Klinická a funkční účinnost inhalačních kortikosteroidů

Transcription

1 Léčba inhalačními kortikosteroidy zlepšuje plicní funkce u dětí do dvou let věku s rizikovými faktory vzniku astmatu Alejandro Manuel Teper a Carlos Daniel Kofman Význam přehledu Referovat o posledních studiích sledujících u malých dětí s astmatem účinek inhalačních kortikosteroidů na plicní funkce. Aktuální výsledky Inhalační kortikosteroidy (IKS) jsou považovány za nejúčinnější léčbu perzistujícího astmatu u dětí. Dokážeme li udržet dětské astma dostatečně pod kontrolou, je možné předejít rozvoji závažnějšího onemocnění nebo vzniku nevratné obstrukce dýchacích cest v pozdějších letech života. Zatímco někteří autoři popsali při užití inhalačních kortikosteroidů u malých dětí zlepšení nálezů, jiní naopak nezjistili žádný klinický či funkční přínos. Různé studie ukázaly, že užití inhalačních kortikosteroidů zlepšuje klinický výsledek, nedávno bylo v jedné studii prokázáno i zlepšení plicních funkcí u malých dětí s astmatem. Nedostatek shody ve výsledcích a rozpory, pokud jde o účinnost inhalačních kortikosteroidů u pacientů z této věkové skupiny, je možné vysvětlit užitím studií s různým uspořádáním. Souhrn Na základě převažujících důkazů se zdá, že léčba kojenců a malých dětí s opakujícími se atakami hvízdání a rizikovými faktory rozvoje astmatu inhalačními kortikosteroidy umožňuje lepší kontrolu nemoci a zlepšuje plicní funkce. Klíčová slova astma, inhalační kortikosteroidy, plicní funkce, kojenci s častými epizodami hvízdání Treatment with inhaled corticosteroids improves pulmonary function in children under 2 years old with risk factors for asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006;6: Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Respiratory Center, Hospital de Nin ~ os Ricardo Gutiérrez, Buenos Aires, Argentina Adresa pro korespondenci: Alejandro Manuel Teper MD, Vidt 1956 Piso 1, (1425) Buenos Aires, Argentina E mail: ateper@intramed.net Zkratka IKS inhalační kortikosteroidy Úvod Více než třetina dětí vykazuje před dosažením věku tří let známky obstrukce průdušek [1]. Mnohé z těchto problémů bývají spojeny se snížením plicních funkcí při narození [2] nebo s hyperreaktivitou průdušek vznikající sekundárně po prodělání virového infektu [3]. Tyto omezené, přechodné a relativně benigní epizody nevyžadují protizánětlivou léčbu. Je-li u dětí mladších než tři roky podniknuta časná intervence pro obstrukci průdušek, pak mnohé z nich podstoupí dlouhotrvající kúru inhalačními kortikosteroidy, třebaže se u nich nikdy nevyvine perzistující astma [4]. Naproti tomu děti, u kterých se epizody hvízdání objevují i v pozdějším věku [5] a u nichž jsou přítomny rizikové faktory, jako výskyt astmatu v rodinné anamnéze, ekzém, vysoké koncentrace IgE v séru nebo eosinofilie, se považují za astmatiky [6]. Léčba opakovaných obstrukcí průdušek u dětí mladších než dva roky je složitá vzhledem k obtížnosti stanovení spolehlivé diagnózy, omezené dostupnosti objektivních hodnotících proměnných, malému počtu zpráv o účinnosti a bezpečnosti protizánětlivých látek při užití v této věkové kategorii a obtížnosti inhalačního podávání medikace takto malým dětem. Nesteroidní protizánětlivá léčba Studie Furfarové a spol. [7] a Tascheové a spol. [8] prokázaly, že u dětí mladších než tři roky trpících bronchiální obstrukcí nepředstavuje kromoglykan sodný užitečnou léčbu. V nejnovější studii uveřejněné Straubem a spol. [9 ] se porovnával účinek montelukastu (4 mg) a placeba u 24 malých dětí s hvízdáním, alergií a pozitivní rodinnou anamnézou astmatu. Ukázalo se, že protizánětlivá léčba montelukastem má pozitivní účinek na plicní funkce, zánět v dýchacích cestách a skóre příznaků u velmi malých dětí s časným výskytem astmatu. Klinická a funkční účinnost inhalačních kortikosteroidů Inhalační kortikosteroidy bývají považovány za nejúčinnější léčbu perzistujícího astmatu u dětí [10 15]. Dosažením náležité kontroly dětského astmatu je možné zabránit rozvoji vážnějšího onemocnění nebo nevratné obstrukce v pozdějších letech [16]. Zatím však neexistuje žádný konsensus, pokud jde o to, kdy a jak léčit kojence a malé děti s příznaky astmatu. Proto zatím nebyla stanovena nejbezpečnější a nejúčinnější léčba vhodná pro kojence a malé děti s opakujícími se atakami hvízdání. Zatímco někteří autoři popsali při užití inhalačních kortikosteroi- Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:

