Le Défibrillateur Cardiaque Implantable: un rapport d évaluation de technologie de santé. KCE reports 58B

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1 Le Défibrillateur Cardiaque Implantable: un rapport d évaluation de technologie de santé KCE reports 58B Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg Centre fédéral d expertise des soins de santé 2007

2 Le Centre fédéral d expertise des soins de santé Présentation : Le Centre fédéral d expertise des soins de santé est un parastatal, créé le 24 décembre 2002 par la loi-programme (articles 262 à 266), sous tutelle du Ministre de la Santé publique et des Affaires sociales, qui est chargé de réaliser des études éclairant la décision politique dans le domaine des soins de santé et de l assurance maladie. Conseil d administration Membres effectifs : Membres suppléants : Gillet Pierre (Président), Cuypers Dirk (Vice-Président), Avontroodt Yolande, De Cock Jo (Vice-Président), De Meyere Frank, De Ridder Henri, Gillet Jean- Bernard, Godin Jean-Noël, Goyens Floris, Kesteloot Katrien, Maes Jef, Mertens Pascal, Mertens Raf, Moens Marc, Perl François Smiets, Pierre, Van Massenhove Frank, Vandermeeren Philippe, Verertbruggen Patrick, Vermeyen Karel. Annemans Lieven, Boonen Carine, Collin Benoît, Cuypers Rita, Dercq Jean- Paul, Désir Daniel, Lemye Roland, Palsterman Paul, Ponce Annick, Pirlot Viviane, Praet Jean-Claude, Remacle Anne, Schoonjans Chris, Schrooten Renaat, Vanderstappen Anne. Commissaire du gouvernement : Roger Yves Direction Directeur général : Directeur général adjoint : Dirk Ramaekers Jean-Pierre Closon Contact Centre fédéral d expertise des soins de santé (KCE). Rue de la Loi 62 B-1040 Bruxelles Belgium Tel: +32 [0] Fax: +32 [0] info@kce.fgov.be Web :

3 Le Défibrillateur cardiaque implantable : un rapport d évaluation de technologie de santé KCE reports 58B HANS VAN BRABANDT, NANCY THIRY, MATTIAS NEYT, ROB VAN DEN OEVER, PATRICK GALLOO, JOHAN VANOVERLOOP, LAURENCE KOHN, MARK LEYS ANTONINE WYFFELS, DIRK RAMAEKERS. Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg Centre fédéral d expertise des soins de santé 2007

4 KCE reports 58B Titre : Auteurs : Groupe d éthiciens: Externe experten: Acknowledgements Externe validatoren: Conflict of interest : Disclaimer: Le défibrillateur cardiaque implantable : un rapport d évaluation de technologie de santé Hans Van Brabandt, Nancy Thiry, Mattias Neyt, Rob van den Oever (Agence Intermutualiste)), Patrick Galloo (Agence Intermutualiste), Johan Vanoverloop (Agence Intermutualiste), Laurence Kohn, Mark Leys, Antonine Wyffels (INAMI), Dirk Ramaekers) Marc Bogaert, RUG; Michel Dupuis, ULg; Guy Lebeer, ULB; Marie-Geneviève Pinsart, ULB; Paul Schotsmans, KUL; Jeanine-Anne Stiennon, Univ Mons Johan De Sutter, RUG; Hein Heidbüchel, KUL; Luc Jordaens, Erasmus Universiteit Rotterdam; Ken Redekop, Erasmus Universiteit Rotterdam, Seah Nisam, Boston Scientific, Brussels Stefaan Van de Sande (KCE - acquisition des données) and Marleen Sercu (IMA, support administratif) Diana De Graeve, UA; Hugo Ector, KUL; Luc Pierard, ULg Hein Heidbüchel: a bénéficié de grants de recherche sans conditions de Medtronic et Boston Scientific, d honoraires d orateur pour des symposia organises par Medtronic, Boston Scientific, Biotronik and St Jude. Il est Discussion partner pour Medtronic. Luc Jordaens: déclare une relation scientifique avec Boston Scientific, Biotronik, St Jude, Medtronic, Sorin. Seah Nisam: est Director Medical Science, Boston Scientific (acquired Guidant 2006). Luc Pierard: a bénéficié d honoraires d orateur de Boston Scientific, St Jude, Medtronic. Les experts externes et validateurs ont collaboré à la rédaction du rapport scientifique mais ne sont pas responsables des recommandations aux Autorités. Les recommandations aux Autorités ont été rédigées par le Centre d expertise (KCE) Layout: Ine Verhulst Bruxelles 09 juillet 2007 Etude nr Domain : Health Technology Assessment (HTA) MeSH : Defibrillators, Implantable NLM classification : WG 330 Langage: français Format : Adobe PDF (A4) Dépot légal : D/2007/10.273/22 La reproduction partielle de ce document est autorisée à condition que la source soit mentionnée. Ce document est disponible en téléchargement sur le site Web du Centre fédéral d expertise des soins de santé. Comment citer ce rapport? Van Brabandt H, Thiry N, Neyt M, van den Oever R, Galloo P, Vanoverloop J, et al. Le Défibrillateur Cardiaque Implantable : un rapport d évaluation de technologie de santé. Health Technology Assessment (HTA). Bruxelles: Centre fédéral d'expertise des soins de santé (KCE); KCE reports 58B (D2007/10.273/22)

