Utilisation des coagulomètres portables chez les patients sous anticoagulants oraux: Health technology Assesment. KCE reports 117B

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1 Utilisation des coagulomètres portables chez les patients sous anticoagulants oraux: Health technology Assesment KCE reports 117B Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg Centre fédéral d expertise des soins de santé 2009

2 Le Centre fédéral d expertise des soins de santé Présentation : Le Centre fédéral d expertise des soins de santé est un parastatal, créé le 24 décembre 2002 par la loi-programme (articles 262 à 266), sous tutelle du Ministre de la Santé publique et des Affaires sociales, qui est chargé de réaliser des études éclairant la décision politique dans le domaine des soins de santé et de l assurance maladie. Conseil d administration Membres effectifs : Membres suppléants : Pierre Gillet (Président), Dirk Cuypers (Vice président), Jo De Cock (Vice président), Frank Van Massenhove (Vice président), Yolande Avondtroodt, Jean-Pierre Baeyens, Ri de Ridder, Olivier De Stexhe, Peter Degadt, Daniel Devos, Jean-Noël Godin, Floris Goyens, Jef Maes, Pascal Mertens, Raf Mertens, Marc Moens, François Perl, Marco Schetgen, Yves Smeets, Patrick Verertbruggen, Michel Foulon, Myriam Hubinon. Rita Cuypers, Christiaan De Coster, Benoît Collin, Lambert Stamatakis, Karel Vermeyen, Katrien Kesteloot, Bart Ooghe, Frederic Lernoux, Anne Vanderstappen, Paul Palsterman, Geert Messiaen, Anne Remacle, Roland Lemeye, Annick Poncé, Pierre Smiets, Jan Bertels, Catherine Lucet, Ludo Meyers, Olivier Thonon. Commissaire du gouvernement : Roger Yves Direction Directeur général a.i. : Jean-Pierre Closon Contact Centre fédéral d expertise des soins de santé (KCE). Cité Administrative Botanique, Doorbuilding (10 ème ) Boulevard du Jardin Botanique, 55 B-1000 Bruxelles Belgium Tel: +32 [0] Fax: +32 [0] info@kce.fgov.be Web :

3 Utilisation des coagulomètres portables chez les patients sous anticoagulants oraux : Health Technology Assessment KCE reports 117B JEANNINE GAILLY, SOPHIE GERKENS, ANN VAN DEN BRUEL, STEPHAN DEVRIESE, CAROLINE OBYN, IRINA CLEEMPUT Centre fédéral d expertise des soins de santé Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg Belgian Health Care Knowledge Centre 2009

4 KCE reports 117B Titre : Utilisation des coagulomètres portables chez les patients sous anticoagulants oraux: Health technology Assesment. Auteurs : Experts externes : Remerciements : Validateurs externes : Conflits d intérêt : Disclaimer : Jeannine Gailly (KCE), Sophie Gerkens (KCE), Ann Van Den Bruel (KCE), Stephan Devriese (KCE), Caroline Obyn (KCE), Irina Cleemput (KCE) Nicole Bechhoff (INAMI/RIZIV), Guy Beuken (SSMG), Neree Claes (UHasselt), Anne Demulder (Brugmann), Stéphane Eeeckhoudt (UCL), Mike Smet (UA), Christel Van Campenhout (IPH), Alain Verstraete (UGent). Jan Michels (Domus Medica), Cedric Hermans (UCL), Peter Verhamme (KUL), Roche diagnostics, Instrumentation Laboratory. Els Bailleul (OLVZ Aalst), Serge Motte (Erasme), Steven Simoens (KUL) Els Bailleul a déclaré avoir participé au groupe de travail de l Institut Scientifique de santé Publique sur les appareils portables. Alain Verstraete a déclaré avoir reçu une bourse, un honoraire ou des fonds en tant que membre d un staff ou une autre forme de compensation pour la conduite d une recherche et une rémunération pour une communication, un subside de formation, une prise en charge de frais de voyage ou paiement à l occasion d une participation à un symposium de Roche Diagnostics. Les experts externes ont collaboré au rapport scientifique qui a ensuite été soumis aux validateurs. La validation du rapport résulte d un consensus ou d un vote majoritaire entre les validateurs. Le KCE reste seul responsable des erreurs ou omissions qui pourraient subsister de même que des recommandations faites aux autorités publiques. Mise en Page : Ine Verhulst Bruxelles, 12 novembre 2009 Etude n Domaine : Health Technology Assessment (HTA) MeSH : "Point-of-Care Systems", "International Normalized Ratio", "Anticoagulants", "Meta-Analysis ", Costs and cost analysis NLM classification : QV 193 Langage : français, anglais Format : Adobe PDF (A4) Dépôt légal : D/2009/10.273/48 La reproduction partielle de ce document est autorisée à condition que la source soit mentionnée. Ce document est disponible en téléchargement sur le site Web du Centre fédéral d expertise des soins de santé. Comment citer ce rapport? Gailly J, Gerkens S, Van Den Bruel A, Devriese S, Obyn C, Cleemput I. Utilisation des coagulomètres portables chez les patients sous anticoagulants oraux: Health technology Assesment. Health Technology Assessment (HTA). Bruxelles : Centre fédéral d expertise des soins de santé (KCE) KCE Reports 117B. D/2009/10.273/48

