37. Melanomul malign EPIDEMIOLOGIE ETIOLOGIE

Transcription

1 37. Melanomul malign epidemiologie istorie naturala clasificare TNM si histopatologica, simptomatologie, diagnostic evoluţie indicaţie terapeutică principalele asocieri de chimioterapie. Melanomul malign cutanat (MMC) este neoplazia cea mai severă a pielii; apare prin transformarea malignă a melanocitelor, celule de origine neuroectodermică ce sintetizează pigmentul melanină [1]. Frecvenţa MMC este în creştere, mai ales la rasa albă. Incidenţa crescută în ultimele decade se datorează expunerii mai intense la radiaţii ultraviolete tip B (RUV-B) [1,2]. În ciuda unor progrese terapeutice, prognosticul pacienţilor cu MMC rămâne nefavorabil. Media de supravieţuire variază între 6-8 luni, cu o supravieţuire la 5 ani mai mică de 5%. MMC metastatic rămâne incurabil [3]. EPIDEMIOLOGIE Geografie: Incidenţa brută a MMC este relativ redusă, dar în continuă creştere. În Uniunea Europeană survin 10 cazuri/ locuitori/an, iar în S.U.A. sunt diagnosticate anual cazuri noi (10/ locuitori/an al 6-lea cancer ca frecvenţă). Australia prezintă rata cea mai crescută a incidenţei MMC pe glob (17 cazuri/ locuitori/an). Mortalitatea este de 2.4/ locuitori/an, cu variaţii geografice mai reduse. Sex: Incidenţa MMC este în creştere rapidă la sexul feminin, mai rapid ca oricare alt cancer cu excepţia celui pulmonar. Bărbaţii tind să dezvolte MMC la nivelul trunchiului, iar femeile la nivelul extremităţilor. Vârstă: MMC este rar la copilul mic şi mai frecvent la adulţi. Incidenţa începe să crească la pubertate, până la ani, ulterior scade; vârsta medie la diagnostic este de 50 ani, cu ani înaintea altor cancere (sân, plămân, colon). Rasă: MMC este rar la persoanele de culoare, şi mai frecvent la cei de rasă albă. Incidenţa creşte cu latitudinea (de la 3-5 cazuri/ locuitori/an în ţările mediteraneene, până la cazuri/ locuitori/an în ţările nordice) [4]. ETIOLOGIE Factorii de risc pentru MMC sunt următorii: Expunerea solară (RUV-B) - intermitentă, brutală, la vârste tinere, la persoanele cu ten palid, cu păr blond / roşu, cu ochi albaştri.

2 Factorii ereditari - circa 10% din MMC survin la membrii aceleiaşi familii Melanoamele familiale tumori cu transmitere autosomal dominantă, multiple, la vârste tinere, asociate adesea cu nevii displazici. Sindromul nevilor atipici sau al nevului displazic sindrom familial cu transmitere autosomal dominantă, cu expresie şi penetranţă incompletă. Nevii pigmentari - circa 70% din MMC survin pe nevi preexistenţi (displazici, congenitali sau melanocitici dobândiţi). Nevii congenitali giganţi prezintă un risc foarte crescut de transformare în MMC; excizia acestora se recomandă ori de câte ori este posibil. Leziunile genetice frecvente în melanom sunt: precoce: pierderea cromozomială 10q şi pierderea cromozomială 9p tardive: deleţia 6q, 1p, duplicarea cromozomului 7 şi deleţia 11q23 Au fost descrise mutaţii ale oncogenelor (N-ras, Ha-ras, K-ras), amplificări (N-ras, Ha-ras), ca şi mutaţii ale genei supresoare p53 [5]. EVOLUŢIE Modificările melanocitelor producătoare de melanină, ce migrează în piele, mucoase (şi coroida oculară) în timpul dezvoltării embrionare, determină apariţia MM. Localizări rare - circa 5% din melanoame survin în sedii extradermale. MMC localizat în talpă sau subungveal (police, haluce); mai frecvent la rasa neagră. MM al globului ocular (la nivelul coroidei, corpului ciliar sau uveei); metastazează de predilecţie la nivelul ficatului MMC localizat la nivelul vălului palatin sau gingiei MMC dezvoltate pe mucoasa anală/ vaginală; 5% din MM întâlnite la femei sunt vulvare şi 5-10% din cancerele vulvei sunt MM [3]. Diseminarea pe cale limfatică la ganglionii sateliţi (satelioză) se întâlneşte mai des în MMC cu creştere verticală. Metastazarea poate implica orice organ, dar cel mai frecvent sunt afectate ficatul, plămânul, sistemul nervos central şi glandele suprarenale. În circa 5% din cazuri, pacienţii se pot prezenta cu metastaze de melanom cu punct de plecare neprecizat. Sindroamele paraneoplazice asociate cu MMC includ: vitiligo, dermatomiozită, ginecomastie, anomalii neurologice [2,6]. DIAGNOSTIC Examen fizic Examinarea întregii suprafeţe corporale este un pas esenţial în depistarea MMC; trebuie inspectate şi zone ca axila, scalpul, zonele interdigitale, cavitatea orală, regiunea anală şi genitală. Examinarea ganglionilor limfatici este obligatorie; trebuie examinate toate grupele ganglionare accesibile [4]. modificarea unui nev pigmentar preexistent la nivelul tegumentului apariţia unei leziuni cutanate noi mai relevantă când survine după vârsta de 40 ani, când apariţia de nevi noi este rară. Elementele esenţiale ale diagnosticului de MMC sunt incluse în regula ABCDE [3]: A - asimmetry - leziune asimetrică B - border - margini neregulate C - color - culoare neomogenă, brun-maronie închisă, cu zone depigmentate D - dimension - diametru > 6 mm E - elevation, enlargement - supradenivelare > 1 mm, creştere recentă > 1 cm Examene paraclinice Biopsia leziunii primare în funcţie de mărimea şi localizarea acesteia, este singurul examen prin care se poate pune diagnosticul cert de MMC. Biopsia excizională în totalitate şi în profunzime a leziunii, cu limite de siguranţă în tegumentul sănătos şi evaluată de către un anatomopatolog cu experienţă este întotdeauna preferabilă; se evită biopsiile incizionale sau prin ciupire, criochirurgia şi electrodesicaţia.

