56. Cancerul vulvei - epidemiologie - istorie naturală - clasificare TNM si histopatologica, - simptomatologie, - diagnostic - evoluţie - indicaţie terapeutică - principalele asocieri de chimioterapie Cancerul vulvar EPIDEMIOLOGIE Cancerele vulvei (CV) sunt relativ puţin frecvente, reprezentând circa 4% din totalitatea cancerelor ginecologice (1.3% în România). Survin mai frecvent în postmenopauză, vârsta medie de apariţie fiind de 65 ani (limite 50-75 ani); peste 60% dintre paciente au vârste peste 50 ani la diagnostic, 25% depăşesc 70 ani şi 10% 80 ani. Carcinoamele glandelor Bartholin pot surveni la orice vârstă [1,2]. Boala este asociată frecvent cu hipertensiune arterială, diabet şi obezitate. ETIOLOGIE Nu există o etiologie clară în CV. Virusurile sunt suspectate de a juca un rol în dezvoltarea CV. asocierea între virusul Papiloma uman (HPV) şi dezvoltarea neoplaziei intraepiteliale vulvare (leziune precursoare) este evidentă numai la vârste tinere: HPV a fost izolat din condiloamele vulvare, dar numai 5% din pacientele cu CV prezintă condiloame. proteine virale (Herpes simplex tip II) au fost identificate în leziunile invazive vulvare [3] Neoplazia intraepitelială vulvară (VIN) creşte riscul de CV. Antecedentele personale (patologice şi fiziologice) pot creşte riscul de CV, mai ales prin asocierea obezităţii, HTA, DZ, aterosclerozei, menopauzei precoce, nuliparităţii. Alţi factori favorizanţi: RT pelvină, igienă deficitară, iritaţii cronice (escoriaţii de grataj), substanţele chimice (podofilum), carenţele alimentare (fier, vitamina B 12 ) [2]. HISTOLOGIE Carcinoamele spinocelulare (CSC) reprezintă >90% din cazuri, melanoamele <10%, iar restul sunt: adenocarcinoame, carcinoame bazocelulare (CBC), carcinoame verucoase, sarcoame şi alte tumori rare. Carcinoamele in situ Atipiile epiteliului vulvar (neoplazia intraepitelială vulvară, VIN) se clasifică în 3 grade, prin analogie cu neoplazia intraepitelială cervicală: VIN I alterări citologice atipice în 1/3 inferioară a grosimii epiteliului vulvar VIN II extensia atipiilor la 1/2 sau 2/3 din grosimea epiteliului VIN III corespunde leziunilor de carcinom in situ, ce se subîmpart în 2 tipuri: bowenoid (corelat cu infecţia cu HPV, frecvent la femeile tinere) şi bazaloid. Prezintă o evoluţie lentă şi localizată, survenind la vârste de peste 50 ani. În majoritatea cazurilor (90%), aspectele de VIN sunt localizate în zonele fără piele (faţa internă şi externă a labiilor mici, şanţul interlabial, clitoris şi vestibul).