5 KCE Reports 117B POC i PRÉFACE Nombreux sont les patients qui prennent des anticoagulants oraux, le plus souvent durant de très longues périodes voire durant toute leur vie. Le traitement améliore l espérance de vie et diminue les risques d accidents thromboemboliques mais il nécessite un suivi rigoureux et contraignant. En effet, divers facteurs, dont l alimentation ou la prise concomitante d autres médicaments, peuvent modifier l action de l anticoagulant dont la dose doit dès lors être régulièrement adaptée pour éviter soit la formation de caillots, soit l hémorragie. Ces patients se soumettent donc à des prises de sang régulières, au minimum mensuelles, pour l adaptation correcte de leurs doses. Cette surveillance consomme du temps et de l argent sans compter le fait que rares sont les personnes qui apprécient de subir régulièrement des prises de sang. L apparition récente de coagulomètres portables utilisables n importe où, soit par le médecin traitant, soit par le patient lui-même, pourrait réduire considérablement la pénibilité de cette surveillance. Cependant, avant de diffuser largement l utilisation d un tel instrument, il est indispensable d en vérifier la valeur technique, la précision diagnostique et les bénéfices que le patient peut en retirer. L utilisation potentielle des coagulomètres par les patients impose aussi une réflexion sur l évolution du modèle d organisation des soins qu elle entraîne. Enfin, la répercussion de son utilisation sur le budget des soins de santé est également à prendre en considération. C est à toutes ces questions que s attaque le présent rapport, réalisé entièrement à l intérieur du KCE mais soumis comme d habitude à l évaluation critique d experts externes que nous remercions chaleureusement. Jean-Pierre Closon Directeur général a.i.

6 ii POC KCE Reports 117B INTRODUCTION RESUME En Belgique, plus de patients suivent un traitement anticoagulant oral à base d antagonistes de la vitamine K, surtout en raison de fibrillation auriculaire, de prothèse valvulaire cardiaque, de thrombose veineuse profonde, d embolie pulmonaire ou d accident vasculaire cérébral. Un suivi régulier du traitement, classiquement par dosage de l International Rationalized Ratio (INR), est essentiel. En effet, un niveau élevé d anticoagulation peut entraîner des hémorragies et, à l inverse, un niveau bas risque de provoquer la formation de caillots de sang. Actuellement, dans la pratique courante, un échantillon de sang est prélevé par ponction veineuse, le plus souvent par le médecin généraliste (MG), et est ensuite transféré à un laboratoire qui va doser l INR grâce à un appareil de laboratoire étalonné. Par la suite, le laboratoire communique le résultat de l INR au MG qui, à son tour, contacte le patient et adapte la posologie, le cas échéant. Trois évolutions sont susceptibles d influencer l organisation de l anticoagulothérapie orale dans un avenir proche : D abord, des cliniques d anticoagulation ont été créées en Belgique, au sein desquelles un professionnel de la santé procède au test INR et adapte la dose de traitement. Ensuite, des coagulomètres portables (POC : point-of-care devices) sont désormais disponibles pour la surveillance «au lit du patient». Grâce à ces appareils, le patient ou le médecin peut doser instantanément l INR à l aide d une goutte de sang. Cette technologie pourrait remplacer le dosage de l INR en laboratoire. En outre, ces POC permettent l émergence de nouvelles formes d organisation des soins, comme l autogestion par le patient («patient self-management» ou PSM dans lequel le patient procède lui-même au contrôle et adapte la posologie en conséquence) et l automesure par le patient («patient self-testing» ou PST dans lequel le patient procède au contrôle, mais où la dose du traitement est adaptée par un professionnel de la santé). Et enfin, de nouveaux anticoagulants (les inhibiteurs du facteur Xa) sont actuellement élaborés et testés, ce qui pourrait rendre le suivi par l INR obsolète. Bien que les études montrent des résultats prometteurs, la place précise de ces nouveaux médicaments dans l arsenal thérapeutique reste encore à déterminer. OBJET DE L ETUDE Le présent «Health Technology Assessment» sur le suivi de l anticoagulothérapie orale par des coagulomètres portables a pour but de répondre à 4 questions: 1. Quelle est l efficacité clinique du suivi par les coagulomètres portables? 2. Quels sont les besoins et les préférences des patients quant à l utilisation des coagulomètres portables? 3. Quel est le rapport coût-efficacité de l utilisation de coagulomètres portables? 4. Comment le suivi par coagulomètres portables devrait-il être organisé pour offrir des soins optimaux? Le thème de l étude a été proposé par la Commission Belge de Biologie Clinique qui a posé plusieurs questions de recherche en soins de santé. La première concernait l implémentation généralisée des cliniques de l anticoagulation en Belgique, la seconde portait sur la valeur du suivi par coagulomètres portables (POC) et la troisième sur l organisation du suivi par POC. Compte tenu de l absence de données sur les cliniques de l anticoagulation actuelles, il a été décidé de limiter l étude à la valeur et à l organisation du suivi par POC et ce, dans quatre cas de figure potentiels : l autogestion (PSM), l automesure (PST), le suivi par POC en médecine générale et le suivi par POC en clinique d anticoagulation.