3 Raportul histologic va urma clasificarea OMS şi va include maximul de profunzime în milimetri (Breslow) şi nivelul de invazie (Clark), evaluarea histologică a marginilor de rezecţie, prezenţa ulceraţiei, prezenţa şi extensia regresiei [20]. MMC se clasifică în 4 categorii clinico-histologice: MMC superficial (70%) Apare mai frecvent la femei, ca macule pigmentate, de culori variate (negru, maro, roşu, alb), cu margini neregulate, localizate în special pe faţa posterioară a trunchiului. MMC nodular (10-15%) Leziunile, mai frecvente la bărbaţi, sunt de culoare albastru închis cu margine distinctă şi cu o formă relativ simetrică; au o creştere rapidă. Melanomul nodular amelanotic este relativ frecvent, punând probleme de diagnostic diferenţial. MMC lentiginos (10%) Survine fără predilecţie de sex, fiind caracterizat de o leziune întinsă (1-5 cm), plană, în special pe tegumentele feţei şi gâtului şi pe zonele frecvent expuse la soare. Leziunile precursoare sunt cunoscute sub denumirile lentigo malign sau pistrui Hutchinson. MMC lentiginos acral (2-8% la caucazieni, 40-60% la negri, hispanici şi asiatici) Este localizat pe tegumentele palmelor, plantelor şi subungveal. Melanoamele subungveale pot fi foarte uşor confundate cu hematoamele cu aceeaşi localizare; prezenţa de pigment melanic subungveal este un indicator de melanom malign [7,8]. Există de asemenea unele subtipuri histologice mai rare: MMC lentiginos mucos (oral, genital), MMC desmoplastic, MMC verucos [7]. Biopsia ganglionilor limfatici ganglionii palpabili suspectaţi a fi invadaţi pot fi diagnosticaţi prin puncţie-aspiraţie cu ac fin. Dacă examenul citologic este pozitiv se realizează disecţia totală cu evidarea ganglionară, însă un examen citologic negativ nu exclude metastazarea în ganglionii regionali. Biopsia ganglionului-santinelă în 30% din cazuri pacienţii cu MMC prezintă invadarea ganglionilor limfatici, chiar fără semne clinice. De aceea, tehnica detectării ganglionului santinelă (prima staţie limfatică) este extrem de eficace. Lactatdehidrogenaza (LDH) şi proteina S100 constituie alţi factori importanţi. Proteina S100 este eficace în diferenţierea MMC amelanotic slab diferenţiat de alte tumori cu origine histologică imprecisă [1,2]. STADIALIZARE Procedurile de stadializare includ: examinarea fizică - atenţie specială la grupele ganglionare. metastazele în tranzit (între leziunea primară şi adenopatia regională), manifestările clinice sistemice (pulmonare, hepatice, cerebrale) care pot sugera prezenţa metastazelor. excluderea bolii metastatice - radiografie toracică standard, echografie abdominală teste de laborator - hemoleucogramă, LDH, fosfatază alcalină Alte explorări se vor efectua numai în funcţie de simptom (V,D). Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) nu se recomandă pentru stadializarea iniţială a MMC localizat (III,B) [20]. Evaluarea riscului de metastazare şi a indicaţiei de tratament se va face în funcţie de nivelul Clark şi Breslow, sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (Tabel 1), prezenţa ulceraţiei, a adenopatiilor regionale sau a metastazelor. TABEL 1. Corelaţia între nivelele Clark-Breslow şi supravieţuire în MMC Nivel Clark Extensia tumorii Profunzime Breslow Supravieţuire la 5 ani Clark I tumora limitată la epiderm (in situ) 0.1 mm 100% Clark II tumora invadează dermul papilar mm 85% Clark III tumora extinsă dincolo de dermul papilar, dar nu invadează dermul reticular 1-2 mm 65% Clark IV tumora invadează dermul reticular 2-4 mm 50%

4 Clark V tumora invadează grăsimea subcutană > 4 mm 15% Nivelele Clark sunt grupate în 5 stadii, în funcţie de gradul invaziei în raport cu straturile pielii. În ceea ce priveşte profunzimea invaziei Breslow, nivelele clasice sunt 0.75, , şi >4 mm. Recent (ASCO 2000), în urma unor studii clinice s-a propus modificarea acestor limite: T1 corespunde unei leziuni <1 mm T2 corespunde unei leziuni de 1-2 mm T3 corespunde unei leziuni de 2-4 mm T4 corespunde unei leziuni >4 mm TABEL 2. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 a MMC [9] T (tumora primară) To melanom in situ Tis hiperplazie atipică / displazie melanocitică severă; leziune neinvazivă (nivel Clark I) T1 tumoră 1 mm în profunzime T1a fără ulceraţie şi nivel Clark II-III T1b cu ulceraţie sau nivel Clark IV-V T2 tumoră > 1 mm, dar 2 mm în profunzime T2a fără ulceraţie T2b cu ulceraţie T3 tumoră > 2 mm dar 4 mm în profunzime T3a fără ulceraţie T3b cu ulceraţie T4 tumoră > 4 mm în profunzime T4a fără ulceraţie T4b cu ulceraţie N (adenopatiile regionale) No fără adenopatii regionale metastatice N1 metastază în 1 ganglion N1a micrometastaze N1b macrometastaze N2 metastază în 2-3 ganglioni N2a micrometastaze N2b macrometastaze N2c metastaze în tranzit sau metastaze satelite, fără metastaze în ganglionii regionali N3 4 ganglioni cu metastaze, bloc adenopatic, sau metastaze în tranzit / satelite, cu metastaze în ganglionii regionali M (metastazele la distanţă) Mo fără metastaze la distanţă M1 cu metastaze la distanţă M1a metastaze cutanate, subcutanate sau ganglionare la distanţă, cu valori normale ale LDH M1b metastaze pulmonare, cu valori normale ale LDH M1c metastaze în alte viscere, sau metastaze la distanţă asociate cu valori crescute ale LDH Gruparea pe stadii Stadiul 0 Tis No Mo Stadiul IA T1a No Mo Stadiul IB T1b-2a No Mo Stadiul IIA T2b-3a No Mo Stadiul IIB T3b-4a No Mo Stadiul IIC T4b No Mo Stadiul III Orice T N1-3 Mo Stadiul IV Orice T Orice N M1 PROGNOSTIC Factori prognostici în MMC sunt: în stadiile I şi II: indicele Breslow, ulceraţia, localizarea şi sexul masculin în stadiul III cu ganglioni pozitivi: numărul şi localizarea ganglionilor în stadiul III cu metastaze în tranzit: numărul şi localizarea acestora, invadarea ganglionilor regionali în stadiul IV: natura metastazelor viscerale.

5 Ganglioni negativi Ganglioni pozitivi Analizele statistice multifactoriale au relevat gradul de invazie în profunzime ca fiind cel mai important factor prognostic în MMC. MMC diagnosticate în stadii precoce prezintă nivele de invazie reduse. Circa 85% din MMC în stadiile I şi II sunt curabile % din MMC în stadiile III sunt încă în viaţă la 5 ani, iar mai puţin de 5% din pacienţii în stadiul IV supravieţuiesc 5 ani [2]. PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul loco-regional: Chirurgia Excizia leziunii primare Se recomandă ca în cazul oricărei leziuni suspecte de MMC rezecţia tumorii primare să se facă în limite oncologice de siguranţă: tumoră in situ: excizie la 0.5 cm distanţă profunzime < 1 mm: excizie la 1 cm distanţă profunzime 1-2 mm: excizie la 2 cm distanţă profunzime > 2 mm: excizie la > 2 cm distanţă Marginile de rezecţie trebuie controlate microscopic; dacă se dovedeşte că sunt infiltrate cu melanocite atipice, hiperplazice, atunci este indicată reintervenţia [10]. Marginile pot fi modificate în funcţie de considerente anatomice particulare sau cosmetice. În cazul leziunilor de lentigo malign cu margini rău definite situate în zona cap-gât, este importantă confirmarea anatomopatologică a rezecţiei în ţesut sănătos [1,2,13]. Limfadenectomia Pentru cazurile de MMC cu ganglioni regionali palpabili clinic şi fără metastaze la distanţă (stadiul III) trebuie efectuată evidarea ganglionară limfatică regională. Prognosticul recidivei şi al supravieţuirii (circa 20-40% pe termen lung) este influenţat de numărul ganglionilor invadaţi (Tabel 2). TABEL 2. Relaţia între numărul de ganglioni invadaţi şi supravieţuire în MMC Număr de ganglioni invadaţi Supravieţuire la 5 ani 0 75% (85% pentru ganglionul-santinelă negativ) % 4 25% Disecţia ganglionară completă Standard, presupune excizia şi analiza a 10 ganglioni inghinali, 15 ganglioni axilari, 15 ganglioni latero-cervicali (nivelele II-V); va include nivelul I (ganglionii submandibulari) sau parotidectomia numai dacă este clinic indicat. În regiunea inghinală, se va lua în considerare disecţia ganglionară selectivă dacă există o adenopatie palpabilă clinic sau dacă cel puţin 3 ganglioni superficiali sunt pozitivi. Disecţia ganglionară inghinală profundă este indicată dacă examinarea CT este pozitivă sau dacă ganglionul Cloquet este pozitiv. MMC cu invazie redusă (< 1 mm) prezintă o rată de invazie în ganglionii regionali foarte mică (< 5%); excizia leziunii primare cu margini libere de 1 cm este suficientă, însă ulterior este necesară supravegherea pacientului prin controale clinice (şi imagistice) regulate [12]. Leziune cutanată pigmentară suspectă Biopsie excizională (melanom) Ganglioni nepalpabili Ganglioni palpabili Indice Breslow < 1 mm Nivel Clark III Indice Breslow 1 mm Nivel Clark > III Excizie 2 cm + limfadenectomie Excizie 1 cm Biopsia ggl.-santinelă + excizie 2 cm Trial-uri clinice