5 KCE Reports 58B Défibrillateur cardiaque implantable i 0BPREFACE Chaque année, personnes meurent en Belgique des suites d un arrêt cardiaque. Bien souvent ce type de décès de personnes apparemment en bonne santé survient comme un coup de tonnerre dans un ciel serein. Cet événement est émotionnellement dramatique pour la famille et les connaissances. Il n est donc pas étonnant que le monde médical y prête une attention toute particulière. Les médicament, appelés anti-arythmiques, n offrent pas de solution. Ils semblent peu ou pas efficaces voire provoquent eux-mêmes un arrêt cardiaque. Un choc électrique sur la cage thoracique appelé défibrillation parvient par contre souvent à rétablir un rythme cardiaque normal. De là naquit l idée d un défibrillateur cardiaque implantable, ou DCI, prouesse technologique qui par la suite a pu, comme un pacemaker, être placé sous la peau. Les DCI étaient auparavant implantés principalement chez des patients qui avaient déjà survécu à un arrêt cardiaque consécutif à des troubles du rythme cardiaque, soit relativement peu de personnes. La question s est posée au niveau scientifique de savoir s il ne serait pas judicieux d implanter un défibrillateur de manière préventive chez les personnes qui présentent un risque élevé d arrêt cardiaque au même titre que chez ceux qui en avaient déjà subi un. A première vue, c est une manière simple de prévenir la mort subite. La question centrale est alors bien sûr d arriver à déterminer qui présentera un arrêt cardiaque subit, au risque de mener une stratégie de par mesure de sécurité on ne sait jamais. Un détail qui n est pas sans importance est qu il s agit ici d un grand nombre de patients potentiels chez qui une technologie onéreuse serait implantée, coûtant près de par implantation. Pour les patients, la vie avec un défibrillateur dans la poitrine, les contrôles, les remplacements toutes les x années, représentent en outre une charge psychologique importante. Une recherche sur la plus value démontrée, le rapport coût-efficacité et l impact budgétaire attendu des DCI après élargissement des indications aux patients souffrant de décompensation cardiaque s imposait donc. Ce rapport HTA évalue de manière indépendante les études scientifiques disponibles sur les DCI et envisage de quelle manière ces appareils peuvent être utilisés de la manière la plus efficace. Une collaboration intense avec l AMI et l INAMI a permis de décrire en détail les pratiques en vigueur en matière de DCI en Belgique et constitue une avancée certaine pour la mise en application de politiques ultérieures. Jean Pierre Closon Directeur Général Adjoint Dirk Ramaekers Directeur Général

6 ii Défibrillateur cardiaque implantable KCE reports 58B 1BINTRODUCTION EXECUTIVE SUMMARY La mort subite par arrêt cardiaque se définit comme une mort naturelle d'origine cardiaque annoncée par une perte de conscience soudaine dans l'heure qui suit l'apparition des symptômes aigus. Cet événement débute le plus souvent par une hausse soudaine, inopinée et extrême du rythme cardiaque (dépassant généralement les 200 pulsations par minute), qui conduit finalement à l'arrêt mécanique du cœur. En théorie, la plupart des maladies cardiaques peuvent entraîner cette arythmie fatale mais en général (jusqu'à 75% des cas), la maladie sous-jacente est une maladie coronarienne. Chez près de 20% des patients, la maladie cardiaque sous-jacente est une cardiomyopathie congestive idiopathique et dans <5%, la mort subite se produit à cause d'une anomalie électrique primaire du cœur. La mort subite figure parmi les causes de mortalité les plus courantes dans les pays développés. On estime que personnes meurent chaque année, en Belgique, des conséquences d'un arrêt cardiaque subit. Presque tous les patients qui subissent un arrêt cardiaque subit finissent par mourir 10 à 15 minutes plus tard. La seule manière d'éviter la mort est de pratiquer un choc électrique (défibrillation) dans les quelques minutes qui suivent l arrêt cardiaque. Si l'on considère que la défibrillation externe immédiate n'est possible que dans de très rares cas et que la thérapie médicale pour éviter l'apparition des arythmies mortelles ne présente pratiquement aucun avantage pour le patient, l'espoir de sauver la vie des victimes de mort subite repose sur l'implantation prophylactique d'un défibrillateur, le DCI ((défibrillateur cardiaque implantable) qui envoie un choc électrique immédiat lorsque survient une arythmie qui constitue une menace pour la vie du patient. Cela signifie qu'il convient de pronostiquer qui risque de subir une mort subite et ensuite implanter chez ces personnes un appareil qui réagira de manière appropriée au cas où l'événement mortel redouté se produit. 2BLA PROBLEMATIQUE Les DCI sont des appareils implantables, à piles, capables de contrôler le rythme cardiaque et de déclencher des décharges électriques pour rétablir un rythme normal lorsqu'il détecte une arythmie pouvant entraîner la mort. Un DCI se compose d'un générateur d'impulsions, d'une taille similaire à celle d'un pacemaker, et d'un ou de plusieurs fils. Les premiers appareils du genre nécessitaient une chirurgie à cœur ouvert pour leur implantation mais les DCI actuels sont placés sous la peau dans la région pectorale et les fils sont reliés au cœur par une veine, et ce sous anesthésie locale. Après implantation, une visite de contrôle 2 à 4 fois par an sera nécessaire à vie et il faudra remplacer l'appareil tous les 4 à 6 ans. L'implantation d'un DCI constitue un processus relativement sûr dont le taux de mortalité périopératoire est de 0,0 à 1,2 %. L effet secondaire le plus souvent rapporté récemment concerne le déclenchement de décharges inappropriées (expérimenté par 14% des patients), c'est-à-dire l'emballement de l'appareil sans présence d'arythmie potentiellement mortelle. Un dysfonctionnement électronique entraîne le replacement chez 2% des patients et le taux annuel de mauvais fonctionnement des fils augmente progressivement au fil du temps. Le taux de survie des fils est de 60% 8 ans après l implantation. Le prix d'un DCI a diminué au cours de ces dernières années. Le remboursement pratiqué en Belgique pour cet appareil s'élève à En Belgique, le coût total d'une première implantation dans le cadre d'une prévention primaire est estimé à , une somme qui comprend l'appareil, les fils ainsi que toutes les procédures associées.

