tumorale. Te" depreotide este o peptidă sintetică, formată din 6 aminoacizi, analogă somatostatinuiui, care este încorporată intens şi specific de către cancerul bronhopulmonar. Citologia sputei Examenul citologic al sputei este extrem de util în diagnosticul CBP. Rezultatele sunt pozitive între 45-90% din cazuri, în funcţie de localizarea tumorii şi numărul de specimene de spută recoltate şi examinate (cel puţin trei). Rezultatele cele mai bune sunt obţinute în localizările centrale, fiind mai des negative în formele periferice. Comparaţii efectuate între examenul cito-logic al sputei şi examenul histopatologic defmtiv postoperator a arătat că rezultatele sunt supeipozabiie la 85% din pacienţi, în special în carcinomul epidermoid bine diferenţiat, carcinomul cu celule mici şi adenocareinom. Rezultate mai slabe s-au obţinut în carcinoamele nedife renţiate şi carcinoamele mixte. Examenul s-a dovedit util şi în screening-ul CBP, la pacienţi la care examinarea radiologică a fost negativă (carcinoame oculte). în peste 90% din cazuri este vorba de carcinoame epidermoide. S-a încercat o extensie a studiilor citologice clasice, utilizând metode imunohistochimice, cu anticorpi monoclonali asociaţi cancerului pulmonar. Se consideră că ar avea valoare ca metodă de screening la populaţia cu risc crescut. Dozarea markerilor tumorali Markerii tumorali ai CBP au fost studiaţi de mai multă vreme în serul 86

87 pacienţilor, iar mai recent şi în spută. Sunt numeroase substanţele produse în exces de pacienţii cu CBP, inclusiv cele asemănătoare hormonilor. Cele mai cunoscute sunt: hormonul adrenocorticotrop ACTH, aîpfaâfeţoproteina, bombesina/peptidul eliberator de gastrină GRP, calcitonina, antigenul carcinoembrionar, gluca-gonul, hormonul corionic gonadotrop, serotonina, insulina, enoîaza neuronal-specifică, oxitocina, hormonul paratiroidian, renina, hormonul uman de creştere, estrogenii, beta-endorfinele etc. în ciuda observaţiei că nivelele acestor markeri pot fi crescute la pacienţii cu CBP, ele nu au un rol diagnostic. Nivele ridicate apar de pildă şi la marii fumători, cu BPCO. O serie de observaţii arată că nivele crescute ale antigenului carcinoembrionar ar avea valoare prognostica în perioada postoperatorie, iar alpha fetoproteina ar fi mai crescută la pacienţii cu adenocarcinom nediferenţiat. în carcinomul cu celule mici se găsesc mai frecvent nivele serice crescute ale markerilor, comparativ cu celelalte forme histopatologice. Se utilizează L- DOPA decarboxilaza, bombesina, enolaza neuronal specifică şi creatinkinaza. Proceduri diagnostice invazive Bronhoscopia Este o examinare obligatorie, care se practică la toţi pacienţii la care există suspiciunea clinică sau radiologică de CBP şi se efectuează fie cu bronhoscopul rigid, fie cu cel flexibil. Este important să subliniem că cele două metode nu sunt în competiţie una cu cealaltă, ci oferă informaţii complementare. Permite vizualizarea arborelui traheobronşic până la nivelul subsegmentarelor (în varianta flexibilă) şi pune în evidenţă formaţiunea tumorală în 25-50% din cazuri, precizându-i caracterele macroscopice. Stabileşte cu precizie extensia bronşică proximală a leziunii tumorale, apreciind rezecabihtatea acesteia. In plus, examenul citologic bronhoscopic al materialului obţinut prin lavaj, periaj, ca şi examenul histopatologic al piesei obţinute prin biopsie bronşică, permit susţinerea diagnosticului de variantă histologică. Astfel, carcinomul epider-moid şi cel cu celule mari sunt cel mai bine diagnosticate. Tumorile periferice, în special adenocarcinoamele, scapă frecvent diagnosticului. Bronhoscopia permite şi efectuarea aspiraţiei transbronşice pe ac subţire, când se constată rigiditatea sau fixitatea bronşică prin adenopatii mediastinale. Sensibilitatea acestei metode de păşeşte 80% după cei mai mulţi autori. Bronhoscopia se dovedeşte extrem de impor tantă şi în urmărirea postoperatorie a bolnavilor. Funcţia percutanată transtoracică Îşi dovedeşte utilitatea mai ales la pacienţii cu tumori nerezecabile, sau care refuză intervenţia chirurgicală şi/sau bronhoscopia şi la care diagnosticul histopatologic nu poate fi stabilit altfel Se efectuează sub controlul tomografiei computerizate. Se recoltează ţesut din tumora pulmonară, sau se poate efectua biopsierea pleurei (în prezenţa pleureziei). în leziunile periferice poate fi mai 87

88 utilă decât bronhoscopia sau examinarea citoiogică în stabilirea diagnosticului (fig ). Puncţia percutanată are o rată semnificativă de rezultate fals-negative (15-25%). Toracoscopia Poate fi efectuată în maniera clasică, sau video-asistată. înainte de 1990 a fost rar folosită în diagnosticul CBP. Cea mai frecventă indicaţie a fost epanşamentul pleural la care examinarea citoiogică a lichidului obţinut prin puncţie era neconcludentă. O dată cu apariţia toracoscopiei videoasistate, inspecţia toracoscopică a spaţiului pleural şi excizia leziunilor mici periferice solitare au început să fie practicate pe scară largă. Se recomandă chiar rezecţii atipice sau reglate pulmonare videoasistate [26, 27,29]. Este extrem de utilă şi în evaluarea ganglionilor limfatici mediastinali. Biopsia ganglionară supraclaviculară Orice masă ganglionară cervicală palpabilă ia un bolnav cu suspiciune de CBP trebuie biopsiată. Biopsia ganglionară cervicală a ganglionilor cervicali nepalpabili nu mai este indicată azi, totuşi Ginsberg o recomandă în sindromul Pancoast-Tobias şi în adenocarci-noame mari situate în lobii superiori [15]. Biopsia ganglionilor limfatici mediastinali Explorarea preoperatorie a mediastinuîui poate fi efectuată prin mediastinoscopia cervi-cală standard (descrisă de Carlens în 1959), mediastinoscopia cervicală extinsă (Ginsberg, 1987), mediastinotomia anterioară (McNeill şi Chamberlain, 1966) sau o combinaţie dintre aceste tehnici, în funcţie de localizarea maselor ganglionare la examenul computer-tomograf. Explorarea mediastinuîui prin toracoscopia video-asistată este încă în evaluare. în prezent nu este un substitut al mediastinoscopiei standard. Poate fi utilizată în locul mediastino-tomiei anterioare stângi la pacienţi cu mase ganglionare în fereastra aorto-pulmonară. Există autori ce susţin necesitatea unei mediastinoscopii de rutină (Pearson, 1982) [45], dar şi autori ce consideră că pacienţii cu mase ganglionare mediastinaie sub 1 cm diametru nu necesită mediastinoscopie preoperatorie, deoarece rezultatele sunt pozitive doar în 2,7% din aceste cazuri [30]. Totuşi boala metastatică ocultă" este pre-zentă Ia 7% din pacienţii cu ganglioni mediastinali de dimensiuni normale. în cazul mediastinoscopiei practicate doar la pacienţii cu mase ganglionare peste 1 cm rezultatele sunt pozitive în 60-85%. Există descrieri precise ale ganglionilor limfatici bronhopulmonari şi ai celor mediastinali. S-au întocmit hărţi limfatice. Cele mai cunoscute sunt cele propuse de Naruke şi American Thoracic Society [40]. American Thoracic Society clasifică staţiile ganglionare astfel: In Clinica de Chirurgie Toracică a Spitalului Militar Central utilizăm în prezent clasificarea recomandată de Mountain şi Dressler în 1996 (adaptare după 88

89 clasificarea lui Naruke şi cea propusă de American Thoracic Society) [40]: I. Ganglioni mediastinali superiori 1. Mediastinali înalţi 2. Paratraheali superiori 3. Prevasculari şi retrotraheali 4. Paratraheali inferiori, inclusiv cei paraazygos II. Ganglionii aortici 5. Subaortici (fereastra aorto-pulmonară) 6. Paraaortici (aorta ascendentă sau ai nervului frenic) III. Ganglioni mediastinali inferiori 7. Subcarinali 8. Paraesofagieni (sub carenă) 9. Ai ligamentului triunghiular IV Ganglioni N1 10. Hilari ÎL Interlobari 12. Lobari 13. Segmentări 14. Subegmentari. Investigarea metastazelor la distanţă Investigaţiile în vederea obiectivării metasta zelor la distanţă sunt practicate de mulţi chirurgi, datorită numărului mare de bolnavi ce prezintă în momentul stabilirii diagnosticului determinări secundare. Studii recente subliniază inconsistenţa acestui demers la pacienţii asimptomatici sau în stadii incipiente de boală. Tomografia computerizată toracică se efectuează de rutină la bolnavul cu CBP. Este absolut necesar ca examinarea să cuprindă şi abdomenul superior (ficat, suprarenale), deoa-rece creşte posibilitatea identificării unei metastaze oculte la acest nivel (1-6% din cazuri). Trebuie ţinut cont că o lărgire a suprarenalei de sub 2 cm sugerează o tumoră benignă, pe când o lărgire peste 3 cm este frecvent malignă. Tomografia computerizată sau rezonanţa magnetică nucleară au înlocuit studiile clasice radioizotopice ale creierului în depistarea unei metastaze la acest nivel. Majoritatea autorilor consideră că examinarea trebuie făcută numai la pacienţii simptomatici, iar la pacienţii fără simptome de afectare cerebrală trebuie rezervată adenocarcinoamelor şi stadiului N2 de evoluţie. Scintigrafia osoasă este pozitivă doar la 4% din pacienţii cu NSCLC fără simptome de afectare osoasă. Este fals pozitivă într-un număr mare de cazuri la bătrânii cu CBP. Este indicata la pacienţii cu dureri osoase persistente, dar la care radiografia regiunii osoase respective nu este concludentă. 89

90 STADIAHZAREA CANCERULUI BRONHO-PULMONAR În cele ce urmează vom prezenta stadializarea morfologică TNM a cancerului bronfaopulmonar. Actualmente est& m uz clasificarea propusă de American Joint Committee for Cancer Staging and End Resulis Reporîing (AJC), modificată în 1986 şi revizuită în În această clasificare extensia tumorală este apreciată prin descriptorul T, prezenţa metas-tazelor în ganglionii limfatici prin descriptorul N, iar prezenţa sau absenţa metastazelor la distanţă prin descriptorul M (tabelul 6.11). Pacienţii vor fi astfel plasaţi în diferite stadii, în funcţie de combinaţiile TNM rezultate în urma explorării efectuate. Există diferenţe între stadiile vechii clasificări (1986) şi ale celei propuse în urmă cu 10 ani şi pe care o utilizăm şi noi (tabelele 6.12 şi 6.13). Aceste clasificări se utilizează pentru NSCLC. în principiu, pacienţii aflaţi în stadiul I şi II de boală, ca şi o serie de pacienţi selectaţi din stadiul nia sunt candidaţii la intervenţie chirurgicală. Ceilalţi neselectaţi cu afecţiune mai extinsă în stadiul Dla, cei din stadiul Dlb şi IV sunt propuşi pentru terapie radiantă, chimio terapie, sau ambele. Există o serie de discuţii privind stadializarea recomandată în Astfel, Shieids [56] consideră ca incorectă sau cel puţin discutabilă încadrarea nivelului N2 în stadiul Hla, deci chirurgical. Aceasta deoarece s-a demonstrat în anii parcurşi de la apariţia stadializării actuale ca doar la 20% din pacienţii N2 se poate practica o rezecţie curativă, iar dintre aceştia doar 5-8% au avut o supravieţuire mai îndelungată. Pe de altă parte a rămas neclarificată situaţia pacienţilor ce prezintă noduli tumorali sateliţi tumorii primare. în general sunt inc 1 uşi în stadiul mb şi IV (metastaze intrapulmonare), dar evoluţia postoperatorie şi supravieţuirea este apropiată de cea a stadiului EHa şi deci se propune încadrarea lor în stadiul IIIa. 90

91 O altă problemă o constituie cei cu două tumori pulmonare distincte, simultane cu localizare uni- sau bilaterală (1% din CBP sunt multiple şi sincrone). Este greu de spus dacă sunt primare sincrone sau una este metastaza celeilalte. Cei mai mulţi autori sprijină încadrarea lor în stadiul IHa. în sfârşit, o altă problemă interesantă o constituie pacienţii aflaţi în stadiul I, dar care au citologie pozitivă în lavajul pieural în momentul toracotomiei. Datorită supravieţuirii bune se recomandă încadrarea lor în stadiul IHa. Ca atare, Sistemul Internaţional de Stadializare a fost revizuit la începutul lui 1997 de către American Joinî Commiîîee on Cancer şi de Union Internationale Contre le Cancer. Această revizuire a stadializării TNM a fost necesară datorită heterogenităţii rezultatelor finale existente între subgrupele TNM din vechea clasificare. Ea îşi propune să dea o mai mare specificitate în identificarea grupelor de pacienţi cu prognostic şi tratament similar Stadiul I a fost subîmpărţit în: IA (T1N0M0) şi ffi (T2N0M0). Stadiul H a fost împărţit în: HA (T1N1M0) şi IIB (T2N1M0 şi T3N0M0). 91

92 Se constată că grupa de pacienţi cu T3N0M0 a fost transferată din stadiul IHA a vechii clasificări în stadiul IIB. Subgrupele din stadiul mb şi respectiv IV sunt practic nemodificate. Există implicaţii prognostice serioase, în funcţie de fiecare stadiu. În ceea ce priveşte stadiul I, analiza datelor publicate în literatura de specialitate arată, că grupul IA are o supravieţuire la 5 ani de 67%, iar grupul EB de 57%, diferenţă ce este semni ficativă statistic şi care justifică împărţirea acestui stadiu, în stadiul II s-a constatat o diferenţă de supravieţuire la 5 ani între stadiul IIA şi IEB, respectiv de 55% şi 39%, ceea ce deasemenea justifică subîmpărţireâ acestui stadiu în cele două grupe. Grupul de pacienţi cu T3N0M0 cu o supravieţuire la 5 ani de 38% a fost mutat în stadiul IEB (39%), datorită unei mai bune supravieţuiri faţă de cei din IHA. Pentru stadiul III există diferenţe de supravieţuire la 5 ani între IHA (23%) şi IEB (5%). Stadiile HDB şi IV au rămas nemodificate. Terapeutic stadiile ce beneficiază de tratament chirurgical sunt: I, II şi IHA; stadiile HEB şi IV sunt rezervate chimio- şi radioterapiei. Pentru revărsatele pleurale şi pericardice asociate cu tumori de orice dimensiune, în care examenele citologice repetate nu descoperă celule maligne, este indicat tratamentul chirurgical. Actuala stadializare clarifică şi statutul nodulilor tumorali sateliţi din acelaşi lob (acum consideraţi T4) sau în plămânul ipsilateral dar nu în acelaşi lob, acum consideraţi ML O problemă evidentă este aceea că nu se poate diferenţia un nodul tumoral izolat satelit sau metastatic dintr-un lob netumoral de un cancer pulmonar sincron, în afara unei dovezi histopatologice. Poate în viitor se vor găsi markeri moleculari tumorali ce vor permite această diferenţiere. Actuala clasificare TNM a fost impusă de rezultatele studiilor retrospective publicate în literatură în ultimii 10 ani. Unii autori susţin că valabilitatea ei va fi dovedită de fapt prin studii prospective. Această clasificare nu a luat însă în consideraţie faptul că invazia vaselor limfatice sau venoase, cât şi cea perineurinală, ar avea implicaţii prognostice. Stadializarea adecvată este esenţială pentru a determina tratamentul optim al bolnavilor cu CBP, facilitând comunicarea între specialişti [30]. în momentul diagnosticului în NSCLC, 40% din pacienţi sunt în stadiul IV de boală, 40% în stadiile nia şi IUb şi restul de 20% îh stadiile I şi E Evaluarea cea mai completă şi mai exactă a extinderii locoregionale a tumorii se face în momentul toracotomiei. Se pot observa metas tazele oculte ganglionare mediastinale, însămân-ţări pleurale nedepistate preoperator. Acum se va face stadializarea finală a tumorii şi frecvent se constată un stadiu mai avansat decât cel stabilit preoperator [28]. 92

93 În ceea ce priveşte stadializarea anatomică a cancerului forma SCLC, sistemul TNM este utilizat rar, doar la pacienţii ce sunt candidaţi potenţiali pentru rezolvare chirurgicală. în celelalte cazuri se recomandă încadrarea pacienţilor în două grupe: boală limitată sau boala extensivă, în con formitate cu recomandările din 1965 ale lui Hyde. a. în boala limitată tumora este cantonată în hemitoracele ipsilateral cu sau fără invadarea mediastinului sau cu sau fără invadarea ganglionilor limfatici supraclaviculari ipsilaterali. Reprezintă 30% din cazuri în momentul diagnosticului. b. Boala extinsă este definită ca orice extensie dincolo de limitele stabilite pentru tumora limitată. Reprezintă 70% din cazuri în momentul diagnosticului. Această clasificare are implicaţii prognostice şi terapeutice. ELEMENTE DE DIAGNOSTIC ÎN CANCERUL BRONHO- PULMONAR Diagnosticul CBP QSÎQ iniţiat de anamneză şi examenul clinic. Fumatul este un factor de risc important, ce trebuie luat în consideraţie, precum şi numărul de ţigări fumate pe zi, anii de fumat. Se va nota şi expunerea secundară la fumul de ţigară, începând din copilărie. Vor fi depistaţi cofactorii în carcinogeneza pulmonară: expunerea la azbest, nichel, uraniu etc. Pierderea ponderală (mai mare de 5% din greutatea corporală) este semnificativă pentru leziune malignă cu extensie locală sau cu metastaze la distanţă. Examenul clinic va înregistra starea generală a pacientului. Vor fi examinaţi: orofaringele pentru leziuni asociate, ganglionii latero-cervicali şi supraclaviculari (metastaze), toracele (arii de consolidare, exudate pleurale, durere spontană şi provocată, tumora palpabilă). Se vor înregistra: prezenţa tusei, hemoptiziei, wheezing -ului, dispnneei, vocii bitonale. Vor fi examinate cu. atenţie extremitatea cefalică, abdomenul, extremităţile (degete hipo-cratice, dureri articulare, osoase, musculare). Depistarea unei opacităţi nodulare sau tumorale prin examenul radiologie clasic va duce la aplicarea unui algoritm diagnostic pe care îl prezentăm schematic (fig ). 93