6 FIGURA 1. Algoritm pentru tratamentul chirurgical al MMC localizat (stadiile I şi II) [după Karakousis N, 2001]. Rezecţia metastazelor Un procent foarte redus MMC metastatice pot beneficia de tratament chirurgical. Metastazele cerebrale unice pot fi excizate, dar supravieţuire postoperatorie redusă. Metastazele pulmonare beneficiază rar de tratament chirurgical, şi aceasta doar în cazul în care sunt unice [2]. Tratamentul loco-regional: Radioterapia Astăzi, radioterapia (RT) nu mai joacă un rol în terapia primară sau adjuvantă a MMC. Deşi MMC este considerat o tumoră radiorezistentă, RT postoperatorie poate determina un beneficiu clinic după chirurgia primară şi disecţia limfatică în circumstanţe precum; melanoame ale capului şi gâtului adenopatii regionale multiple afectarea ganglionilor glandei parotide invazie ganglionară extracapsulară recidivă locală metastaze cerebrale RT este utilizată ca tratament paliativ în unele localizări specifice MM (metastazele osoase simptomatice, metastazele multiple cerebrale sau cutanate regionale diseminate); poate reduce intensitatea simptomelor şi poate conduce la regresia tumorilor circumscrise. Tratamentul loco-regional: Perfuzia de membru izolat Perfuzia de membru izolat (PMI) permite administrarea intravenoasă regională a chimioterapiei (la doze maxim tolerate) la nivelul extremităţii afectate. Hipertermia şi hiperoxigenarea potenţează efectele tumoricide. Indicaţii: tratament adjuvant după limfadenectomie, tratament paliativ în MMC recidivat sau MMC voluminos al extremităţilor (cu sângerare, ulceraţie sau edem). Agenţi chimioterapici utilizaţi în PMI: melfalan, thiotepa (RR=50-60%), mecloretamina, factorul de necroză tumorală (TNFα), interferon. Avantaje potenţiale: diminuarea toxicităţii sistemice, creşterea controlului local, scăderea ratei de metastaze în tranzit, rezoluţia edemului, sângerărilor sau ulceraţiei, diminuarea durerii. Dezavantaje: cost crescut, procedură chirurgicală laborioasă, ischemia membrului, miopatie, neuropatie, supresie medulară, evenimente embolice relativ frecvente. Rezultate: ameliorarea supravieţuirii fără boală, reducerea metastazelor regionale/ în tranzit, dar nu şi a celor sistemice, fără impact în ameliorarea supravieţuirii generale. PMI în regim de hipertermie cu melfalan ± TNFα la pacienţi cu metastaze în tranzit sau cu leziuni satelite (stadiul IIIC) ale extremităţilor a obţinut RR mai mari şi beneficii paliative. Un studiu multicentric randomizat de fază II nu a înregistrat nici un beneficiu prin asocierea IFNγ la un regim cu melfalan şi TNFα.

7 Studii clinice ce evaluează PMI cu melfalan în asociaţie cu TNFα sau alţi agenţi chimioterapici sunt în curs. Tratamentul sistemic: Chimioterapia Trebuie manifestată precauţie în interpretarea răspunsurilor la terapiile sistemice de orice fel în MMC, acesta fiind o neoplazie capricioasă, uneori cu regresie spontană. Monochimioterapia Dintre agenţii antitumorali, numai 3 grupe de citostatice agenţii alkilanţi, nitrozureele şi alcaloizii de Vinca au demonstrat o activitate semnificativă în MMC. Agenţii alkilanţi Dacarbazina (Daltrizen, DTIC) 250 mg/m 2 I.V. zilele mg/m 2 I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. Rate de răspuns obiectiv (RR) 15-20% (în studiile mai vechi), respectiv 10% (în studiile recente multicentrice) Durata mediană a răspunsului 4 luni Supravieţuire la 5 ani <2% efecte secundare majore: greaţă şi vărsături; efecte hematologice modeste [1,2,4] Temozolomid (Temodal, TMZ) mg/m 2 P.O. zilele 1-5 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. nu a demonstrat o ameliorare semnificativă faţă de DTIC, cu excepţia unei creşteri marginale a supravieţuirii fără progresie a bolii (1.9 vs. 1.7 luni) [1]. Nitrozureele Carmustin (BCNU) 150 mg/m 2 I.V. ziua 1 Lomustin (CCNU) mg/m 2 P.O zilele 1-15 Se repetă la fiecare 3-6 săptămâni. RR 15-20% Fotemustin (Muphoran, FTMU) RR 20-25% (răspunsuri complete 5-8%) [1] Alcaloizii de Vinca Activitate marginală în MMC metastatic (RR 15%) se folosesc în polichimioterapie. Sărurile de platină Cisplatin (C-DDP) 100 mg/m 2 I.V. ziua 1 RR 12-35% (testat la un număr redus de pacienţi) Carboplatin (CBDCA) 400 mg/m 2 I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. RR 15% Taxanii Paclitaxel (Taxol, Onxol ) mg/m 2 I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 Docetaxel (Taxotere ) mg/m 2 I.V. (perfuzie 1h) ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. RR 10-15% [1,2,3] Polichimioterapia Mai multe protocoale de CHT (Tabel 3) au indicat rate de răspuns crescute (19%) şi cu durate mai mari comparativ cu monoterapia cu DTIC, însă nici unul nu a demonstrat un impact cert asupra supravieţuirii. În acelaşi timp, toxicitatea (mielosupresia, greaţa, vărsăturile şi astenia) sunt semnificativ mai frecvente după polichimioterapie. Asocierea de tamoxifen (numai pe durata terapiei), interleukină-2 (IL-2) sau interferon alfa (IFN-α 2a, IFN-α 2b ) la DTIC ameliorează ratele de răspuns şi, posibil, supravieţuirea. TABEL 3. Protocoale de polichimioterapie în MMC [4] DI(T) DTIC 250 mg/m 2 I.V. (perfuzie scurtă) zilele 1-5 sau 850 mg/m 2 I.V. (perfuzie scurtă) ziua 1 şi Temozolomid 150 mg/m 2 P.O. zilele 1-5 şi/sau