7 KCE Reports 58B Défibrillateur cardiaque implantable iii Pour estimer la propension de mort subite chez les patients, il convient de dresser un profil du risque, c'est-à-dire vérifier la nature et le nombre de facteurs de risque d'arythmie mortelle que cumule une personne donnée. Les patients présentant le risque le plus élevé de mort subite sont ceux qui ont eu la chance de survivre à un premier arrêt cardiaque; le risque qu'ils courent de souffrir d'une nouvelle arythmie fatale est de 20% par an. On considère généralement que l'efficacité clinique d'un défibrillateur implantable chez ces patients dans le cadre d'une prévention secondaire, est avérée et elle ne fait l'objet d'aucune discussion dans ce rapport. Dans les essais cliniques de DCI en prévention primaire, l'établissement du profil de risque dépendait surtout de la nature de la maladie cardiaque sous-jacente (maladie de l'artère coronaire, cardiomyopathie idiopathique), de l'existence d'une contractilité (fonction de pompage) cardiaque gravement diminuée en cas de fraction d'éjection (FE) de moins de 30% et la présence d'une insuffisance cardiaque clinique (indiquée par la a classe fonctionnelle NYHAF F). Au cours des premiers essais, l'estimation des risques était complétée par une étude électrophysiologique qui examinait la propension du cœur à développer des arythmies mortelles au moyen d une stimulation électrique. Bien que cette technique permette de prédire le risque de mort subite chez les patients à haut risque et ce avec une assez grande précision, les limites en sont sa nature invasive et le nombre relativement élevé de faux négatifs. La plupart des patients (80%) chez qui l'on a implanté un DCI n'ont jamais reçu une décharge appropriée provoquée par l'appareil, ce qui indique que la stratification du risque des patients avant l'implantation reste le talon d'achille de la thérapie par DCI. Bien que le classement clinique d'un patient donné dans telle ou telle classe NYHA et le calcul de la fraction d éjection soient sujets à une certaine variabilité intra et inter observateurs, et même si ces paramètres ne présentent pas de constance dans le temps, ils restent pour le moment les paramètres les mieux documentés qui existent ainsi que ceux qui sont utilisés le plus souvent pour stratifier les risques de manière non invasive. Cependant, la plupart des patients ainsi sélectionnés pour l'implantation d'un DCI n'auront jamais besoin d'une décharge donnée par l'appareil. 3BEFFICACITE CLINIQUE L'efficacité clinique des DCI dans le cadre de la prévention primaire de la mort subite a fait l'objet de huit essais cliniques aléatoires. Dans le cadre de ces études, on compare le DCI avec un placebo (en plus de la thérapie médicale optimale pour la maladie cardiaque sous-jacente) ou avec l'amiodarone, un anti-arythmie cardiaque qui peut réduire l'incidence de la mort subite dans certains sous-groupes de patients. Les données des résultats en termes de mortalité toutes causes lors de ces essais sont reproduites dans le tableau ci-dessous. a New York Heart Association

8 iv Défibrillateur cardiaque implantable KCE reports 58B RCT Mortalité toutes causes lors d'essais de prévention primaire. Durée moyenne de suivi (mois) DCI contrôle HR 95% IC Taux de décès annuel n N n N DCI CONTROL MADIT I ,46 0,26-0,82 0,06 0,17 CABG ,07 0,81-1,42 PATCH 0,07 0,05 MADIT II ,69 0,51-0,93 0,08 0,12 CAT NS NS 0,03 0,06 AMIOVIRT NS NS 0,07 0,06 DEFINITE ,65 0,40-1,06 0,05 0,07 DINAMIT , ,55 0,07 0,06 SCD-HeFT 45, ,77 0,62-0,96 0,06 0,08 RCT : Randomised Clinical Trials ; N: Nombre à risque; n: nombre de morts; HR: Hazard Ratio; IC : intervalle de confiance. Voir le glossaire pour les abréviations ou les acronymes de l'étude. La zone ombrée renvoie aux essais donnant une mortalité toutes causes statistiquement différentes en DCI par rapport aux patients témoins. Dans trois de ces huit essais, on obtient, en termes statistiques, une diminution significative de la mortalité toutes causes avec la thérapie DCI par rapport au placebo. Dans le cadre d'une méta-analyse de tous les essais, le risque relatif de mortalité toutes causes est estimé à 0,75 (95% IC 0,59-0,96, p=0,025). Il existe une hétérogénéité clinique importante entre ces essais, étant donné la nature de la maladie cardiaque sousjacente (ischémique ou non-ischémique), la relation temporelle par rapport à un infarctus du myocarde antérieur ou à une procédure de revascularisation, stratificateurs de risques additionnels, etc. MADIT II et SCD-HeFT sont les études auxquelles la pratique clinique actuelle concernant les DCI correspond le mieux. Les résultats du MADIT II présentent quelques bizarreries difficiles à expliquer et qui ont suscité certains doutes quant à leur capacité à être appliqués à la pratique clinique. Dans cet essai qui réservait la participation aux patients atteints de maladie cardiaque ischémique, le temps d'intervalle moyen entre le dernier infarctus aigu du myocarde et la participation au test était de 6,5 ans. Au cours d'une période de suivi de 20 mois en moyenne, les taux de mortalité étaient de 19,8 % au sein du groupe soumis à une thérapie conventionnelle et de 14,2% au sein du groupe DCI. Par rapport à d'autres essais DCI de prévention primaire, la mortalité dans le groupe placebo était considérablement plus élevée et elle était 50% supérieure que dans l'essai SCD-HeFT. Ceci est contraire à ce à quoi on aurait pu s'attendre intuitivement puisque les patients participant au test SCD-HeFT étaient apparemment plus atteints, étant donné qu'un des critères d'admission était l'existence d'une insuffisance cardiaque alors que cela n'en était pas un dans MADIT II. De plus, l'analyse post-hoc en sous-groupes de MADIT II montre que la thérapie DCI n'a pas été bénéfique aux patients chez lesquels le dernier infarctus aigu avait eu lieu moins de 18 mois avant l'implantation du DCI. Ces particularités suggèrent un biais de sélection important dans cet essai et pourraient en affecter la validité externe. Jusqu'à présent, l'essai SCD-HeFT semble fournir la meilleure estimation de l'efficacité que nous pouvons espérer de la thérapie par DCI. Pour pouvoir y participer, les patients doivent souffrir d'une maladie cardiaque ischémique ou non-ischémique, assortie d'une fonction ventriculaire gauche gravement diminuée (FE<36%) et une insuffisance cardiaque clinique stable (Classe II ou III NYHA) sous traitement médical optimal. L'âge moyen des patients de cet essai était de 60 ans et la FEVG moyenne était de 25%. Par comparaison avec le placebo, la thérapie par DCI se caractérisait par une diminution de 23% du risque de mort (HR 0,77; 97,5% IC ,96) et une réduction