Simptomatologia VIN este redusă; numai în unele cazuri se pot înregistra prurit, vulvodinie şi senzaţie de arsură. Sub acest termen sunt reunite 5 entităţi histologice: boala Bowen leziune albicioasă, superficială, eczematoidă 10-15% din cazuri aspect de papuloză bowenoidă (leziuni papilare pigmentare, maro, ce interesează pielea superficială) [3]. eritroplazia Queyrat leziune (maculă) roşu închis, cu suprafaţă neregulată, cu aspect punctiform la vulvoscopie boala Paget placard infiltrativ unic de culoare roşie, cu marginile supradenivelate (aspect eczematoid), localizat la nivelul pliurilor labiei mari, indolor, pruriginos, cu creştere lentă echivalentul morfologic al bolii Paget a sânului asociată frecvent (25%) unui carcinom invaziv carcinomul in situ,,simplu melanomul malign in situ Primele 3 forme sunt reunite sub denumirea de neoplazie intraepitelială vulvară de grad III (VIN III), în timp ce ultimele 2 sunt entităţi distincte [4]. Carcinomul invaziv superficial (microinvaziv) Leziune singulară de 2 cm în diametrul maxim, cu o profunzime de invazie 1 mm. Carcinoamele invazive Se disting 4 tipuri histopatologice: carcinoamele spinocelulare (90%) leziuni mici, ulcerate, cu marginile infiltrate, supradenivelate; foarte rar au aspect exofitic. carcinomul verucos (variantă rară, de joasă malignitate a CSC invaziv, ce survine de obicei la vârste mai tinere) aspect de tumoră conopidiformă, albicioasă [3,5]. carcinoamele bazocelulare (3%) leziuni unice, ulcerate, cu marginile supradenivelate, localizate exclusiv pe labiile mari; au evoluţie lentă, fără diseminare pe cale limfatică. adenocarcinoamele glandelor Bartholin (2%) prezintă iniţial un caracter încapsulat. carcinoamele spinocelulare ale ductului glandelor Bartholin (5%) [4]. DIAGNOSTIC Diagnosticul este dificil datorită confuziei cu multiple circumstanţe benigne. Conduita diagnostică în faţa unei leziuni vulvare poate fi: inspecţia atentă a regiunii vulvare şi ganglionilor inghinali măsurarea leziunii şi a adenopatiilor regionale vulvuscopia şi observaţia colposcopică biopsia unică/ multiplă a leziunilor [2,3,4]. Biopsia multiplă este recomandată datorită posibilităţii coexistenţei leziunilor multiple vulvare; biopsia unică este suficientă în tumorile exofitice. Citologia este de utilitate redusă, cu rol diagnostic numai în leziunile ulcerate. În cazul leziunilor incipiente, simptomele sunt reduse şi nespecifice; pacienta poate prezenta 2 tipuri de leziuni: ulceraţie indurată, bine delimitată, 2 cm, mobilă pe planurile subjacente leziune exofitică, polipoidă/conopidiformă, friabilă, exulcerată, sângerând la atingere Toate leziunile vulvare se însoţesc de prurit persistent (frecvent), jenă dureroasă (rar, deoarece elasticitatea zonei vulvo-vaginale poate compensa creşterea de volum a tumorii) şi senzaţie de arsură. Aceste simptome sunt frecvent disimulate la femeia vârstnică, prin asocierea frecventă
cu scleroza licheniformă, diverse micoze, vaginite (Trichomonas), alergii, diabet zaharat, hipotiroidism sau boli psihogene. Elementele sugestive pentru diagnosticul de cancer vulvar sunt: vârsta pacientei (postmenopauză) leziune ulcerată sau infiltrativă (asociată cu prurit şi durere, cu evoluţie lentă), uneori leziune vegetantă; adenopatie inghinală (inflamatorie sau metastatică) leucoree abundentă, scurgere sero-sangvinolentă, secreţii fetide (suprainfecţii) hemoragii (rare, în cazul eroziunii peretelui unui vas) disurie sau tulburări de defecaţie [3,4,5]. EVOLUŢIE Cancerul vulvar se extinde iniţial direct (la vagin, uretră, perineu şi rect). Riscul invaziei laterale şi cel de diseminare metastatică la ganglionii inghinali/ femurali creşte direct proporţional cu nivelul invaziei. Diseminarea limfatică se face ordonat: metastazele ganglionare pelvine/paraaortice sunt rare în absenţa invaziei ganglionilor inghinali/femurali. Incidenţa metastazelor inghinale variază de la 10% la pacientele în stadiul I până la 89% la cele în stadiul IV de boală. Diseminarea hematogenă este în general tardivă (asociată cu invazia masivă ganglionară şi/sau recidiva tumorală) [5]. STADIALIZARE Definiţiile TNM şi gruparea pe stadii stabilite în ediţia a 5-a TNM AJCC/UICC (1997) nu s- au modificat în ediţia a 6-a (2002). TABEL 1. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 a cancerelor vulvei [6] T (tumora primară) Tx tumora nu poate fi evaluată To fără dovada existenţei tumorii primare Tis carcinom in situ T1 tumoră limitată la vulvă ± perineu, 2 cm T1a tumoră limitate la vulvă ± perineu, 2 cm, cu invazie stromală 1 cm T1b tumoră limitată la vulvă ± perineu 2 cm, cu invazie stromală > 1 cm T2 tumoră limitată la vulvă sau la vulvă şi perineu > 2 cm T3 tumoră cu invazia uretrei inferioare, vaginului, anusului T4 tumoră cu invazia mucoasei vezicii urinare/rectale/uretrale superioare, sau fixată la pubis N (adenopatiile loco-regionale) Nx ganglionii regionali nu pot fi detectaţi No fără metastaze ganglionare regionale N1 metastaze regionale unilaterale N2 metastaze regionale bilaterale M (metastazele la distanţă) Mo fără metastaze la distanţă M1 metastaze la distanţă prezente Clasificarea patologică ptnm Categoriile pt, pn şi pm corespund categoriilor ct, cn şi cm pno Examinarea histologică a regiunii inghinale va include 6 ganglioni limfatici. Gruparea pe stadii Stadiul 0 Tis No Mo Stadiul IA T1a No Mo Stadiul IB T1b No Mo Stadiul II T2 No Mo Stadiul III T1-2 N1 Mo Stadiul IVA T1-3 No-1 Mo T4 Orice N Mo Stadiul IVB Orice T Orice N M1
PROGNOSTIC Supravieţuirea este determinată de stadiul bolii (variază de la 98% în stadiul I la 31% în stadiul IV) şi este dependentă de statusul ganglionilor inghinali (supravieţuirea la 5 ani este de 98% la pacientele cu No, respectiv de 29% la pacientele cu N+ [7]. PRINCIPII DE TRATAMENT Cancerele vulvare în stadii precoce sunt curabile prin chirurgie şi/sau RT. Pacientele cu carcinom vulvar avansat cuprind trei grupe [11]: 1-3 ganglioni pozitivi vulvectomie radicală şi limfadenectomie inghinală + RT postoperatorie (supravieţuire fără boală la 5 ani de 75%). boală local avansată (afectarea uretrei/ vezicii urinare/ rectului, adenopatii bilaterale) chirurgie, RT ± CHT concomitentă (şansă de răspuns complet de 55-75%). metastaze la distanţă (primare/recidivate) terapii paliative (prognostic nefavorabil). Tratamentul loco-regional: Chirurgia Tratamentul tradiţional al carcinoamelor vulvei este cel chirurgical, depinzând de tipul histologic, extensia locală şi extensia la ganglionii regionali a neoplaziei. Decizia terapeutică va avea în vedere şi riscurile perioperatorii la pacientele vârstnice cu afecţiuni concomitente (HTA, diabet, obezitate, cardiopatie ischemică), sau repercusiunile psihice şi sexuale ale chirurgiei vulvei la pacientele tinere [2,3,4,6]. În carcinoamele in situ (VIN III) de tip bowenoid se va practica exereza locală largă (chirurgie / laser), iar în cele de tip bazaloid se recomandă hemivulvectomia [2,3]. În boala Paget, terapia constă din excizia locală amplă (deoarece marginile leziunii nu corespund cu extensia anatomică reală). În carcinoamele invazive superficiale (carcinomul verucos şi CBC) se practică fie excizia chirurgicală largă a leziunii fie hemivulvectomia. În tumorile T1-T2 cu localizare laterală, tratamentul standard este vulvectomia radicală cu disecţia limfoganglionară inghinală şi femurală bilaterală. Intervenţia comportă incizii separate: 1 vulvară şi 2 oblice