8 Interferon alfa 3 x 10 MU S.C. zilele 2-7 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. DCBT Dartmouth DTIC 220 mg/m 2 I.V. (perfuzie scurtă) zilele 1-3 şi Se repetă la fiecare 3 săptămâni (doză totală/ciclu 650 mg/m 2 ). BCNU 150 mg/m 2 I.V. ziua 1 sau Se repetă la fiecare 6 săptămâni (doză totală/ciclu 150 mg/m 2 ). CCNU mg/m 2 P.O. zilele 1-15 şi Se repetă la fiecare 6 săptămâni (doză totală/ciclu 100 mg/m 2 ). C-DDP 25 mg/m 2 I.V. zilele 1-3 şi Se repetă la fiecare 3 săptămâni (doză totală/ciclu 75 mg/m 2 ) Tamoxifen 20 mg/zi P.O. zilele 1-42 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. BOLD Bleomicin 15 U I.V. zilele 1,4 Vincristină 1 mg/m 2 I.V. zilele 1,5 CCNU 80 mg/m 2 P.O. zilele 1,5 DTIC 200 mg/m 2 I.V. zilele 1-5 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. CVD (MD Anderson) C-DDP 20 mg/m 2 I.V. zilele 1-4 Vinblastină 1.6 mg/m 2 I.V. zilele 1-4 DTIC 800 mg/m 2 I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. Chimioterapia este adesea ineficace datorită rezistenţei intrinseci/extrinseci a celulelor melanomatoase. MMC umane pot prezenta modificarea căilor apoptotice şi un nivel redus al moleculelor proapoptotice. Tratamentul sistemic: Terapiile biologice Monoterapia Câteva molecule par mai active în tratamentul MMC metastatic: Interferon alfa (IFN-α2a, Roferon ; IFN-α2b, Intron-A ) Uzual: 3 MU/m 2 S.C. x 3/săptămână (aparent superioară administrării intermitente) dozele mari (20 MU/m 2 I.V.) - mai eficace prin inhibarea proliferării celulelor tumorale dozele reduse (<5 MU/m² S.C.) - mai mult efect imunostimulator RR = 8-22% (uneori cu durată de câteva luni sau chiar mai mult) [17,18]. Nu există nici o diferenţă semnificativă în OS sau DFS între administrarea de IFN-α2b high-dose timp de 1 an sau 1 lună (Bakaloukos D. ASCO 2007, A8505). Interferon pegylat (pegifn) studii în curs (EORTC18991 rezultate interimare 2007: administrarea adjuvantă pe termen lung a pegifn în MMC stadii III prezintă un impact asupra supravieţuirii fără recidivă, dar nu şi asupra supravieţuirii generale sau a celei fără metastaze la distanţă). Interleukina 2 (IL-2) High-dose: 0.6 MU/kg I.V. (15 ) la fiecare 8 ore, în total 14 doze Sedii viscerale: RR 15-20%, RC 6% (unele de lungă durată); sedii cutanate: RR 50% Efecte secundare: sindromul extravazării capilare (hipotensiune, retenţie lichidiană, hipoperfuzie hepatică şi renală, edem pulmonar) administrarea trebuie efectuată în sistem de spitalizare şi cu titlu experimental 18 MU/m² I.V. (24h), zilele 1-5 necesită supraveghere atentă În absenţa unor studii de fază III care să demonstreze un avantaj de supravieţuire (pentru orice doză), IL-2 nu a fost aprobată în Europa ca tratament standard iar în prezent nu se cunoaşte care categorie de pacienţi ar putea beneficia de acest tratament. Sorafenib inhibitor de factor de creştere endotelial (VEGF-2) şi de Braf, anticorp anti-ctla-4 care evocă actual atenţie substanţială în terapia MMC metastatic [19].

9 Oblimersen nucleotid antisens care se leagă de proteina Bcl-2 marn, inhibând-o, şi astfel creşte sau reface apoptoza indusă de CHT pe liniile celulare tumorale, inclusiv de MMC. Asocierea agenţilor biologici Rolul asociaţiilor de agenţi biologici este în continuare în studiu. IL-2 şi IFN-α au fost utilizate împreună, dar majoritatea studiilor nu au demonstrat avantaje în termenii ratelor de răspuns sau duratei acestuia, faţă de monoterapie. Utilizarea IFN-α după terapia cu vaccinuri antitumorale determină rate de răspuns mai crescute [18]. Asocierea IFN-α cu thalidomida este subiectul unor studii actuale. Asocierea limfocitelor killer autologe activate cu IL-2 (LAK) cu limfocitele infiltrante tumoral în prezenţa IL-2 derivate din tumorile izolate din cultură nu a ameliorat ratele de răspuns sau durata acestuia suficient pentru a justifica costurile şi complexitatea administrării. Biochimioterapia Rezultatele modeste observate obţinute cu chimioterapia şi terapiile biologice singure justifică tentativele de asociere a acestor modalităţi terapeutice, sub numele de biochimioterapie sau chimioimunoterapie. Utilizarea IFN-α în asociere cu scheme de mono-/polichimioterapie în MMC metastatic a condus la rate de răspuns de 12-53% (cele mai crescute au fost observate consecutiv asocierii DTIC sau protocolului BOLD cu IFN-α). Asocierea CHT cu IFN sau IL-2 nu aduce nici un avantaj în termenii ratelor de răspuns, timpului de supravieţuire fără boală şi supravieţuirii generale; efectele secundare toxice sunt însă mai frecvente şi mai severe [12,13, 19]. TABEL 3. Protocoale de biochimioterapie studiate în MMC [4] BOLD + IFN-α BOLD (vezi mai sus) Interferon alfa 3 x 10 MU S.C. zilele 2-7 CVD + IL-2 + IFN-α CVD (vezi mai sus) Interleukină 2 9 MU/m 2 /zi I.V. (perfuzie continuă 96h) zilele 1-4 Interferon alfa 5 MU/m 2 S.C. zilele 1-5,7,9,11,13 Filgrastim (G-CSF) 5 μg/kg S.C. zilele 7-16 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (maxim 4 cicluri). Ciclofosfamid + IL-2, doză moderată Ciclofosfamid 350 mg/m 2 I.V. ziua 1 Interleukina-2 22 MU/m 2 I.V. ziua 4-8,11-15 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (3 cicluri), ulterior la fiecare 4-6 săptămâni. Studiu randomizat de fază III (771 pacienţi cu MMC în stadiile III-IV) trataţi cu DTIC monoterapie vs. DTIC + oblimersen creşterea supravieţuirii (9 luni vs. 7.8 luni), progresiei fără boală (3.1 vs. 1.6 luni) şi ratelor de răspuns (13.5% vs. 7.5%) în al doilea grup, mai semnificative la pacienţii fără valori crescute ale LDH [20]. Studiile de proteomică şi genomică în curs urmăresc identificarea populaţiei de pacienţi cu MMC în stadiul IV care ar putea beneficia de aceste terapii. STRATEGIE TERAPEUTICĂ Stadiul 0 Excizie radicală cu margini de rezecţie minime, dar libere de invazie tumorală Stadiul I Excizie radicală cu margini de rezecţie de 1 cm