9 KCE Reports 58B Défibrillateur cardiaque implantable v absolue de la mortalité de 7,2% au bout de cinq ans, soit de 1,8% par an. Les résultats indiquent que l'on doit traiter entre 12 et 128 patients pour repousser une mort à plus de trois ans. Une analyse post-hoc des sous-groupes des données SCD-HeFT démontre que le DCI ne remportait pas de meilleurs résultats que le placebo dans la diminution de la mortalité en cours d'essai, chez les patients de plus de 65 ans. Il ressort des essais cliniques qu'un traitement précoce par re-perfusion, -bloquants, statines et inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine réduit le risque de mort subite chez certains patients. C'est pourquoi l'utilisation appropriée de ces médicaments et stratégies chez les patients souffrant d'un infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque s'avère essentielle, avant de s'engager dans la thérapie DCI très onéreuse, invasive et parfois moins bien documentée. 4BRAPPORT COUT-EFFICACITE Une revue de la littérature limitée aux évaluations économiques du DCI dans le cadre de la prévention primaire a été réalisée. Douze évaluations économiques portant sur l'utilisation du DCI en prévention primaire ont été retenues. Trois évaluations économiques du DCI ont été réalisées en même temps que des essais cliniques aléatoires. Avec un horizon limité à la durée de l essai, ces études surestiment l Incremental Cost-Effectiveness ratio (ICER) (c'est-à-dire des ICER trop élevés) puisqu elles n ont en effet pas pu prendre en compte les coûts à long terme de l alternative au DCI et les bénéfices à long terme de l'utilisation du DCI. Leurs ICER varient de à par année de vie gagnée (Life year gained - LYG). Si les résultats sont envisagés à plus long terme, le rapport coût efficacité devient plus favorable et varie entre à par LYG. Les principaux paramètres déterminant les ICER des études examinées comprennent : le coût du DCI, la fréquence du remplacement du défibrillateur, le taux annuel de mortalité toutes causes, la réduction relative des risques par DCI et les hypothèses quant aux avantages potentiels sur la vie entière. Cependant, toutes ces évaluations économiques ont été réalisées en Amérique du Nord et en Australie, où les systèmes de soins de santé et les coûts de la santé ne peuvent directement se comparer à ceux pratiqués en Belgique. Il s'ensuit qu'il pourrait s'avérer problématique de transposer les observations et conclusions actuelles à l'environnement belge. C'est pour cette raison que l'on a procédé à une analyse des coûts des soins de santé en Belgique dans la perspective du système d'assurance de soins de santé belge. Le modèle simule un ensemble hypothétique de 1000 patients provenant de l étude SCD-HeFT, et compare l'implantation d'un DCI en prévention primaire avec une thérapie conventionnelle. Les données observées dans l'essai SCD- HeFT durant une période de 5 ans ont été projetées (trois scénarios d extrapolation) pour la durée de vie d'un patient à l aide d un modèle Markov (longueur de cycle mensuel). Afin de permettre la comparaison avec les résultats basés sur l essai SCD- HeFT, on a également utilisé, pour le modèle, le Hazard Ratio et les probabilités de mortalité totales rapportés dans l'essai MADIT II. Toutes les rubriques relatives aux coûts figurant dans le modèle proviennent du registre des DCI en Belgique décrit en détail au chapitre 7. En ce qui concerne les résultats de base (données provenant de l essai SCD-HeFT), les ICER du DCI par rapport à la thérapie conventionnelle sont de (95% IC: ) par LYG et de ( ) par Quality Adjusted Life Year (QALY) gagné pour le scénario d extrapolation le plus favorable, et ( ) par LYG et ( ) par QALY gagné dans le pire scénario d extrapolation. Avec les données MADIT II, les ICER étaient plus favorables et variaient de ( ) à ( ) par LYG et de ( ) à ( ) par QALY gagné, en fonction du scénario d'extrapolation envisagé.

10 vi Défibrillateur cardiaque implantable KCE reports 58B Outre l'analyse de sensibilité probabiliste, la sensibilité des résultats aux variations des taux de discount et de la fréquence de remplacement du défibrillateur a été évaluée de manière déterministe au moyen d'analyses de scénarios. Si l'on fixe à 3% les taux de discount pour les coûts et les bénéfices, comme les directives internationales le recommandent souvent (au lieu de 3% pour les coûts et 1,5% pour les avantages d'après les directives belges), les ICER pour le scénario d extrapolation le plus optimiste, augmentent de à par LYG et de à par QALY gagné. En ce qui concerne le remplacement de l'appareil, si l'on remplace les générateurs plus fréquemment, les ICER pour les patients DCI présentent moins d'avantages. Par contre, par comparaison au cas de base (remplacement tous les cinq ans), si la durée de vie des défibrillateurs est portée à 7 ans, le rapport coût-efficacité du DCI par rapport à la thérapie conventionnelle s'améliore à par LYG ou par QALY gagné. Enfin, on a évalué l impact budgétaire annuel de l'élargissement de la couverture pour l'implantation des DCI en prévention primaire, sur base d'un nombre escompté de 2000 nouveaux implants par an. Avec un budget initial de en 2007, le budget annuel s'accroît progressivement dans la période en raison du cumul des frais de suivi des patients DCI toujours en vie et des 2000 nouvelles implantations annuelles additionnelles. En 2012, le budget prévu augmente abruptement (jusqu'à ), principalement à cause du remplacement des premiers DCI implantés cinq ans auparavant (2007) auquel s'ajoutent les nouvelles implantations annuelles habituelles. Dans les années suivantes, l'impact budgétaire enregistre une augmentation constante à cause du nombre sans cesse croissant de patients DCI pour lesquels il faut assurer un suivi. Le coût net (ou incrémentiel, c'est-à-dire en déduisant le coût de la thérapie conventionnelle pour ces patients) pour les instances gouvernementales de la santé, de l'élargissement des indications pour le DCI à la prévention primaire (telle que définie dans SCD-HeFT) est estimé à plus de 55 millions d' en 2007, à plus de 100 millions d' en 2012 et se stabilise aux environs de 154 millions d' par an en 2022 si l'on considère 2000 nouvelles implantations par an. Il importe de considérer cette prévision budgétaire à long terme puisque le coût d'un DCI constitue plus qu'une dépense annuelle à caractère unique. Ce sont spécialement les coûts de remplacement de l'appareil chez les patients en vie qui engendrent périodiquement des coûts supplémentaires. 5BIMPLICATIONS POUR LES PATIENTS On ne s'attend pas à ce que la thérapie DCI change la qualité de vie d'un patient de manière substantielle. En effet, si aucune arythmie potentiellement mortelle ne survient chez un patient donné, l'appareil n'a aucun effet bénéfique. A l opposé, la présence physique d'un appareil et le stress associé à son déclenchement, qu'il soit approprié ou non, pourrait perturber la qualité de vie des patients. Cependant, aucun impact clair sur la qualité de vie des patients n est démontré dans la littérature scientifique par les rares études disponibles sur ce sujet. Mais ce qui est certain c est que supprimer un risque annuel de mort subite de 2% (au mieux) par l'implantation d'un DCI se fera au prix pour le patient de la nécessité d'un acte chirurgical, d'une médicalisation accrue sa vie durant, d'interventions répétées environ tous les cinq ans, ainsi que du risque de complications. En outre, comme il ressort de la littérature, le patient DCI connaîtra des restrictions pour la conduite d'un véhicule et parfois pour ses activités professionnelles et/ou de loisirs. De plus, l entourage du patient pourrait également souffrir de la situation. Ces conséquences revêtent la plus haute importance pour les patients et l information doit leur être donnée afin que chacun d entre eux puisse donner ou non son consentement éclairé avant de subir l intervention. Le DCI questionne également le type de mort souhaité par l individu en général ou dans le contexte plus particulier de la fin de vie.