2 Léčba inhalačními kortikosteroidy u dětí Teper a Kofman dů u malých dětí zlepšení [17 20], ostatní nezjistili žádný klinický [21] či funkční [22] přínos této léčby. V některých studiích se ukázalo, že léčba budesonidem nebo fluticason propionátem může zlepšit kontrolu astmatu u malých dětí [23 25]. V souladu s tím prokázali Bisgaard a spol. [26] účinnost dávek 50 a 100 μg fluticason propionátu podávaných dvakrát denně po dobu tří měsíců pomocí dávkovacího aerosolového inhalátoru (MDI metered dose inhaler) nebo spaceru dětem ve věku jeden až tři roky. Prokázali rovněž, že účinek léčby byl závislý na dávce (nejúčinnější byla dávka 200 μg denně). Pacienti léčení inhalačními kortikosteroidy vykazovali známky klinického zlepšení ve smyslu poklesu bronchiální hyperreaktivity a zvětšení průsvitu dýchacích cest. Ostatní studie [27,28] ukázaly, že výsledky měření plicních funkcí u malých dětí s opakovanými atakami hvízdání dobře korelují s celkovým hodnocením zdravotního stavu lékařem ve studii, ovšem nikoli s hodnocením matky. Z toho by se dalo vyvodit, že v budoucnosti by studie, zabývající se hodnocením odpovědi těchto pacientů na léčbu, měly zahrnovat i vyšetření dětským pneumologem a měření plicních funkcí. V jedné pozorovací prospektivní kohortní studii zjistili Devulapalli a spol. [29], že u malých dětí léčených inhalačními kortikosteroidy dochází ke zlepšení poměru času potřebného k dosažení vrcholové výdechové rychlosti a celkové doby výdechu (tptef/te) získaných z křivek průtok/objem. V nejnovější studii vyšetřovali Teper a spol. [30 ] 26 malých dětí s opakujícími se atakami hvízdání, rizikovými faktory rozvoje astmatu a nízkými plicními funkcemi zjištěnými při vyšetření pomocí techniky rychlé thorakoabdominální komprese. Pacienti byli po dobu šesti měsíců léčeni fluticason propionátem v dávce 125 μg dvakrát denně podávaného pomocí dávkovacího aerosolového inhalátoru a inhalačního nástavce (dvouchlopňová příruční inhalační komora Aerochamber Plus; Trudell, London, Kanada) nebo dostávali placebo. U pacientů, léčených fluticason propionátem, se podstatně zlepšil průsvit dýchacích cest (Z-skóre FRC max ), zatímco pacienti, kteří dostávali placebo, měli nadále obstrukci dýchacích cest. Zároveň se u dětí na inhalačních kortikosteroidech zlepšila kontrola onemocnění, jak ukazuje menší počet dnů s příznaky, menší počet respiračních exacerbací a menší potřeba bronchodilatačních léků. Kromě toho Moeller a spol. [31] zjistili, že čtyřtýdenní léčba fluticason propionátem příznivě ovlivnila výsledky vyšetření vydechovaného oxidu dusnatého, nikoli však skóre příznaků nebo plicní funkce u kojenců s opakujícími se atakami hvízdání. Autoři se domnívali, že relativně nedostatečná odpověď na léčbu mohla být způsobena tím, že děti měly před léčbou normální plicní funkce, dále že šlo o malý vzorek nebo že doba léčby byla krátká. Naproti tomu v několika studiích nezjistili autoři žádné podstatnější vylepšení plicních funkcí u kojenců s opakujícími se atakami hvízdání léčených inhalačními kortikosteroidy. Stick a spol. [22] realizovali dvojitě zaslepenou studii, v níž se hodnotil účinek dvouměsíční léčby beclomethason dipropionátem v dávce 200 μg/den podávaného spacerem Volumatic (GSK, Middlesex, Velká Británie) na plicní funkce a