94 94

95 În prezenţa unui CBP este absolut necesară stabilirea diagnosticului de stadiu evolutiv. Algoritmul pentru screeningul metastatic este redat după Griffith Pearson (fig ). Până la stabilirea diagnosticului de malignitate prin examen histologic trebuie avute în vedere alte afecţiuni, care pot mima radiologie CBP primar (tabelul 6.14). TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN NSCLC Abordarea primară chirurgicală în cancerul bronho-pulmonar este în - relaţie cu tipul histologic al tumorii (NSCLC sau SCLC), cu stadiul evolutiv după sistemul TNM, cu funcţia respiratorie şi cardiacă a pacientului, şi cu condiţia sa biologică [3, 6, 9, 12, 18, 19, 22, 31, 33,37,41,45,47,56]. Tratamentul chirurgical este apreciat de toţi autorii ca cel mai eficace, fiind aplicabil însă doar la 25% din cazurile de cancer. Candidaţii pentru rezolvare chirurgicală radicală se găsesc în stadiile Ia şi Ib, Ha şi un număr variabil de pacienţi în stadiile Ilb şi Hla. Bolnavii din stadiile mb şi IV intră în discuţie în mod selectiv. Contraindicaţiile tratamentului chirurgical Deoarece mai puţin de 1/4 din bolnavi sunt operabili în momentul depistării şi stadializării, suntem obligaţi să prezentăm mai întâi contraindicatele tratamentului chirurgical, care însă în unele cazuri sunt relative. Acestea se stabilesc pe mai multe criterii: Pe extensia şi localizarea tumorii Pentru cei mai mulţi pacienţi ce prezintă manifestări clinice intratoracice extrapulmoare şi pentru cei care au manifestări extratoracice, tratamentul chirurgical nu este indicat. Contra-indicata de principiu pentru bolnavii din 95

96 această categorie este însă discutabilă, chiar dacă sunt purtătorii unui cancer bronho-pulmonar avansat. Prin cancer bronho-pulmonar avansat se înţelege din punct de vedere chirurgical leziunea malignă cu extensie intratoracică în structuri anatomice extrapulmonare nevitale sau vitale, dar care mai poate beneficia de tratament chirurgical, şi cu unele metastaze solitare. După clasificarea stadială, adoptată în anul 1997, cazurile cu cancer bronho-pulmonar avansat sunt: - stadiul Eb (T3NoMx); -stadiul Hla (TaNiM*. T1N2M*, T,N,MX, T3N2MX); - stadiul mb (T4NoMx, T4NiMx, T4N2IVU; - stadiul IV (Mi solitară în creier, suprarenală sau os) + (Mi - nodul unic sau multiplii în lobii pulmonari vecini). în studiile clasice, în circumstanţele menţio-nate, terapia chirurgicală nu mai este indicată. Noi considerăm că rezecţia este justificată, chiar şi în aceste stadii, de confortul de viaţă şi de rata de supravieţuire postoperatorie. Consideraţii legate de criteriul T T3 - tumoră la mai puţin de 2 cm de carena traheală. Clasic se consideră că această distanţă este suficientă pentru rezolvarea în securitate a bontului bronşic. Totuşi astăzi se recomandă, în cazuri bine selecţionate (tumoră bine diferenţiată, fără afectare ganglionară mediastinală), aplicarea de procedee bronhoplastice pe bronhia primitivă. T3 - tumoră ce invadează peretele toracic. Invazia directă a peretelui toracic nu mai constituie o contraindicaţie operatorie, deşi există autori care consideră că atunci când leziunea impune o pneumonectomie, rezecţia peretelui asociată nu ar aduce beneficii, ca şi prezenţa unui N2 extensiv. Rezecţia parietală trebuie să cuprindă o coastă deasupra şi dedesubtul zonei invadate şi diametrul plastronului rezecat să depăşească cu 5 cm leziunea. Aceste rezecţii impun reconstrucţia parietală atunci când defectul va fi situat antero-lateral. O problemă aparte o ridică sindromul Pancoast-Tobias ce impune rezecţia peretelui toracic postero-superior şi care nu necesită reconstrucţie parietală suplimentară. Cei mai mulţi autori contraindică rezecţia în prezenţa invaziei corpilor vertebrali, a metastazelor în ganglionii limfatici mediastinali (N2) sau chiar în prezenţa sindromului Claude-Beraard-Horner. T4 - tumoră ce invadează diafragmul Invazia muşchiului frenic impune rezecţia diafragmatică, defectul rezultat, putând fi rezolvat prin sutură simplă, reinserţie înaltă a diafragmului sau plastie diafragmatică cu materiale sintetice. T4 - tumoră ce invadează pericardul Invazia pericardului conduce la pericaideetomii parţiale, Defectul poate fi lăsat deschis pe stânga, dar trebuie rezolvat prin 96

97 plastie pe dreapta. Ţ4 - tumoră ce invadează carena iraheală. In cazul invaziei bifurcaţiei traheale mulţi autori recomandă asocierea ia pneumonectomie a rezecţiei de carenă cu procedee traheb-bronho-plasice (Faber, 1987; Deslauriers, 1989; Watanabe, 1990; Grillo, 1991). Rezecţia complexă este justificată de rezultatele imediate şi tardive doar de absenţa metastazelor în ganglionii mediastinali N2. T4 - tumoră ce invadează vena cavă superioară, Se pot practica rezecţii parcelare laterale din peretele VCS, sau chiar rezecţii circumferenţiale cu extirparea unui fragment de venă şi reconstrucţie cu materiale sintetice (Dartavelle, 1991;Nakamura, 1989), T4 - tumoră ce invadează aorta sau ramurile arcului aortic. Acest tip de rezecţie a fost efectuată de Watanabe, dar rămâne controversată. T4 - tumoră ce invadează peretele atrial Invazia peretelui atrial strict la locul de vărsare a venelor pulmonare poate conduce la rezecţia de perete atrial stâng, aşa cum procedăm şi noi. Sutura se efectuează preferabil cu fire separate neresorbabile. T4 - tumoră ce invadează esofagul Invadarea esofagului de către tumoră contra indică rezecţia. Totuşi, se poate practica mio mectomie extramucoasă sau chiar rezecţie de esofag, urmată de reconstrucţie digestivă cu stomacul. T4 - tumoră ce invadează coloana vertebrală, Invazia corpului vertebral contraindică de principiu intervenţia chirurgicală. Totuşi se pot practica rezecţii parţiale sau totale de corp vertebral, atunci când gaura de conjugare nu este afectată. Tehnica a fost descrisă de DeMeester în anul 1989, T4 - noduli meîastatici periîumorali situaţi în acelaşi lob cu tumora primară. În această circumstanţă lobectomia este indicată, deşi cazul este în stadiul Illb, după noua descriere, indiferent de dimensiunile tumorii primare. Consideraţii legate de criteriul N Atitudinea chirurgicală în faţa unor pacienţi, la care invazia ganglionilor mediastinali ipsiîate-rali a fost descoperită preoperator, rămâne contraversată. Mulţi autori (Pearson, 1982; Maasesen, 1985; Luke, 1986; Grillo, 1991; Shields, 2005) consideră că se pot chirurgicaliza pacienţii la care se constată afectarea unei singure staţii gao-glionare mediastinale (de preferinţă 4, 5 sau 7), fără invazie capsulară sau fixare. Noi operăm pacienţii chiar dacă pe baza examenelor radiologice şi CT se stabileşte prezenţa N2. Cei cu boală N2 mai extinsă sau N3 (contro-laterală sau supraclaviculară) 97

98 trebuie contrain-dicaţi. Considerente legate de criterul Mt Deşi clasic prezenţa Mi (stadiul IV) contra-indică intervenţia chirurgicală, o serie de cercetări au demonstrat rezultate bune ale atitudinii chirurgicale agresive la pacienţii cu metastază unică cerebrală sau la cei cu metastază suprarenaliană, aşa cum demonstrează şi câteva din cazurile noastre. Se poate lua în calcul şi rezecţia unei metastaze unice hepatice sau osoase. Aşa cum s-a putut constata, prezenţa de noduli tumorali în lobul vecin sau lobii vecini, care pot fi multipli sau unici, este considerată după actuala clasificare TNM ca fiind Mi, cazul fiind automat inclus în stadiul IV, indiferent de T sau N. După părerea noastră, deşi pacientul este practic în stadiul evolutiv IV, va fi operat, având indicaţie de pneumonectomie sau bilo-bectomie. în caz de nodul unic ne putem gândi la o rezecţie atipică pentru extirparea sa, mai ales dacă bolnavul nu suportă funcţional o rezecţie pulmonară totală. Pe criteriul funcţiei respiratorii Evaluarea preoperatorie a funcţiei respiratorii a pacientului este capitală şi esenţială în stabilirea indicaţiei operatorii. Pe baza probelor funcţionale respiratorii de rutină se poate accepta bolnavul pentru operaţie, însă nu sunt suficiente pentru respingerea sa, fiind necesare teste suplimentare de tipul; capacitatea de difuziune a monoxidului de carbon (D^CO), presiunea parţială a C02 în sângele arterial (PaC02). Sunt extrem de utile pentru a stabili tipul de rezecţie (pneumonectomie sau lobectomie) explorări de genul: spirometrie pe arii separate, scintigrafie inhalatorie cu Xe 133 şi scintigrafie pulmonară de perfuzie cu Te (fig. 6.98, 6.99), precum şi calculul funcţiei respiratorii probabile postoperatorii. Astfel Gerald Olsen [42] este de părere că la mulţi pacienţi operabilitatea se poate stabili pe criteriile obişnuite de explorare a funcţiei pulmonare, calculate în funcţie de valorile teoretice (tabelul 6.15). Aceste valori sunt în relaţie cu sexul, greutatea şi vârsta. Tabelul 6.15 Criteriile funcţiei pulmonare pentru rezecţia pulmonară 98

99 În cazul funcţiei respiratorii cu valori discu tabile este necesară explorarea mai aprofundată pentru a putea stabili tipul de operaţie indicat: pneumonectomie sau lobectomie, sau pentru a declara pacientul inqperabil. Este necesară explorarea fiecărui pulmon din punct de vedere ventilator şi circulator prin radiospirometrie cuantificată. S-au stabilit şi formule de calcul a valorii postoperatorii a funcţiei respiratorii după pneu monectomie şi după lobectomie. Se consideră că atunci când valorile VEMS şi DtCO (capacitatea de difuziune a monoxi dului de carbon) postoperator estimate sunt de 40% sau mai mult, pacientul poate tolera o pneumonectomie, între 40-30% contraindică pneumonectomia, dar permite rezecţia lobară, iar când valorile sunt mai mici de 30% este contraindicată orice rezecţie pulmonară (Shields, 1994) [56]. Pe criteriul funcţiei cardiace Chirurgia toracică rezecţională impune o evaluare atentă, pe lângă funcţia respiratorie, şi a funcţiei cardiace. Există o serie de factori de risc, care cresc morbiditatea şi mortalitatea postoperatorie a bolnavilor operaţi pentru leziuni endotoracice noncardiace. Astfel, după R.W. Anderson şi J.G Alexander Jr. (1994), factorii de risc cardiac se pot subîmpărţi în trei grupe: 1. Antecedente patologice: - infarct de miocard (în special în ultimele 3 luni); - insuficienţă cardiacă congestivă; - angină pectorală; - hipertensiune arterială greu controlabilă; - tulburări de ritm cardiac; - antecedente familiale de boli coronariene; - diabet zaharat; - hipertensiune pulmonară. 2. Examen clinic: - prezenţa de galop S3 sau distensie jugulară; - aritmie; - raluri pulmonare; - sufluri valvulare semnificative; - hipertensiune arterială. 3. Examen paraclinic: - cord mărit (radiografie toracică); - modificări ischemice pe EKG în repaus sau efort; - ectopie ventriculară; - ritm anormal (EKG); - hipertensiune provocată de stress. Se consideră că există cinci maladii cardio-vasculare importante care se pot agrava în perioada per- şi postoperatorie a unui operat toracic: cardiopatia ischemică, valvulopatiile, tulburările de ritm şi tulburările de conducere, 99

100 insuficienţa cardiacă şi hipertensiunea arterială. Boala coronariană manifestă sau latentă reprezintă principalul factor de risc. Riscul de infarct miocardic perioperator este de 0,15% la pacienţii fără antecedente coronariene. Bolnavii cu un infarct miocardic în antecedente prezintă un risc de reinfarctizare cuprins între 2,8-17,7%, cu o medie de 6%. Mortalitatea pe aceste cazuri este foarte mare - 50% - şi este mai mare în primele 3-6 luni de la infarctul miocardic. Goldman (1983) a stabilit o scară a riscului cardiac pe 4 clase, în care foloseşte 9 factori de risc, punctajul maxim fiind de 53 (tabelul 6.16). Tabelul 6.16 Indexul riscului cardiac (Goldman, citat de Shields) Pacienţii din clasa a 3-a şi a 4-a necesită, pe lângă monitorizarea clasică, şi determinarea continuă a presiunii în artera pulmonară atât pe parcursul operaţiei cât şi în perioada postoperatorie. În prezent, există o preocupare intensă pentru depistarea bolii coronariene oculte. Astfel, pacienţii cu vârsta peste 45 de ani vor fi supuşi la teste de stres, în caz de test pozitiv se vor aprofunda investigaţiile, apelându-se la testul cu Thallium. Această probă se va face şi la bolnavii cu angină, boli vasculare periferice, operaţii cardiace. în caz de rezultat negativ sau de leziune fixă se practică intervenţia chirurgicală. Proba pozitivă va fi urmată de coronarografie şi revascularizarea muşchiului cardiac. Algoritmul pe baza căruia se vor selecta pacienţii în vederea operaţiei de rezecţie pulmonară este expus în figura [56]. 100

101 Contraindicaţiile cardiace sunt reprezentate doar de infarctul miocardic recent, insuficienţa cardiacă severă şi aritmiile ce nu răspund la tratamentul medical. În concluzie, trebuie subliniat rolul cardiolo gului, alături de pneumoiog şi chirurgul toracic, în evaluarea preoperatorie a pacientului cu boală toracică majoră. Pe condiţia biologică a pacientului Vor fi depistate şi apreciate gradul de influenţă a bolilor asociate asupra stării generale a pacientului. Astfel asocierile morbide, de tipul diabetului zaharat, bolilor vasculare periferice, hepatopatiilor, nefropatiilor, endocrinopatiilor, vor fi corectate în consult cu medicul de specialitate. Se va lua în considerare statusul imunologic, ce este influenţat de medicaţia imunodepfesivă (steroizi, chimioterapie), de bolile cronice şi de pierderea ponderală > 10%. Pe factorul cronologic Vârsta nu constituie o contraindicaţie, totuşi pneumonectomia trebuie evitată la pacienţii peste 70 de ani, la care lobectomiile sunt totuşi tolerate. Există însă autori ce practică, cu rezultate bune, rezecţii pulmonare mari şi la octogenari [5, 37]. Pe restadializarea intraoperatorie În ciuda investigaţiilor din ce în ce mai sofisticate utilizate în evaluarea preoperatorie, restadializarea intraoperatorie poate contraindica o rezecţie pulmonară. Invadarea structurilor hilare vasculare la origine (artera şi vene) precum şi invadarea directă a cordului contraindică rezecţia pulmonară. Contraindicata este însă relativă, după părerea noastră, în prezenţa însămânţărilor pleurale (2-5%), a venei cave superioare. Este însă discutabilă rezecţxa în caz de invazie a corpilor vertebrali şi în special a găurilor de conjugare şi extensiei extragan-giionare a metastazelor mediastinale cu inva- 101

102 darea structurilor vasculare [28]. Dacă în statisticile mai vechi contraindic aţi a prin toracotomie se punea în 20-25% din cazuri, azi procentul s-a redus mult, fiind după cei mai mulţi autori în jur de 5%. Consideraţii generale legate de tehnica chirurgicală Scopul final al intervenţiei chirurgicale este extirparea în întregime a tumorii din hemito-racele respectiv, atât tumora propriu-zisă cât şi ganglionii hilari şi mediastinali. Prin rezecţia de tip lobar, bilobar sau total se asigură iimfade-nectomia doar pentru staţiile 14 (subsegmentari), 13 (segmentări), 12 (lobari), 11 (interlobari) şi 10 (hilari), care cuprind ganglionii pulmonari Nj. Se menţine controversa referitoare la nece-sitatea limfadenectomiei mediastinale complete de principiu în cancerul bronho-pulmonar. Sunt aduse patru argumente împotriva limfa-denectomiei mediastinale de principiu: - în momentul operaţiei celulele tumorale sunt deja prezente în torentul sanguin; - disecţia şi limfadenectomia mediastinală completă sunt dificile; - înlăturarea unor grupe ganglionare neafectate ar altera răspunsul imun al organismului; - riscul chirurgical crescut nu ar fi justificat de supravieţuirea redusă postoperatorie. Mulţi autori consideră însă că o rezecţie radicală impune asocierea limfadenectomiei mediastinale, care este variabilă în funcţie de topografia tumorii pe pulmonul drept sau pulmonul stâng. In tratamentul chirurgical al cancerului bronho-pulmonar NSCLC, lobectomia, respectiv pneumonectomia sunt cele mai frecvente intervenţii chirurgicale. Mai rar se utilizează bilobectomiile sau rezecţiile bronho-anastomotice, cu sau fără rezecţii angioplastice (recomandate pentru pacienţii taraţi). Segmen-tectomiile sunt foarte rar utilizate, ca şi rezecţiile atipice. Se urmăreşte de fapt prezervarea ţesutului pulmonar fără a face însă compromisuri oncologice. Acest lucru trebuie evitat prin secţiuni multiple şi examen histologic extempo-raneu, în special din arborele bronşic. în statistica Veterans Administration Surgical Oncology Grup lobectomiile s-au efectuat la 65,5% din pacienţi, pneumonectomia în 25,7% din cazuri, bilobectomia- în 6,7%, iar rezecţiile segmentare doar în 1% (Shields, 1982). Un timp separat al operaţiei îl reprezintă fie biopsierea (tjampling") ganglionilor mediastinali ipsilaterali (inclusiv subcarinali), aşa cum recomandă North American Lung Cancer Study Group, fie o limfadenectomie mediastinală radicală, recomandată de Martini şi Naruke [32, 33,40,41]. Pentru autorii japonezi procedeul standard constă în lobectomie sau pneumonectomie combinată cu limfadenectomie mediastinală. Naruke defineşte 102

103 operaţia în care toţi ganglionii mediastinali au fost înlăturaţi - ca operaţie radicală sau completă, iar cazurile în care rezecţia ganglionilor mediastinali a fost incompletă - ca operaţie paliativă. Adepţii limfadenectomiei de principiu se bazează pe patru argumente [23]: - stadializarea postoperatorie corectă nu se poate face decât prin examenul histologic al ganglionilor mediastinali; - tratamentul postchirurgical nu se poate stabili adecvat în absenţa unei stadializări reale; - morbiditatea şi mortalitatea postoperatorie nu sunt influenţate de limfadenectomia mediastinală; - rata de supravieţuire este crescută după rezecţia limfatică de principiu. în ceea ce priveşte tipul rezecţiei paren-chimului pulmonar trebuie să subliniem câteva aspecte [23,56]: a. Lobectomia este cea mai frecventă rezecţie în cancerul bronhopulmonar. Lobectomia prezintă avantaje mari, legate de prezervarea pulmonară anatomică şi funcţională, având o tolerabilitate mult mai mare pentru pacient decât pneumonectomia. Mortalitatea postoperatorie este de 3%. Se poate practica la pacienţii peste 70 de ani. Rezultatele sunt mai slabe în prezenţa invaziei ganglionilor hilari. b. Lobectomia asociată cu tehnici bronho- pîastice constă în esenţă din extirparea lobului, la care se adaugă un segment din axul bronhie principal adiacent, urmată de reconstituirea acesuia prin sutura cap la cap", având drept scop prezervarea parenchimului pulmonar distal, ce s-ar pierde printr-o pneumonectomie. Aceste intervenţii constituie până ia 5% din rezecţiile pentru cancer în anumite statistici. Există mai multe indicaţii pentru acest procedeu chirurgical, totuşi situaţia cea mai frecventă este cea în care tumora este localizată la nivelul bronhiei lobare superioare drepte sau stângi şi invadează orificiul bronhiei lobare sau chiar axul bronhie în vecinătate. Procedeul se poate asocia şi cu proceduri angioplastice, cum ar fi rezecţia extensiei tumorale pe artera pulmonară şi reconstrucţia acesteia. Rata recurenţei locale este totuşi mai ridicată, în jur de 20%. c. Bilobectomiile sunt mai rar utilizate. Ele se referă doar la plămânul drept. Astfel, se practică bilobectomia medio-superioară şi bilobectomia medioinferioară în situaţiile în care tumora invadează lobul superior, cât şi cel mediu, respectiv lobul mediu şi cel inferior (cel mai frecvent prin depăşirea micii scizuri, sau a marii scizuri, prin absenţa scizurilor sau prin extensia endobronşică şi perivasculară). Mortalitatea postoperatorie este de 4,5%. d. Pneumonectomia este indicată în principal în situaţia în care se constată prin bronhoscopie infiltraţia tumorală a bronhiei primitive. O altă 103