7 KCE Reports 117B POC iii METHODES Les réponses aux questions relatives à l efficacité clinique, au contrôle de la qualité de même qu aux besoins et préférences des patients se fondent sur une revue systématique de la littérature. La recherche s est déroulée en deux phases : d abord, une recherche de rapports Health Technology Assessment (HTA) dans les bases de données du CRD (Center for Reviews and Dissemination) et ensuite, une recherche de revues systématiques et d études originales dans Medline, Embase et CENTRAL. Les HTA et les revues systématiques existantes ont été utilisées également comme source de références. Les études ont été sélectionnées si elles comparaient l utilisation de POC au recours au laboratoire chez des patients sous traitement anticoagulant à base d antagonistes de la vitamine K. Aucune étude n a été écartée sur base de l évaluation critique. Pour apprécier l impact du test sur les résultats pour le patient, nous avons effectué une méta-analyse. Pour ce faire, les données des essais cliniques randomisés (RCT) ont été extraites et sommées. Les critères de jugement pris en compte sont : hémorragies graves, accidents thromboemboliques et mortalité totale. Une métarégression a été effectuée afin d évaluer l influence de la fréquence des tests, le siège du groupe-témoin (MG ou clinique d anticoagulation) et la durée de l étude. Des graphiques en entonnoir ont été réalisés en vue d estimer d éventuels biais de publication. En ce qui concerne la description de l organisation des soins dans d autres pays européens, les informations proviennent de contacts avec les institutions nationales officielles et de la littérature grise. Un contrôle croisé avec les renseignements fournis par les entreprises actives dans ce secteur a été effectué. La revue systématique de la littérature économique a été effectuée en utilisant Medline, Psychinfo, Econlit, Embase et les bases de données Cochrane (y compris la base d évaluation économique du NHS, la NHS EED). Une analyse coût-efficacité belge a été menée en adoptant la perspective du payeur des soins de santé belge, incluant aussi bien les montants payés par l INAMI que la quotepart du patient. Les stratégies POC utilisation du POC par le MG, dans les cliniques d anticoagulation ou par le patient (PST et PSM) ont été comparées au suivi actuel en Belgique, défini comme le suivi par un MG avec un test INR en laboratoire. Le critère de jugement final du modèle est le nombre total d années de vie gagnées. La qualité de vie n a pas été retenue car aucune donnée fiable n était disponible. L analyse coût-efficacité a été limitée à la stratégie PSM car seule cette stratégie POC a montré un impact significatif sur la mortalité. Cette analyse indique si oui ou non la stratégie PSM peut être «coût-efficace» au regard d un certain nombre d hypothèses. Pour les autres stratégies POC, l analyse a été limitée à une comparaison des coûts. Deux sources de données belges ont été utilisées dans le cadre de cette analyse, à savoir les bases de données RCM-RFM (Résumé clinique minimum Résumé financier minimum), pour déterminer le coût moyen des évènements thromboemboliques majeurs, et les bases de données de l AIM (Agence Inter Mutualiste) pour quantifier le nombre de tests INR par patient et par an, la part des prescriptions de test INR associées à d autres tests de laboratoire, ainsi que les honoraires moyens d une consultation. Tous les patients qui ont été sous anticoagulothérapie orale pendant au moins 6 mois et qui ont eu entre 6 et 52 tests INR en moyenne par an entre 2002 et 2006, ont été enrôlés dans l échantillon étudié. Les données d efficacité sont basées sur les résultats de la méta-analyse. Plusieurs hypothèses ont dû être formulées pour cette analyse. Leur impact sur les résultats a été testé par une analyse probabiliste et plusieurs scénarii ont été analysés. Ceux-ci concernent le nombre de tests (nombre médian de 15 tests par an, 26 tests par an et 52 tests par an), et le nombre de contacts maintenus chez le MG lors du suivi par POC par les patients eux-mêmes ou dans les cliniques d anticoagulation (24%, 50%, 100%). Nous avons également testé l impact d une variation du nombre de patients par professionnel de la santé.

8 iv POC KCE Reports 117B RESULTATS EFFICACITÉ CLINIQUE Précision technique et diagnostique Deux rapports HTA et 34 études originales ont été sélectionnés. La qualité des études est faible, de sorte qu un biais au niveau des résultats ne peut pas être exclu. En ce qui concerne la précision technique, une étude a trouvé une bonne fiabilité pour le test-retest de même qu une bonne fiabilité inter observateurs pour l appareil testé (Coagucheck ). En ce qui concerne la précision diagnostique, le coefficient de corrélation de Pearson entre les résultats INR obtenus avec le POC et ceux du laboratoire est acceptable à bon, le coefficient étant dans la plupart des études supérieur ou égal à Au niveau individuel, la concordance entre les valeurs INR obtenues avec les coagulomètres portables et les valeurs de laboratoire est bonne dans la marge thérapeutique (INR compris entre 2 et 3.5). Cependant, la différence entre les valeurs POC et les valeurs de laboratoire augmente lorsque les valeurs de l INR augmentent. Un échec du test ou l obtention de résultats ininterprétables avec les POC peuvent être dus à une fonction interne qui élimine les résultats de tests de mauvaise qualité, à un échantillon sanguin insuffisant, à l épaisseur du tissu sous-cutané, mais aussi à des défauts liés à l appareil ou aux tigettes. Avec à la clé, l utilisation éventuelle de plus d une tigette par test, surtout au début de l automesure. Par rapport à la prise de sang habituelle, il n y a pas de problèmes de sécurité supplémentaires liés au prélèvement de sang capillaire avec les POC. Impact sur les critères de jugement au niveau du patient Vingt essais cliniques randomisés (RCT) ont été sélectionnés et intégrés dans une métaanalyse. La qualité des preuves sous-jacentes est moyenne. Deux graphiques en entonnoir (accidents thromboemboliques majeurs et mortalité toutes causes confondues) montrent la possibilité de biais de publication. Méta-analyse de toutes les études Le suivi par POC réduit le nombre d accidents thromboemboliques majeurs (Pooled odds ratio (OR) 0,43; IC 95% : 0,32, 0,58) et de cas de mortalité toutes causes confondues (OR 0,59; IC 95% : 0,46, 0,74) mais il ne modifie pas le nombre d hémorragies graves, par rapport au suivi habituel par INR en laboratoire. Si ces résultats sont appliqués à une population à risque moyen, ils se traduisent par une réduction de 13/1000 pour les accidents thromboemboliques et de 1/1000 pour les décès. Les analyses de sensibilité n ont mis en évidence aucun effet significatif lié au siège du groupe contrôle (cabinet du MG ou clinique d anticoagulation), à la durée de l étude ou à la fréquence des tests dans le groupe POC par rapport au groupe contrôle. Le nombre moyen de tests INR dans le groupe POC était de 41.1 tests/patient/an (écart 12-89) par rapport à 18.1 (écart 7-40) dans le groupe de patients recevant les soins courants.