paralele cu pliul inghinal. Se va recurge la limfadenectomie pelvină doar dacă examenul extemporaneu indică prezenţa invaziei ganglionare inghinale sau ganglionii prezintă un aspect clinic neechivoc. În tumorile T1-T2 localizate pe linia mediană, se va efectua vulvectomia radicală cu disecţie ganglionară inghinală, femurală şi iliacă bilaterală. În tumorile T3 cu invazia uretrei, vaginului sau perineului se practică vulvectomia radicală cu limfadenectomie inghinală femurală şi iliacă bilaterală [3,4,5]. În tumorile T4 cu extensie la uter, vezică şi/sau rect se poate practica vulvectomia radicală cu evisceraţie pelvină anterioară/ posterioară/ totală şi cu limfadenectomie inghinofemurală şi iliacă bilaterală [4]. Acest tip de intervenţie chirurgicală, ce comportă o morbiditate şi o mortalitate postoperatorie crescută, a fost complet abandonat în prezent, fiind înlocuit cu rezultate similare în tumorile T4 cu radio-chimioterapia [5]. Tratamentul loco-regional: Radioterapia Radioterapia (RT) cu energii înalte (megavoltaj) a cucerit un loc din ce în ce mai important în cancerele vulvei. În ultimii ani, RT a început să fie utilizată nu numai în tumorile T3-T4 şi în cele recidivate, dar şi în tumorile T1-T2 (în anumite condiţii de necesitate) cu rezultate însă net inferioare chirurgiei [8]. Practic, experienţa dobândită în RT cancerelor vulvare demonstrează următoarele: carcinoamele epidermoide vulvare sunt la fel de radioresponsive ca şi cele de la nivelul colului uterin
dozele necesare pentru controlul local sunt de 50 Gy, cu fracţionare standard (150-200 cgy/zi x 5 zile pe săptămână) complicaţiile tardive ale RT (fibroza, atrofia, telangiectazia şi necroza) sunt minime dacă fracţionarea zilnică este 180 cgy, la DT > 54 Gy dar < 65 Gy. iradierea este mai bine suportată când se face o întrerupere a tratamentului de 1-2 săptămâni la doza de 30 Gy (split-course), după care se continuă asociind o igienă foarte riguroasă a ariei perineale RT asociată cu chimioterapia este utilizată în tratamentul tumorilor T3-T4 ca mijloc eficace de control al ganglionilor pelvini [8]. Tratamentul combinat: Asociaţia radio-chimioterapie Tratamentul combinat a înlocuit în prezent intervenţia de vulvectomie radicală cu evisceraţie pelvină, utilizată în cazurile cu T3-T4 [9]. Administrarea concomitentă a radioterapiei cu 5-fluorouracil (5-FU) şi cisplatin (C-DDP) este considerată un standard, atât în adjuvanţă cât şi în neoadjuvanţă. 4 studii de fază II cu RT concomitentă cu 5-FU ± C-DDP au determinat RR de 53-83% în boala iniţial nerezecabilă şi de 47-84% la pacientele ce ar fi necesitat chirurgie extinsă (medie de urmărire de 37 luni). Tratamentul sistemic: Chimioterapia Carcinoamele vulvare sunt recunoscute ca tumori puţin chimiosensibile (RR 10%). În formele in situ (VIN), CHT topică (creme cu 5-FU 5%) poate determina RR de până la 50-60%, dar nu este recomandabilă ca tratament de primă intenţie [4,5,11]. Pacientele cu boală metastatică, sau cele cu boală local avansată care ar necesita o intervenţie de exenteraţie sunt candidate pentru chimioterapie (CHT). Chimioterapia neoadjuvantă, cu sau fără RT, poate permite o intervenţie mai puţin mutilantă [10]. Ca şi în carcinoamele epidermoide cu alte localizări, cele mai utilizate citostatice sunt: cisplatin, bleomicin, 5-fluorouracil, metotrexat, mitomicin C, doxorubicin. TABEL 2. Asociaţii citostatice utilizate în cancerul vulvar PF Cisplatin 50 mg/m² I.V. ziua 1 5-Fluorouracil 1000 mg/m 2 I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4 Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni, în funcţie de toleranţa hematologică şi planificarea chirurgiei BCM Bleomicină 5 mg/zi I.M. zilele 