104 indicaţie frecventă este extensia transcizurală a tumorii, chiar dacă tumora nu invadează axul bronhie principal. Se poate executa tehnic, clasic cu abordul extrapericardic al vaselor mari sau prin Hgatura intrapericardică a acestora (în situaţia în care disecţia hilului pulmonar este dificilă şi riscantă, sau vasele sunt invadate în porţiunea lor extrapericardică). Se poate asocia cu limfadenectomia medias-tinalâ extinsă, rezecţu parietale, diafragmatice, rezecţii şi reconstrucţii traheale şi ale marilor vase (în special vena cavă superioară), Procedeul tehnic este însoţit de mortalitate postoperatorie mai mare (6-10%), chiar 15% la pacienţii cu vârsta peste 70 ani. Alte dezavantaje sunt reprezentate de dezvoltarea ulterioară a hipertensiunii pulmonare, ca şi de disfuncţiile respiratorii. e. Segmentectomia a fost sugerată ca o tehnică posibilă, cu condiţia cantonării leziunii tumorale într-un segment pulmonar. Practic este vorba de stadiul 1 (TINOMQ), când se pot obţine rezultate bune. Mortalitatea postoperatorie este de 2-5%, dar morbiditatea postoperatorie QSÎQ mai mare decât în lobectomia clasică datorită pierderilor aeriene la nivelul pianului de clivaj. Rata recurenţei locale tste de asemenea mai mare (25%). f. Rezecţia atipică este şi ea foarte rar utilizată, de regulă la vârstnici taraţi. Totuşi sunt autori care consideră că rezecţia atipică, ca şi segmentectomia, dau rezultate bune în leziunile periferice (nodul pulmonar solitar). Rezecţiile atipice se pot executa şi prin tehnici chirurgicale toracoscopice. Rata recurenţei locale depăşeşte 25%. Autorii japonezi propun o secvenţialitate a timpilor operatori diferită de secvenţialitatea clasică. Astfel, se realizează abordul primar al venelor şi rezecţia în bloc a parenchimului pulmonar împreună cu ţesutul limfoganglionar. Practic, în cancerul bronho-pulmonar drept se efectuează 5 rezecţii bronho-pulmonare: - lobectomia superioară dreaptă; - lobectomia inferioară dreaptă; - bilobectomia medio-superioară; - bilobectoirda medio-inferioară; - pneumonectomia. Nu este nominalizată lobectomia medie, aceasta fiind înlocuită cu una din bilobectomii. Toate cele 5 tipuri de rezecţii au în comun, în totalitate sau în parte, disecţia Îimfoganglionară a mediastinuîui, în care se extirpă următoarele grupe ganglionare: - 1 (mediastinali superiori) - 2R (paratraheali) - 3 (pretraheali) 104

105 - 3p (retrotraheali) - 3a (prevasculari) - 4R (traheo-bronşici) - 7 (subcarenaii) - 10 (hilari) - 9R (ai ligamentului triunghiular) - 8R (paraesofagieni). Din punct de vedere tehnic disecţia Îimfo-ganglionară mediastinaiă se desfăşoară, după Naruke, în următoarea succesiune: - Disecţia hilului pulmonar: secţionarea pleurei mediastinale ce acoperă hilul pulmonar; evidenţierea şi şnuruirea nervului frenic; expunerea venei pulmonare superioare; disecţia venei azygos, cu sau fără secţionarea sa (vena se secţionează în caz de metastaze ganglionare prezente, invazie capsulară şi a ţesutului medias-tinal, tumoră pulmonară mare; - Disecţia mediastinuîui posterior: evidenţierea şi şnuruirea nervului vag; secţionarea ramurilor pulmonare vagale; expunerea bifurcaţiei traheale; disecţia ganglionilor subcarenaii (7), ganglionilor din jurul bronşiei primitive drepte (10) şi ai bronşiei lobare superioare drepte (12); secţionarea şi ligaturarea unei ramuri arteriale bronşice care merge de la carenă la faţa posterioară a bronşiei primitive drepte; disecţia ganglionilor ligamentului triun ghiular (9) şi a ganglionilor paraesofagieni (8); - Disecţia mediastinului superior şi anterior: evidenţierea trunchiului aterial brahio-cefalic şi a arterei subclavii drepte; vizualizarea nervului recurent drept; evidenţierea venei cave superioare, a traheei şi a aortei ascendente; disecţia ganglionilor mediastinaii supe-riori (1), ganglionilor retrotraheali (3p), ganglionilor paratraheali (2), ganglioni lor traheo-bronşici (4) şi a ganglionilor pretraheali (3); expunerea traheei în totalitate, a bron-şiei primitive drepte şi a arterei pulmo-nare drepte; disecţia ganglionilor prevasculari. După disecţia minuţioasă a ganglionilor mediastinaii urmează operaţia de îndepărtare a lobului pulmonar purtător de tumoră. Tehnica chirurgicală este variabilă în funcţie de topo-grafie, de extinderea procesului tumoral local şi pe cale limfatică. Cancerul de lob superior drept metastazează pe cale limfatică cel mai frecvent în ganglionii lobari (12), interlobari (lls), hilari (10) şi ganglionii din 105

106 mediastinul antero-superior (4, 3, 2, 1). Mai rar întâlnită este metastazarea în ganglionii lobari medii şi lobari inferiori, precum şi în ganglionii subcarenali. Timpii operatori ai lobectomiei superioare drepte, asociată cu limfadenectomia mediastinală, sunt următorii; ligatura şi secţionarea rădăcinii superi-oare a venei pulmonare superioare; disecţia ganglionilor mediastinaii (1, 2, 3, 3p, 4, 3a); refacerea scizurii mari; ligatura şi secţionarea arterei dorsale scizurale; disecţia ganglionilor interlobari superiori (lls) şi a ganglionilor perobronşici lobari superiori (12); ligatura şi secţionarea arterei mediastinale, completarea disecţiei ganglionilor tra-heo-bronşici (4) şi peribronşici (12); sutura bronşiei lobare superioare drepte. Nu este necesară disecţia grupelor ganglionare paraesofagiene (8) şi a Egamentului triunghiular (9). în caz de limfadenectomie insuficientă pe ganglionii interlobari superiori (lls), aceştia fiind metastazaţi, este indicată bilobectomia medio-superioară, sau când tumora invadează lobul mediu. Pneumonectomia se va realiza în caz de tumoră mare, care trece peste scizura mare sau interesează bronşia primitivă şi/sau artera pulmonară. Tot rezecţie totală se va executa şi în metastazarea masivă a ganglionilor interlobari (11). Cancerul de îob medio se extinde pe cale limfatică în ganglionii hilari (10), ganglionii carenali (7) şi ganglionii mediastinului superior. Metastazarea apare şi în ganglionii interlobari superiori (11 s) şi/sau ganglionii interlobari inferiori (lli). Din acest motiv pentru această localizare tumorală este indicată bilobectomia medio-superioară sau bilobectomia medio-inferioară, în funcţie de metastazarea unuia din puţurile lim fatice" (lls sau lli). Pneumonectomia dreaptă este indicată în caz de tumoră voluminoasă, cu prinderea lobilor vecini sau extensie pe ganglionii intrapulmonari. Se înţelege că este obligatorie iimfadenectomia mediastinală. Cancerul de lob inferior drept se extinde la ganglionii interlobari inferiori (lli), ganglionii hilari (10), ganglionii subcarenali (7) şi gangli onii mediastinali anteriori şi superiori. Pot fi afectaţi şi grupul ganglionar al ligamentului triunghiular (9) şi ganglionii paraesofagieni (8). Secvenţialitatea lobectomiei inferioare drepte şi a limfadenectomiei este după cum urmează: - disecţia ganglionilor ligamentului triun-ghiular (9); - disecţia, ligatura şi secţionarea venei pulmonare inferioare drepte; - disecţia ganglionilor paraesofagieni (8); 106

107 - evidenţierea bifurcaţiei traheale; - disecţia ganglionilor carenali (7); - disecţia ganglionilor hilari (10); - refacerea marii scizuri; - disecţia ganglionilor interlobari inferiori (lli); - disecţia, ligatura şi secţionarea arterei apicale inferioare şi a arterei piramidei bazale; - disecţia, sutura şi secţionarea bronşiei lobare inferioare; - disecţia şi Iimfadenectomia mediastinului anterior şi superior. În caz de metastaze în ganglionii interlobari inferiori (lli) şi extirpare insuficientă, precum şi în extindere bronşică, se va practica bilo-bectomie medio-inferioară. Dacă extensia metas-tatică este prezentă şi în ganglionii interlobari superiori (1 Îs) şi peribronşici şi/sau extensia bronşică în axul principal până la bronşia primitivă, se va recurge la pneumonectotnie. în cancerul bronho-pulmoaar stâng sunt indicate trei rezecţii pulmonare: - lobectomia superioară stângă; - lobectomia inferioară stângă; - pneumonectomia. Datorită dispoziţiei anatomice şi a drenajului limfatic, limfadenectomia mediastinală este dificil de realizat prin toracotomie stângă. Se propune un abord suplimentar prin stemotomie mediană dacă există metastaze certificate prin examen histologic în grupele ganglionare subcarenale (7) şi/sau traheo-bronşice stângi (4) (Naruke). Prin această cale de abord (stemotomie) se extirpă reativ uşor grupele ganglionare: medias-tinali superiori (1), paratraheali drepţi (2R) şi stângi (2L), pretraheali (3), prevasculari (3a), retrotraheali (3p) şi traheo-bronşici drepţi (4R). Celelalte grupe ganglionare: traheo-bronşici stângi (4L), subcarenali (7), paraaortici (6), subaortici (5), paraesofagieni stângi (8L) şi ai ligamentului triunghiular (9L) se extirpă prin toracotomie stângă, care precede steraotomia. Abordul median pentru limfadenectomie este indicat mai ales în cancerul epidermoid. Un acces mediastinal relativ facil, exclusiv prin toracotomie stângă, poate fi realizat după mobilizarea arcului aortic şi secţionarea ligamen tului Botall. S-a mai propus ca şi cale de abord sterao-tomia mediană + toracotomia anterioară stângă. Nu sunt indicate rezecţiile pulmonare stângi efectuate exclusiv prin stemotomie mediană, care, deşi permit o disecţie mediastinală bună, nu asigură condiţii optime pentru efectuarea rezecţiei pulmonare, în special a lobectomiei inferioare stângi. - Disecţia mediastinului posterior: tracţiune către anterior a plămânului secţionarea pleurei mediastinale; disecţia ganglionilor ligamentului triun ghiular stâng (9L); 107

108 şnuruirea nervului vag; îndepărtarea către posterior a esofagului şi a aortei; evidenţierea bifurcaţiei traheale şi a bronşiei primitive stângi; secţionarea ramurilor vagale pentru plă-. mân; disecţia ganglionilor subcarenali (7) şi ai bronşiei primitive stângi (10); ligaturarea şi secţionarea arterei bron-şice stângi. - Disecţia mediastinului anterior: incizia pleurei mediastinale până în apexul toracic; expunerea trunchiului venos brahiocefalic stâng; şnuruirea nervului frenic şi a nervului vag; expunerea arterei subclavii stângi; disecţia descendentă a ţesutului limfo-grăsos mediastinal dintre carotidă şi artera subciavie (ganglionii mediastinali superiori şi paratraheali); secţionarea ligamentului arterial uşurează disecţia ganglionilor paratraheali stângi (4L) şi subaortici (5); evidenţierea ţesutului timic şi a peri-cârdului; expunerea aortei ascendente şi disecţia ganglionilor paraaortici, descendent către trunchiul arterei pulmonare stângi. - Disecţia mediastinului superior: necesită pentru o bună disecţie mobilizarea arcului aortic. Timpii chirurgicali sunt: incizia pleurei mediastinale din apex până posterior de aortă; şnuruirea arterei subclavii; secţionarea arterelor intercostaie 2-3; şnuruirea aortei; mobilizarea spre anterior a arterei subclavii şi a aortei; expunerea esofagului şi a traheei; disecţia ganglionilor mediastinali supe riori (1), paratraheali stângi (2L). pretraheali (3), retrotraheali (3p) şi prevasculari (3a); secţionarea ligamentului arterial, urmată de disecţia ganglionilor traheo-bronşici stângi (4L). Această manevră, dar mai ales disecţia limfoganglionară a mediastinului prin sterno-tomie, sunt indicate în cancerul epidermoid, care prezintă metastaze în ganglionii subcarenali (7) sau/şi traheo-bronşici stângi (4L). Rezecţia parenchimului pulmonar tumoral se realizează în felul următor: Cancerul de lob superior stâng se propagă limfatic mai frecvent în ganglionii mediastinali paraaortici (6), urmat de prinderea ganglionilor din mediastinul superior. Nu este exclusă metastazarea în ganglionii subcarenali (7) şi subaortici (5). 108

109 Timpii operatori sunt: - disecţia ganglionilor mediastinali; - şnuruirea nervului frenic; - disecţia ganglionilor prevenoşi; - disecţia, ligatura şi secţionarea venei pulmonare superioare stângi; - disecţia ganglionilor interlobari; - disecţia, ligatura şi secţionarea arterelor pentru lobul superior; - disecţia, sutura şi secţionarea bronşiei lobare superioare. Când există metastaze masive în ganglionii interlobari (11) este indicată pneumonectomia, care se execută şî în caz de depăşire a scizurii spre lobul inferior de către tumoră. Cancerul de lob inferior stâng este cunoscut ca fiind metastazant prin intermediul ganglionilor subcarenali în ganglionii paratra-heali drepţi. Acest fapt face ca o lobectomie inferioară stângă să poată fi paliativă prin neîndepărtarea ganglionilor afectaţi controlate-rali. Certificarea leziunilor în topografie ganglionară dreaptă, mai ales în cancerul epidermoid, necesită abord prin steraotomie mediană. Timpii operatori sunt: - disecţia ganglionului ligamentului triun-ghiular (9); - disecţia, ligatura şi secţionarea venei pulmonare inferioare stângi; - disecţia ganglionilor hilari controlaterali (10R), subcarenali (7) şi hilari stângi (10L); - disecţia ganglionilor interlobari (11); - disecţia, ligatura şi secţionarea arterei apicale inferioare şi a arterei piramidei bazale; - disecţia, sutura şi secţionarea bronşiei lobare inferioare; - disecţia ganglionilor paraesofagieni (8); In caz de metastază masivă în ganglionii interlobari sau de trecere a tumorii în lobul superior se va executa pneumonectomia stângă. INDICAŢIA TERAPEUTICĂ ÎN FUNCŢIE DE STADIALITATE Opţiunile terapeutice: chirurgicale, chimiote-rapice, radioterapice, eventual imunologice, cât şi succesiunea lor, trebuie gândite în relaţie directă cu stadiul evolutiv al bolii şi corelate cu funcţia cardio-respiratorie şi condiţia biologică a pacientului. Cancerul ocult (TXN0M0) Se înţelege prin carcinom bronhopulmonar ocult prezenţa de tumoră bronho-pulmonară neevidenţiată prin examenul radiologie. Exa menul citologic al sputei atrage atenţia asupra carcinomului ocult. Trebuie avută în vedere posibilitatea localizării cancerului la nivelul căilor aero-digestive superioare (unul din trei bolnavi cu citologie pozitivă). 109

110 Etapa următoare de diagnostic o reprezintă depistarea topografică prin fibro-bronhoscopie, cu sau fără tehnici de fluorescentă (derivate de hematoporfirină sau laser). Localizarea distală, în bronşiile segmentare sau subsegmentare, necesită repetate examene citologice din aspiratul şi periajul topografic [52]. Procedeul chirurgical se va alege în funcţie de sediul cancerului ocult pe bronşiile principale, lobare sau segmentare. Se va recurge la: pneumonectomie, lobectomie, bilobectomie sau segmentectomie sau se va practica o rezecţie bronhoplastică. Terapia cu laser prin bronhoscopie (sensi-bilizarea cu derivate de hepatoporfirină) este indicată în cancerul ocult in siîii. Rezultatele obţinute sunt încurajatoare. Este necesară dispensarizarea bolnavilor (control la 6-12 luni) pentru a depista recidiva, care va impune rezecţia. Stadiul I în acest stadiu (early lung cancer), depistarea se face prin examen radiologie de rutină, majoritatea apărând ca nodul pulmonar solitar. Este indicată completarea investigaţiei cu examen CT - toracic, cerebral, ficat, suprarenale. Mediastinoscopia este discutabilă în absenţa adenopatiei mediastinale. Tratamentul chirurgical va consta în rezecţia pulmonară cu disecţia limfogangîionilor medias-tinali sau biopsierea,jampling", pentru a depista metastazarea pe cale limfatică. Tipul de rezecţie indicat este lobectomia, iar în tumorile centrale pneumonectornia. Rezecţia bronhoplastică este indicată în caz de tumoră localizată ia orificiul bronhiilor lobare superioare [47,69]. Rezecţii mai mici (segmentectomia sau rezecţia atipică) se practică pentru leziuni mici periferice. Este nejustificată indicarea lor în absenţa reducerii rezervei funcţionale respiratorii sau a vârstei înaintate şi a tarelor organice, datorită ratei înalte de recidivă loco-regională (10-15%), în raport cu lobectomia [1, 14]. De asemenea, nu este deplin lămurită, în stadiul I, diferenţa dintre biopsierea ganglionilor mediastinului şi disecţia radicală a mediasti-nului. Nu există deosebiri în ceea ce priveşte recidiva locală şi supravieţuirea între cele două proceduri tehnice în cancerul pulmonar precoce (Izibicki [23]). în stadiul I nu este recomandată după rezecţia pulmonară terapia complementară. Stadiul II în prezent stadiul II este subdivizat în Ha şi Ilb, după dimensiunea tumorii Ti sau T2, fiind completat cu T3NQM0, care este inclus în stadiul Ilb. Completarea s-a făcut nu pe considerente chirurgicale, ci pe factori de prognostic. Prognosticul mai bun în T3N0M0 se explică prin absenţa metastazării limfatice. în stadiile Ha (T^Mo) şi Ilb (WMo) se va alege între lobectomie, pneumonectomie sau bilobectomie, în funcţie de topografia tumorii. Prezenţa 110