reaktivitu průdušek u kojenců trpících hvízdáním. Nedostatečnou odpověď pokud jde o plicní funkce na léčbu lze v tomto případě vysvětlit kratší dobou léčby, užitím slabšího protizánětlivého léku a možná i užitím spaceru uzpůsobeného spíše pro starší pacienty. Před nedávnem uveřejnili Hofhuis a spol. [32 ] dvojitě zaslepenou randomizovanou studii, v níž 62 dětí v průměrném věku jeden rok užívalo po dobu tří měsíců fluticason propionát v dávce 200 μg/den. Autoři nezjistili žádné významnější změny plicních funkcí (FRC max ). U mnoha z dětí léčených inhalačními kortikosteroidy, které měly nejnižší FRC (posuzováno podle Z-skóre), se však zlepšil průsvit dýchacích cest v porovnání s dětmi, jimž bylo podáváno placebo a u nichž se tento parametr změnil jen velmi málo. Rozdíly mezi výsledky Hofhuise a Tepera [30 ] lze vysvětlit i tím, že Hofhuis zařadil do své studie děti s normálními plicními funkcemi a kratší dobou léčby. V několika studiích provedených u dospělých astmatiků se prokázalo, že časná intervence pomocí inhalačních kortikosteroidů může zabránit remodelaci dýchacích cest [33,34]. V této věci nejsou mezi dětskými lékaři žádné spory. Martinez a spol. [1] popsali, že skupina neléčených nemocných s perzistujícím hvízdáním od časného věku a rizikovými faktory rozvoje astmatu vykazovala v šesti letech věku známky progresivního zhoršování plicních funkcí. Studie Agertoftové a Pedersena [16], Paynea a spol. [35] a START [36] provedené u dětí ukazují, že s léčbou inhalačními kortikosteroidy by se mělo začínat již časně, aby se zabránilo možným nevratným změnám funkce plic. Na druhé straně v multicentrické studii pěti až dvanáctiletých dětí s lehkým až středně těžkým astmatem (studie Camp) financované Národními zdravotními ústavy nebyly nalezeny žádné rozdíly v plicních funkcích po léčbě inhalačními kortikosteroidy, nedocromilem nebo placebem trvající 4 6 let [37]. V Teperově studii [30 ] malé děti s opakovanými atakami hvízdání a zúžením dýchacích cest, které nedostávaly žádnou protizánětlivou léčbu, měly tyto zdravotní potíže i nadále (u pacientů léčených v raném věku fluticason propionátem se plicní funkce naproti tomu znormalizovaly). Neprokázalo se, zda existuje nějaká souvislost mezi přetrváváním poklesu plicních funkcí a remodelací dýchacích cest v prvních letech života. Obavy ohledně užívání inhalačních kortikosteroidů v raném dětském věku Dávky fluticason propionátu nižší než 250 μg/den nejsou pro děti s astmatem škodlivé [38]. V placebem kontrolované studii zaměřené na bezpečnost léčby inhalačními kortikosteroidy nezjistili Teper a spol. [23] u dětí mladších než dva roky, které dostávaly po dobu šesti měsíců fluticason propionát v dávce 100 a 250 μg/den žádné nežádoucí účinky na růst, metabolismus vápníku v kostech 26 Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:25 27

3 Léčba inhalačními kortikosteroidy u dětí Teper a Kofman nebo sérové koncentrace kortisolu. U kojenců je však třeba užívat inhalační kortikosteroidy s opatrností. Studie s nově narozenými králíky, nedávno publikovaná Kovarovou a spol. [39], naznačuje, že vyvíjející se plíce jsou citlivé na inhalační kortikosteroidy. Užití glukokortikoidů jako takové by mělo být u malých dětí vždy pečlivě kontrolováno a mělo by se užívat co nejnižších dávek, které vedou k podstatnému klinickému zlepšení. Lékař musí kromě toho pečlivě zvážit, jací pacienti mohou z léčby inhalačními kortikosteroidy profitovat. Závěr Léčba kojenců a malých dětí s opakovanými atakami hvízdání a rizikovými faktory rozvoje astmatu inhalačními kortikosteroidy umožňuje lepší kontrolu onemocnění a dosažení lepší funkce plic. Další studie by měly zhodnotit úlohu inhalačních kortikosteroidů v prvních letech života, pokud jde o zamezení vzniku nevratné obstrukce průdušek. Odkazy a doporučená literatura Práce zvláštního významu, publikované v období časově blízkém naší zprávě, byly zvýrazněny: = důležitý význam = mimořádný význam 1. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. N Engl J Med 1995;332: Martinez FD, Morgan WJ, Wright AL, et al. Diminished lung function as a predisposing factor for wheezing respiratory illness in infants. N Engl J Med 1988;319: Stein RT, Sherrill D, Morgan WJ, et al. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet 1999;354: Pedersen S, Szefler S. Pharmacological interventions. Eur Respir J (Sup pl) 1998;12: Dodge R, Martinez FD, Cline MG, et al. Early childhood respiratory sym ptoms and subsequent diagnosis of asthma. J Allergy Clin Immunol 1996;98: Castro Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med 2000;162: Furfaro S, Spier S, Drbik SP, et al. Efficacy of cromglycate in persistently wheezing infants. Arch Dis Child 1994;71: Tasche MJ, Uijen JH, Bernsen RM, et al. Inhaled disodium cromoglycate (DSCG) as maintenance therapy in children with asthma: a systematic re view. Thorax 2000;55: Straub DA, Moeller A, Minocchieri S, et al. The effect of montelukast on lung function and exhaled nitric oxide in infants with early childhood asth ma. Eur Respir J 2005;25: Zajímavá studie srovnávající montelukast (4 mg) s placebem. 10. National Institutes of Health. Global strategy for asthma management and prevention. Bethesda, MD: National Institutes of Health National Heart, Lung, and Blood Institute; 2002 (revised). NIH Publication No van Essen Zandvliet EE, Hughes MD, Waalkens HJ, et al. Effects of 22 months of treatment with inhaled corticosteroids and/or beta 2 agonists on lung function, airway responsiveness, and symptoms in children with asth ma. The Dutch Chronic Non specific Lung Illness Study Group. Am Rev Respir Dis 1992;46: Hoekstra MO, Grol MH, Bouman K, et al. Fluticasone propionate in children with moderate asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996;154: Pearlman DS, Noonan MJ, Tashkin DP, et al. Comparative efficacy and sa fety of twice daily fluticasone propionate powder versus placebo in the treat ment of moderate asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;78: Pao CS, McKenzie SA. Randomized controlled trial of fluticasone on pre school children with intermittent wheeze. Am J Respir Crit Care Med 2002;166: Nielsen KG, Bisgaard H. The effect of inhaled budesonide on symptoms, lung function, and cold air and methacholine responsiveness in 2 to 5 year old asthmatic children. Am J Respir Crit Care Med 2000;162: Agertoft L, Pedersen S. Effects of long term treatment with an inhaled cor ticosteroid on growth and pulmonary function in asthmatic children. Respir Med 1994;88: Bisgaard H, Munck S, Nielsen J, et al. Inhaled budesonide for treatment for recurrent wheezing in early childhood. Lancet 1990;336: Connett G, Warde C, Wooler E, Lennev W. Use of budesonide in severe asthmatics 1 3 years. Arch Dis Child 1993;69: Chavasse RJ, Bastian Lee Y, Richter H, et al. Persistent wheezing in in fants with an atopic tendency responds to inhaled fluticasone. Arch Dis Child 2001;85: Roorda RJ, Mezei G, Bisgaard H, Maden C. Response of preschool chil dren with asthma symptoms to fluticasone propionate. J Allergy Clin Immu nol 2001;108: Van Bever H, Schuddinck L, Wojciechowski M, Stevens W. Aerosolized budesonide in asthmatic infants: a double blind study. Pediatr Pulmonol 1990;9: Stick SM, Burton PR, Clough JB, et al. The effects of inhaled bechlometa sone dipropionate on lung function and histamine responsiveness in recur rently wheezy infants. Arch Dis Child 1995;73: Teper AM, Colom AJ, Kofman CD, et al. Effects of inhaled fluticasone pro pionate in children less than 2 years old with recurrent wheezing. Pediatr Pulmonol 2004;37: Mellon M, for the Budesonide Inhalation Suspension Study Group. Efficacy of budesonide inhalation suspension in infants