9 KCE Reports 117B POC v Méta-analyse par modèle d organisation des soins Pour la stratégie PSM (autogestion), l OR est de 0.39 (IC 95% : 0.27, 0.56) pour les accidents thromboemboliques majeurs et de 0.55 (IC 95% : 0.42, 0.72) pour la mortalité toutes causes confondues, par rapport au suivi par tests INR en laboratoire en pratique courante (en médecine générale ou en clinique d anticoagulation). Pour la stratégie PST (automesure), l OR est de 0.54 (IC 95% :0.30, 0.97) pour les accidents thromboemboliques majeurs et n est pas significatif pour la mortalité toutes causes confondues, en comparaison avec la pratique courante. Dans le cas des MG utilisant des POC, nous n avons observé aucune différence significative par rapport au suivi par tests en laboratoire, mais une seule étude était disponible pour cette comparaison. Dans le cas du personnel infirmier utilisant des POC dans une clinique d anticoagulation, aucune différence significative n a été mise en évidence par rapport aux soins courants dans une telle clinique. Mais cette fois encore, une seule étude était disponible. CONTRÔLE DE QUALITÉ Deux rapports HTA et 7 études originales ont été retenus. Il y a une hétérogénéité importante entre les études et une comparaison directe n a pas été possible. Malgré un étalonnage des POC et la présence d un processus de qualité interne, des résultats incorrects sont possibles, ce qui peut avoir un impact sur les décisions cliniques. Un contrôle de qualité externe est nécessaire pour les POC. Quatre méthodes sont décrites, mais aucune donnée probante ne démontre la supériorité de l une par rapport à l autre. La fréquence des contrôles dans les études est comprise entre 2 et 6 par an. QUESTIONS LIÉES AUX PATIENTS Douze études ont été sélectionnées. Les preuves sous-jacentes sont d un niveau faible. La satisfaction globale des patients est plus élevée avec les tests POC; la douleur et la détresse sont moindres. Cependant, les scores ont été mesurés avec différents outils spécifiques à une pathologie et souvent décrits de manière limitée. Les critères de sélection des candidats pour l autogestion et l automesure incluent : le désir personnel, la capacité physique de s autotester, de même que l aptitude à suivre et à réussir une formation. Les programmes structurés de formation comprennent : l exécution des tests INR avec les POC, les instructions en vue de prévenir les hémorragies et les complications thromboemboliques, l impact de l alimentation et des co-médications sur le contrôle de l anticoagulation, des exemples d adaptation de la posologie, les problèmes susceptibles de survenir en cas d opérations, de maladie, d exercice physique, de grossesse et de voyages. Les estimations du nombre de patients capables d effectuer des tests PST ou PSM vont de 14% (Royaume-Uni) à 24% (Canada). ORGANISATION ACTUELLE DES SOINS Les pratiques belges ont fait l objet d une comparaison avec ce qui se fait dans les pays européens limitrophes, à savoir la France, les Pays-Bas, l Allemagne, le Luxembourg, le Royaume-Uni et la Suisse. L importance de la couverture du suivi par POC par le service public et/ou privé des soins de santé varie d un pays à l autre, et va de l absence totale de couverture (en Belgique) à une prise en charge complète (aux Pays-Bas). Pour l autogestion et l automesure, des critères sont imposés au patient, notamment des aptitudes physiques et cognitives pour utiliser le POC et gérer l anticoagulothérapie, ainsi que de suivre un traitement à long terme (> 1 an ou à vie). Les conditions d obtention du remboursement du suivi par le POC comprennent la réussite d une formation obligatoire (habituellement dispensée par une organisation officielle) et des contrôles de qualité réguliers.

10 vi POC KCE Reports 117B REVUE DE LA LITTÉRATURE ÉCONOMIQUE Trois revues et 6 évaluations économiques originales ont été retenues. L étude de la littérature a montré que, par rapport à la pratique courante, le rapport coût-efficacité des stratégies POC est incertain et est tributaire de différents facteurs. Les résultats sont surtout influencés par l efficacité de la pratique courante dans le pays, les caractéristiques de population, le nombre de tests effectués, la perspective adoptée et la période de l étude. COÛT ET RAPPORT COÛT-EFFICACITÉ EN BELGIQUE Analyse du coût Dans l échantillon de l étude (données AIM; n=2046), la représentation des deux sexes est pratiquement identique. L âge médian est de 76 ans pour les femmes et de 73 ans pour les hommes. Un nombre médian de 15 tests INR sont pratiqués en laboratoire chaque année et les patients ont un nombre médian de18 contacts par an avec leur MG (consultations et visites - pas nécessairement en relation avec leur anticoagulothérapie). En outre, 24% des prescriptions de tests INR incluent d autres tests de laboratoire. Impact du nombre de tests INR par an Si l on considère le même nombre de tests que dans l échantillon, l utilisation du POC réduit généralement les coûts par rapport à la pratique courante, et ce, quelle que soit la stratégie de suivi par POC (probabilité >70%). En moyenne, les économies réalisées sont comprises entre euros dans le cas de l utilisation du POC par les MG et euros dans le cas de l autogestion par le patient. Si le nombre de tests annuels passait à 26, l autogestion serait la stratégie ayant la plus forte probabilité de réduire les coûts par rapport à la pratique courante (probabilité de 85%; économies moyennes de 367 euros), suivie par l automesure (60%; 202 euros) et l utilisation du POC en clinique d anticoagulation (60%; 160 euros). Dans ce cas, l utilisation du POC en médecine générale ne permettrait plus, en moyenne, de réaliser des économies par rapport à la pratique courante (probabilité de faire des économies = 31%). Si le nombre de tests annuels passait à 52, seule l autogestion garderait une probabilité de réaliser des économies supérieure à 50% (probabilité de 67%; économies moyennes de 220 euros). Quant à l utilisation du POC par le MG, elle deviendrait alors plus coûteuse que la pratique courante (probabilité de 97%). Il est à noter que durant les premiers mois de l autogestion, les coûts pourraient augmenter jusqu à atteindre ceux de l automesure si les patients ont besoin des conseils réguliers d un professionnel de la santé. Impact du nombre de contacts avec les MG L analyse a montré que le coût des stratégies POC est fonction du nombre de contacts qui sont maintenus en médecine générale. Si tous les contacts étaient maintenus, les résultats financiers seraient moins favorables. Impact du nombre de patients En se basant sur le scénario de 15 tests/patient/an, l utilisation du POC en médecine générale devient plus coûteuse que la pratique courante si le MG assure le suivi POC de moins de deux patients par an. Quant à l utilisation du POC en clinique d anticoagulation, elle devient plus coûteuse que la pratique courante si la clinique assure le suivi de moins de 173 patients par an (en étant ouverte 3 demi-jours par semaine et ce, dans le scénario de 24% de contacts maintenus avec le MG).