111 adenopatiei N$ peribronşice limitează indicaţia rezecţiei bronhoplastice [20]. Disecţia limfoganglionară a mediastinului în stadiul II este indicată de principiu. în perioada postoperatorie este necesar un tratament complementar iradiant, citostatic şi imunoîogic. Atitudinea chirurgicală în stadiul Hb (T3N0M0) este dictată de topografia tumorii invadante şi de tipul de structură anatomică invadată (vezi stadiul Hla). Stadiul III Stadiul IIIa Tumorile pulmonare periferice pot invada pleura parietală şi peretele toracic, înainte de a metastaza în ganglionii pulmonari şi mediastinali. De fapt metastazarea N2 este cea care va influenţa prognosticul postoperator tardiv, alături de rezecţia incompletă a peretelui toracic şi de extensia în peretele toracic [3, 12, 15,18,20,22,23,32,45]. Prezenţa invaziei pleurei parietale fără invazia propriu-zisă a peretelui toracic (coaste, spaţii intercostale) necesită, după Pairolero şi Arnold (1986) [43] parietectomie de principiu, pe când McCormack [34] şi Martini [33] sunt de părere că pleurecîomia parietală este suficientă în absenţa leziunilor maligne în planul de clivaj. Certificarea acestora prin examen histologic extemporaneu va reclama parietectomia. Parietectomia se va realiza după principii oncologice. Rezecţia pulmonară practicată pentru tumorile periferice invadante în peretele toracic este lobectomia. Se va asocia limfadenectomia mediastinaîă de principiu. Extinderea rezecţiei către bilobectomie sau pneumonectomie este la limita indicaţiei chirurgicale, evoluţia postoperatorie, fiind în general nefavorabilă. Reconstrucţia peretelui toracic este în relaţie cu topografia şi dimensiunile defectului parietal. Astfel, lipsa de substanţă postero-superioară nu necesită refacere, stabilitatea parietală oferită de scapulă fiind foarte bună. în defectele laterale şi anterioare se va apela la materialele sintetice (Marlex, Goretex sau Metacrilat) pentru stabi lizarea peretelui. Reconstrucţia este obligatorie şi trebuie să preîntâmpine respiraţia paradoxală şi hernierea pulmonului [34]. în defectele joase se va recurge la reinserţia înaltă a diafragmului. Iradierea postoperatorie se recomandă în caz de rezecţie incompletă a peretelui toracic şi/sau prezenţa de metastaze în ganglionii mediaş-tinului (Patterson) [44]. Cancerul de apex pulmonar invadează precoce peretele toracic posterosuperior, domul pleural şi structurile anatomice adiacente: plexul brahial (rădăcinile Ti şi Cg), ganglionul stelat (sindromul Claude Bernard-Horner), vasele subclaviculare. Coloana vertebrală poate fi interesată. Metastazele în ganglionii N2 se întâlnesc în procent mic. Conduita terapeutică ce se recomandă este secvenţială: - iradierea preoperatorie cgy; - parietectomie postero-superioară + lobec-tomie superioară 4- limfadenectomie mediaş tinală; 111

112 - brahiterapie în caz de rezecţie incompletă; - iradiere postoperatorie, până la cgy. Parietectomia se execută în majoritate pe primele 3 coaste, dar nu este exclusă, în tumorile extinse, rezecţia coastei a IV-a sau chiar a V-a. Se vor rezeca de asemenea ganglionul stelat şi lanţul simpatic superior, rădăcinile nervoase Ti şi cervical 8 [54, 56]. Invadarea vasculară pune probleme delicate de rezecţie şi reconstrucţie prin abord postero-superior. Invadarea coloanei constituie, după unii autori, contraindicaţie operatorie, pe când alţii practică rezecţii vertebrale (corp), urmată de reconstrucţie (Nori, 1982). Invadarea masivă a plexului brahial şi a bazei gâtului constituie contraindicaţie absolută, pe când prezenţa sindromului Horner şi a N2 contraindicaţii relative. Rezecţia pulmonară indicată este lobectornia, însă poate fi redusă şi la o rezecţie atipică în caz de tumoră dezvoltată limitat în ţesutul pulmonar şi N0. Abordul transcervico-toracic anterior a fost descris de către Dartavelle în anul 1993 [6]. Accesul în zona invadată a vaselor subcla-viculare este asigurat printr-o incizie în JL'\ ce se întinde în regiunea cervicală anterior de muşchiul sternocleidomastoidian omonim şi se prelungeşte pe torace în regiunea subclavicuîară, către şanţul delto-pectoral. Se rezecă 1/2 internă a claviculei, vena şi artera subclavie invadate. Pe cât posibil se va prezerva artera vertebrală, iar reconstrucţia axului arterial este obigatorie, realizându-se cu proteză PTFE 6 sau 8. Pe această cale se pot rezeca doar coastele 1 şi 2, iar rezecţia pulmonară se realizează atipic. Extinderea parietec tomiei pe coastele necesită un abord suplimentar prin toracotomie postero-laterală. Reconstrucţia peretelui nu este necesară, omoplatul asigurând stabilitatea necesară. Invazia diafragmului de către cancerul bronho-pulmonar va impune rezecţia de muşchi frenic. Este necesară, în prealabil, certitudinea posibilităţii de rezecţie în axul bronho-vascular şi a limfadenectomiei mediastinale. Se practică o frenotomie la cel puţin 2 cm de procesul tumoral, după care se va explora digital penetrarea tumorii pe faţa abdominală a diafragmului şi eventuala invadare a viscerelor subfrenice. în caz de interesare în procesul tumoral a acestora, rezecţia este discutabilă. Prinderea exclusivă a diafragmului permite rezecţia în bloc, la limita de siguranţă histoiogică (2 cm). Extinderea procesului tumoral şi la coastele inferioare impune parietectomia asociată. Lobectomia, bilobectomia sau pneumonectomia se realizează în maniera cunoscută. Reconstrucţia diafragmului este obligatorie, în special pe partea stângă. în defectele mici frenorafia simplă cu fire separate neresorbabile este posibilă. în defectele mari este necesară frenoplastia cu plasă sintetică Gore-Tex, care este impermeabilă pentru aer şi lichide [56]. în dreapta un defect mic poate să fie lăsat fără reconstrucţie dacă operaţia 112

113 efectuată pe pulmon este pneumonectomia. Ficatul va obstrua soluţia de continuitate. în caz de rezecţie parţială, lobectomie sau bilobectomie, este necesară reconstrucţia diafragmatică. Invadarea pericardului nu este contraindi case pentru rezecţia pulmonară. Pericardecto-rnia se va face în bloc cu lobectomia sau pneumonectomia. Aprecierea rezecabilităţii se face ia începutul intervenţiei, după efectuarea pericardotomiei şi explorarea cavităţii pericar-dice. Este obligatorie prezervarea nervului frenic în rezecţia pulmonară parţială. Frenicec-tomia nu are implicaţii funcţionale în pneumo-nectomie. Reconstrucţia pericardului se realizează cu plase sintetice (Gore-Tex etc.) şi este obligatorie după pericardectomia dreaptă. Se mai poate folosi un lambou pediculizat de diafragm, care se suturează la marginile defectului pericardic. Se va avea grijă însă să se creeze o fereastră pericardo-pleurală pentru profilaxia tamponadei cardiace [56]. în stânga pericardul poate fi lăsat deschis în totalitate (pneumonectomie), hernierea cordului în hemitoracele stâng neducând la torsionarea vaselor, aşa cum se întâmplă în caz de luxare a inimii în cavitatea pleurală dreaptă. Invadarea nervului frenic sau nervului vag nu pune probleme legate de rezecţie. Neurectomia frenicului va necesită însă, logic, efectuarea pneumonectomiei. Rezecţia nervului vag în dreapta este fără consecinţe deosebite, mai ales dacă este efectuată sub emergenţa fibrelor pentru plexul cardiac. Manipularea vagului poate însă să antreneze bradicardii severe, până la oprirea cordului în diastolă. Vagotomia pe stânga, deasupra emergenţei nervului recurent, va duce la paralizia definitivă a corzii vocale omonime. Prezenţa tumorii la 2 cm de carenă impune împingerea rezecţiei în axul bronhie până la carenă. Lipsa de invazie, certificată prin examen histologic, a carenei, permite o rezecţie cuneiformă la acest nivel, după tehnica clasică descrisă de Abbott în în caz de invadare a bifurcaţiei traheale este necesară pneumonec-tomia cu traheo-bronho-anastomoză (vezi T4 carenă). Prezenţa metastazelor în ganglionii mediaştinaîi N2 este certificată prin examenul histologic obţinut prin mediastinoscopie, puncţie transbronşică sau prin toracoscopie. Aproxi mativ jumătate din pacienţii cu cancer bronho-pulmonar au metastaze în ganglionii medias-tinali în momentul diagnosticului [41], Examenul radiologie, bronhoscopia şi computer tomografia permit diagnosticul prezumtiv de N2 pozitiv (ganglion > 1 cm), examenul mediastino scopie fiind indicat în aceste circumstanţe. Sunt importante pentru stabilirea indicaţiei operatorii mărimea ganglionilor implicaţi, numă rul acestora şi numărul staţiilor. Astfel, cel mai bun prognostic este în cazul ce prezintă o singură staţie ganglionară afectată (paratraheali, subcarinali, subaortici), iar tumora secundară nu depăşeşte capsula 113

114 ganglionară. Rezecţia în bloc şi în totalitate a ţesutului limfoganglionar afectat este importantă pentru supravieţuire [37], Se vor asocia tratamentul radiant şi chimio terapie ia aceşti bolnavi [15]. în cazul N2 nerezecabil revine chirurgului şi oncologului sarcina dificilă de a aprecia corect indicaţia terapeutică primară în aceasă circum stanţă. Se consideră că metastazarea masivă în ganglionii mediastinali, prin numărul staţiilor afectate cât şi prin dimensiune (este necesar examen histologic), nu are indicaţie de tratament chirurgical primar. Iradierea preoperatorie singulară este apre ciată ca neinfluenţând supravieţuirea postopera torie, chiar dacă s-a obţinut creştrea rezecabili-tăţii prin regresie tumorală sau chiar sterilizare, Aceşti bolnavi au decedat prin metastaze sistemice (Warram, 1975; Shields, 1970). S-au întreprins studii asupra tratamentului de reconvertire preoperatorie prin chimioterapie singulară sau tratament asociat radio-citostatic. Astfel, în chimioterapia preperatorie singulară s-a constatat: - tratamentul citostatic cu MVP (mitomi-cină, vindesină sau vinblastină şi cispla-tin) este urmat de o rată înaltă de regresie tumorală în stadiul Dla - N2; - creşterea ratei de rezecabilitate chirurgi cală completă; - rata de supravieţuire este mai mare Ia pacienţii care au avut o rezecţie completă (Martini 1993). Combinarea tratamentului citostatic cu trata mentul radiant, în reconvertirea preoperatorie, este justificată de posibilitatea existenţei de efecte adiţionale şi sinergice între cele două modalităţi terapeutice (Faber, 1989; Rusch, 1993 etc.) Rezultatele sunt încurajatoare, dar necesită studii suplimentare. Stadiul IIIb Prinderea carenei traheale creează probleme delicate de tratament chirurgical, fiind indicată pneumonectomia cu traheo-bronho-anastomoză. Este necesară o selectare riguroasă a paci-enţilor prin examen bronhoscopic şi biopsii multiple în zona ultimilor 3 cm traheali. Extinderea procesului malign peste 4 cm reprezintă contraindicaţie operatorie. Cele mai mari şanse există în carcinomul epidermoid Ură metastaze în ganglionii mediastinali. Prezenţa metastazelor în ganglionii mediasti nali va fi confirmată sau infirmată prin computer tomografie, IRM şi mediastinoscopie. Deslauriers şi Faber [9, 12] consideră că metastazele din ganglionii mediastinali superiori sunt contrain dicaţie de intervenţie, pe când afectarea ganglionilor paratraheali şi traheo-bronşici reprezintă o contraindicaţie relativă. Metasta-zarea contraiaterală limfatică este o contraindi caţie absolută. în aceste stadii, în perioada preoperatorie, s-au aplicat tratamente citostatice atât pe cale generală cât şi prin injectare directă în artera bronşică, cu rezultate favorabile (Wattanabe) [67]. Tratamentul radiant, cobaltoterapie sau 114

115 accelerator linear, în doză cuprinsă între 3200 şi 5000 cgy, pe o perioadă de 4 săptămâni, a fost aplicat de Jensik [24]. Autorul nu a găsit o creştere a riscului de fistulă anastomotică postoperatorie. Alţi autori însă sunt de părere că acest risc este prezent şi trebuie luat în considerare, în ciuda regresiei tumorii (Dartavelle) [7], (Deslauriers) [8]. Abordul chirurgical cel mai bun în pneumo-nectomia dreaptă cu traheobronho-anastomoză este toracotomia postero-laterală dreaptă, cu acces prin spaţiul IV intercostal Alţi autori preferă toracotomia anterioară sau sternotomia mediană totală, cu acces transpericardic. Rezecţia propriu-zisă constă în pneumonec-tomie dreaptă cu secţiune a traheei la 1 cm de procesul tumoral, iar a bronhiei primitive stângi la un inel de la bifurcaţie. Reconstrucţia conductului aerian se realizează prin anastomoză terminoterminală, între trahee şi bronşia primitivă stângă. Linia de anastomoză se poate acoperi cu pleură, muşchi intercostal pediculizat, pediculi grăsoşi juxtapericardici sau mare epiploon. Calea de acces pentru pneumonectomia stângă cu traheo-bronhoanastomoză este contro versată, datorită abordului dificil prin toraco-tomie stângă, datorat prezenţei arcului aortic, fiind necesară mobilizarea acestuia (Grillo) [17]. Sternotomia -f toracotomia anterolaterală stângă prin spaţiul IV intercostal este recoman dată de Wattanabe [67]. Două şedinţe operatorii: pneumonectomie stângă prin toracotomie stângă, urmată la un interval de 3-5 săptămâni de rezecţia carenei şi reconstrucţie prin anastomoză între trahee şi bronşia primitivă dreaptă, realizată prin toracoto mie postero-iaterală dreaptă, sunt adoptate de Deslauriers [9]. Pneumonectomia stângă cu rezecţia carenei este mai rar practicată decât operaţia omonimă de pe partea dreaptă. Linia de sutură traheo-bronşică va fi protejată similar ca în operaţia descrisă precedent. Mortalitatea postoperatorie este cuprinsă între 0 şi 31%, iar supravieţuirea la 5 ani este 0-23% [24]. Invazia directă şi singulară a unui corp vertebral de către o tumoră pulmonară perife rică, pe cazuri selecţionate, poate beneficia de un tratament chirurgical paliativ. Stabilirea indicaţiei operatorii se face în consult cu neurochirurgul, extensia invaziei tumorale apreciindu-se prin examenul clinic, examenul CT şi IRM. Astfel, sunt acceptaţi bolnavii ce prezintă o stare generală bună, nu au alte invadări tumorale de vecinătate, nu au metastazaţi extensiv ganglionii mediastinali, nu au metastaze sistemice şi nu sunt parapiegici [71]. Practicarea rezecţiei pulmonare, asociată cu rezecţia de corp vertebral şi reconstrucţia coloanei, este justificată doar dacă se progno-zează o supravieţuire minimă de 6 luni după operaţie. Din punct de vedere tehnic se procedează după cum urmează: - toracotomie postero-iaterală, incizia va intersecta coloana 115

116 vertebrală; - rezecţia pulmonară se execută prima: arteră, venă^ bronşie; - tumora se detaşează de parenchimul pulmonar în ţesut sănătos, rămânând în contact cu corpul vertebral; - se rezecă o coastă supra- şi subiacent procesului tumoral; - cliparea nervilor intercostali la nivelul orificiilor intervetrebrale; - extirparea corpului vertebral şi a discu-rilor vertebrale în totalitate; - plasarea a două tije Steinman în verte-brele supra- şi subiacentă defectului; - stabilizarea coloanei prin injectare de metil-metacrilat în soluţia de continuitate (procesul de solidific are este exoterm - se va proteja măduva spinării prin irigare continuă cu ser fiziologic rece; - drenajul cavităţii toracice, sutura peretelui toracic. Asociat rezecţiei s-a aplicat şi brahiterapie, menajând cu grijă măduva (pericol de rnielită rădică). în perioada postoperatorie aplicarea radiote rapie! nu a dus la scăderea ratei de recidivă locală, iar chimioterapia nu a influenţat pro centul de supravieţuire. Supravieţuirea la 5 ani este de 10%. Tumora primitivă pulmonară sau adenopatia pot invada vena cavă superioară. Rezecţia în bloc a tumorii şi a venei cave este indicată în prima circumstanţă. Prezenţa adenopatiei N2 invadantă contraindică intervenţia chirurgicală [19]. Invadarea limitată a venei cave superioare poate permite o rezecţie laterală (aşa cum am procedat şi noi). Extinderea invaziei necesită o rezecţie circumferenţială, urmată de reconstrucţie cu proteză vasculară din PTFE numărul 18 sau 20. Tehnic se procedează după cum urmează: - toracotomie postero-laterală (acces mai bun pe mediastin); - explorarea mediastinului şi stabilirea gradului de invazie; - clamparea venei cave supra- şi subiacent leziunii (timp de clampare sub o oră); - rezecţia circumferenţială a venei cave urmată de rezecţia în bloc a lobului superior drept; - reconstrucţia vasculară - prima anastomoză tennino-terminală se execută distal, iar a doua proximal (proteza se umple retrograd cu sânge pentru a puga aerul, anterior finalizării suturii proximale; - drenajul cavităţii toracice, închiderea toracotomiei. Tactic se poate proceda primar ia lobec-tomie, dacă este posibil, clamparea şi rezecţia cavei efectuându-se în timpul doi. Trebuie evitată secţionarea procesului tumoral. în acest tip de operaţia accesul venos pentru perfuzare va fi asigurat prin sistemul cav inferior. 116

117 În perioada postoperatorie se instituie tratament anticoagulant, care se va continua pe cale orală timp de 6 luni. Rezultatele pe termen scurt sunt favorabile, la 5 ani supravieţuirea este zero [7]. Invadarea esofagului este rar întâlnită în cancerul bronho-pulmonar, realizându-se de către tumora primară sau, mai frecvent, de către adenopatia subcarenală. Precizarea invaziei necesită examene atente ale esofagului (esofagografie, esofagoscopie) precum şi CT toracic şi abdominal pentru excluderea metastazării. Terapia este nonchirurgicală în adenopatia mediastinală invadantă în esofag, când se va insera un stent esofagian. Rezecţia în bloc a parenchimului pulmonar şi a esofagului se justifică în invazia esofagiană a tumorii pulmonare şi m absenţa metastazării ganglionare mediastinale şi/sau sistemice. în cancerul bronhopulmonar drept calea de abord poate fi toracotomia dreaptă + laparo-tomie mediană. După realizarea rezecţiei în bloc se trece ia reconstrucţia tubului digestiv cu stomacul, anastomoza realizându-se în hemitora-cele drept. în cancerul bronhopulmonar stâng calea preferată este cea toracoabdominală, rezecţia fiind urmată de reconstrucţia digestivă ca în dreapta. Se mai poate practica transpoziţia stomacului în regiunea cervicală cu anastomoza eso-gastrică la acest nivel. Cazurile operate sunt puţine, neputându-se trage concluzii asupra supravieţuirii. Cordul poate fi invadat direct de către tumora pulmonară sau prin intermediul venelor pulmonare. Rezecţia de perete cardiac este rar posibilă, dar este singura posibilitate de extipare a tumorii. în cazurile operate de noi exista invadarea primară a venei pulmonare inferioare drepte şi secundar a peretelui atrial. în alte cazuri era invadat peretele atrial prin intermediul venei superioare stângi. Rezecţiile s-au extins până la nivelul peretelui atrial. Metastazarea în ganglionii N3 constituie o contramdicaţie chirurgicală. Există însă autori (Rusch) [50] care au aplicat un protocol chimio-radioterapic de reconversie. Rezultatele imedi ate sunt similare ca în N2, la distanţă însă posibilităţile de supravieţuire sunt limitate. Autorii japonezi efectuează o limfadenec-tomie extinsă (sternotomie mediană) a ganglio-nilor homolaterali, controlaterali şi cervicali bilateral, raportând unele supravieţuiri mai îndelungate (Watanabe) [66]. Stadiul IV Prezenţa de noduli solitari omo- sau controlaterali nu contraindică rezecţia pulmo-nară. Trebuie avută în vedere posibilitatea existenţei unei metastaze unice sau a unui cancer sincron 117