10 Nu au fost semnalate diferenţe între excizia la distanţă de 2 cm vs. 4-5 cm, în termenii recidivelor locale, dezvoltării metastazelor la distanţă şi supravieţuirii generale. Din contra, reducerea marginilor de rezecţie de la 4 cm la 2 cm a fost asociată cu o reducere statistic semnificativă a necesităţii de grefă cutanată (46% vs. 11%, p<0.001) şi a numărului de zile de spitalizare. Disecţia selectivă a ganglionilor regionali poate obţine un beneficiu clinic Biopsia ganglionului santinelă şi mapping-ul limfatic la pacienţii cu tumori de grosime intermediară şi/sau ulcerate Identificarea pacienţilor cu metastaze oculte care ar putea beneficia de limfadenectomie regională şi/sau terapie adjuvantă, cu rată redusă a rezultatelor fals-negative (5.2%) Siguranţă crescută (rata complicaţiilor minore 10.1%) [6,7,8,9]. Stadiul II Leziuni cu grosime 2-4 mm Excizie radicală cu margini de rezecţie 2 cm Leziuni cu grosime > 4 mm Excizie radicală cu margini de rezecţie largi (3 cm) Poate necesita reparare prin chirurgie plastică (lambouri / grefă cutanată) Limfadenectomia regională profilactică (în absenţa adenopatiilor palpabile) Fără beneficiu în termenii supravieţuirii generale Limfoscintigrafia şi evaluarea ganglionului-santinelă Evidenţierea metastazelor oculte ganglionare, şi (posibil) identificarea pacienţilor ce pot fi exceptaţi de la limfadenectomia regională, sau ar putea beneficia de terapie adjuvantă Stadiul III Excizie radicală cu margini de rezecţie de 1-3 cm (în funcţie de grosimea leziunii şi localizare) poate necesita reparare prin chirurgie plastică (lambouri/grefă cutanată) Limfadenectomie regională radicală Terapia adjuvantă în MMC stadiile II-III Nu există un tratament în general acceptat ca terapia adjuvantă până în prezent pentru pacienţii cu melanom primar de risc crescut sau cu metastaze ganglionare rezecate complet. Tratamentul chirurgical nu s-a dovedit suficient la pacienţii cu MMC şi ganglioni pozitivi (ratele de supravieţuire specifică de boală la 5 ani variind de la 40% la 65%). Chimioterapia adjuvantă la pacienţii cu MMC nu a demonstrat nici un beneficiu şi nu se recomandă în practica curentă. Utilizarea citostaticelor convenţionale în terapia adjuvantă nu a demonstrat o ameliorare a supravieţuirii. Chimioterapia adjuvantă high-dose asociată cu transplant autolog de măduvă nu a demonstrat o ameliorare a supravieţuirii [1]. Terapia adjuvantă cu interferon rămâne o controversă perpetuă. Au fost testate trei tipuri de administrare a IFN în adjuvanţă [11]: a) Doză redusă (low-dose) (3 MU/m 2 x 3/săptămână) impact asupra intervalului liber de boală (DFS) în stadiul III, cu o ameliorare mai consistentă în stadiul II, dar fără beneficiu de supravieţuire generală; nu se recomandă a fi utilizat decât în cadrul unor studii clinice. Rezultatele sugerează că durata administrării IFN este mai importantă decât doza. În ciuda acestor rezultate, EMEA a aprobat utilizarea în Europa a dozelor reduse de IFN în adjuvanţă. FDA nu a permis însă utilizarea acestora în S.U.A. b) Doză intermediară/crescută (5-10 MU/m 2 x 3/săptămână) activitate prezentă, dar nesemnificativă statistic (studii mari de fază III: EORTC18952) c) Doză foarte mare (high-dose) (>10 MU/m 2 x 3/săptămână) rămâne experimentală şi nu este utilizat în practica curentă, datorită rezultatelor controversate (un singur studiu pozitiv). Trialul ECOG1684: IFN-α 2b în MMC stadiile IIB şi III, doză de inducţie 20 MU/m² I.V. x 5/7, 4 săptămâni, apoi doză de menţinere 10 MU/m² S.C. x 3/7, 48 săptămâni toxicitate semnificativă (hepatică, neurologică, astenie, sindrom pseudogripal) rezultate pozitive pentru ameliorarea supravieţuirii fără boală (46% vs. 37% la 5 ani), dar nu şi a supravieţuirii generale, comparativ cu braţul de control

11 5 studii randomizate şi meta-analizele ce au comparat IFN-α high-dose (HDI) cu pacienţi în observaţie sau vaccinarea cu gangliosid BM 2 /hemocianin, au demonstrat numai un beneficiu modest al HDI în supravieţuirea fără recidivă (3 din 5 studii) şi supravieţuirea generală (1 din 5 studii). Eficacitatea terapiei high-dose la pacienţii cu MMC din grupa de risc crescut (stadiile IIB-III) s-a diminuat în timp [10,16,17,18]. Deşi terapia cu IFN high-dose continuă să aibă suporterii săi, nici o modalitate particulară de administrare nu poate fi considerată ca standard. Numeroşi terapeuţi sunt sceptici cu privire la rezultatele studiilor cu HDI (ce au inclus populaţii heterogene de pacienţi cu MMC), care nu se aplică bolii micrometastatice ganglionar, desemnate ca stadiul IIIA în noul sistem de stadializare AJCC/UICC revizuit. În MMC stadiul II, supravieţuirea fără recidivă la 5 ani cu IFN high-dose, low-dose şi observaţie este de 44%, 40%, şi respectiv 35%. Nici una dintre formele de administrare a IFN nu aduce un beneficiu de supravieţuire comparativ cu observaţia fără tratament (HR=1.0; p=0.995) (I,A). Utilizarea dozelor mari de IFN a fost aprobată de FDA în S.U.A. şi de EMEA în Europa pentru melanomul de risc crescut (stadiile IIB-III), dar acest protocol nu este universal acceptat şi nu se utilizează curent (mai ales în Europa), datorită: absenţei unui impact clar dovedit pe supravieţuirea generală toxicităţii de grad III/IV (78% dintre pacienţi) costului foarte ridicat (95.304$ per an de viaţă câştigat [quality-adjusted life years, QALY], în stadiul IIIB, şi $ per QALY în stadiul IIIC) [2,26]. Alegerea terapiei trebuie individualizată pentru fiecare pacient, luând în considerare toxicitatea secundară previzibilă, substanţială, care limitează atât acceptabilitatea pacientului cât şi a medicului. Trebuie încurajată înrolarea pacienţilor în studii clinice cu terapie adjuvantă [27].. Stadiul IV Tratamentul standard pentru pacienţii cu MMC metastatic rămâne nedefinit. Chirurgia Metastaze la distanţă în ganglionii limfatici limfadenectomie regională paliativă Metastaze izolate în plămân, tub digestiv, os sau creier - rezecţie paliativă (cu supravieţuiri ocazionale pe termen lung). Radioterapia Rol paliativ în metastazele cerebrale, osoase şi viscerale (eficacitate variabilă). Tratamentul sistemic MMC metastatice sunt refractare la majoritatea terapiilor sistemice; toţi pacienţii în acest stadiu ar putea fi candidaţi pentru studii clinice. Ratele de răspuns obiectiv la dacarbazină, carmustin şi lomustin în MMC metastatic sunt de aproximativ 10-20%. Răspunsurile sunt de scurtă durată (3-6 luni) iar remisiunile pe termen lung sunt foarte rare. Alţi agenţi cu activitate modestă sunt: alcaloizii de Vinca, sărurile de platină şi taxanii. Asociaţii de 2 sau 3 citostatice (ex. regimul Dartmouth) pot obţine rate mai crescute de răspuns (22-45%) faţă de cele obţinute prin monoterapie, dar fără impact demonstrat asupra supravieţuirii generale, şi cu o toxicitate secundară semnificativ crescută. Recent noi terapii au fost introduse cu succes ]n tratamentul MM metastatic. Ipilimumab este un anticorp care activeaza sistemul imun pentru a lupta împotriva celulelor melanice prin inhibarea antigenul 4 asociat limfocitelor T citotoxice (CTLA-4) care joacă un rol critic în reglarea răspunsului imun natural. Blocarea CTLA-4 stimulează sistemul imun să distrugă melanocitul malign. Cele mai frecvente efecte secundare ale ipilimumab sunt la nivel gastro-intestinal ( diareea şi inflamaţia colonului), cutanate ( rash-ul şi inflamaţia pielii); efecte secundare mai rare sunt: hepatita inflamatorie, uveita şi nefrita. CTLA-4 este o moleculă coinhibitorie care este exprimată pe celulele T, asociată cu un semnal inhibitor care reduce activarea celulelor T conducând la reducerea activării celulelor T şi a producţiei de citokine şi creând un micromediu inhibiror. Blocarea CTLA-4 prin