11 KCE Reports 117B POC vii Analyse coût-efficacité Dans le scénario de 26 tests par an et avec 24% des contacts MG maintenus, les patients en autogestion devraient gagner 0.64 (IC 95% : ) années de vie par rapport aux patients en pratique courante, réalisant une économie moyenne de l ordre de euros (IC 95% ) sur une période de 10 ans. Dans chaque scénario analysé, l autogestion aboutit significativement à plus «d années de vie gagnées» que la pratique courante et elle permet de réaliser, en moyenne, des économies, sauf si 100% des contacts avec les MG étaient maintenus et si 52 tests par an étaient réalisés (coût incrémentiel de 984 euros par année de vie gagnée). CONCLUSION De manière générale, si l on considère la globalité des résultats, le suivi des tests INR par coagulomètre portable est bénéfique pour la santé du patient sous anticoagulothérapie orale à long terme. Si l on considère le modèle d organisation lié à l utilisation du coagulomètre portable, le suivi en autogestion par le patient lui-même (patient self management) apparaît comme un premier choix en raison non seulement des résultats cliniques (réduction des accidents thromboemboliques et de la mortalité toutes causes confondues), mais aussi du point de vue du payeur des soins de santé, cette stratégie étant moins onéreuse que la pratique courante. Toutefois, cette stratégie n est réalisable que par une faible proportion de patients. L automesure (patient self testing) arrive en second. Cette stratégie réduit le nombre d accidents thromboemboliques, mais pas la mortalité toutes causes confondues. Du point de vue du payeur des soins de santé, l automesure pourrait être moins onéreuse que la pratique courante, cela dépend du nombre de tests pratiqués et, surtout, du nombre de contacts (consultations et visites) maintenus avec le généraliste. En ce qui concerne l utilisation du coagulomètre portable en médecine générale, on ne dispose actuellement pas de données probantes montrant un bénéfice pour la santé du patient par rapport à la pratique courante. Du point de vue du payeur des soins de santé, cette utilisation est moins onéreuse que la réalisation d un nombre identique de tests INR en laboratoire. Toutefois, l augmentation du nombre de tests avec coagulomètre portable va toujours de pair avec une augmentation du nombre de contacts avec le généraliste. De sorte que cette stratégie ne permet plus de réaliser des économies, par rapport à la pratique courante, dans un scénario de 26 tests/patient/année. En ce qui concerne l utilisation d un coagulomètre portable par les professionnels de la santé dans une clinique d anticoagulation, on ne dispose pas non plus actuellement de données probantes montrant un bénéfice pour la santé du patient par rapport à la pratique courante. Le coût incrémentiel de cette stratégie est tributaire de plusieurs paramètres : le nombre d heures d ouverture de la clinique, le nombre de patients suivis, le nombre de tests INR par patient et par an, et plus particulièrement le nombre de consultations ou de visites maintenues chez le généraliste, un paramètre qui reste pour l instant une inconnue.

12 viii POC KCE Reports 117B RECOMMANDATIONS Le KCE recommande que l organisation du suivi de l anticoagulothérapie orale à long terme soit orientée vers l utilisation de coagulomètres portables dans le cadre d une autogestion par le patient et, dans une moindre mesure, dans le cadre d une automesure par le patient. Toutefois, de nombreuses données font actuellement défaut en Belgique et les conclusions économiques se fondent sur des scénarii hypothétiques. Une étude pilote devrait être organisée pour définir le nombre et les caractéristiques des patients éligibles pour l autogestion ou l automesure, pour calculer les coûts réels (nombre de tests par an, nombre de contacts avec les professionnels de la santé) et évaluer l impact financier. Les données de cette étude pilote pourraient aussi être utilisées lorsqu il faudra comparer les coûts avec ceux des futurs anticoagulants. En tout état de cause, les aspects suivants doivent être pris en considération : La sélection des patients est basée sur leur volonté personnelle et leurs capacités. Des parents proches peuvent également être sélectionnés (par exemple, dans le cas d enfants ou de patients souffrant d un handicap visuel). La formation du patient est obligatoire et devrait être standardisée. Si le patient réussit l évaluation pratique, il obtient un certificat d autogestion. L évaluation peut être moins exigeante dans le cas de l automesure et se concentrer sur la capacité à effectuer le test. Une assistance et un suivi doivent être disponibles pour résoudre les problèmes liés au test ou à l adaptation des doses. Un contrôle de qualité externe des coagulomètres portables est nécessaire. Dans le cas de l autogestion ou de l automesure, le KCE recommande qu un remboursement soit envisagé pour les postes suivants : formation du patient, coagulomètre portable et tigettes, contrôles de qualité et conseils d un professionnel de la santé. En ce qui concerne l utilisation des coagulomètres portables par un généraliste ou dans une clinique d anticoagulation, les données probantes ne sont pas suffisamment solides pour en recommander l usage actuellement. Indépendamment de l utilisation des coagulomètres portables, le développement de guidelines et la formation des professionnels de la santé impliqués dans le suivi de l anticoagulothérapie orale sont essentielles. Une réévaluation de ces recommandations sera nécessaire lorsque les nouveaux anticoagulants deviendront un traitement de référence pour les patients sous anticoagulothérapie orale au long cours.