118 pulmonar. în leziunile omolaterale se va extinde rezecţia spre bilobectomie sau pneumonectomie. în nodului controlateral se poate recurge la o rezecţie limitată (segmentectomie sau rezecţie atipică) sau îobectomie + limfadenectomie pentru cancerul sincron. Rezultatele tardive în rezecţia metastazelor pulmonare odată cu îndepărtarea tumorii primare sunt de 22% la 5 ani (Deslauriers) [8]. Aceiaşi autor comunică un procent de supravieţuire de 25, ia 5 ani, în cancerul pulmonar sincron operat. în ceea ce priveşte metastazele cerebrale, din punct de vedere chirurgical se iau în consideraţie metastazele unice, pentru cele multiple aplicându-se tratament radiant (iradi-erea globală a creierului) [5]. în practică se pot întâlni următoarele situaţii: - metastază cerebrală solitară, fără eviden-ţierea tumorii pulmonare. Se va proceda la intervenţie chirurgicală craniană; în urma examenului anatomopatoiogic se va cerceta sfera pulmonară pentru descope rirea cancerului primar, care va fi rezecat; - metastază cerebrală unică descoperită simultan cu tumora primară; se va opera întâi tumora cerebrală. Excepţie în cazurile cu hemoptizie masivă, în care ordinea se inversează; - metastază cerebrală unică şi cancer bronho-pulmonar, ambele fiind ia limita rezecabilităţii. Se va opera tumora care pare extirpabilă. în caz de certitudine asupra inoperabilităţii se va apela la tratamentul radio-citostatic paliativ; - metastază cerebrală unică apărută după rezecţia pulmonară; se va opera în cazul absenţei altor localizări metastatice. Este recomadată iradierea postoperatorie de principiu pentru a steriliza patul tumoral Rata de supravieţuire la un an este de 55%, iar la 5 ani de 20%. Prezenţa unei metastaze unice supra-renaliene are indicaţie operatorie dacă tumora primară este rezecabilă. După părerea noastră este indicat a se extirpa prima tumora secundară, datorită recuperării, mai rapide, intervenţia pe torace fiind posibilă la 14 zile de la suprarenalectomie [21]. Nu se pot aprecia rezultatele la distanţă; există însă supravieţuitori la 5 ani ce au avut suprarenalectomie + rezecţie pulmonară. Nici un bolnav ce prezentă metastază suprarenală tratat nonchirurgical nu a supravieţuit 5 ani. Metastaza unică osoasă are indicaţie de rezecţie în caz de tumoră primară pulmonară rezecabilă. Nu se va extirpa tumora secundară în caz de risc chirurgical major. Metastazarea hepatică estt posibilă în can cerul pulmonar. Conduita 118

119 terapeutică se supune unei reguli logice: leziune hepatică unică şi tumoră pulmonară rezecabilă - intervenţiile se justifică. Nu se operează cazurile ce au şi alte leziuni metastatice. REZECŢII PALIATIVE În tratamentul chirurgical al cancerului bronho-pulmonar rezecţia practicată trebuie să fie radicală: extirpare tumoră + limfadenec-tomie. Rezecţiile paliative nu sunt acceptate ca şi concepţie chirurgicală, decât în situaţii extreme: abcesul pulmonar, hemoptizia masivă, invazia masivă a peretelui toracic [56]. Abcesul pulmonar Supuraţia pulmonară secundară poate apare în urma necrozei masei tumorale sau ca o consecinţă a obstrucţiei bronşice. în aceste situaţii se poate apela la rezecţia pulmonară ce va îndepărta focarul supurativ. Sunt aplicabile, având rezultate acceptabile din punct de vedere aî stăpânirii sepsisului: drenajul percutan al abcesului pulmonar şi dezobstrucţia bronşică prin laser. Hemoptizia masivă Apare în cancerul bronhopulmonar ca o consecinţă a unei fistule bronhovasculare. Insuficienţa respiratorie acută, prin obstrucţie traheo-bronşică şi/sau exsanghinare, duce rapid la moarte în majoritatea cazurilor. Rareori este posibil un tratament cu rol principal hemostatic: - coagularea cu laser pe cale bronho-sco-pică; - embolizarea arterei bronşice; - rezecţia paliativă; - devascularizarea peribronşică. Invazia extinsă a peretelui toracic Intenţia chirurgicală paliativă se justifică doar în prezenţa unui sindrom algic intens, care poate fi controlat prin rezecţie. Este indicat a se asocia brahiterapia. în compresiunea extradurală a măduvei spinării prin procesul tumoral ce a distrus corpii vertebrali, decompresiunea chirurgicală şi brahi terapia sunt urmate de un interval de 3-6 luni de ameliorare a stării clinice. Intervenţiei chirurgicale îi sunt preferate metode terapeutice mai puţin agresive, care pot avea acelaşi rezultat paliativ: iradierea externă şi rizotomia. REZBCŢII PULMONARE PRIN CHIRURGIE TORACICĂ VIDEO-ASISTATĂ (CTVA) După anul 1990 s-au extins procedurile endo-toracice efectuate prin chirurgie video-asistată. De fapt prima explorare şi liză a aderenţelor pleurale a fost efectuată de către Jacobeus în anul 1911 în tratamentul tuberculozei pulmonare. 119

120 In prezent echipamentele moderne au permis creşterea numărului de operaţii pentru diverse leziuni cu topografie pleurală, pulmonară şi mediastinală (Lewis) [29]. Avantajele chirurgiei toracice video-asistate sunt reprezentate de: durerea postoperatorie este minimă, timpul de spitalizare este scurtat, reîncadrarea familială şi socială a pacientului este rapidă [27], Indicaţii Chirurgia toracică video-asistată în cancerul bronho-pulmonar se aplică în general pe cazuri selecţionate în stadiul Ia (T[N0MQ), ce nu pot suporta o toracotomie clasică datorită reducerii rezervei ventilatorii sau afectării funcţiei cardiace. La aceşti bolnavi rezecţia pulmonară va fi minimă (rezecţie atipică) [26]. Trebuie avut în vedere şi riscul de recidivă locală care este similar cu cel din rezecţia atipică realizată clasic (torace deschis). Există însă tendinţa de a extinde indicaţiile CTVA pentru rezecţii mai importante: lobec-tomie subtotală, lobectomie sau chiar pneumo-nectomie în cancerul bronho-pulmonar [27]. Contraindicaţii Se împart în două categorii (după Lewis) [29]: Contraindicaţii absolute: - pahipleurita; - intoleranţa ventilării unui singur pulmon; - insuficienţa respiratorie, cu presiune cres cută în căile aeriene; - pneumonectomie controlaterală. Contraindicaţii relative: - toracotomie în antecedente; - CTVA în antecedente. Tehnica chirurgicală Pregătirea preoperatorie şi poziţia pe masa de operaţie sunt similare cu cele clasice. Este obligatorie însă anestezia generală cu intubare şi ventilare pe arii separate. Convertirea spre chirurgia clasică, dacă este necesara, trebuie să fie posibilă în orice moment pe parcursul efectuării procedurii. Se folosesc în general trei căi de acces: - incizie de 2 cm în spaţiul VII intercostal pe linia axîlară medie (videocamera); - incizie de 2 cm în spaţiul IV intercostal pe linia axilară anterioară; - incizie de 2 cm în spaţiul VI intercostal pe linia axilară posterioară. Pe ultimele două căi de acces se introduc instrumentele de lucru. Rezecţia atipică Se execută pentru noduli mai mici de 2 cm, cu o topografie periferică, ce 120

121 nu interesează scizura şi nu au expresie bronşică.. Parenchimul pulmonar se secţionează cu ajutorul stapierului liniar sau în asociere cu laserul Nd:YAG, care poate fi folosi şi singular. Examenul histologic extemporaneu va preciza tipul de tumoră. în caz de leziune malignă se va continua procedura pentru diagnostic stadial. Se explorează pleura parietală, se deschid scizurile şi se biopsiază ganglionii Nlt se secţionează pleura mediastinală şi se prelevează ţesut ganglionar. în caz de metastază pleurală sau în ganglionii mediastinali N2 procedura va fi stopată. Extinderea rezecţiei spre lobectomie se discută în absenţa metastazelor. Este însă necesară analizarea cu atenţie a vârstei pacientului, a stării generale, a tarelor organice şi a bolilor pulmonare asociate. Lobectomia Se poate realiza în continuarea unei rezecţii atipice, în absenţa metastazelor endotoracice sau pentru tumoră mai mare de 2 cm sau situată în profunzimea lobului pulmonar (mai mult de 3 cm de pleura viscerală). Lobectomia prin CTVA se poate realiza prin disecţia clasică a elementelor anatomice pediculare (arteră, venă, bronşie) - Mack, 1992, manieră însă periculoasă pentru acest tip de chirurgie. în prezent se elaborează noi variante de lobectomie, care se pot executa în siguranţă prin CTVA. Lobectomia cu staplare simultană (Lewis) se execută cu ajutorul stapler-ului ELC 35 sau 60 pentru refacerea scizurilor şi a stapler-ului TL 60 pentru sutura dublă (4 rânduri de agrafe) a pediculului lobar. Acest tip de sutură permite obliterarea vaselor şi bronşiei în poziţie anatomică, ce o deosebeşte de ligatura în masă sau prin tourniquet a pediculului, care schimbă arhitectura locală. Piesa de rezecţie se introduce într-un sac de plastic (profilaxia contaminării cu celule tumo-rale) şi este extrasă din cavitatea toracică prin incizia intercostală de la nivelul liniei axilare anterioare. Lewis comunică o serie de 38 de lobectomii video-asistate, fără mortalitate şi fără recidivă tumorală pe perioada dispensarizării (26 de luni). Sunt necesare studii suplimentare pentru a putea aprecia corect valoarea rezecţiilor pulmo nare video-asistate în tratamentul chirurgical al cancerului bronhopulmonar. REZULTATE TARDIVE POSTCHIRURGICALE Rezultatele la distanţă ale tratamentului chirurgical sunt variabile de la o statistică la alta. Principalul factor de predicţie în NSCLC este stadialitatea TNM, constatată în urma actului operator. Sunt importante: mărimea tumorii, prezenţa nodulilor tu morali sateliţi, prezenţa tumorilor sincrone, tipul histologic, localizarea tumorii, citologia pozitivă la lavajul pleural peroperator, prezenţa mutaţiilor la nive lul oncogenelor şi aneupîoidia ADN l&flow-citometrie, respectiv transfuzia de sânge homolog. 121

122 Cancerul ocult În cancerul ocult intervalul de supravieţuire este mare în comparaţie cu celelalte stadii evolutive (80,4% după Saito, 1992) [51]. Este imperios necesară supravegherea conti nuă a bolnavilor pentru a depista recidiva locală - posibilă în fotocoagularea leziunii cu laser -dar în special pentru a evidenţia al doilea cancer bronhopulmonar metacron, care apare la 45% din cazuri. Stadiul I Sunt mai greu de apreciat rezultatele tardive în relaţie cu noua stadializare. Totuşi se pot face corelaţii în funcţie de analizarea T-ului [1]. Astfel, McCormack prezintă o rată de supravieţuire la 5 ani de 83% în TjNoMo (stadiul Ia), respectiv 65% în T2NQMO (stadiul Ib). Supra-vieţuirea cumulată în stadiul I vechi", după acelaşi autor, este de 76% [35]. Alţi autori (Williams, 1981) (68), prezintă date asemănătoare, cu excepţia lui Shields [55] (tabelul 6.17). Tabelul 6.17 Supravieţuirea la 5 ani în stadiul I Rata de metastazare la distanţă este de aproximativ 20%, în majoritate cerebral - formă unică. Acest lucru impune dispensarizarea pacienţilor. Este posibil ca bolnavii să prezinte şi un cancer bronhopulmonar primitiv metacron [48], Stadiul II În general, rata de supravieţuire în stadiul II este de 39%, iar recidiva ioco-regională şi metastazarea la distanţă ating un procent de 60. S-a constatat că nu există o diferenţă semnificativă între TxNiMo (stadiul Ha) şi T2NiMo (stadiul Ilb). Are însă importanţă dimensiunea tumorii, dacă este mai mică de 2 cm sau mai mare de 5 cm, supravieţuirea fiind mai mică în ultima situaţie. De asemenea, în stadiul II nu s-a remarcat o influenţare a intervalului prin sediul tumorii sau topografia adenopatiei Nj, prin operaţia executată sau prin interesarea pleurei viscerale. Supravieţuirea la 5 ani este însă mai mică dacă sunt metastazaţi mai mulţi ganglioni Ni -31%, faţă de 45%, când este metastazat un singur ganglion Nj. Rata recidivei loco-regionale este mai scăzută după radioterapia postoperatorie, însă supravieţuirea tardivă nu este îmbunătăţită (Lung Cancer Sîudy Group ). De asemeni chimio- şi imunoterapia postoperatorie influen ţează în mică măsură supravieţuirea. 122

123 Se pare că tratamentul postoperator chimio-radiant este în avantaj faţă de iradierea solitară (Holmes) [21]. Stadiul III Prognosticul tardiv în stadiul lila este în relaţie strânsă cu metastazarea ganglionilor mediastinali, cu numărul ganglionilor şi cu nivelul staţiei ganglionare prinse. Prezenţa metastazalor N2, în T3 perete toracic, reduce supravieţuirea la 5 ani la 20% (Martini) [36]. Pe de altă parte, absenţa metastazelor în ganglionii mediastinali permite o supravieţuire de 39% în T3N0M0 (American Joinî Corrmiiîîee on Cancer şi Union Internationale Contre le Cancer ), fapt ce a dus la reîncadrarea stadială a acestei categorii din stadiul EHa în stadiul 11b. în tumorile ce prind peretele toracic, iradiate preoperator, supravieţuirea nu este ameliorată. Iradierea postoperatorie, deşi se recomandă în rezecţia incompletă şi prezenţa N2, are o eficienţă relativă la distanţă, dar scade rata recidivei locale. în sindromul Pancoast-Tobias prognosticul este rezervat în caz de prezenţă a metastazelor Ni sau N2, în caz de rezecţie incompletă sau în caz de rezecţie pulmonară atipică (Dartavelle, 1995) [6]. Protocolul de tratament radiant în sandwich (iradiere preoperatorie + operaţie + iradiere postoperatorie) oferă şanse de supravieţuire suplimentare: 56% la 5 ani [15, 53]. T3 carenă operat prin pneumonectomie are o rată de supravieţuire la 5 ani de 36%. în aceeaşi topografie pentru care s-au practicat de către Faber (1984), 101 rezecţii bronho-anastomoze (lobectomii superioare) supravieţuirea la 5 ani a fost de 30% iar la 10 ani de 22% [12]. Invadarea mediastinului (T3 mediastin) în 225 de cazuri publicate de către Burt [3] a relevat supravieţuiri diferite în funcţie de metodele terapeutice. Astfel, un procent de 9 s-a întâlnit după rezecţia chirurgicală completă, pe când în rezecţia incompletă asociată cu implantare de izotopi şi iradiere postoperatorie, paradoxal, s-a atins o cotă de supravieţuire la 5 ani de 22%. Niciun bolnav nu a trăit mai mult de 5 ani după rezecţia parţială neasociată cu brahiterapie, cât şi după implantare de izotopi în absenţa rezecţiei tumorale. Prezenţa metastazelor în ganglionii mediaş-tinali N2 influenţează semnificativ rata de supravieţuire postoperatorie. S-a constatat că mărimea N2 este relativă ca factor de prognostic, neexistând o diferenţă semnificativă între ganglionii mai mici sau mai mari de 2 cm (Martini, 1987) [32]. Este foarte important numărul de ganglioni metastazaţi. Astfel, metastazarea ganglionară singulară are o supravieţuire la 5 ani de 34,8% iar mai mulţi ganglioni afectaţi de 9,4% (Wattanabe, 1991 [66]). Martini, 1987 [32] consideră staţiile ganglionare: paratraheală (2), subcarinală (7) şi subaortică (5) ca având un prognostic mai bun în caz de însămânţare secundară. Pe de altă 123

124 parte, Wattanabe, 1991 [66], este de părere că grupul subcarinal (7) metastazat oferă o perspectivă sumbră, la fel ca şi staţia prevasculară (3a). Staţii cu un prognostic mai blând, în caz de implicare, sunt considerate: traheobronşic (4) şi subaortic (5). Prognosticul de supravieţuire este mai bun în micrometastazare (metastaze oculte în ganglionii mediastinali): 34% (Ishida, 1990) [22]. Depăşirea capsulei ganglionare scade dramatic şansa de supravieţuire ia 5 ani, până la 9% (Ishido). în macrometastazare în N2 (examen radiolo-gie clasic, bronhoscopie, CT) rata de supravie-ţuire la 5 ani este, după Martini [32], de 30%. Autorul a înregistrat diferenţe procentuale în funcţie de T: T\ - 46%, T2-27% şi T3-14%, având semnificaţie statistică (p = 0,003). Alţi autori apreciază supravieţuirea la 5 ani diferit: 16% (Wattanabe) [66], 20,8% (Mountain) [38]. Supravieţuirea este în relaţie cu tipul de lirafadenectomie mediastinală: rezecţia completă - supravieţuirea la 5 ani 26%, la 3 ani 41% (Martini, 1987) [32], 20% la 5 ani (Wattanabe, 1991) [66]. în N2 nerezecabii rata de supravieţuire la 3 ani este de 21%, iar la 5 ani de 17% (Martini, 1987). După chimioterapia primară urmată de intervenţie chirurgicală şansa de supravieţuire este de 15% (Rusch, 1993) [50], în stadiul nib - N3 nu se poate face o estimare a supravieţuirii ia 5 ani. Cazurile de supravieţuire în urma tratamentului radiant, citostatic, operator sunt rar întâlnite. De asemenea, există supravieţuitori sporadici după diverse categorii de T4, mergând până la 20% în T4 carenă (Jensik) [24], sau 19% (Grillo) [17]. Stadiul IV In metastaza cerebrală unică operată rata medie de supravieţuire a pacienţilor este de 2-3 ani, cu un procent de 55 la 1 an şi de 20 la 5 ani (Burt) [3]. După metastazele suprarenaliene nu există supravieţuitori la 5 ani neoperaţi. In metastazele pulmonare ce au fost iden-tificate preoperator şi care au fost rezecate, rata de supravieţuire la 5 ani este de 25%, iar în metastazele unice identificate pe piesa de rezec-ţie, supravieţuirea a fost de 22%. Este interesant studiul lui Deslauries, 1989, asupra nodulilor peritumorali sateliţi, în care rata de globală de supravieţuire la 5 ani este de 25,6%. Bolnavii fără noduli tumorali sateliţi au înregistrat o supravieţuire de 44% [8]. După actuala clasificare stadială bolnavii se încadrează în stadiul IUb în caz de noduli sateliţi peritumorali în lobul respectiv - fiind T4, sau în stadiul IV în prezenţa nodulilor m lobii vecini - M*. Tipul histologic Părerile sunt împărţite asupra factorului de prognostic în funcţie de varianta histoiogică a tumorii. Astfel, autori ca Shields, 1975 [56]; Ishida, 1990 [22], nu au constatat o corelaţie între histologie şi rata de supravieţuire 124