12 utilizarea unui anticorp anti-ctla-4 blochează semnalul inhibitor şi activează răspunsul imun antitumoral. Ipilimumab determină prelungirea supravieţuirii la pacienţii cu melanom malign metastatic. Vemurafenib ţinteşte mutaţia V600E a genei BRAF la pacienţii cu melanom malign metastatic care prezintă acest tip de mutaţie (40-60%) care nu apare în celulele normale. Pacienţi cu melanom malign metastatic cu mutaţia identificată la acest nivel prezintă o supravieţuire generală de 84% la cei trataţi cu vemurafenib faţă de 64% la cei trataţi cu dacarbazină. Metastazele la nivelul SNC Survin la aproape 50% dintre pacienţii cu MMC avansat (cea mai frecventă localizare), fiind primul sediu de metastazare în 15-20% din cazuri. Supravieţuirea mediană este de 2-4 luni, iar cea la 1 an este <10-15%. Radioterapia beneficii modeste Rezistenţă extremă la terapia sistemică, datorită imposibilităţii traversării BHE asocierea temozolomid (75 mg/m 2 /zi, 6 săptămâni, la fiecare 10 săptămâni) cu RT cerebrală totală (whole brain) DT 30 Gy, 2 săptămâni rezultate dezamăgitoare monoterapia cu temozolomid rezultate încurajatoare, dar RR contradictorii: 7-40% substituirea dacarbazinei cu temozolomid în protocolul CVD+IL-2+IFN-α studii în curs Boala recidivată Decizia terapeutică depinde de mai mulţi factori, printre care terapia anterioară, localizarea recidivei etc. Dacă este posibil, pacienţii trebuie introduşi în studii clinice. Rezecţia metastazelor izolate cutanate, viscerale, cerebrale la pacienţi selecţionaţi este cea mai eficientă metodă. Se asociază uneori cu prelungirea supravieţuirii. Iradierea paliativă a metastazelor osoase / SNC ameliorează simptomatologia. Au fost raportate unele rezultate pozitive după terapia cu agenţi biologici. MELANOMUL MALIGN AL MUCOASELOR Melanomul malign primar la nivelul mucoaselor respiratorii, digestive (MMM) este rar, reprezentând 3-4% din toate melanoamele diagnosticate anual. Cele mai frecvente localizări sunt: capul şi gâtul, vulva şi vaginul, anusul şi rectul. MMM sunt considerate mai agresive şi de prognostic mai nefavorabil decât MMC şi nu sunt microstadializate, datele de prognostic neoperând în acelaşi mod. Tratamentul MMM primare cât mai conservator posibil, cu excizia totală obţinând margini libere, dar evitând rezecţiile radicale. Terapie sistemică postoperatorie (frecvent, MMM prezintă metastaze la diagnostic). MELANOMUL MALIGN INTRAOCULAR Este o malignitate rară, care afectează tractul uveal (mai frecvent coroida). Factorii de risc includ: expunerea la radiaţiile UV, irisul de culoare deschisă, bronzarea dificilă şi istoricul personal şi familial de melanom. Diagnosticul este frevent incidental, la individul asimptomaticn (vizită de rutină la oftalmolog). Uneori, sunt descrise tulburări vizuale sau dureri loco-regionale. Biopsia nu trebuie întreprinsă, diagnosticul putând fi formulat adesea pe baza examenului clinic. Opţiunile terapeutice includ: observaţia fără tratament brahiterapia cu plăcuţe radioactive aplicate ocular (ex. 106 Ru sau 125 I) iradierea cu particule radioactive (neutroni, protoni) rezecţia locală sau enucleerea