11 KCE Reports 58B Défibrillateur cardiaque implantable vii Enfin, l implantation d un DCI pose également toute une série de questions d ordre éthique tant au niveau du patient (de l opportunité d'implanter un DCI chez tel ou tel patient, au type d information dont il devrait disposer) ; qu au niveau sociétal (choix d allocation des ressources financières limitées). Ces questions ont été débattues au cours d une table ronde regroupant des éthiciens belges. 6BLE REGISTRE DE L'ICD EN BELGIQUE Une description des patients chez qui on a implanté un DCI en Belgique dans les années 2001 et 2005 est présentée. En associant les données des mutuelles quant aux demandes d'indemnisation, les données cliniques et celles relatives à l'appareil provenant b des formulaires de demande adressées à l'inamif F, nous avons pu analyser les caractéristiques de la population, les données d'hospitalisation, la consommation des soins de santé, la délivrance de médicaments, la durée de vie des appareils implantés ainsi que la mortalité. Les données de coût ainsi obtenues furent utilisées pour alimenter le modèle décrit plus haut. Les caractéristiques de base des patients dans le registre sont comparables à celles provenant des autres registres internationaux : l'âge moyen des patients en 2005 était de 62,8 ans, dont 85% d'hommes. Chez 66% des patients, la maladie cardiaque sousjacente était une maladie coronarienne et chez 14% d'entre eux, il s'agissait de cardiomyopathie dilatée idiopathique. Chez les patients souffrant d'une maladie cardiaque ischémique, 61% présentaient une fraction d'éjection <36%. Malheureusement, par manque d'informations, le statut fonctionnel des patients n'a pas pu être catégorisé. La plupart des implantations (80%) étaient pratiquées dans le cadre d'une prévention secondaire, car, actuellement, le remboursement des DCI en prévention primaire est restreint. Dix-huit hôpitaux ont pratiqué des implantations de DCI en Belgique. Dans la pratique, on n'a pas dégagé de différence nette selon la maladie cardiaque sous-jacente, la fraction d'éjection ou la proportion d'indications de prévention primaire mais les petits nombres d'interventions rendent souvent difficile toute comparaison fiable entre les centres. Les DCI de marque Guidant (Boston Scientific) et Medtronic enregistrent le taux de pénétration le plus élevé dans les hôpitaux belges avec des parts de marché respectives de 46% et 49% en 2001 et de 39% et 35% en La durée de vie des appareils implantés en Belgique en 2001 diffère d'un fabricant à l'autre et les courbes de durée de vie des implants divergent considérablement, soit de 4 années de moins pour Guidant. Le manque d'informations suffisantes ne permet pas d'expliquer cette différence. Seulement 63% des patients souffrant d'une maladie cardiaque ischémique, se sont vus prescrire une statine, ce qui correspond aux chiffres obtenus dans les essais DCI mais qui reste néanmoins un taux décevant étant donné que les statines ont prouvé leur capacité à réduire la mortalité toutes causes chez les patients atteints d'une maladie cardiaque ischémique. On a prescrit des β-bloquants chez 74% des patients, une proportion similaire aux pratiques de prescription dans les essais DCI. Cent quatre des 325 personnes ayant reçu un DCI en 2001 (32%) et 78 sur les 973 personnes implantées en 2005 (8%) étaient décédées à la fin de Nous avons pu obtenir la cause de ces décès en contactant les centres d'implantation. En 2001, 33% des décès étaient causés par une crise cardiaque, 16% à un cancer et 13% d'entre elles étaient subites. En 2005, ces chiffres étaient de 42%, 10% et 10% respectivement. Un nombre considérable de morts subites (19/161, soit 11,8%) se produit chez des patients chez lesquels on avait implanté un appareil précisément aux fins d'éviter une mort subite. b Institu National d Assurance Maladie-Invalidité

12 viii Défibrillateur cardiaque implantable KCE reports 58B 7BQUESTIONS ORGANISATIONNELLES Les cardiologues belges demandent actuellement l'élargissement du remboursement des DCI en prévention primaire aux patients présentant le profil décrit dans les essais MADIT II et SCD-HeFT. Cette demande constitue une des principales raisons qui ont poussé à l'exécution de ce rapport HTA. D'un point de vue organisationnel, nous souhaitions évaluer quelle pourrait être l'augmentation future du nombre d'implantations de DCI en réponse à cet élargissement de remboursement. Nous avons extrapolé l'effet des principaux essais de DCI sur le taux d'implantation dans les pays voisins de la Belgique. Une estimation grossière aboutit à une hausse escomptée du nombre de nouvelles implantations en Belgique de l'ordre de 2000 DCI par an.