125 postoperatorie. Feld, 1984 [14] şi Reed, 1988 [47] găsesc deosebiri între tipurile tumorale. Carcinomul epidermoid are un prognostic mai bun faţă de adenocarcinom şi carcinomul macroceluiar atât în TiNo cât şi în TjNi, precum şi în T2N0. Localizarea periferică a carcinomului epider moid şi adenocarcinomului pare să aibă un prognostic similar, pe când zona centrală este net defavorabilă pentru adenocarcinom. Carcinomul bronhoalveolar multiplu sau bilateral are un prognostic sumbru faţă de forma solitară, care se aseamănă în privinţa supra vieţuirii cu carcinomul epidermoid. în momentul metastazării ganglionare se pare că diferenţele se şterg pentru N2. în Ni există o diferenţă de 10 procente între carcinomul epidermoid şi adenocarcinom: 44% respectiv 34% supravieţuire la 5 ani (Martini) [32, 33]. Topografia tumorii Pe date statistice s-a concluzionat că cel mai prost prognostic îl au tumorile localizate în zona centrală, h ^nbul mediu şi în lobii inferiori, în special lobul inferior stâng. Prognosticul prost după tumorile localizate în lobul inferior stâng sau linguiă se explică prin metastazele precoce în ganglionii N2 controlaterali. Un prognostic mai bun îl au tumorile periferice şi cele localizate în lobii superiori (excepţie lingula). Citologia pleurală Depistarea celulelor maligne în lichidul de spălătură pleurală este element de prognostic nefavorabil, chiar în absenţa metastazelor vizibile pe seroasă [10]. Sexul şi vârsta Femeile cu early cancer pulmonar au un prognostic mai bun decât bărbaţii. Vârsta de peste 70 de ani constituie un factor de prognostic defavorabil [37]. Până nu de mult s-a crezut că pacienţii sub 40 de ani au un prognostic rezervat. Eroarea de interpretare se explică prin diagnostic pozitiv de cancer pus tardiv. Nu există diferenţe între bolnavii sub şi peste 40 de ani în privinţa supravieţuirii, pe stadii similare. Procedee chirurgicale S-au făcut analize în timp ale ratei de supravieţuire în funcţie de diverse proceduri chirurgicale, constatându-se în unele situaţii similitudini: lobectomii - rezecţii mai mici (rezecţie atipică, segmentectomie). Diferenţa constă în rata de recidivă loco-regională mai mare după rezecţiile economicoase [1, 56]. Lobectomia - rata de supravieţuire este de 65-83% după rezecţia lobară efectuată pentru Ti şi de 40-65% pentru leziuni T2, având N0. Lobectomia asociată cu rezecţie bronho-plastică cunoaşte rate diferite de supravieţuire, variind între 30 şi 67%. Există diferenţe ale procentelor de supravieţuire, exlicată prin prezenţa sau absenţa metastazelor Ni. Astfel, rata 125

126 globală la 5 ani este de 54%, pentru ca în N0 să fie de 56%, iar în Nj de 45%. La 10 ani indicele de supravieţuire este de 44% în N0 şi de 26% în Ni. Nici un bolnav cu acest tip de rezecţie, ce aveau metastaze N2, n-a supravieţuit la 5 ani (Deslauries, 1992) [9]. Asocierea la procedeul bronhoplastic a unei angioplastii pe artera pulmonară a dus la scăderea ratei de supravieţuitori la 5 ani până la 14% (Vogt- Maykopf, 1985 citat de Shields). Pneumonectomia cunoaşte o rată de supravieţuire la 5 ani variind între 20% şi 45%. Este interesantă observaţia care a constatat o relaţie între supravieţuire şi funcţia respiratorie calculată pentru rezecţia pulmonară totală. Astfel nu a supravieţuit nici un bolnav mai mult de 3 ani la care CV (capacitatea vitală) era de 1,3 litri, iar VEMS-ul (volumul expirator maxim pe secundă) de 0,89 litri. Pneumonectomia cu traheo-bronho- anastomoză pentru T4 carenă are o supravieţu ire pe diverse statistici în jur de 20%. Acest lucru se explică prin prezenţa metastazelor N sau N2 sau a unor rezecţii incomplete, impuse de extensia locală [9, 24]. Segmentectomia tipică, pe cazuri selecţio nate, a înregistrat o supravieţuire la 5 ani de până la 55% (Jensik). Rezecţia atipică practicată pentru tumori TINQMO» după Eraett, 1985, a asigurat o rată de supravieţuire de 69%. Parietectomia toracică, asociată rezecţiei pulmonare pentru cancer primar pulmonar, prezintă o rată de supravieţuire variabilă între 16% şi 43%. Prognosticul nefavorabil este dat de metastazele N2, care reduc şansele de supravieţuire până la 15%, pentru ca, în absenţa acestora, rata de supravieţuire la 5 ani să atingă 80%. Rezecţia de perete toracic postero-superior pentru sindrom Pancoast- Tobias este urmată global de o rată de supravieţuire de 35% la 5 ani. Absenţa metastazelor ganglionare (NQ) determină un procent de supravieţuire la 5 ani de 44, la 10 ard de 33, iar la 15 ani de 30. în schimb metastazele ganglionare mediastinale N2, precum şi invazia coloanei vertebrale nu au permis nici unui bolnav să supravieţuiască 5 ani. Pleurectomia parietală pentru seroasă invadată direct, asociată rezecţiei pulmonare, are o rată de supravieţuire de 33%. Procentul creşte semnificativ când operaţia este largă -parietectomie, până la 50%. Rezecţia de structuri mediastinale. invadate de tumoră, majoritatea cazurilor, având însă şi N2, este urmată de un procent mic de supravieţuire, de 9. Există şanse mai mari după rezecţiile de nerv fremc, pericard şi, surpinzător, de esofag. Pericardectomia asociată rezecţiei pulmonare a crescut şansa de supravieţuire la 5 ani până la 43% (Wattanabe) [66]. Oncogenele S-a constatat că genele K-ras şi HER-2/men C erb-b-2 conferă un 126

127 prognostic rezervat bolnavilor ce prezintă tumori în care acestea au fost evidenţiate [49,51]. Marca ADN Cancerul bronho-puimonar cu aneuploidie are un prognostic mai întunecat decât cel cu diploidie. Faza de replicare tumorală S, care depăşeşte 6% din fracţiunea proliferativă se însoţeşte de o scădere semnificativă a şanselor de supravieţuire, de până la 54%. Procentul fazei S mai mic de 6 conferă şanse mai mari de supravieţuire la 5 ani. Transfuzia de sânge homolog O serie de lucrări experimentale şi clinice au atras atenţia asupra interacţiunii dintre transfuzia de sânge homolog şi statusul imun al primitorului. Astfel, imunosupresia observată în grupul bolnavilor cu transplant de organe are un roi benefic, pe când imunosupresia bolnavilor canceroşi sau infectaţi a dus la creşterea recidivei tumorale şi la complicaţii legate de sepsis (pentru ultima categorie de bolnavi). Semnalul de alarmă este tras în anul 1983 de către Tartter şi Burrows [58] şi Taylor [59] care sugerează o posibilă legătură între transfuzie, recidivă şi supravieţuirea după cancerul colo-rectal operat. Aceeaşi autori au remarcat efectul advers al transfuziei şi în cazul pacienţilor operaţi pentru cancer pulmonar (1984) şi cancer de sân (1985). Astfel, la 165 pacienţi cu NSCLC stadiul I şi transfuzaţi s-a constatat o scădere semnificativă a intervalului postoperator de recidivă tumorală. Au fost emise o serie de ipoteze asupra mecanismului imunosupresiei realizate prin sânge: anticorpi allo-reactivi la primitorul de organ, anticorpi blocanţi ai receptorilor Fc, depresia mitozei limfocitare etc. Două ipoteze par credibile: anticorpii antiidiotip şi producerea de celule supresive, în clinica umană, prin culturi mixte de celule ale subiecţilor donator şi primitor, s-a stabilit că aceste celule supresive sunt celule CD8+ (limfocite T supresoare). Bolnavii politransfuzaţi prezintă o serie de anomalii fenotipice limfocitare, care pot fi puse în evidenţă în sângele periferic. Astfel, activitatea limfocitelor NK (Natural Killer) este diminuată, iar numărul celulelor purtătoare de antigen DK este crescut (limfocite T activate), care poartă markeri Ts şi DR în acelaşi timp. In concluzie, trebuie spus că există o serie de suspiciuni considerabile, clinice şi experimen tale, care permit să se facă o legătură între transfuzia de sânge homolog şi rata recidivelor canceroase. Autotransfuzia perioperatorie se justifică pe deplin în reechilibrarea bolnavului cu cancer pulmonar, prin neafectarea imunităţii sale. Cancerul sincron şi metacron primitiv Cancerul pulmonar primitiv multiplu este întâlnit în practica medicală. Astfel, tumora pulmonară care este descoperită concomitent sau la un interval de timp de până la 2 ani este considerată ca fiind un cancer primitiv sincron. 127

128 Tumora care apare după 2 ani de la cancerul iniţial este catalogată drept cancer metacron. Dificultatea de diagnostic o reprezintă diferenţierea de leziunea metastatică. Noua tumoră trebuie să aibă o topografie diferită şi un aspect histologic distinct. în unele cazuri diagnosticul se poate face doar în urma unor analize histochimice şi a identificării ADN-ului. Frecvenţa unui al doilea cancer este mare după cancerul ocult, mergând până la 38%. Pentru restul cazurilor de NSCLC rata frecvenţei este apreciată diferit: 6,4-10% (Shieids) [56]. Frecvenţa creşte cu cât intervalul de supravieţuire este mai mare, fiind de 3% pentru fiecare an (Lung Cancer Study Group). Şansa de a face un al doilea cancer pulmonar este între 10-25% după diverşi autori. Tratamentul chirurgical pentru al doilea cancer va ţine cont de operaţia efectuată pentru tumora iniţială. Probleme deosebite sunt ridicate de bolnavii cu al doilea cancer care au pneumonectomie în antecedente. Funcţia respi-ratorie în principal, stadiul evolutiv şi topografia tumorii vor impune o rezecţie limitată de tipul segmentectomiei sau rezecţiei atipice. Rezultatele tardive după al doilea cancer par a fi încurajatoare. Astfel, din seria de bolnavi cu cancer pulmonar multiplu a iui Jensik [24], 20 au fost operaţi. Rata de supravieţuire la 5 ani este de 33%, la 10 ani de 20%, iar la 15 ani de 13%. Aceste procente justifică orice efort terapeutic, pe care-1 reclamă un pacient având cancer pulmonar primitiv multiplu. TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN SCLC Date generale Dacă în urmă cu câteva decenii tratamentul chirurgical era tratamentul de eîecţie în toate formele de cancer bronhopulmonar microce-luiar, astăzi această atitudine a fost abandonată datorită rezultatelor slabe obţinute. Studii ample, ce au comparat loturi de pacienţi trataţi fie prin metode chirurgicale, fie prin terapie radiantă, au evidenţiat că supravie-ţuirea medie a fost de 10 luni, cu o supravieţuire de 5% la 5 ani. Toţi supravieţuitorii proveneau din grupul iradiat, dar neoperat. Astfel s-a recomandat aplicarea doar a tratamentului radiant. Ulterior s-a demonstrat activitatea bună a ciclofosfamidei în tratamentul SCLC (Green, 1969), iar apoi au fost identificate şi alte citostatice active. în cele din urmă chimioterapia a devenit principala modalitate de tratament în SCLC. încă din 1972 s-a evidenţiat beneficiul asocierii la citostatice a terapiei iradiante, confirmat de studiile ulterioare. Hansen (1980), bazându-se pe faptul că cel mai important sediu al metastazării este creierul a propus iradierea profilactică craniană la toţi pacienţii cu SCLC, indiferent de stadiul de evoluţie (boală locală sau extinsă). Astăzi această tehnică se mai utilizează, dar mai nuanţat (bolnavi cu boală limitată şi răspuns la citostatice), datorată toxicităţii neurologice şi faptului că nu pare a influenţa durata supravieţuirii. 128

129 Indicaţiile tratamentului chirurgical în prezent un număr relativ restrâns de pacienţi cu SCLC, aproximativ 10%, poate beneficia de tratamentul chirurgical. Cade în sarcina oncologului şi a chirurgului toracic să pună indicaţia operatorie în asemenea circum stanţe [35, 56]. Chirurgia primară Există o situaţie clinică în care se apelează la intervenţia chirurgicală primară. Este vorba despre tumora pulmonară fără examen histologic, la care indicaţia se pune pe criteriile NSCLC, care ulterior se dovedeşte a fi SCLC. Postoperator este indicată chimioterapia (cinci sau şase şedinţe), iar în caz de metastaze hilare şi mediastinale (Ni şi N2) se va indica şi iradierea postoperatorie [35]. Tot la operaţie primară se poate apela şi în SCLC formă limitată TiN<^ (stadiu Ia) şi T2N0 (stadiu Ib), după care se va asocia chimioterapia. Chirurgia adjuvantă în cazurile de SCLC cu Ni sau N2 se va administra tratament citostatic iniţial. Cazurile cu răspuns bun pot beneficia de tratamentul chirurgical (Sheppard) [55]. Chirurgia salvatoare" Termenul chirurgia de salvare" ca indicaţie operatorie în SCLC a fost introdus de Toronto Group , pentru tumorile care nu au răspuns la tratamentul citostatic sau pentru leziunile care au recidivat. Recidiva trebuie să fie în topografia iniţială. Analiza histologică a unor tumori a relevat forme mixte de SCLC + NSCLC. Rezultate tardive postchirurgicale Se pare că nu există diferenţe între rata supravieţuirii la 5 ani în TiN0 sau T2N0 la care s~a aplicat chirurgia primară, urmată de tratament citostatic sau chirurgia adjuvantă. Tratamentul chirurgical solitar a cunoscut însă rate mici de supravieţuire la 5 ani, înjur de 10%. Rezultate bune s-au obţinut prin chirurgia adjuvantă în N{ şi N2. Astfel, supravieţuirea la 5 ani este în medie de 40% (Toronto Group -1989). Rata creşte spectaculos la 60-70% în cazurile în care nu s-au mai găsit metastaze ganglionare postchirurgicale (pn0). Persistenţa metastazelor pnţ şi pn2 reduce şansa de supravieţuire până la 20-30%. Pe un grup mic, de 28 de cazuri, la care s-a aplicat chirurgia de salvare" s-au descoperit 11 forme mixte SCLC + NSCLC Din acestea 4 pacienţi au avut un interval liber (fără recidivă sau metastază) lung, cuprins între 2 şi 6 ani (Sheppard) [55]. în concluzie, se poate spune că şi SCLC poate beneficia de tratamentul chirurgical, care este în relaţie strânsă cu diagnosticul precoce al bolii. 129

130 ALTE METODE DE TRATAMENT ÎN CANCERUL BRONHOPULMONAR Radioterapia Deşi studiile efectuate în anii sugerau eficacitatea radioterapiei preoperatorii de rutină, studiile recente evidenţiază că aceasta nu are nici un efect asupra supravieţuirii la distanţă. Uneori evoluţia bolnavilor iradiaţi şi apoi operaţi a fost mai proastă decât a celor din grupul neiradiat preoperator. în prezent se contraindică utilizarea de rutină a radioterapiei preoperatorii. O menţiune aparte o necesită sindromul Pancoast-Tobias. Patterson [44] sugerează utilizarea de principiu a radioterapiei la aceşti pacienţi, deşi există şi autori care pun la îndoială beneficiul unei astfel de abordări. În ceea ce priveşte radioterapia posto-peratorie, aceasta pare a fi utilă în cazurile în care se decelează metastaze în ganglionii hilari şi mediastinali recoltaţi. Acest lucru ar fi mai evident în carcinomul epidermoid, ca şi în adenocarcinom. În situaţiile în care intervenţia chirurgicală este contraindicată, radioterapia cu intenţie curativă se recomandă bolnavilor din stadiul DI, dar şi celor cu stadii I şi II ce nu au putut fi operaţi datorită refuzului lor sau prezenţei altor afecţiuni invalidante. Nu se va efectua la pacienţi cu metastaze la distanţă, cu invadarea ganglionilor supracia-viculari, revărsat pleural, invadare cardiacă.. Supravieţuirea medie este de 1 an şi 6% din pacienţi trăiesc la 5 ani. Chimioterapia postoperatorie şi neoadjuvantă Au fost efectuate numeroase studii prospec tive, care din păcate nu au evidenţiat beneficiile chimioterapiei postoperatorii. Totuşi, câţiva autori raportează o creştere a supravieţuirii postoperatorii prin utilizarea unui regim cu ciclofosfamidă, doxorubicin, metothrexat şi procarbazină la pacienţii la care s-au efectuat rezecţii pulmonare pentru NSCLC în stadiile T 1 N 1 M 0 şi T 0 N 1 M 0 Grupul de studiu al NSCLC din Brugge (1990) citat de Shields consideră însă că o chimioterapie adjuvantă de rutină nu este indicată. Ea poate fi utilizată în cazurile în care s-a constatat prezenţa stadiului extensiv IHa şi s-a efectuat totuşi rezecţie pulmonară. în stadiile HEb şi IV chimioterapia actuală se practică, ţinând cont de sensibilitatea ceva mai mare a celulelor tumorale la acţiunea citotoxică, în comparaţie cu celulele normale ale organis-mului [11]. Utilitatea acestui tratament în NSCLC necesită o analiză a relaţiei beneficii - toxicitate. O serie de studii sugerează o eficacitate redusă a chimioterapiei combinate in prelungirea duratei de viaţă [16]. O regresie clinică completă a tumorii ( răspuns complet") apare doar în 5% din cazuri. Modul în care tumora răspunde administrării de citostatice va determina şi durata supravieţuirii [11]. Se consideră că 30-40% au un răspuns obiectiv, evidenţiabil la tratament. Se utilizează regimuri standard, cum ar fi CAP (ciclofosfamidă + adriamicin + 130

131 cisplatin). Mai nou sunt cercetaţi şi alţi agenţi chimio terapiei, cum ar fi: ifosfamide, mitomycine, vinblasine, vindesine (Green) [16]. O serie de cercetări recente au studiat efectul chimioterapiei preoperatorii (neoadjuvantă) cu sau fără radioterapie asociată asupra supravieţuirii la distanţă (Hoîmes) [20]. Schema e a fost aplicată la bolnavii în stadiul Dla, în special la cei cu invadarea ganglionilor mediastinali (N2). S-au utilizat regimuri cu ( cisplatin şi fluorouracil, asociate cu o iradiere externă de Gy. S-au obţinut rezultate încurajatoare în reconvertirea chirurgicală şi chiar sterilizarea unor leziuni. Sunt necesare studii suplimentare pe loturi semnificative pentru a aprecia corect beneficiile acestei metode. Imimoterapia adjuvantă Au fost incercate o serie de tehnici imunoterapeutice atât active cât şi pasive. Dintre cele active cele mai promiţătoare par a fi antigenele specific-tumorale. Dintre cele pasive menţonăm BCG~ul, ca şi încercările cu Corine-bacterium parvum şi Levamisole. Rezultatele sunt incerte. Totuşi, s-a raportat creşterea supravieţuirii la pacienţii în stadiul I operaţi şi la care s-a administrat intrapleural BCG. Au fost efectuate studii şi cu Bestatin, un agent imunomodelator utilizat în stadiile I şi II de evoluţie. Terapia endobronşică a CBP Destul de frecvent, bolnavii cu CBP se prezintă la internare cu simptomele dramatice datorate obstrucţiei endobronşice: dispnee gravă, hemoptizie, pneumonie obstructivă (7% din cazuri, după LoCicero [31], Dintre aceştia, 20% sunt în faze timpurii ale afecţiunii, ce permit rezolvarea chirurgicală. Ceilalţi, aflaţi în stadii avansate (311b şi IV) sunt supuşi terapiei iradiante. Mulţi dintre ei nu răspund însă la această terapie şi atunci se recurge la terapia paliativă endobronşică, pentru ameliorarea suferinţelor produse de extensia endobronşică a neoplasmului. Este necesară o evaluare obiectivă a obstrucţiei, având drept criterii gradul de obstrucţie, evidenţa radiologică a colapsului pulmonar, modificările acute ale oxigenării şi ventilaţiei, precum şi prezenţa tusei şi hemoptiziei. Tehnicile utilizate sunt: debridarea mecanică, electrochirurgia endoscopică, criochirurgia, laserul cu bioxid de carbon, laserul cu Neodimium: YAG, brahiterapia endobronşică (terapie radiantă interstiţială cu surse implantabile permanente), terapia fotodinamică şi stenturile endobronşice. 131