1-5,8,11,15,18,22,25,29,32 CCNU 40 mg/zi P.O. zilele 5-7 Metotrexat 15 mg/zi P.O. zilele 1,4,8,15,22,29 Se repetă un ciclu de 6 săptămâni la fiecare 49 zile. STRATEGIE TERAPEUTICĂ Stadiul 0 (carcinom in situ) Alegerea terapiei depinde de extensia bolii. Se poate alege între: terapie laser, electrorezecţie cu ansă, conizaţie se pot utiliza la anumite paciente bine selectate când canalul endocervical este invadat, pentru a conserva uterul şi a evita radioterapia şi/sau chirurgia extensivă excizie locală largă (singură sau în asociere cu metodele de mai sus) vulvectomie cu sau fără grefă cutanată determină supravieţuire de 100% la 5 ani, dar este rareori indicată histerectomie totală pe cale abdominală sau vaginală este acceptabilă la paciente în postmenopauză, mai ales când invazia a fost semnalată la marginile interne ale marginilor de conizaţie. administrare topică de 5-fluorouracil (5-FU) cremă 5%
brahiterapie intracavitară cu 137 Cs 1-2 inserţii cu tandem şi ovoide de 5000 mg h (DT 8 Gy pe suprafaţa vaginală) se poate administra la pacientele inoperabile din motive medicale [11]. Stadiul I Opţiunile terapeutice sunt: conizaţia sau excizia chirurgicală largă (5-10 mm) se recomandă în leziuni microinvazive (< 1 mm) fără distrofie vulvară asociată recidiva locală în 7.2% din cazuri (faţă de 6.3% după vulvectomia radicală) vulvectomia radicală cu disecţie ganglionară inghinală şi femurală bilaterală se recomandă în leziunile mai extinse morbiditatea postoperatorie poate fi redusă prin utilizarea inciziilor inghinale separate şi a limfadenectomiei superficiale marginile de rezecţie constituie cel mai bun indicator al riscului de recidivă brahiterapia şi/sau radioterapia externă (RT) 1-2 inserţii cu tandem şi ovoide de 6500-8000 mg h (DT 10-12.5 Gy) poate determina supravieţuiri pe termen lung la pacientele care nu pot tolera vulvectomia radicală sau la care aceasta nu este fezabilă datorită localizării tumorii [4,11]. Stadiul II Opţiunile terapeutice standard sunt: vulvectomia radicală cu limfadenectomie inghinală şi femurală, cu asigurarea marginilor de rezecţie fără tumoră ( 10 mm) supravieţuire la 5 ani de 80-90% RT adjuvantă recomandată în următoarele situaţii: margini de rezecţie < 8 mm în ţesut sănătos, invazie în profunzime > 5 mm, adenopatii regionale prezente RT ariilor ganglionare inghinale alternativă la limfadenectomie, la pacientele care refuză intervenţia chirurgicală sau nu o pot tolera datorită extensiei tumorale [3,4,5]. Stadiul III Se pot propune următoarele opţiuni considerate ca standard: vulvectomie radicală (modificată) cu disecţie ganglionară inghinală şi femurală ± RT postoperatorie (DT 45-50 Gy) RT preoperatorie (DT 55 Gy) poate fi indicată în anumite cazuri pentru a ameliora operabilitatea şi a reduce amploarea rezecţiei chirurgicale. RT definitivă ± CHT (C-DDP/5-FU) la pacientele incapabile să tolereze vulvectomia radicală [9,12]. Stadiul IV Stadiul IVA Opţiunile terapeutice pentru acest stadiu includ: vulvectomie radicală şi exenteraţie pelvină chirurgie urmată de RT pe vulvă (DT 45-50 Gy), pentru tumorile mari rezecate cu margini înguste de siguranţă oncologică RT preoperatorie (DT 55 Gy) concomitent cu CHT (5-FU), ulterior chirurgie radicală RT definitivă (poate determina supravieţuiri pe termen lung la femeile incapabile să tolereze vulvectomia radicală) Boala metastatică În cazul bolii metastatice nu există un tratament sistemic standard recomandabil. Pacientele pot fi propuse pentru studii clinice cu noi modalităţi terapeutice [3,11]. Boala recidivată Terapia recidivei locale constă din exereză chirurgicală (excizia locală largă/ vulvectomie radicală şi exenteraţie pelvină) sau prin laser cu CO 2 (când recidiva este superficială), cu