13 Diseminarea este numai hematogenă, cu afectare hepatică (90% dintre pacienţii cu boală metastatică). Prognosticul este în general nefavorabil, cu decesul prin boală metastatică [30]. Recomandări practice Tratamentul bolii localizate În stadiile I-III se recomandă excizia largă cu margini de rezecţie în piele sănătoasă la 0.5 cm distanţă pentru MMC in situ, la 1 cm pentru MMC cu grosime Breslow de 1-2 mm şi de 2-3 cm la cel de grosime mai mare (II- III,A). Unele abateri pot fi necesare pentru conservarea funcţiei (MMC localizate la degete sau ureche). Limfadenectomia sau radioterapia selectivă a ganglionilor regionali în absenţa adenopatiilor clinice nu se recomandă (II,B). Biopsia ganglionului santinelă, cu evidarea selectivă completă a ganglionilor regionali când acesta a fost găsit pozitiv, poate fi utilă, dar se recomandă a fi efectuată numai de echipele din centrele cu experienţă în această procedură. Până în prezent nu există o terapie standard pentru MMC de risc crescut. Imunoterapia adjuvantă cu interferon în doze foarte mari determină o prelungire semnificativă a intervalului liber de boală dar nu şi a supravieţuirii generale. Acest rezultat trebuie judecat ţinând cont de toxicitatea foarte crescută a acestui tip de tratament (III,A). Chimio- şi hormonoterapia adjuvantă nu au fost încă demonstrate ca fiind benefice. Terapia adjuvantă cu alte citokine (interleukina-2), vaccinuri tumorale şi imunoterapia este controversată (III,B) şi nu se recomandă a se utiliza în afara unor studii clinice. Radioterapia va fi luată în considerare în situaţia leziunilor rezecate fără margini de adecvate, când reexicizia nu este fezabilă (MMC de la nivelul capului şi gâtului). Tratamentul bolii avansate loco-regional (metastaze ganglionare) Rezecţia chirurgicală completă a ganglionilor regionali pozitivi trebuie preconizată la toţi pacienţii care tolerează chirurgia (II-III,C). Metastazele în tranzit sau tumorile primare inoperabile ale extremităţilor pot fi tratate prin procedura de perfuzie a membrului izolat utilizând melfalan sau factorul de necroză tumorală (TNF) (II-III,C). Totuşi, această procedură necesită o intervenţie chirurgicală majoră şi va fi limitată numai la unele centre cu experienţă. În aceste circumstanţe poate fi recomandată radioterapia (V,D). Se poate administra terapia adjuvantă sistemică după rezecţia chirurgicală completă menţionată. Nici un tratament adjuvant nu este considerat standard actual. Tratamentul bolii metastatice Nu există nici un tratament sistemic care să dovedească ameliorarea semnificativă a supravieţuirii în boala metastatică. Chimioterapia paliativă (monoterapie cu dacarbazină, vindesină, temozolomid) poate fi administrată la pacienţii cu status bun de performanţă (III,C), la restul pacienţilor se va administra tratament de susţinere. Până în prezent, asocierile de chimio- sau chimio-imunoterapie nu s-a dovedit superioară monoterapiei cu dacarbazină în studiile de fază III. Chirurgia metastazelor viscerale poate fi adecvată la anumite cazuri selecţionate cu status bun de performanţă şi simptome tumorale izolate. Radioterapia poate fi luată în considerare, mai ales în cazul metastazelor cerebrale sau osoase simptomatice, localizate [18]. PROGNOSTIC Supravieţuirea mediană globală în MMC este în jur de 55% la 5 ani şi de 45% la 10 ani. Factorul prognostic cel mai important pentru recidivă este profunzimea leziunii cutanate: supravieţuire la 10 ani de 80-90% în stadiul pt1, respectiv 20-30% în pt3. La circa 40% din pacienţii cu MMC stadiul I recidiva survine în ganglionii regionali, în cursul primilor 5 ani de la excizia chirurgicală a tumorii primare. Atunci când sunt prezente şi metastaze ganglionare regionale (N+), supravieţuirea la 5 ani este de 25%, faţă de pacienţii fără ganglioni invadaţi (65-70%). Prognosticul la 10 ani este particular dependent de extensia ganglionară şi de tipul metastazării.

14 Supravieţuirea medie a pacienţilor cu metastaze cutanate de MMC este de 7 luni, şi numai 25% din aceşti pacienţi supravieţuiesc 1 an; pacienţii cu recidive cerebrale, hepatice şi osoase supravieţuiesc în medie 2-6 luni (supravieţuire la 1 an 8-12%), iar supravieţuirea mediană a celor cu metastaze leptomeningiene este de 5-16 săptămâni. Supravieţuirea la 1 an este clar corelată cu numărul de sedii metastatice (36% pentru un singur sediu, 13% pentru două şi practic nulă la pacienţii cu trei sedii interesate). URMĂRIRE Nu există standarde actuale privind frecvenţa controalelor şi examinarea periodică. Nu există suficiente date care să susţină monitorizarea periodică prin teste de sânge sau examinări imagistice, inclusiv echografie, examen CT, IRM sau PET. Pacienţii cu nevi displazici sporadici sau familiali, consideraţi de risc crescut pentru MMC trebuie urmăriţi pe toată durata vieţii. Pentru melanomul localizat cu grosime Breslow < 1.5 mm, urmărirea va dura >5 ani, şi 10 ani pentru celelalte tipuri. Se va practica un examen fizic complet, inclusiv grupele ganglionare regionale, inspecţia şi palparea localizării primare tumorale la 3 luni timp de 2 ani, şi la 6-12 luni ulterior. Pacienţii trebuie instruiţi să evite expunerile excesive solare sau radiaţiile ultraviolete artificiale, să-şi autoexamineze pielea şi să o protejeze prin creme-ecran adecvate, să-şi autopalpeze grupele ganglionare periferice [14]. Melanomul malign tinde să părăsească renumele de cenuşăreasă a oncologiei odată cu apariţia şi introducerea în clinică de noi terapii moleculare şi imunoterpii deşi continuă să reprezinte o preocupare importantă pentru cercetarea biologică şi clinică. Deoarece nu există încă un tratament considerat un standard real, toţi pacienţii cu MMC metastatic ar trebui propuşi pentru includerea în studiile clinice. Bibliografie 1. Liu ZJ, Herlyn M. Melanoma. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: Albertini MR, Longley J, Harary PM, et al. Cutaneous melanoma. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006: Burmeister BH, Smithers BM, Poulsen MG. Skin and melanoma cancer. În: Pollock RE, ed. UICC Manual of oncology. 7th ed. New York: Wiley & Sons, 1999: Marchesi L, Sena P, Berti EF. Carcinomi cutanei. În: Bonadonna G, ed. Oncologia medica, 7ma ed. Milano: Masson, 2003: Hegge PU, Gause B. Skin cancers and melanoma. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: Wagner WR Jr, Casciato DA. Skin cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004: Corona R, Mele A, Amini M, et al. Interobserver variability on the histopathologic diagnosis of cutaneous melanoma and other pigmented skin lesions. J Clin Oncol 1996;14(4): Farmer ER, Gonin R, Hanna MP. Discordance in the histopathologic diagnosis of melanoma and melanocytic nevi between expert pathologists. Hum Pathol 1996;27(6): UICC/AJCC Cancerele pielii. În: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor maligne. Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sănătăţii, 2005: Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001;19(16): Manola J, Atkins M, Ibrahim J, et al. Prognostic factors in metastatic melanoma: a pooled analysis of Eastern Cooperative Oncology Group trials. J Clin Oncol 2000;18(22): León P, Daly JM, Synnestvedt M, et al. The prognostic implications of microscopic satellites in patients with clinical stage I melanoma. Arch Surg 1991;126(12): Shen P, Guenther JM, Wanek LA, et al. Can elective lymph node dissection decrease the frequency and mortality rate of late melanoma recurrences? Ann Surg Oncol 2000;7(2): Sabel SM, Sondak VK. Malignant melanoma: current state of primary and adjuvant treatment. Cancer Future, 2004;3: Eggermont AM. Adjuvant therapy in malignant melanoma: an update based on randomized trials. În: 17th International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT) Abstract Book, Paris, 2006: Schweitzer ND. Cancerologie clinique. Paris: Masson, 1998: Jensen EH, Margolin KA, Sondak VK. Melanoma and other skin cancers. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007: Jost LM, Jelic S, Purkalne G. ESMO minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of cutaneous malignant melanoma. Ann Oncol 2005; 16(suppl 1):i66-i Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al. Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 2000;105(5): Terando A, Sabel MS, Sondak VK. Melanoma: adjuvant therapy and other treatment options. Curr Treat Opt Oncol, 2003;4(3):