132 BIBLIOGRAFIE 1. AI-Kattan K., Sepsas E., Fountain W.S., Townsend E.R., Disease recurrence after resection for stage I lung cancer. European Journal of Cardio- Thoracic Surgery, 12: , Benfield J.R., Neuroendocrine neoplasms of the lung. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 100: , Burt M.E. ei al, Results ofsurgical treatment of stage /// lung cancer invading the mediastinum, The Surgical Clinics of North America, 67: , Cotlon R.E., The bronchial spread of lung cancer. British Journal of Diseases of the Chest, 53: , Dominguez-Ventura A., Cassivi S.D., Allen M.S., Wigle D.A., Nichols F.C., Pairolero P.C., Descharnps CM Lung cancer in octogenarians: facîors qffecting long-term survival following resection. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 32(2): , Dartavelle P.G., Machiarini P., Cervical approach io apical lesions. In Pearson GF (editor): Thoracic Surgery, Churchill Livingstone, pag. 887, Dartavelle P.G. et ai, Long-term foliow-up after prosthetic replacement of the superior vein cava combined with resection of mediastinalpulmonary malignant tumors. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 102: , Deslauners J., Carcinoma of the lung: Evolution of satellite nodules as a factor influencing prognosis after resection. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 97: , Deslauners J., Beanlien M., McChish A Tracheal-sleeve pneumonectomy. In: Shields T.W. (editor): General Thoracic Surgery, Philadelphia, Lea & Febiger, pag. 382, Eagan R.T. et al, Pleural lavage after pulmonary resection for bronchogenic carcinoma. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 88: , Elias A., Chemotherapy and radiotherapy for regionally advanced non-small-cell lung cancer. Chest (Suppl), 103; 4: 362S-366S, Faber L.P., Results of surgical treatment of stage III lung carcinoma with carinal proximity: the role of sleeve lobectomy versus pneumonectomy. The Surgical Clinics of North America, 67: , Farber E., The multistep nature of cancer development. Cancer Research, 44: , Feld R. et ai, Site of recurrence in resected stage I non-small cell lung cancer: A guide for future studies. Journal of Clinica! Oncotogy, 2: , Ginsberg R.J., Multimodaitty therapy for stage IHA (N2) lung cancer, Chest (Suppl), 103; 4: 356S-359S,

133 16. Green M.R., New directions for chemotherapy in nori-small-cell lung cancer. Chest (Suppl), 103;4: 370S-372S, Grillo C.H., Surgical anatomy of the trachea and techniques of resection. în: Shields T.W. (editor): General TJxoracic Surgery, Williams & Wilkins, pag. 402, Grillo H.C., Greemberg J.J., Wilkins E.W., Resection of bronhogenic carcinoma invading thoracic wall. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 51: , Hakahara K. et ai, Extended operationfor lung cancer invading the aortic atch and superior vena cava. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 97: , Holmes E.C., Gail M. for the Lung Cancer Study Group: Surgical adjuvant therapy for stage îl and UI adenocarcinoma and large-cell itndifferentiated carcinoma. Journal of Clinica! Oncoiogy, 4: , Horvat T., Dediu M., Ţîrlea A., Cancerul bronho-pulmonar. Editura Universul, Ishida T., et al, Surgical treatment of patients with non-small cell lung cancer and mediastinal lymph node involvement. Journal of Clinical Oncoiogy, 43: , Izibickî J.R. et al:, Radical systematk mediastinal lymphadenectomy in non-small cell lung cancer: A randomized controlled trial, The British Journal of Surgery, 81: , Jensik R.J., Faber L.P., Kxttle C.F. et ai, Survlval in patients undergoing tracheal sleeve pneumonectomy for bronhogenic carcinoma. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 84(4):489~*96, Kondo D. et al, Endoscopic ultrasound examination for mediastinal lymph node metastases of lung cancer. Chest, 98: , Landreneau RJ. et ai, Thoracoscopic resection of 85 pulmonary lesions. The Annals of Thoracic Surgery, 54:415^19, Landreneau RJ. et ai, Video-assisted thoracic surgery for pulmonary and pleural diseases.îa: Shields T.W. (editor): General Thoracic Surgery, Williams & Willkins, pag.508, Lardinois D., De Leyn P-, Van Schiî P., Porta R.R., Waller D., Passlick B., Zielinski M., Lerut T., Weder W., ESTS guidelines for intraoperative lymph node staging in non-small cell lung cancer. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, Nov, 30(5):787-92, Lewis J.R. et al, Video-assisted thoracic surgery. în: Pearson G. (editor): Thoracic Surgery, Churchill Livingstone, pag. 917, Leyn P., Lardinois D., Van Schil P.E.. Rami-Porta R., Passlick B., Zielinski M, Walier D.A., Lerut T., Weder W., ESTS guidelines for preoperative lympk node staging for non-sniall cell lung cancer. European Journal of Cardio- Thoracic Surgery, Jui, 32(1): 1-8, Î.LoCicero J., Endobronchial management of lung cancer, în: Shields 133

134 T.W. (editor): General Thoracic Surgery, Williams Se Willkins, pag. 1118, Martini N Flehinger B J., The role of surgery in N2 lung cancer. The Surgical Clinics of North America, 67; , Martini N., Ginsberg R.J., Surgical approach îo non small cell huxg cancer stage lila. Hematology/Oncology Clinics of North America, 6: , McCormack J., Methods of sketetal reconstrucîion following resection of lung carcinoma invading the chest wallj The Surgical Clinics of North America, 67: , Mentzer S.J., Reiliy J.J., Sugarbaker D.J., Surgical resection in the management of small-cell carcinoma of the lung. Chest (Suppi), 103,4: 349S- 351S, Minna J.D, The molecular biology of lung cancer pathogenesis. Chest (Suppi), 103,4: 449S-456S, Morandi U., Stafani A., Golinelli M. et ai, Results of surgical resection in patients over the age of 70 years with non small-cell lung cancer. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 11: , Mountain C.F., Value of the new TNM staging system for the lung cancer. Chest, 96:47S-49S, Muraoka M., Akamine S., Oka T., Tagawa T., Nakamura A., Tsuchiya T., Hayashi T., Nagayasu T., Sentinel node sampling limits lymphadenectomy in stage I non-smatl ceti lung cancer. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 32(2): , Naruke T.f Suemasu K., Ishikawa S., Limph node mapping and curabitity at various levels of metastases in resected lung cancer. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 76:832, Naruke T.t Goya T., Tsuchiya R., Suemasu K. et ai, The importance of surgery to non-small cell carcinoma of the lung with mediastinal lymph node metastasis. The Annals of Thoracic Surgery, 46(6): , Olsen QM., Pulmonary physiologic assessment of operative risk în: Shields T.W. (editor): General Thoracic Surgery, Williams & Wilkins, pag. 279, Pairolero P.C., Arnold P.G., Chest wali tumors. Experience with 100 consecutive patients. The Joumal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 90:367, Patterson G.A. et al, The value of adjuvant radiotherapy in pulmonary and chest wall resection for bronhogenic carcinoma. The Annals of Thoracic Surgery, 34: , Pearson G.F. et ai, Slgnificance of positive superior mediastinal nodes identified at mediastinoscopy in patients with resectable cancer of the lung. The Joumal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 83:1-1!,

135 46. Pearson G.F., Staging of îhe Mediasdnum. Role of 6 Medlastinoscopy and computed tomography. Chest (Suppl), 103; 4: 346S- 348S, Reed R.C. ei al, Diameter, cell type and survival in stage I primary non-small cell lung cancer. Archives of Surgery, 123: , Reed E.C., Silvestin A.G., Diagnosis and staging of lung cancer. în Shields T.W. (editor) General Thoracic Surgery, â^edition, , Rodenhuis S., Slebos R.J.C, The ras oncogenes in human lung cancer. The American Review of Respiratory Disease, 142: ,1990. ^ 50. Rusch V.W. et al, Surgical resection of stage IHA and stage UIB non-small cell lung cancer after concurent induction chemoradiotherapy: A South-West Oncology > Group trial The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 105:97-104, Rusch V.W., Reutert V.E., Kris M.G., et al, Ras oncogene point mutation: an infrequent event in bronchioloalveolar cancer. The Journal of Thoracic < and Cardiovascular Surgery, 5: , Saito Y. et al, Results of surgical treatment for roentgenographic occult bronhogenic squamos cell < carcinoma. The Journal of Thoracic and Cardio-vascular Surgery, 104: , Saiomaa E.J., Lippo K.f Taylor P. et al, Prognosis of, patients with lung cancer found in a single chest radiograph screening., Chest 114; , Shahian D.M. et al, Pancoast tumors: Improved survival with preoperative and postoperative radio- ( therapy. Ine Asnais of Thoracic Surgery, 43:32-8, Shepperd F.A., Â prospective study of adjuvant surgical resection after chemotherapy for limited small cell lung cancer. A University of Toronto Lung Oncology Group study. The Journal of Thoracic and i Cardiovascular Surgery, 97: , Shields T.W., Surgical treatment of non-small cell bronchial carcinoma. în: Shields T.W. (editor): General Thoracic Surgery, Williams & Wilkins, pag. 1159, Shields T.W., Patology of carcinoma of îhe lung. în Shields T.W. (editor) General Thoracic Surgery, 6* Edition, , Tartter P.E., Burrows L., Kirschner P.f Perioperative blood transfusion adversely affects prognosis after resection of stage I (subset NQ) non-small cell lung cancer. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 88:659, Taylor R.M.R., Parrott H.R., Red alert. The British Journal of Surgery, 75:1049, Tsuchiya R., investigation and management ofnodules less than one centimetre in size. în Shields T.W. (editor), General Thoracic Surgery, 6m 135

136 Edition, , Sakao Y., Miyamoto H., Yamazaki A., Ou S., Shiomi K., Sonobe S., Sakuraba M., The spread of metastatic lymph nodes to îhe mediastinum from left upper lobe cancer: resulîs of superior mediastinal nodal dissecîion through a median sternotomy. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 30(3): , Urban T., Chastang C, Vaylet F., Mathieu M., et ai, Prognostic significance of supraclavicular lymph nodes in small cell lung cancer. Chest, 114:1538, Virgo K.S., Naunheim K.S., Coplin M., Johnson F.E., Lung cancer patient follow-up. Motivation of thoracic surgeons. Chest, 114, 6:1519, Waren W.H., Faber L.P., Gould V.E., Neuroendocrine neoplasms of îhe lung. A clinicopatholologic update. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 98:321, Watanabe Y. et al, Mediastinal spread of metastatic lymph nodes in bronhogenic carcinonia. Chest, 97:1059, Watanabe Y., Aggresive surgical intervention In N2 non-small cell cancer of the lung. The Annals of Thoracic Surgery, 51:253, Watanabe Y., Tracheal sleeve pneumonectomy. în: Shields T.W. (editor), General Thoracic Surgery, Williams & Wiikins, pag.493, Watanabe A., Koyanagi T., Obama TM Ohsawa H., Mawatari T., Takahashi N., Ichimiya Y., Abe T Assessment of node dissection for clinteai stage î primary lung cancer by VATS. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 27(5):745~752, Williams D.E., Survival of patients surgically treated for stage I lung cancer. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 82:70, Yesner R., Carter DM Pathology of carcinoma of the lung. Changing patterns. Clinics in Chest Medicine, 3(2): , Yokomise H., Gotoh M., Okamoto T., Yamamoto Y., ishikawa S., Liu D., Oka S.( Huang C.L., En bloc parţial vertebrectomy for lung cancer invading the spine after inducîion chemoradioiherapy. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 31(5): , Yosimasu T., Mivoshi S., Oura S.( Hirai S., Kokawa Y., Okamura Y., Limited mediastinal iymphnode dissecîion for non-small cell lung cancer aceording intraoperaîive histologic examinations. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 130(2): ,

137 METASTAZELE PULMONARE Metastazele pulmonare apar în urma însămân-ţării pulmonului cu celule canceroase de la tumora primară (pulmonară sau situată la distanţă). INCIDENŢA în urma examenelor necropsice s-a constatat că metastazele pulmonare sunt prezente la 20-54% dintre toţi pacienţii care decedează datorită cancerului în SUA. în privinţa repartiţiei pe sexe, nu există nici o diferenţă semnificativă între bărbaţi şi femei. Incidenţa metastazelor pulmonare creşte cu vârsta pacientului. Totuşi, există metastazejpulmonare şi la copii cu cancere (tumorile Wilms) [7]. PATOGENIA Cele mai frecvente tumori care determină metastaze pulmonare sunt cancerul de sân, cancerul colo-rectai, cancerul de prostată, cancerul bronşic, cancerul renal. Totuşi, aproape orice cancer poate determina metastaze pulmonare [25]. Răspândirea celulelor canceroase se poate face pe cale hematogenă (de obicei, sarcoameie), pe cale limfatică(de obicei, carcinoamele), prin invazie directă sau pe cale aerogenă. Metastazele pulmonare sunt destul de frecvente, întrucât întregul debit al inimii drepte, precum şi sistemul limfatic drenează prin sistemul vascular pulmonar. Fragmente din tumora primară sub formă de emboli tumorali ajung la plămâni, formând noduli. Aceştia sunt localizaţi mai frecvent subpleural sau la baza plămânului, fiind de obicei multipli, sferici şi de dimensiuni variate [24]. Mai rar, embolii tumorali se limitează la interstiţiu perivascular şi se răspândesc de-a lungul canalelor limfatice către hil sau către periferia plămânului (în cazul limfangitei carcinomatoase). Extensia retrogradă de la ganglionii hilari sau mediastinali, invazia directă de la limfaticele diafragmatice şi metastazele endobronşice sunt rare [7]. DIAGNOSTIC CLINIC Peste 90% dintre pacienţii cu metastaze pulmonare au o tumoră primară cunoscută. Simptomele metastazelor pulmonare sunt de obicei absente şi de aceea diagnosticul este pus de rutină pe radiografiile toracice efectuate după rezecţia tumorii primare. Sub 5% dintre pacienţi prezintă dispnee şi tuse seacă (în cazul pacienţilor cu limfangită carci-nomatoasă), wheezing sau hemoptizii (în cazul metastazelor endobronşice). Extensia metastazei către pleură poate determina apariţia durerii de tip pleural, iar o metastază apicală poate duce la sindromul Pancoast. Rareori, pacienţii cu metastaze sarcomatoase periferice dezvoltă pneumotorax, cel mai frecvent în timpul chimioterapiei [7]. Modul de prezentare al metastazelor pulmo-nare variază de la nodul 137

138 pulmonar solitar până la leziuni multiple (pattern miliar). Cavitaţia apare la 4% dintre metastaze, iar calcificarea este prezentă rareori [3]. DIAGNOSTIC PARACLINIC Radiografia toracică Radiografia toracică este prima examinare paraclinică efectuată pentru a detecta metastazele pulmonare. Uneori, metastazele pulmonare pot fi descoperiri întâmplătoare la o examinare radio-logică. Metastazele pot apare ca opacităţi unice sau multiple, bine delimitate sau difuze (fig ,6.105). Radiografia toracică nu evidenţiază leziunile mai mici de 7 mm, în special pe cele localizate la nivelul apexului sau bazelor pulmonare sau pe cele adiacente mediastinului şi pleurei [25]. Tomografia computerizată O metastază solitara evidenţiată pe radiografia toracică este adesea asociată cu leziuni adiţionale mai mici pe tomografia computerizată. De aceea, tomografia computerizată este mai potrivită pentru a identifica metastazele multiple, fiind capabilă să detecteze leziuni cu diametru de 2-3 mm. Tomografia computerizată este modalitatea de ales atât pentru detectarea metastazelor şi planificarea chirurgicală, cât şi pentru supravegherea pacien ţilor (fig , 6.107). Caracteristicile leziunilor asociate mai probabil cu metastazele pulmonare decât cu o leziune benignă sunt următoarele: - leziuni necalcificate; - leziuni sferice sau ovoidale neregulate; - leziuni în contact cu un vas; - leziuni cu atenuare distală scăzută; - leziuni care cresc rapid în dimensiune. Tomografia computerizată mai poate evidenţia epanşamente pleurale, adenopatii hilare sau mediastinale. Tomografia computerizată cu rezoluţie înaltă este modalitatea de ales mai ales în cazul limfangitei carcinomatoase. Se evidenţiază îngroşări netede sau nodulare ale septului interlobular şi ale interstiţiului peribronhovascular. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) Tomografia cu emisie de pozitroni este utilă în diferenţierea nodulilor pulmonari benigni de cei maligni, identificând atât metastazele pulmonare, cât şi recurenţa locală sau la distanţă la pacienţii cu tumori ale ţesutului moale după tratament (% 6.108, 6.109). Metastază pulmonară dreaptă şi în ganglionii paratraheali drepţi, tumoră parieto-abdominală stângă. Rezonanţa magnetică Rezonanţa magnetică are aceeaşi sensibilitate ca şi tomografia computerizată în identificarea metastazelor pulmonare, de aceea nu este recomandată de rutină pentru evaluarea pacienţilor cu metastaze pulmonare. 138

139 Rezonanţa magnetică poate furniza informaţii complementare tomogra fiei computerizate în cazul metastazelor care afectează mediastinul posterior, canalul medular sau marile vase [7] (fig , 6.111). Biopsia transtoracică Biopsia transtoracică şi aspiraţia cu ac fin pot fi folositoare în determinarea naturii leziunii pulmonare. Fragmentele tisulare mici pot fi comparate cu cele ale tumorii primare cunoscute [25]. Citologia sputei şi şi a lichidului pleural Citologia sputei poate fi pozitivă la 35-50% dintre pacienţii cu metastaze pulmonare, iar citologia lichidului pleural la 50% dintre aceştia. Examenul bronhologic Bronhoscopia poate fi folositoare în aprecierea metastazelor pulmonare cu extensie endobronşică. DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL În cazul metastazei pulmonare unice, diagnosticul diferenţial include: - tumori bronhopulmonare benigne: hamartom, rr leiomiom, fibrom, lipom; - tumori bronhopulmonare maligne: cancer bronhopulmonar, carcinoid bronşic; - leziuni infecţioase pulmonare: bacteriene specifice (tuberculom, cavernă plină) sau nespe-cifice (abces pulmonar), fungice (aspergilom, histoplasmoză), parazitare (chist hidatic pulmonar cu membrană încarcerată); -tumori pleurale benigne (tumora fibroasă localizată) sau maligne (mezoteliom malign difuz); - tumori mediastinale benigne (tumora neurogenă, timom) sau maligne (teratom malign); ^ - tumori diafragmatice benigne (fibrom, lipom) a sau maligne; - tumori parietale benigne (osteocondrom, concdrom, displazia fibroasă) sau maligne (condro-sarcom, mielom); - sechestraţia pulmonară, infarctul pulmonar, atelectazia rotundă. Diagnosticul diferenţial al nodulilor pulmonari multipli include: boala granulomatoasă, sarcoi-doza, tuberculoza miliară, abcesele sau infarctele pulmonare multiple. Limfangita carcinomatoasă trebuie diferenţiată de edemul pulmonar, fibroza pulmonară [7]. TRATAMENT După punerea diagnosticului de metastaze pulmonare, trebuie stabilit împreună cu oncologul şi radioterapeutul, care terapie oferă cele mai bune şanse pacientului. Cooperarea dintre aceştia este lucrul cel mai important pentru un tratament de succes. în majoritatea cazurilor, tratamentul cancerului metastatic pulmonar 139