and young children with persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 1999;104:S191 S de Benedictis FM, Martinati LC, Solinas LF, et al. Nebulized flunisolide in infants and young children with asthma: a pilot study. Pediatr Pulmonol 1996;21: Bisgaard H, Gillies J, Groenewald M, Maden C. The effect of inhaled fluti casone propionate in the treatment of young asthmatic children: a dose comparison study. Am J Respir Crit Care Med 1999;160: Wildhaber JH, Doreb ND, Devadason SG, et al. Comparison of subjective and objective measures in recurrently wheezy infants. Respiration 2002;69: Lowe L, Murray CS, Martin L, et al. Reported versus confirmed wheeze and lung function in early life. Arch Dis Child 2004;89: Devulapalli CS, Haaland G, Pettersen M, et al. Effect of inhaled steroids on lung function in young children: a cohort study. Eur Respir J 2004;23: Teper AM, Kofman CD, Szulman GA, et al. Fluticasone improves pulmonary function in children under 2 years old with risk factors for asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171: Moeller A, Franklin P, Hall GL, et al. Inhaled fluticasone dipropionate de creases levels of nitric oxide in recurrently wheezy infants. Pediatr Pulmo nol 2004;38: Hofhuis W, van der Wiel EC, Nieuwhof EM, et al. Efficacy of fluticasone propionate on lung function and symptoms in wheezy infants. Am J Respir Crit Care Med 2005;171: Selroos O, Pietinalho A, Lofroos AB, Riska H. Effect of early vs. late inter vention with inhaled corticosteroids in asthma. Chest 1995;108: Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, et al. Effects of reducing or discontinuing inhaled budesonide in patients with mild asthma. N Engl J Med 1994;331: Payne DN, Rogers AV, Adelroth E, et al. Early thickening of the reticular basement membrane in children with difficult asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: Pauwels RA, Pedersen S, Busse WW, et al. on behalf of the START inves tigators group. Early intervention with budesonide in mild persistent asth ma: a randomized, double blind trial. Lancet 2003;361: Childhood Asthma Management Program Research Group. Long term ef fects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000;343: Allen DB, Bronsky EA, LaForce CF, et al. Growth in asthmatic children treated with fluticasone propionate. Fluticasone Propionate Asthma Study Group. J Pediatr 1998;132: Kovar J, Willet KE, Hislop A, Sly PD. Impact of postnatal glucocorticoids on early lung development. J Appl Physiol 2005;98: Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:

4 Neinvazívne monitorovanie zápalu v dýchacích cestách a znižovanie dávky steroidov u detí s astmou Angela Zacharasiewicz, a Edward M. Erin b a Andrew Bush c Význam prehľadu Liečba astmy u detí sa v súčasnosti riadi symptómami (často sú to údaje z druhej ruky od rodičov) a pľúcnymi funkciami. Hlavným liekom na astmu sú inhalačné steroidy, ktoré sú zamerané na potlačenie zápalu v dýchacích cestách. Mali by sa pritom používať najnižšie možné dávky. V snahe optimalizovať protizápalovú liečbu boli vyvinuté neinvazívne metódy, ktoré hodnotia stupeň zápalu. Aktuálne výsledky Nedávno publikované prvé longitudinálne štúdie ukázali, že pridanie neinvazívneho monitorovania zápalu do klinického managementu astmy zlepšuje kontrolu astmy u detí. K novým metódam patria meranie vydychovaného oxidu dusnatého, indukované spútum a stanovenie zápalových ukazovateľov v kondenzáte vydychovaného vzduchu. Súhrn Mieru využitia týchto kvantitatívnych ukazovateľov v každodennej klinickej praxi ukážu až ďalšie štúdie. Zatiaľ sa pridanie takýchto metód do bežného hodnotenia kontroly astmy ukazuje byť sľubné. Použitie neinvazívnych metód na hodnotenie aktuálneho stavu zápalu je prakticky nevyhnutné pri výskume nových druhov liečby a nových stratégií managementu. Liečba astmy u detí v