13 KCE Reports 117 POC Anticoagulation 1 Table of contents Scientific summary ABBREVIATIONS INTRODUCTION ORAL ANTICOAGULATION WITH VITAMIN K ANTAGONISTS INTERNATIONAL NORMALIZED RATIO (INR) POINT OF CARE TESTING, SELF TESTING, SELF MANAGEMENT POINT OF CARE DEVICES OTHER ANTICOAGULANT TREATMENTS SCOPE FIRST RESEARCH QUESTION SECOND RESEARCH QUESTION THIRD RESEARCH QUESTION FOURTH RESEARCH QUESTION CLINICAL EFFICACY INTRODUCTION CLINICAL PATHWAY TECHNICAL AND DIAGNOSTIC ACCURACY Methods Results Discussion QUALITY CONTROL Methods Results Discussion IMPACT ON PATIENT OUTCOME Methods Results Discussion PATIENT ISSUES METHODS Research question Search strategy Inclusion criteria Critical assessment RESULTS Literature search Characteristics of the studies Patient satisfaction Selection of patients for patient self-management or self-testing Patient training DISCUSSION CARE ORGANISATION IN BELGIUM AND IN EUROPEAN COUNTRIES INTRODUCTION AND METHODS BELGIUM Usual care The use of POC systems and reimbursement conditions Patient training and quality control UNITED KINGDOM The NHS system... 61

14 2 POC Anticoagulation KCE reports Usual care and NICE guidelines The use of POC systems and reimbursement conditions Patient training and quality control GERMANY Usual care The use of POC systems and reimbursement conditions Patient training and quality control THE NETHERLANDS Usual care The use of POC systems and reimbursement conditions Patient training and quality control SWITZERLAND Usual care The use of POC systems and reimbursement conditions Patient training and quality control GRAND DUCHY OF LUXEMBOURG Usual care The use of POC systems and reimbursement conditions Patient training and quality control FRANCE Usual care The use of POC systems and reimbursement conditions Patient training and quality control PRICE COMPARISON DISCUSSION ECONOMIC LITERATURE REVIEW INTRODUCTION METHODS Literature search strategy Selection criteria and method Data extraction and quality assessment strategies Conversion in Euro RESULTS Quantity of research available Description of economic evaluation reviews Description of primary economic evaluations DISCUSSION BELGIAN COST-EFFECTIVENESS ANALYSIS INTRODUCTION METHOD Description of data sources Study perspective Intervention and comparators Population The cost-effectiveness analysis RESULTS Cost analysis Cost-effectiveness analysis DISCUSSION CONCLUSIONS CLINICAL EFFICACY PATIENT ISSUES ORGANISATION MODEL

15 KCE Reports 117 POC Anticoagulation ECONOMIC CONCLUSIONS GLOBAL CONCLUSION APPENDICES APPENDIX : IMPACT ON PATIENT OUTCOME Appendix: search terms used for update appendix: hta reports and systematic reviews APPENDIX: SOURCES FOR THE REIMBURSEMENT CONDITIONS COMPARISON APPENDIXES ECONOMIC LITERATURE RESEARCH Appendix : Literature search strategy Appendix : Flow diagram For cost-effectiveness studies Appendix : data extraction form Appendix: quality assessment checklist APPENDIXES COST-EFFECTIVENESS ANALYSIS NIHDI Nomenclature laboratory tests NIHDI nomenclature codes GP visits Appendix: ICD-9-CM codes for Major thromboembolic events Results of the probabilistic cost analysis for each strategy and scenario REFERENCES

16 4 POC Anticoagulation KCE reports 117 ABBREVIATIONS AC Anticoagulation clinic ACCP: American College of Chest physicians AST Alternative site testing CI Credibility interval or confidence interval CNK Code national / nationale code CRD Centre for reviews and dissemination DARE Database of abstracts of reviews of effects DDD Defined daily dose ECAA European concerted action on anticoagulation EQA External quality assessment FTE Full time equivalent GP General Practitioner HTA Health technology assessment ICD-9-CM Internal classification of diseases, 9 th revision, clinical modification IMA-AIM Common sickness funds agency INAHTA International network of agencies for health technology assessment INR International Normalized Ratio IQC Internal quality control IRP International reference preparation ISI International Sensitivity Index ISMAAP International Self Monitoring Association of oral Anticoagulated Patients KCE Kenniscentrum/ Centre d expertise LoS Length of stay MBDS Minimum basic dataset MCD Minimal clinical data MesH Medical subject headings (NML) MFD Minimal financial data NEQAS National external quality assessment scheme (UK) NICE National Institute for Clinical Excellence NIHDI National institute for health and disability insurance NHS National Health System (UK) NHS EED National Health System Economic Evaluation database NLM National Library of medicine (US) NPT Near patient testing OAT Oral anticoagulant therapy PCT Primary care trust

17 KCE Reports 117 POC Anticoagulation 5 POC PSM PST PT RCT QUADAS QALY QC UCL UK US VAT WHO Point-of-care Patient self management Patient self testing Prothrombin time Randomized Controlled trial Quality assessment of studies of diagnostic accuracy Quality adjusted life-year Quality control Université catholique de Louvain United Kingdom United States Value added tax World Health Organization