140 presupune în primul rând tratamentul malignităţii primare. Puţine tumori, cum ar fi sarcoamele, metastazează aproape exclusiv către plămâni şi pot fi tratate prin terapia tumorii primare şi rezecţia metastazelor pulmo nare. Altele, cum ar fi cancerul testicular, se prezintă ca boală diseminată care poate fi eradicată prin chimioterapie sistemică. Unele tumori, precum cancerul renal, pot determina metastaze pulmonare cu creştere lentă care pot fi rezecate pentru a creşte intervalul de timp fără boală [24]. Alţi factori care influenţează alegerea trata-mentului în afară de tipul tumorii primare, sunt: - localizarea şi dimensiunea metastazelor; - terapia ce nu influenţează metastazele; - vârsta şi starea generală a pacientului. Chimioterapia sistemică Chimioterapia sistemică poate fi tratamentul de ales dacă: -metastazele pulmonare sunt operabile, dar există alte determinări inoperabile; - metastazele pulmonare sunt inoperabile [26]. La pacienţii cu sarcoame ale ţesutului moale cu 1-2 metastaze pulmonare se practică rezecţia acestora, în schimb la cei cu mai mult de 2 metastaze, chimioterapia urmată de intervenţia chirurgicală şi de chimioterapie postoperaorie este modalitatea de ales [11]. în cazul în care chimioterapia nu are rezultate, intervenţia chirurgicală poate fi luată în calcul pentru paliaţia simptomelor şi cdntrolul local al metastazelor (în cazul leziunilor voluminoase care comprimă cordul şi mediastinul, cu apariţia pneumotoraxuiui hipertensiv sau hemotoraxuiui). Chemoembolizarea regională Chemoembolizarea regională poate fi folosită pentru: -controlul local al metastazelor pulmonare nerezecabile; - pacienţii cu metastaze pulmonare de sarcom rezistente la chimioterapia sistemică pentru micşorărea tumorii înainte de rezecţia chirurgicală sau pentru paliaţie. Medicamentele anticanceroase mixate cu anu-mite particule embolice" (de exemplu, alcool polivinilic) pot fi injectate selectiv printr-un cateter femural în arterele care alimentează tumora. Chemoembolizarea determină micşorarea masivă a tumorii datorită ischemiei şi creşte intensitatea acţiunii locale a medicamentului şi expunerea la acesta, fără a provoca efecte adverse sistemice [20]. Efectele adverse constau în: traumatism local, ruptura arterei, infecţie, abces, reacţii la materialul injectat, febră, durere, drenaj greşit al materialului infectat cu afectarea altor structuri [27]. Contraindicatele sunt reprezentate de : - scorul Karnofsky sub 70%; - prezenţa pieureziei neoplazice; 140

141 - funcţie pulmonară proastă; -tromboză parţială sau totală a arterei pulmonare; - insuficienţă renală, cardiovasculară sau respiratorie. Perfuzia izolată a plămânului Perfuzia izolată a plămânului este o tehnică de tratament regional care utilizează doze mari de agent chimioterapie injectat direct în circulaţia pulmonară (necesită canularea arterei şi venei pulmonare, care este posibilă doar prin toracotomie). După perfuzia plămânului pentru o oră cu concentraţie mare de agent chimioterapie, plămânul e spălat şi reconectat la circulaţia sistemică. Astfel, sunt obţinute concentraţii mari de agent chimioterapie la nivel pulmonar, fără efecte adverse sistemice [28]. Radioterapia clasică Radioterapia este folosită: - în cazul metastazelor pulmonare voluminoase; -asociată la chimioterapie pentru a micşora volumul tumorilor pulmonare, care pot deveni astfel rezecabile; - profilactic în cazul sarcomului osteogenic. Radioterapia fracţionată stereoîactic Este o metodă terapeutică eficace pentru că combină eliberarea dozei focale adecvate a radiochirurgiei stereotactice, cu avantajele biologice ale radioterapie! fracţionate. Pentru a avea precizie necesită asigurarea că tumora canceroasă este în aceeaşi poziţie anterior fiecărui tratament. Avantajul acestei precizii, precum şi a razelor multiple convergente, este faptul că marea majoritate a ţesutului normal este ferit de doza mare de iradiere, astfel încât doze mari pot fi administrate către celulele canceroase în 1-3 zile [6]. Avantajele metodei sunt: - nu necesită spitalizare; - metodă complet non-invazivă; - alternativă la chirurgia convenţională pentru pacienţii care nu pot tolera intervenţia chirurgicală datorită vârstei avansate, funcţiei pulmonare sau cardiace proaste, stării generale deteriorate; - menajarea ţesutului normal; - 3 zile de tratament; - tratament curativ. Efectele adverse sunt minime şi constau în fatigabilitate, febră [30]. Tratamentul cu radiofrecventă Ablaţia cu radiofrecventă a metastazelor pulmonare este folosită ia pacienţii cu metastaze inoperabile. Este o tehnică miniinvazîvă care foloseşte căldura pentru a distruge celulele canceroase, furnizând răspunsuri durabile. Un electrod este plasat direct în tumoră sub ghidaj CT, RM sau ecografic. Apoi electrodul este conectat la un generator de radiofrecventă şi energia este eliberată în ţesut [29]. Complicaţiile metodei includ: pneumotorax, hemotorax, pneumomediastin 141

142 asociat cu emfizem subcutanat, hemoragie intraparenchimatoasă [19]. Alte terapii Recent s-a observat că interieuchina 2 (IL2) administrată inhalator este eficace în tratamentul metastazelor pulmonare datorită capacităţii de a creşte funcţia reglatoare şi efectorie a sistemului imun [5]. Administrarea Ia şoareci (injectaţi cu celule de osteosarcom) de adenovirus conţinând interieuchina 12 (IL12) arată că aceştia au metastaze mai puţine şi mai mici decât cei fără terapie genetică [1]. Chirurgia Scopurile rezecţiei metastazelor pulmonare sunt: - vindecarea bolii sau - creşterea intervalului fără boală [24]. Cel mai dificil la pacienţii cu metastaze pulmonare este selecţia acestora, adică acei paci-enţi cu potenţial pentru vindecare prin operaţie cu excluderea celor fără speranţă de vindecare. Criteriile pentru rezecţia metastazelor pulmo-nare sunt următoarele: - tumora primară controlată sau capabilă să determine interval liber de boală prin chirurgie concomitentă sau ulterioară la nivelul locului primar; - fără alte metastaze la distanţă; -rezecţia tuturor leziunilor pulmonare este fezabilă din punct de vedere tehnic; - nu există alt tratament disponibil mai bun; -rezervă pulmonară postoperatorie adecvată [12]. Tactica şi tehnica chirurgicală Excizia chirurgicală completă oferă cele mai bune rezultate. Scopul intervenţiei chirurgicale este să îndepărteze metastazele cu margine sigură de ţesut sănătos, precum şi limfadenectomie regională. Căile de abord pentru metastazectomie includ: toracotomie unică sau bilaterală secvenţială, sternotomie mediană sau clamshett". Alegerea inciziei nu influenţează supravieţuirea pacientului dacă se practică rezecţia tuturor metastazelor. Toracotomia unică se practică pentru metastazele unilaterale, iar toracotomia bilaterală secvenţială dacă există metastaze bilaterale care afectează semnificativ lobul inferior stâng sau dacă metastaza este centrală şi se crede că necesită rezecţia anatomică. Sternotomia este mai bine tolerată decât toracotomia, producând o durere postoperatorie mai mică. De aceea, se preferă acesteia, dacă este posibil ca toate metastazele vizibile să fie îndepărtate. O altă alternativă la toracotomie este toracosternotomia. De obicei, intervenţia chirurgicală de ales este rezecţia atipică. Dacă este 142

143 necesar se poate ajunge până la lobectomie sau chiar pneumonectomie [14]. Rezecţia laser a metastazelor pulmonare este o tehnică care permite excizia unui număr semnificativ mai mare de noduli pulmonari în comparaţie cu tehnicile convenţionale (stapler, rezecţia pe clamp). Indicaţiile pentru rezecţia laser cu Nd:YAG se pot extinde pentru a include şi pacienţii care nu sunt consideraţi candidaţi ideali pentru metastazectomie datorită funcţiei pulmo nare reziduale proaste sau a bolii pulmonare multifocale. Laserul Nd:YAG are o influenţă semnificativă în conservarea ţesutului în timpul metastazectomiei, cu distorsiunea mai mică a parenhimului pulmonar şi pare să minimizeze complicaţiile. Dezavantajele metodei constau în durata intervenţiei mai mare şi pierderile aeriene postoperatorii prelungite [16]. Chirurgia toracică video-asistată permite o expunere excelentă a suprafeţelor pulmonare, dar nu permite palparea completă a plămânului pentru a identifica şi îndepărta metastazele nedetectate preoperator. De aceea, CTVA are indicaţii pentru diagnosticul sau stadializarea extinderii metastazelor sau la pacienţi înalt selectaţi (metastaze solitare, de histologie non-sarcomatoasă şi cu localizare periferică). Dezavantajele CTVA includ: nerezecţia tuturor metastazelor, margini pozitive sau însămânţare pleurală la extracţia metastazelor [4]. REZULTATELE REZECŢIEI PULMONARE Tipul rezecţiei pulmonare Rezecţia extinsă a metastazelor pulmonare se efectuează la pacienţi selectaţi cu supravieţuire fără boală pe termen lung. Pneumonectomia sau rezecţia în bloc a metastazelor pulmonare cu perete toracic, diafragm, pericard sau venă cavă superioară se efectuează rareori. Pneumonectomia se practică în cazul pacienţilor tineri cu metastaze mari, localizate central, cu interval fără boală lung şi cu un nivel normal al antigenului carcinoembrionar. Prognostic favorabil se obţine în cazul unei metastaze unice cu ganglioni limfatici negativi [14]. Tipul histologie al metastazelor pulmonare Sarcom osteogenic Deoarece metastazele pulmonare de sarcom osteogenic sunt de obicei unice, rezecţia acestora determină un număr semnificativ de pacienţi fără boală şi creşte supravieţuirea pe termen lung. Factorii prognostici pozitivi sunt: - numărul metastazelor (< 3); - interval fără boală lung; - rezecabilitatea metastazelor. Factorii prognostici negativi includ: - excizia incompletă a metastazelor; - lipsa controlului tumorii primare; - progresia metastazelor în timpul tratamentului [2,18]. Sarcoame ale ţesutului moale 143

144 Factorii prognostici favorabili includ: - numărul nodulilor (<3); - histologia tumorii (de exemplu histiocitomul fibros malign are prognostic mai bun); - timp de dublare a tumorii sub 40 de zile; - interval fără boală lung; -rezecţia metastazelor recurente [14]. Caacer colo-rectal Odată ce nu există chimioterapie eficace, rezecţia metastazelor pulmonare de cancer colo-rectal poate prelungi supravieţuirea la pacienţii selectaţi, chiar cu leziuni bilaterale, metasta-zectomie recurentă sau boală extratoracică [17]. Factorii prognostici favorabili includ: - numărul metastazelor (<3); - fără afectarea ganglionilor hilari sau medias-tinaii; - metastazele pulmonare apar mai târziu decât tumora primară; - nivel normal preoperator al antigenului car-cinoembrionar [22]. Pacienţii tineri cu metastaze hepatice unice metacrone şi cu interval fără boală lung benefi-ciază de rezecţia metastazelor hepatice şi pulmonare. Cancer de sân Cancerul de sân metastatic se prezintă, de obicei, ca boală diseminată şi e privit ca incurabil, cu toate că există rezultate pe termen lung în urma terapiei. De obicei, tratamentul este paleativ. Strate giile terapeutice sunt de obicei sistemice (chimio terapie, hormonoterapie) sau pentru ameliorarea simptomelor (iradiere pentru metastaze osoase dureroase). Rezecţia chirurgicală este opţiunea pentru pacienţii cu metastaze pulmonare izolate. Majoritatea leziunilor pulmonare sunt detectate întâmplător pe radiografia toracică. Examinarea tisulară este necesară pentru a stabili diagnosticul histopatologic. Tehnicile bronhoscopice sau biopsia transtoracică pot fi folositoare, dar în majoritatea cazurilor rezecţia chirurgicală este necesară pentru a diferenţia cancerul de sân metastatic de cel pulmonar. Rezecţia pulmonară atipică prin toracotomie sau CTVA este suficientă, în puţinele cazuri de tumori mai mari sau plasate strategic fiind necesară rezecţie mai radicală (iobectomie sau pneumonectomie). Dacă nu se poate diferenţia de un adenocarcinom pulmonar trebuie privit ca un cancer pulmonar primar, practicându-se rezecţia pulmonară anatomică (Iobectomie cu limfadenectomie mediastinală). Factorii prognostici favorabili includ: - interval fără boală lung; - diametrul metastazelor sub 2 cm; - metastază unică; - receptori pentru estrogeni prezenţi; - rezecţie completă a metastazelor [8]. 144

145 Cancer genital Metastazele pulmonare de cancer endometrial apar la mult timp după tratamentul iniţial al tumorii primare, fiind multiple şi bilaterale. Detecţia precoce necesită supravegherea pe termen lung a pacientelor. De obicei, tratamentul constă în chimio-, hormono- şi radioterapie. Rezecţia pulmonară este rară [9]. Cancer renal Factorii prognostici favorabili în cazul metas tazelor pulmonare de cancer renal includ: - diametrul metastazelor sub 2 cm; - metastază unică, rezecabilă; - rezecţia completă a metastazelor [ 14]. Metastaze pulmonare recurente Rezecţia metastazelor pulmonare recurente cu margini libere creşte semnificativ durata supravie ţuirii [21]. Factorii prognostici negativi sunt: - numărul metastazelor > 3; - diametrul metastazelor sub 2 cm; - histologia tumorii primare. Mecanismul recurenţei precoce a metastazelor pulmonare este reprezentat de multiple micro-metastaze (dormande) care nu pot fi detectate în timpul intervenţiei chirurgicale [13]. Pacienţii cu metastaze pulmonare recurente rezecabile fără boală la nivelul localizării primare pot beneficia de a doua, a treia sau chiar a patra intervenţie chirurgicală [10]. PROGNOSTIC Factorii prognostici majori pentru metastazele pulmonare sunt: - tipul histologic al tumorii; - durata de la tratamentul tumorii primare până la apariţia metastazelor pulmonare; - numărul metastazelor pulmonare; - timpul de dublare al tumorii; -existenţa metastazelor extrapulmonare sau afectarea ganglionilor limfatici; - starea generală a pacienţilor; - rezecabiîitatea metastazelor. Cel mai favorabil grup cuprinde pacienţii tineri, cu stare generală bună, cu număr mic de metastaze pulmonare de sarcom apărute după ani de la tratamentul de succes al tumorii primare [15]. Tratamentul multimodal creşte şansa de reuşită în metastazele pulmonare, prin excizia unui margini de ţesut sănătos în jurul tumorii şi adesea prin chimioterapie şi/sau radioterapie. Pe de altă parte, cu cât cancerul primar este descoperit şi tratat mai precoce, cu atât prognosticul este mai bun 145

146 BIBLIOGRAFIE 1. Anderson M D,f New Nasal Gene Therapy Found Effective in Treatment of Osteosarcoma Metaslases to Lungs. The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, / news / archieves accesat în data de 17 ianuarie Briccoli A., Rocca M., Prognostic Value of Timing of Pulmonary Metastases Identification in Osteosarcoma Pacients. Journal of Clinical Oncology, 21: , Chandrasekhar A.J., Pulmonary metastasis. Loyola University Medical Educatei Network, / lumen 2006 accesat în data de 17 ianuarie De Giacomo T., Rendina E, Thoracoscopic Resection of Solitary Lung Metastases from Colorectal Cancer Is a Viable Therapeutic Option. Chest, 115: , Diaz D., Chara L, Systemk modulatory effects of the treatment with 112 of lung metastasis, Journal of Clinical Oncology, 24 (18S):2560, Dimuzio N., Alongi F., Radiation ireatment for lung metastasis with tomotherapy and 4D-PET/TC study. World Conference înterventional Oncology, WCIO-2006 Posters, Hassan I., Lung metastases. Radio/topic 404.htm, 2006 Oct, accesat în data de 14 ianuarie Hess D. A Klomp H. U., The role of surgeiy for pulmonary metastases in breast cancer patients. Breast Cancer (Mine, 2006, Cambridge University Press, accesat In data de 14 ianuarie Ito H., Nakayama H., A Case of Lung Metastasis from Endometrial Adenoacanihoma 17 Years after Iniţial Treatment. Oxford Journal / Japanese Journal of Clinical Oncology, 31 (7): , Kandioler D., Kromer., Long-term resulis after repeated surgical removal of pulmonary metastases. The American Thoracic Surgery, 65(4):909~912, Kito M., Umeda T.t Chemotherapy for pulmonary metastases of soft tissue sarcoma. Gan To Kagaka Ryoho,, 25: , Lan L.,Paz B., Pulmonary Resections for Lung Metastasis. / sec4.html accesat în data de 14 ianuarie Maniwa Y Kanki M., Importance ofthe control of lung recurrence soon after surgery of pulmonary metastases. Am Journal of. Surgery, 179(2): , Putnam J-, Secundary Tumors of the Lung. Shields T-General Thoracic Surgery 5**1 edition, 1(113): ; Robinson B.J, îs resection of pulmonary and hepatic metastases warranted in patients with colorectal cancer. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 117:66-76,

147 16. Rolle A., Pereszlenyi A., Laser resection of lung metastasis. Multimedia Manual of CardioThoracic Surgery, 2005 Jun, mmcts.ctsnetjournals.org / cgi / content / foii/2005 accesat în data de 14 ianuarie Sakamoto T Tsubota N., Pulmonary Resection for Metastases from Colorectal Cancer. Chest, 119: ; Staddon A., Lackman R., Osteogenic Sarcoma Presenting with Lung Metastasis. The Oncologist, 7(2): , Susman E., Radiofrequency Ablation of Lung Metastases Accomplished Without Major Morbidity.Presented aî RSNA. Doctor's Guide Channels / Radiation Oncology 2006 Dec, / news / content.nsf / news accesat în data de 17 ianuarie Vogi TM Zangos S., Treatment of Unresectable Lung Metastases with Transpulmonary Chemoembolization: Preliminary Experience. Radioiogy, 234: , Weiser M.R., Dwney R.J., Repeat resection of pulmonary metastases in patients with soft tissue sarcoma. Journal of the. American College of Surgeons, 191(2): , Yedibela S-, Factors leading to successful surgery to remove lung metastases from colon and rectal cancer. Annals of Surgical Oncology, 2006 Sept, / 2006 accesat In data de 17 ianuarie