13 KCE Reports 58B Défibrillateur cardiaque implantable ix 8BCONCLUSION Il existe de solides éléments justifiant l'implantation d'un DCI en prévention primaire chez certains patients à haut risque, à savoir chez les patients souffrant d'une maladie cardiaque ischémique, dont la fonction ventriculaire gauche est gravement diminuée et atteints d'insuffisance cardiaque symptomatique, dont la gravité ne dépasse pas la classe III de NYHA. Chez la plupart des patients ayant actuellement un DCI implanté, l'appareil installé ne s'est encore jamais déclenché pour donner un choc électrique approprié, ce qui indique le besoin d'une meilleure stratification des risques avant l'implantation. Notre étude économique, basée sur le Registre du DCI belge et sur les résultats de l'essai clinique SCD-HeFT, donne un intervalle de confiance de 95% pour l'icer de base de à par QALY ce qui démontre que l implantation d un DCI est un traitement inefficient pour la prévention primaire de la mort subite. Si l'on commençait en 2007 en ajoutant quelque 2000 nouvelles implantations par an, on parviendrait à la projection d'un coût annuel net à long terme s'élevant à 154 millions d'euros à charge de l INAMI. Parvenir à une utilisation plus efficace des DCI requiert un débat qui rassemblerait tous les acteurs et qui devrait permettre une discussion sur les doutes quant à l'efficacité des DCI, quant aux répercussions d'une implantation sur la vie quotidienne des patients ainsi que sur la relation coût-efficacité et l'impact budgétaire de l'appareil. Tout d'abord, il faudrait encourager les médecins à traiter médicalement les patients souffrant d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque en s'inspirant des pratiques fondées sur les données objectives obtenues et à limiter l'implantation de DCI chez les patients appartenant aux sous-groupes pour lesquels on en a démontré l'avantage. Deuxièmement, il faut pleinement impliquer les patients dans le processus de prise de décision et les informer complètement quant aux avantages et risques potentiels liés à l'intervention et quant à la nécessité ultérieure d'un entretien et d'un suivi obligatoires de l'appareil, et ce toute leur vie durant. Troisièmement, il faudrait organiser un débat au niveau de la société pour voir dans quelle mesure celle-ci est prête à payer pour des appareils extrêmement onéreux qui prolonge la vie de manière très limitée Enfin, l'industrie devrait améliorer les performances des DCI, en prolongeant la durée de vie des piles par exemple, ce qui réduirait le nombre de remplacements nécessaires des DCI. Si l'on tenait compte de toutes ces considérations, on pourrait parvenir à une politique de remboursement des DCI bien plus efficiente.

14 x Défibrillateur cardiaque implantable KCE reports 58B 9BRECOMMANDATIONS 1. Une extension du remboursement des DCI à la prévention primaire de la mort subite conduirait à l expansion d une technologie dans une indication dont l ICER moyen est de par QALY. Un remboursement sans restriction du DCI pour tous les patients rencontrant les critères qui ont été utilisés dans les études cliniques comme MADIT II et SCD-HeFT résulterait en une utilisation non efficiente des ressources. A long terme, l impact budgétaire deviendrait énorme : il a été estimé à 154 millions d euros par an pour une augmentation supposée de 2000 nouvelles implantations par an. 2. Il n y a pas de données probantes indiquant que le DCI apporte plus de bénéfices que d inconvénients chez les personnes très âgées. La manière dont l âge pourrait être inclus dans les critères de remboursement n est pas claire. En outre on ne sait pas si l inclusion d un critère d âge serait acceptable d un point de vue sociétal. 3. La longévité du DCI est un élément déterminant dans le rapport coûtefficacité de la thérapie par DCI. Accroître la durée de vie des piles résulterait en une amélioration de l efficience. Idéalement, la longévité d un DCI devrait dépasser la durée de vie du patient, épargnant alors le remplacement de l appareil. Les fabricants devraient être encouragés à augmenter de la durée de vie du dispositif en imposant une période de garantie plus longue (5 ans ou plus). 4. Les procédures de remboursement actuelles en Belgique (appelées conventions) et la limitation des centres qui pratiquent des implants ont permis de prévenir une croissance effrénée du nombre de DCI implantés dans notre pays. Cette procédure doit se poursuivre et le nombre de centres doit rester limité dans les années futures, de manière à concentrer l expertise dans de grands centres et à prévenir une augmentation inopportune d implantation de DCI liée à un mécanisme de demande induite. 5. L étude des formulaires INAMI de demande de remboursement de DCI a révélé certains défauts. Pour les futures études et l examen par les pairs de la pratique DCI en Belgique, de meilleures procédures de demandes et d enregistrement devraient être mises au point comprenant le rapportage obligatoire des caractéristiques de base des patients, leur traitement médicamenteux en cours, la fraction d éjection, la classe NYHA, les comorbidités, etc. En outre, un consentement éclairé écrit du patient devrait être imposé. 6. Etant donné l usage croissant de la thérapie par implant chez les patients souffrant de défaillance cardiaque, il est nécessaire de lancer une étude critique de l efficacité clinique et du rapport coût-efficacité de la thérapie par resynchronisation (CRT) pour ces patients de même que de l apport de l implantation d appareils qui combinent les fonctions CRT et défibrillation (CRT-D).

15 KCE reports 58 ICD 1 TABLE OF CONTENTS SCIENTIFIC SUMMARY 1 OBJECTIVE AND SCOPE BACKGROUND SUDDEN CARDIAC DEATH ARRHYTHMIAS IN ISCHAEMIC HEART DISEASE THE IMPLANTABLE CARDIOVERTER DEFIBRILLATOR (ICD) HEART FAILURE CARDIAC RESYNCHRONISATION THERAPY (CRT) CLINICAL EFFECTIVENESS DATA SOURCES SECONDARY PREVENTION PRIMARY PREVENTION Randomized Controlled Trials on ICD in primary prevention Systematic Reviews on ICD in primary prevention HTAs on ICD in primary prevention HARMS CLINICAL EFFECTIVENESS: DISCUSSION Underlying heart disease Ejection Fraction NYHA Class Age and Gender Non Cardiac co-morbidities Indicators of Arrhythmic risk Time dependence of SCA in relation to AMI Concomitant Therapies COST-EFFECTIVENESS: REVIEW OF THE LITERATURE INTRODUCTION LITERATURE SEARCH AND SEARCH RESULTS HTAs Literature reviews Economic evaluations SUMMARY OF THE MAIN FINDINGS Efficiency of ICD in secondary prevention Efficiency of ICD in primary prevention ECONOMIC EVALUATION OF ICD IMPLANTATION IN A BELGIAN SETTING COST-EFFECTIVENESS ANALYSIS Study design Efficacy data Epidemiological and clinical data Cost data Sensitivity analyses Results...56