18 6 POC Anticoagulation KCE reports INTRODUCTION 1.1 ORAL ANTICOAGULATION WITH VITAMIN K ANTAGONISTS Oral anticoagulants are drugs to prevent thromboembolic events in patients that are at increased risk of forming blood clots. Vitamin K is essential for the synthesis of several blood-clotting factors and vitamin K antagonists prevent blood clots by suppressing the body s production of the vitamin K dependent factors that are essential in the coagulation process. Three vitamin K antagonists (acenocoumarol, phenprocoumon and warfarin) with different pharmacokinetic characteristics are currently used in Belgium. Oral anticoagulant therapy (OAT) using vitamin K antagonists are the standard of care for patients scheduled for long term OAT. They are indicated for patients with atrial fibrillation, prosthetic heart valve, deep vein thrombosis, pulmonary embolism and stroke. Patients with atrial fibrillation, mechanical heart valves, recurrence of deep vein thrombosis or pulmonary embolism often require life-long OAT The International Self Monitoring Association of oral Anticoagulated Patients (ISMAAP) calculated that more than 4 million patients in Europe are living on long-term oral anticoagulation, of which in Belgium 6. Because of the ageing of the population and associated increase in the prevalence of atrial fibrillation and venous thromboembolism, it is expected that more patients may need vitamin k antagonists in the future INTERNATIONAL NORMALIZED RATIO (INR) Frequent monitoring is crucial to ensure an appropriate level of OAT, because of a narrow therapeutic window, a large variation in dose response in individual patients, and fluctuations in individual response over time (caused by food or drugs intake, etc.). The test used worldwide to indicate the intensity or degree of anticoagulation is the International Normalized Ratio (INR), a standardized method for the prothrombin time (PT), which is the time in seconds needed for citrate plasma to clot upon addition of tissue thromboplastin and calcium ions. A too high INR value can lead to bleeding; a too low value may cause clots (figure 1.1). The optimal target range for the INR is however not the same for all indications, and is likely to be influenced by patient characteristics such as co-morbid conditions 8. Figure 1.1:Relationship between INR level and clinical event rate 9

19 KCE Reports 117 POC Anticoagulation 7 Traditionally, the test is performed in a laboratory on a blood sample obtained by venous puncture and collected in a tube containing sodium citrate anticoagulant. The INR is determined using a calibrated laboratory device with appropriate quality controls. The PT varies with the type of thromboplastin used. To standardise PT tests, the World Health Organization (WHO) adopted in 1982 a means for calibrating thromboplastins by introducing the International Sensitivity Index (ISI). Commercial assays systems (defined as the combination of thromboplastin and instrument) are calibrated against the International reference preparation (IRP) accepted by the WHO. The first WHO IRP was assigned an ISI of 1.0 and it is against this (and subsequent references preparations) that all other thromboplastins are calibrated. The INR (figure 1.2) is the PT ratio of a test sample compared to a normal PT (derived from the mean normal PT of 20 normal donors) corrected for the thromboplastin used in the test, i.e. the value for the PT ratio (ISI) which has been obtained using the WHO reference thromboplastin with an ISI of Despite the standardization of INR, however, variability still exists, with instrument variability being a particular issue 9. For this reason, a local calibration of thromboplastins is recommended. The quality control involves testing of a set of plasma samples with known INRs with the laboratory-specific thromboplastin and on the coagulometers which will be used to derive the PT. In Belgium is the standardization however not optimal 12. Figure 1.2. Formula for calculating the INR 11 INR = PT(sec)patient MNPT(sec) ISI INR = International Normalised Ratio PT = Prothrombin time MNPT = Mean Normal PT ISI = International Sensitivity Index

20 8 POC Anticoagulation KCE reports POINT OF CARE TESTING, SELF TESTING, SELF MANAGEMENT Since the 1990s, point-of-care (POC) technology has become available for the monitoring of oral anticoagulant therapy (OAT). Portable point-of-care stands for testing where the patient is located, rather than the patient (or the blood sample) traveling to a laboratory. Hereby, patients or physicians use a portable device to determine the INR instantly by using a drop of blood (venous or capillary), instead of sending a venous blood sample to the laboratory and waiting for the result. After a lancet puncture of the finger, the blood is introduced in the POC device which determines the INR value. A result is obtained within three minutes for all devices. POC INR testing in general practice allows direct discussion about the INR level, including the need for any change in management. POC may also be advantageous in rural settings due to improved access. It may also be a good alternative in paediatric populations or in adults with difficulties to prick, because of the increased ease of obtaining a sample. POC can be performed by a physician or by a health professional which is called alternative site testing (AST). The physician can be the usual family doctor of the patient or someone (doctor or nurse) of a special anticoagulation clinic such as in the Netherlands or the United Kingdom. POC can also be performed by the patient. In some cases the patient himself (or a member of the family) tests at home and contacts a professional for dose-adjusting, this is called patient self-testing (PST); in other cases the patient also determines the appropriate dose of OAT (patient self-management or PSM). 1.4 POINT OF CARE DEVICES Three POC devices are potentially available in Belgium: Coagucheck (Roche diagnostics), Protime (Intrumentation Laboratory) and INRatio (Hemosense). The first model of Coagucheck was introduced in 1994, followed in 2000 by the Coagucheck S and in 2006 by the Coagucheck XS. The oldest device (a reflectance photometer) measures PT/INR values in capillary whole blood, based on an electrochemical detection. The strip contains reagents and iron particles, which mix with the blood sample when applied. The monitor then starts to measure coagulation time by photometric determination. The iron oxide particles move in response to an oscillating magnetic field. As the blood starts to coagulate, the movement of the iron oxide particles becomes impeded. The monitor then stops the time measurement and displays the result. The recent CoaguChek XS performs an electrochemical measurement of prothrombin time (PT) test using a recombinant human thromboplastin reagent and a peptide substrate, known as Electrocyme TH, which can be used for the determination of serine proteases such as thrombin. Application of the sample leads to the activation of coagulation by the thromboplastin and results in thrombin generation. Thrombin cleaves Electrocyme TH into a residual peptide and electrochemically active phenylenediamine thereby generating an electrochemical signal. The time elapsed from addition of sample to signal generation is used to calculate the INR value. Therefore, one drop of 10 microliters is needed. All the information needed to calibrate the monitor is contained on a code chip. There is internal quality control on each measured strip. Strips can be stored at room temperature. The operating conditions are the following: for temperature: + 18 up to +32 C; for humidity: 10-85%; for height: 4300m; for measuring range: INR from 0.8 up to 8.0. International sensitivity index (ISI) of strips is approximately 1,0. (