ambulancii špecialistu, ktorý sa spolieha len na symptómy a pľúcne funkcie, nie je už podľa najnovších poznatkov. Kľúčové slová astma, deti, vydychovaný oxid dusnatý, počet eosinofilov v spúte, znižovanie steroidov Noninvasive monitoring of airway inflammation and steroid reduction in children with asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006;6: Lippincott Williams & Wilkins, Inc. a Department of Pediatric and Adolescent Medicine, Pulmonary and Infectious Diseases, Wilhelminenspital, Vienna, Austria b Department of Respiratory Pediatrics, Royal Brompton Hospital, London, UK c National Heart and Lung Institute (NHLI), Clinical Studies Unit, Imperial College, London, UK Adresa pre korešpondenciu: Angela Zacharasiewicz, Flötzersteig 4, 1160 Vienna, Austria; E mail: angela.zacharasiewicz@wienkav.at Skratky FeNO vydychovaný oxid dusnatý Úvod Astmu charakterizuje u detí školského veku a u dospelých premenlivý stupeň obštrukcie dýchacích ciest, hyperreaktivita dýchacích ciest a chronický zápal dýchacích ciest. Súčasné odporúčania zdôrazňujú, že základom liečby astmy sú inhalačné kortikosteroidy, pretože ovplyvňujú základný problém, ktorým je zápal dýchacích ciest. Aktuálne terapeutické postupy, ktoré sa riadia konvenčným hodnotením kontroly symptómov a pľúcnych funkcií nezahŕňajú hodnotenie stavu zápalu. Jednou z metód na hodnotenie zápalu je bronchoskopia. Pre invazívny charakter sa toto vyšetrenie môže použiť len v prípade komplikovanej astmy. Opakované použitie bronchoskopie na hodnotenie aktuálneho stavu zápalu dýchacích ciest u detí je neetické. V minulosti sa robili štúdie, ktoré využívali analýzu krvi a meranie ukazovateľov zápalu v moči. Pre invazívny charakter (krv) a pre nedostatok údajov o dlhodobom efekte sa v klinickej praxi neujali. Na priame monitorovanie zápalu v dýchacích cestách sú v súčasnosti dostupné neinvazívne nástroje. Patria k nim analýza indukovaného spúta, meranie vydychovaného oxidu dusnatého (FeNO) a analýza kondenzátu vydychovaného vzduchu. Štúdie u dospelých ukázali, že liečba, ktorá sa riadi normalizáciou eosinofilov v spúte, bez ohľadu na kontrolu symptómov, znižuje počet exacerbácií astmy bez zvyšovania spotreby inhalačných kortikosteroidov [1]. Iné štúdie ukázali, že vzostup vydychovaného oxidu dusnatého pomáha predpovedať stratu kontroly astmy [2]. V súčasnosti máme už prvé pediatrické údaje o klinickom použití týchto vyšetrení u detskej astmy. Cieľom terapie je dosiahnuť dobrú kontrolu astmy optimalizáciou protizápalovej dávky. Dosiahnuť to môžeme v prvom rade predvídaním možnej straty kontroly astmy pomocou merania vzostupu zápalu, zapríčineného nedostatočnou liečebnou dávkou, alebo nedodržiavaním liečebného režimu. V druhom rade môžeme obmedziť predávkovávanie. Obavy zo zbytočne vysokých dávok inhalačných steroidov sú oprávnené najmä u detí [3 ]. Používať najnižšie účinné dávky steroidov na tlmenie zápalu je preto veľmi dôležité. Nakoniec každé monitorovanie zápalu v dýchacích cestách prináša nový pohľad na podtypy astmy a umožňuje hodnotiť nové liečebné možnosti a liečebné postupy. Metódy monitorovania Do klinického managementu astmy sa zaviedli nové metódy neinvazívneho monitorovania zápalu. Sú to meranie vydychovaného oxidu dusnatého, indukované spútum a zápalové ukazovatele v kondenzáte vydýchnutého vzduchu. 28 Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:28 32