16 2 ICD KCE reports Sensitivity analyses BUDGET IMPACT ANALYSIS CONCLUSION PATIENT ISSUES METHODOLOGY Literature Patient organisations Ethical issues FINDINGS: THE PATIENT S PERSPECTIVE ICD and Quality of Life ICD and Quality of Death Patient organisations Discussion RESULTS OF THE EXPERT PANEL INTERVIEW General comments on the workshop Patient-physician relationship Social ethics THE BELGIAN ICD REGISTRY PREFACE NOMENCLATURE AND ICD CENTRES Nomenclature codes ICD centres DEMOGRAPHIC, SOCIO-ECONOMIC, GEOGRAPHICAL AND ADMISSION DATA Gender Age Comparison age-sex distribution ICD population 2005 with reference population Social Security Status Preferential tariff Social Security Qualification Criterion 120 days of hospitalization Criterion more than 6 hospital admissions Residence CLINICAL DATA Underlying heart disease Manufacturer Replacement Indication ICD-device classes Ejection Fraction HOSPITAL CHARACTERISTICS Underlying heart disease Implant indication Ejection Fraction PATIENT CHARACTERISTICS BASED ON ETIOLOGY Gender Age Province Ejection fraction Type of prevention SURVIVAL ANALYSIS Patient survival ICD Longevity...107

17 KCE reports 58 ICD ICD longevity according to manufacturer DELIVERY OF MEDICATION AFTER IMPLANTATION IN Statins ß-blockers MORTALITY ANALYSIS ORGANISATIONAL ISSUES EXPANSION OF COVERAGE TO PRIMARY PREVENTION EMERGING INDICATIONS FOR CRT-D ICD IMPLANT CENTRES GENERAL DISCUSSION UNCERTAINTIES IN THE EFFECTIVENESS OF THE ICD PATIENT VALUES AND SOCIETAL PRIORITIES THE COST-EFFECTIVENESS ISSUE CONCLUSION RECOMMENDATIONS REFERENCES APPENDICES...138

18 4 ICD KCE reports 58 ACC ACE-inhibitor AHA AMI AMIOVIRT AR ARR BWGCPE CABG-PATCH CAT CHD CRT CRT-D CRT-P CVD DEFINITE DINAMIT ECG EF EPS ESC HF HR HR-Qol HTA IHD LVEF MADIT MI NNT NYHA QoL RCT RR RRR SCA SCD SCD-HeFT SR VPB GLOSSARY American College of Cardiology Angiotensin Converting Enzyme inhibitor American Heart Association Acute Myocardial Infarction Amiodarone Versus Implantable Cardioverter-Defibrillator Randomized Trial Absolute Risk Absolute Risk Reduction Belgian Working Group on Cardiac Pacing and Electrophysiology Coronary Artery bypass Graft Patch Trial Cardiomyopathy Trial Coronary Heart Disease Cardiac Resynchronisation Therapy Cardiac Resynchronisation Therapy, combined with ICD Cardiac Resynchronisation Therapy, combined with Pacing Cardiovascular Disease Defibrillators in Non-Ischaemic Cardiomyopathy Treatment Evaluation Defibrillator in Acute Myocardial Infarction Trial Electrocardiogram Ejection Fraction Electrophysiologic Study European Society of Cardiology Heart Failure Hazard Rate Health-Related Quality of Life Health Technology Assessment Ischemic Heart Disease Left Ventricular Ejection Fraction Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial Myocardial Infarction Number Needed to Treat New York Heart Association Quality of Life Randomized Controlled Trial Relative Risk Relative Risk Reduction Sudden Cardiac Arrest Sudden Cardiac Death Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial Systematic Review Ventricular Premature Beat

19 KCE reports 58 ICD 5 1 OBJECTIVE AND SCOPE This HTA provides a systematic review of the clinical effectiveness and the costeffectiveness of implantable cardioverter defibrillators (ICDs) compared with conventional therapy in people at risk of sudden cardiac death (SCD) due to ventricular tachyarrhythmias. Furthermore, the use of these devices is considered from a patient and a public health care perspective. A description will be provided of the current and past use of ICDs in Belgium. Two broad categories of patients are generally considered with respect to ICDs: patients who have already experienced a symptomatic tachyarrhythmia (cardiac arrest, hypotension, syncope, ) and patients at high risk for developing a life threatening arrhythmia. Secondary prevention relates to patients in the first group and has been the most common area of application for the ICD so far. No new trials have been reported on secondary prevention since the year Several HTAs on secondary prevention have been published in the past, the most recent ones by the NHS HTA Programme 1 (2005) and the Swedish Council on Technology in Health Care 2 (2006). Since no new trials on secondary prevention have been reported after the year 2000, we will focus in this HTA report on the use of ICD in primary prevention, i.e. in patients who did not yet experience a serious arrhythmic event but who are considered being at high risk for it. As far as the use of ICDs in secondary prevention is concerned, this HTA report will only summarize the available evidence. In primary prevention, patients at high risk for cardiac arrest can be distinguished into one of four different categories of heart disease: ischaemic cardiomyopathy, nonischaemic (or idiopathic) cardiomyopathy, electrical disease and (surgically corrected) congenital heart disease. Only a limited number of patients belong to the latter two categories and because of their specific nature, they will not be discussed in depth. This HTA report refers to the use of implantable defibrillators in the primary prevention of sudden cardiac death in patients with ischaemic or nonischaemic cardiomyopathy.