sau fără RT adjuvantă, care determină o supravieţuire la 5 ani de 56% când nu sunt afectaţi ganglionii inghinali. RT definitivă poate fi utilizată, eventual sincron cu CHT (5-FU ± C-DDP) atunci când chirurgia nu este practicabilă, dar rezultatele sunt mai modeste. CARCINOAMELE BAZOCELULARE CBC vulvare prezintă o istorie naturală similară cu cele cu localizare cutanată. Tratamentul recomandat este excizia locală largă, cu margini de rezecţie în ţesut sănătos probate histologic [4,11]. MELANOMUL VULVAR Melanoamele vulvare sunt neoplazii relativ rare, care survin preponderent la femeia în postmenopauză. Cele mai frecvent sunt afectate labiile mici şi clitorisul. Orice leziune pigmentată localizată pe mucoasa vulvară trebuie biopsiată pentru a îndepărta suspiciunea de melanom. Carcinomul scuamos in situ se poate prezenta ca leziune pigmentată, astfel încât biopsia este esenţială în planul de tratament. Stadializarea şi tratamentul melanomului vulvar urmează indicaţiile formulate pentru melanomul mucoaselor mai curând decât cele pentru CSC vulvare. Leziuni profunde: vulvectomie radicală cu limfadenectomie inghinală şi pelvină Leziuni limitate: excizie cu margini de rezecţie de 2 cm (invazie în profunzime <7 mm), respectiv până la 3-4 cm (invazie în profunzime 7 mm) [11]. ADENOCARCINOAMELE GLANDELOR BARTHOLIN Sunt tumori foarte rare (1% din toate malignităţile vulvare), al căror vârf de incidenţă este la femeile cu vârste > 60 ani. Prezenţa glandelor Bartholin de volum crescut la femeia în postmenopauză necesită evaluarea suspiciunii de malignitate. Tratamentul include vulvectomia radicală cu margini largi de rezecţie şi limfadenectomia inghinală [4,11]. CARCINOAMELE ADENOIDE CHISTICE Sunt tumori foarte rare, caracterizate printr-o progresie lentă şi recidive frecvente. Se recomandă excizia largă cu limfadenectomie inghinală homolaterală [4,11]. Bibliografie 1. Anderson JM, et al. Vulvar carcinoma. Intern J Rad Oncol Biol Phys 1995; 32(5):1351-1357. 2. Eifel JP, Berek JS, Thigpen JT. Cancer of the cervix, vagina and vulva. În: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:1526-1572. 3. Memarzadeh S, Farias-Eisner RP, Berek JS. Gynecologic cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2004:289-271. 4. Eifel PJ, Berek JS, Markman MA. Cancer of the cervix, vagina and vulva. În: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1295-1340. 5. Schink JC. Cervix, vulva, and vagina. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:874-891. 6. Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile genitale feminine. În: UICC. TNM Clasificarea tumorilor maligne. 6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002. Versiune română, Editura Ministerului Sănătăţii 2005:146-149. 7. Slevin NJ, Pointon RC, RaHomesley HD, et al. Prognostic factors for groin node metastasis în squamous cell carcinoma of the vulva (a Gynecologic Oncology Group study). Gyn Oncol 1993;49(3):279-283. 8. Perez CA, Grigsby PW, Galakatos A, et al. Radiation therapy în management of carcinoma of the vulva with emphasis on conservation therapy. Cancer 1993;71(11):3707-3716. 9. Boronow RC, Hickman BT, Reagan MT, et al. Combined therapy as an alternative to exenteration for locally advanced vulvovaginal cancer. Am J Clin Oncol 1987;10(2):171-181. 10. Thomas GM, et al. Changing concepts in the management of vulvar cancer. Gyn Oncol 1991;42(1):9-21. 11. Annunziata CM, Birrer JM. Vulvar cancer. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:257-262. 12. Russell AH, Mesic JB, Scudder SA, et al. Synchronous radiation and cytotoxic chemotherapy for locally advanced or recurrent squamous cancer of the vulva. Gyn Oncol 1992;47(1):14-20.