21 KCE Reports 117 POC Anticoagulation 9 ProTime Microcoagulation System consists of the Protime instrument (a portable photometer), the reagent cuvette which built in quality control and the tenderlett plus sample collection system. A plastic cartridge contains an enclosed capillary channel leading to a chamber with dry rabbit brain thromboplastin. This cartridge is inserted into the instrument. Capillary whole blood form a finger stick flows by capillary action to mix with the thromboplastin. As the blood clots, the light source detects cessation of flow by sensing variation in light scatter from the red blood cells. The time elapsed is converted into PT and INR. The self-check at start-up checks temperature, timing function, battery level and optical, electrical and mechanical functions. No additional calibration is required. The cuvettes must be refrigerated (2-8 C) to be stable until the date printed on the pouch. The operating temperature is C. The sample size is minimum 50 microliters. External direct check whole blood controls are available. ( INRatio is a third point of care system using fresh capillary whole blood from a fingerstick. The sample size is 15 microliters and the test results are displayed in less than 2 minutes. The monitor uses the test strip s channel technology to perform the PT test by electric impedance and 2 quality control tests (normal and therapeutic) simultaneously, and determines whether the controls are within the preset limits. No refrigeration is required. ( 1.5 OTHER ANTICOAGULANT TREATMENTS This report focuses on patients treated with vitamin K antagonists. The advantage of vitamine K antagonists is that the treatment is cheap and effective; the disadvantage is the safety problem and the need of a regular INR follow-up. According to guidelines previously cited, vitamine K antagonist is the standard of care for patients on long term oral anticoagulation therapy. There are other treatments for anticoagulation. Heparin and low molecular weight heparin are injection treatments to prevent or cure blood clots. Heparin is used in hospitalized patients. The management of the treatment is difficult. A regular follow up of aptt is needed in patients treated with heparin. Low molecular weight heparins are effective for short term treatments in hospitalized and ambulatory patients. These drugs are expensive but there is in most patients no need for control of coagulation. At the useful doses, there is no risk of bleeding. New oral antithrombotic agents are arriving, such as the oral direct thrombin or factors Xa inhibitors. The European Medicines Agency ( has accepted the marketing authorization for the active substances dabigatran etexilate (Pradaxa) and rivaroxaban (Xarelto). An unexpected hepatic toxicity was the downfall for ximelagatran 13. Studies about other substances (such apixaban) are now in process. The two drugs (dabigatran and rivaroxaban) are indicated in the primary prevention of venous thromboembolic events in adult patients who have undergone elective total hip or knee replacement surgery. These indications need short term treatments and are currently not treated with vitamin K antagonists. These recommendations do thus not influence the conclusions of our report. Further in process phase III trials of new antithrombotics agents involve not only patient for the prevention following surgical interventions but also for secondary prevention after acute coronary syndromes and prevention of stroke in patients with non valvular atrial fibrillation. These potential indications concern long term anticoagulation, currently treated with vitamin K antagonists. The marketing of new drugs in such indications may interfere with the conclusions of this report. New oral antithrombotic drugs do not need biological controls of INR, which is more comfortable for the patient. The price of such drugs may, however, be higher.

22 10 POC Anticoagulation KCE reports SCOPE This health technology assessment (HTA) report on the point of care (POC) testing of oral anticoagulation therapy (OAT) aims to answer 4 questions. 2.1 FIRST RESEARCH QUESTION What is the clinical efficay of POC monitoring of OAT? Evaluation of benefit against risk, using established outcome measures like death, haemorrhages, and thromboembolic events. 2.2 SECOND RESEARCH QUESTION What is the cost effectiveness of POC monitoring of OAT? How much will it cost and what are the benefits in the long term? 2.3 THIRD RESEARCH QUESTION What are the needs and preferences of patients in relation to POC monitoring of OAT? How about patient information, compliance, obstacles and fears related to the use of the technology? 2.4 FOURTH RESEARCH QUESTION How should POC monitoring be organized to deliver optimal care? Which models exist and which professional requirements are needed?

23 KCE Reports 117 POC Anticoagulation 11 3 CLINICAL EFFICACY 3.1 INTRODUCTION With respect to the first question about clinical efficacy (see 2.1), several questions have been considered: 1. What is the place of POC INR devices in the clinical pathway? 2. What is the technical accuracy of the POC INR devices? 3. What is the diagnostic value of POC devices in the INR value detection? 4. How should the quality control of the POC devices be performed? 5. What is the impact on patient outcome of POC INR devices? 3.2 CLINICAL PATHWAY The point of care device, also known as bedside testing or near patient testing, is used to test the INR where the patient stays. It gives the result in less than 3 minutes. Its use replaces the INR test usually done in laboratory. According to expert opinion, the use of POC devices simplifies the management of INR testing compared with usual care (figure 3.1), with respect to the way the sample is taken and transferred (preanalytical phase) and to the way the information is transmitted until the therapy decision is established (post-analytical phase). Several variables may interfere at the pre-analytical phase such an under filling of the citrated tube or the storage of blood 11. In the postanalytical phase, there is a potential for dosing errors due to the transfer of information by phone from the laboratory to the physician, and, subsequently, from the physician to the patient, or due to delays in contacting patients. However, if the patient tests himself and phones the result to the physician or to another health professional, there are also potentials errors of transmission or of understanding. On the other hand, the simplification of the management does not lead per se to better outcomes for the patient. As the POC test will be used in replacement of another test, diagnostic accuracy should be at least comparable to the current test 14. In addition, in case diagnostic accuracy would be better, evidence on the impact on patient outcome is needed 15. Compared with usual care, the use POC device simplifies the pre analytical and the post analytical phases of INR monitoring.