20 6 ICD KCE reports 58 2 BACKGROUND 2.1 SUDDEN CARDIAC DEATH Cardiac death essentially can occur either as sudden arrhythmic death (cardiac arrest) or as a consequence of pump failure (heart failure, cardiogenic shock). Sudden cardiac death (SCD) is defined as a natural death due to cardiac causes, heralded by an abrupt loss of consciousness within one hour of the onset of acute symptoms. Pre-existing heart disease may have been known to be present, but the time and mode of death are unexpected. 3 Sudden cardiac death is among the most common causes of death in developed countries. It is estimated that yearly about 0.1 to 0.2% of the population dies suddenly. This means that in Belgium presumably people die suddenly each year as a consequence of cardiac arrest. Approximately 50% of all coronary heart disease (CHD) deaths are sudden deaths and in approximately half of them, SCD is the first manifestation of the disease. 4 An unexpected cardiac arrest is mostly caused by ventricular tachyarrhythmias, more specific sustained ventricular tachycardia or ventricular fibrillation. Virtually any cardiac disease can lead to these fatal arrhythmias but most commonly (75%) 5 the underlying disease is coronary heart disease, i.e. an acute or chronic deficient oxygen supply to the heart due to obstructed or narrowed coronary arteries. SCD is certainly not always caused by a massive heart attack. Depending on the author, acute infarction is estimated to be the triggering event in 20% to 50% 6 of SCDs. 5 In other cases, myocardial scarring results from one or more, sometimes subclinical, old infarctions. Apart from ischaemic heart disease most of the remaining cases of SCD are caused by cardiomyopathies (heart muscle anomalies) or result from primary electrical heart disease. Studies from the UK and the US estimate that 4% of SCDs fall into the latter category. 7 Because sudden cardiac arrest (SCA) mostly occurs out-of-hospital and given the very short time interval (minutes) that is available to intervene, SCA mostly leads to SCD. The only way of restoring normal heart rhythm in these patients is by means of defibrillation, the application of an electrical shock to the chest which depolarizes the heart and enables normal heart rhythm to resume. Only in rare instances, patients are lucky enough to develop a SCA in an environment where immediate advanced life support is available. This typically occurs in a hospital or in a public place where bystanders, trained in advanced life support can start resuscitation until the life-saving external defibrillation shock restores heart rhythm. Results from the Seattle cardiacrehabilitation program showed that survival rate was almost 100% if patients with ventricular fibrillation are defibrillated immediately. After delays of 4 to 5 minutes, the survival rate decreases to 15 to 40%, and after 10 minutes or longer, 95% of the victims die. 8 Thus, most cases of SCA are not amenable to treatment and one has to rely on preventive measures to reduce the enormous burden of fatalities due to SCA. It has been known for decades that patients at highest risk for SCA after an acute myocardial infarction (AMI) have substantial left ventricular dysfunction and frequent ventricular premature beats (VPB). Decades ago, prevention of cardiac arrest was empirically directed at treating these VPBs which were considered harbingers of SCD. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) however made clear that treatment with the anti-arrhythmics encainide and flecainide induced, rather than prevented, the occurrence of cardiac arrest. 9 In specific cases, such as following an AMI, ß -blocking agents and angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors were found to be helpful in preventing SCD. In broader categories of patients, amiodarone has been the most used anti-arrhythmic drug used in the prevention of SCD. A systematic review of 15 relatively small trials on the effects of amiodarone in patients at risk for SCD showed that it reduced total mortality by 10 19%. Amiodarone reduced risk similarly in patients after MI, with heart failure or with clinically evident arrhythmia. 10 In the Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD- HeFT) however, the largest trial ever on amiodarone for the prevention of SCD, amiodarone was associated with a similar risk of death as compared with placebo (HR

21 KCE reports 58 ICD ; 97.5% CI ). 11 Sotalol is a particular ß -blocker with antiarrhythmic properties comparable to amiodarone. It is effective in suppressing ventricular arrhythmias but is has greater proarrhythmic effects and has not been shown to provide a clear increase in survival. 4 Considering that immediate external defibrillation is only rarely available in victims of SCA and that medical therapy to prevent the occurence of SCA barely offers any benefit, the hopes for saving those victims more and more relied on implanting a defibrillator that would provide an immediate defibrillation in case a life threatening arrhythmia occured. It is estimated that yearly up to people die suddenly in Belgium. Most of them have ischaemic heart disease. Many more patients are at high risk of developing sudden cardiac death and constitute the population amenable for an ICD. 2.2 ARRHYTHMIAS IN ISCHAEMIC HEART DISEASE The type of arrhythmia that is responsible for the SCA in ischaemic heart disease (IHD) depends on the temporal relation of the fatal arrhythmia and the myocardial infarction (MI). In the acute phase of a MI, the metabolic consequences of severe ischemia may trigger ventricular fibrillation, even though ventricular function was often normal before the event. This seems to be the most common mechanism responsible for SCD in patients with IHD but no previous MI. 12 As mentioned earlier, this mechanism may account for 20 to 50% of cases of SCA. The risk of SCD accompanying an AMI is greatest in the first few hours and declines rapidily thereafter. Many patients die before reaching a hospital. If they are succesfully defibrillated within minutes following the arrest, e.g. in a public area or in the emergency room of the hospital, recurrent VF occurs no more frequent than in a control AMI population without VF. Hence, treatment of these patients is no different from that of other patients following an AMI and there is no indication for an ICD to be implanted. In secondary prevention ICDtrials, patients succesfully resuscitated from SCA therefore were excluded from 13, 14 enrollment if the SCA took place within 72 hours following an AMI. Myocardial scar formation after an infarction may lead to the development of a substrate for intramyocardial reentry, resulting in ventricular tachycardia, which, in turn, may precipitate SCA in the absence of acute ischemia. This type of ventricular tachycardia (usually monomorphic) may develop days or years after the index infarction. 6 The VALIANT study provides 21 st century data on the temporal change of the risk of SCD in patients admitted to hospital with an AMI. 15 Solomon et al studied patients admitted with an AMI, complicated by left ventricular dysfunction (defined as an EF 40%), heart failure or both. The median duration of follow-up was 24.7 months. The risk of SCA was highest within the first week and fell rapidly within the first month after the MI (1.4%/month) and gradually decreased to 0.50%/month in months 2-6 reaching a steady state at approximately 1 year (0.14 to 0.18% per month). The risk of SCD was greatest among patients with the lowest EF and reached 2.3% per month in patients with an EF 30%. In a Finnish study on 675 consecutive patients discharged from hospital after an AMI, and not selected by ejection fraction, a different picture emerged. 16 During a mean follow-up of 43 months, total mortality was 15.0%. Among the cardiac deaths (8.7%), 22 were sudden. The epidemiologic pattern of SCD was different from that reported in older studies. Arrhythmic events or SCDs did not concentrate early after the index event in this registry, but most of them occurred more than 18 months after the AMI. Apart from acute and chronic ischemia, ventricular damage after one or more MIs and subsequent remodelling may lead to congestive heart failure which induces neural and humoral stimuli that may promote ventricular tachyarrhythmias in susceptible patients. It has to be mentioned that, if obstructive coronary heart disease is complicated by ventricular arrhythmias, especially in patients with left main or proximal left anterior descending artery disease, there is a reasonable likelihood that revascularisation will reduce the frequency and complexity of the arrhythmias and, in some patients, will eliminate arrhythmias. 4