15 21. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of Intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 2000;18(12): Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the ECOG trial EST1684. J Clin Oncol 1996;14(1): Wagner WR Jr, Casciato DA. Skin cancers. În Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology, 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: Bedikin AY, Millward M, Pehamberger H, et al. Bcl-2 antisens (oblimersen sodium) plus dacarbazine in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 2006;24(9): Tsao H, Cosimi AB, Sober AJ. Ultra-late recurrence (15 years or longer) of cutaneous melanoma. Cancer 1997;79(12): Veronesi U, Cascinelli N. Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 1991;126(4): Ollila DW, Hsueh EC, Stern SL, et al. Metastasectomy for recurrent stage IV melanoma. J Surg Oncol 1999;71(4): Cornier JN, Xing Y, Ding M, et al. Cost-effectiveness of adjuvant interferon in node-positive melanoma. J Clin Oncol 2007;25(17): Eggermont AMM, Keiholty U, et al. What is the role of biological response modifiers in the treatment pf melanoma? In: Newton Bishop JA, Gore M, eds. Melanoma: critical debates. Oxford: Blackwell Science 2002: Jost L. Cutaneous malignant melanoma: ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii71-ii Payene A. Skin cancers. In: Cassidy J, Bissett D, Obe AJS, eds. Oxford Handbook of oncology. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press 2010:460. Melanomul malign cutanat Recomandările clinice ESMO 2009 pentru diagnostic, tratament şi urmărire R. Dummer 1, A. Hauschild 1 & G. Pentheroudakis 2 1 Departmentul de dermatologie, Universitatea Kiel, Germania; 2 Departamentul de oncologie medicală, Universitatea Ioannina, Grecia Annals of Oncology clinical recommendations Volume 20 Supplement 4 May 2009 doi: /annonc/mdp152 iv131 Incidenţa Incidenţa melanomului malign variază de la 3-5/100000/an în ţările Mediteraneene la 12-20/ în ţările Nordice. Rata mortalităţii este de 2/100000/an pentru femei şi 3/100000/an pentru bărbaţi cu o mică variaţie geografică. Mortalitatea prin melanom la bărbaţi s-a dublat în ultimii 25 de ani, timp în care a apărut o tendinţă de declin al incidenţei şi mortalităţii în ţările nordice cu risc crescut combinată cu o creştere continuă în Europa de Sud [1]. Expunerea crescută la radiaţii ultraviolete-b a unei populaţii cu predispoziţie genetică pare responsabilă de creşterea continuă a incidenţei în ultimele decade [2]. Diagnostic Leziunile suspecte sunt caracterizate de asimetrie, margini neregulate, culoare heterogenă, dinamică (dinamică a coloritului, elevaţiei sau mărimii) (regula ABCD, Assymetry, Border, Color, Dynamics) [3]. Astăzi, multe melanoame primare au un diametru <5 mm [4] [B]. Diagnosticul va fi bazat pe o biopsie excizională pe toată grosimea, cu o mică margine în jurul leziunii. Dermoscopia efectuată de un examinator cu experienţă poate îmbunătăţi acurateţea diagnostică. E obligatoriu ca procesarea şă fie făcută într-un serviciu anatomopatologic cu experienţă. Raportul histologic trebuie să urmeze clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (WHO) şi include grosimea maximă în milimetri (Breslow), nivelul de invazie (Clark, nivel I-V), prezenţa ulceraţiei, prezenţa şi extinderea regresiei şi aspectul marginilor chirurgicale (dacă sunt libere de tumoră). Stadializare

16 Este obligatoriu examenul obiectiv cu atenţie specială asupra altor leziuni cutanate pigmentate suspecte, tumorilor satelite, metastazelor în-tranzit şi semnelor şi simptomelor sugestive pentru metastazele în ganglionii limfatici regionali şi sistemice. În melanoamele cu risc redus (grosimea tumorii <1 mm) nu sunt necesare alte investigaţii. În stadiile mai mari, pentru o stadializare corectă sunt recomandate metode de diagnostic imagistic ale bazinului ganglionar, şi pentru torace/abdomen/ pelvis. Sistemul de clasificare de elecţie este versiunea revăzută a American Joint Comittee on Cancer (AJCC) de stadializare şi clasificare, care include stadializarea ganglionilor limfatici pozitivi microscopic [5]. Tratamentul bolii localizate Este recomandată excizia largă a tumorii primare cu o margine de tegument normal de 0.5 cm pentru melanoamele in situ, de 1 cm pentru tumorile cu grosimea Breslow până la 2 mm şi 2 cm pentru tumorile mai groase [6,7] [IIB]. Pot fi necesare modificări pentru păstrarea funcţiei în melanoamele degetelor şi călcâielor, sau ale urechii. Limfadenectomia electivă de rutină sau iradierea electivă a ganglionilor limfatici regionali nu este recomandată [II, B]. Biopsia ganglionului santinelă în melanomul cu o grosime >1mm oferă o informaţie de stadializare de mai mare acurateţe, în special pentru leziunile de grosime intermediară (1-4 mm) dar nu are valoare terapeutică întrucât nu a adus şi un beneficiu de supravieţuire globală. Poate fi urmată de îndepărtarea completă a ganglionilor limfatici regionali, dacă ganglionul santinelă a fost găsit pozitiv pentru micro-metastaze [C]. Totuşi, această procedură nu are un efect dovedit asupra supravieţuirii globale [8,9]. Biopsia ganglionului santinelă va fi efectuată doar de echipe antrenate în centre cu experienţă, luând în considerare morbiditatea potenţială versus beneficiu. Nu există în prezent o terapie adjuvantă general acceptată pentru pacienţii cu melanom malign cu risc crescut sau metastaze ganglionare complet rezecate (stadiul III). Datorită absenţei unui beneficiu consistent, semnificativ de supravieţuire globală al oricărei forme de terapie, înrolarea pacienţilor în studii clinice va fi încurajată. Imunoterapia adjuvantă cu interferon alfa (IFN-alfa) duce la o prelungire semnificativă a supravieţuirii fără semne de boală în unele, dar nu în toate studiile randomizate. Câteva studii independente pe scară largă utilizând doze intermediare (sau interferon pegilat) au demonstrat un efect pozitiv asupra supravieţuirii fără semne de boală şi fără metastaze la distanţă la pacienţi cu micrometastaze (N1a) [10]. Tratamentul adjuvant la pacienţii cu ganglioni excizaţi cu interesare macroscopică (N1b) este de preferinţă aplicat în contextul studiilor clinice randomizate în centre specializate. Chimioterapia adjuvantă, extractele de vâsc, viscum album, şi terapiile hormonale nu sunt benefice [11,12]. Imunoterapia adjuvantă cu alte citokine inclusiv interleukina-2, vaccinarea tumorală şi imunochimioterapia sunt experimentale şi nu sunt recomandate în afara unor studii clinice controlate. Radioterapia pentru control tumoral local va fi luată în considerare în caz de margini de rezecţie inadecvate ale melanomului tip lentigo malign[13] sau rezecţii R1 ale metastazelor de melanom când re-excizia nu este fezabilă [B]. Tratamentul bolii metastatice locoregionale În cazul metastazelor ganglionare locoregionale izolate, este indicată îndepărtarea chirurgicală, care să includă şi regiunea ganglionară înconjurătoare; excizia limitată la ganglionii invadaţi nu este suficientă [14]. Intervenţia chirurgicală este de asemenea recomandată în cazul unei metastaze izolate într-un organ parenchimatos, inclusiv în sistemul nervos central. Totuşi, înainte de iniţierea unor tratamente adiţionale chirurgicale locale agresive, sunt necesare investigaţii detaliate de stadializare, incluzând tehnici ca tomografia