5 Neinvazívne monitorovanie zápalu v dýchacích cestách u detí s astmou Zacharasiewicz, Erin a Bush Vydychovaný oxid dusnatý Vydychovaný oxid dusnatý je biologický mediátor, ktorý plní fyziologické funkcie pri centrálnom a periférnom prenose nervových vzruchov (neurotransmisii) a pri relaxácii hladkého svalstva. Súčasne sa využíva ako ukazovateľ zápalu v dýchacích cestách a zúčastňuje sa procesu oxidačného stresu. Nedávno bolo publikované spoločné stanovisko pracovnej skupiny Americkej hrudnej spoločnosti (American Thoracic Society, ATS) a Európskej respiračnej spoločnosti (European Respiratory Society, ERS), ktoré upravuje postupy pri meraní vydychovaného oxidu dusnatého [4 ]. Merať koncentrácie vydychovaného oxidu dusnatého u detí je jednoduché a dá sa robiť opakovane. Potrebujeme ale určiť referenčné hodnoty pre populáciu, najmä s ohľadom na rozdiely medzi pohlaviami [5 ]. V prípade, že vydychovaný oxid dusnatý poskytuje podrobnejšie informácie o riziku relapsu astmy, mohlo by takého vyšetrenie pozmeniť súčasnú liečebnú stratégiu. Konečne v poslednom roku sa objavili prvé štúdie, ktoré využívali vydychovaný oxid dusnatý ako objektívne kritérium výsledku liečby astmy u detí. Existujú totiž dôkazy, že pacienti s eosinofilným zápalom v dýchacích cestách, ktorý je možné merať nepriamo pomocou vydychovaného oxidu dusnatého, odpovedajú na liečbu steroidmi oveľa lepšie [2]. S cieľom zjednodušiť meranie sa v súčasnosti zaviedli do praxe prístroje, ktoré sa dajú držať v ruke. Zdá sa, že použitím rôznych prietokov pri meraní vydychovaného oxidu dusnatého bude možné rozlíšiť zápal v proximálnych a distálnych častiach dýchacích ciest. V prípade detí takéto údaje zatiaľ neboli publikované. Titrovanie steroidov na optimálnu (najnižšiu účinnú) dávku Údaje od dospelých naznačujú, že meranie vydychovaného oxidu dusnatého môže byť nápomocné pri znižovaní udržiavacej dávky inhalačných kortikosteroidov bez toho, aby sa zhoršila kontrola astmy [6 ]. S ohľadom na bezpečnosť a nutnosť predchádzať akýmkoľvek exacerbáciám nie je možné vykonať väčšie štúdie s podobným designom aj v pediatrickej populácii. Pijnenburg a spol. [7 ] použili FeNO na prispôsobenie dávky steroidov, ale postupovali podľa protokolu, ktorý bol veľmi podobný bežnej liečbe astmy. Astmatickým deťom sa dávka steroidov menila buď na základe FeNO, alebo na základe symptómov. Pacienti aj lekári neboli informovaní o zaradení pacienta do jednotlivej skupiny. Z etických príčin boli symptómy dôležitejším kritériom ako výsledky vydychovaného oxidu dusnatého v prípade, že skóre symptómov bolo vysoké. V takom prípade sa dávka neznižovala ani keď boli namerané hodnoty vydychovaného oxidu dusnatého nízke. Mimochodom v štúdii Greena a spol. [1], kde sa inhalačné steroidy znižovali aj u symptomatických pacientov s normálnym počtom eosinofilov v spúte, nedochádzalo k zhoršovaniu kontroly astmy. Vo všetkých ostatných situáciách určovali v skupine FeNO dávku steroidov koncentrácie vydychovaného oxidu dusnatého, s hraničnou hodnotou 30 ppb. Napriek tomu, že sa medzi skupinami nezistili rozdiely v kumulatívnej dávke steroidov po jednom roku, pozorovalo sa až 2,5-násobné zlepšenie v ukazovateľoch hyperreaktivity v skupine riadenej podľa hodnôt vydychovaného oxidu dusnatého. Takéto hodnotiace kritérium je ale možné kritizovať, pretože nejde o obvyklý ukazovateľ astmy v bežnej klinickej praxi. Podľa očakávania táto štúdia ukázala významné rozdiely v hodnotách vydychovaného oxidu dusnatého medzi sledovanými skupinami na konci štúdie. V kontrolnej skupine boli hodnoty vydychovaného oxidu dusnatého vyššie, čo poukazuje na intenzívnejší zápal po jednom roku liečby steroidmi titrovanými len podľa symptómov. Ťažké exacerbácie, definované ako potreba podávať perorálny prednison sa vyskytovali častejšie v kontrolnej skupine (18 oproti ôsmym v FeNO skupine), ale štúdia nemala dostatočne veľký súbor na to, aby boli rozdiely v exacerbáciách štatisticky významné. Na základe týchto údajov môžeme ale konštatovať, že trojmesačné monitorovanie vydychovaného oxidu dusnatého popri bežnom sledovaní astmy viedlo k poklesu zápalu v dýchacích cestách bez nutnosti ďalších steroidov. Tieto výsledky je možné porovnať s našou prácou Zacharasiewicz a spol. [8 ], v ktorej sme použili iný design pre longitudinálnu observačnú štúdiu hodnotiacu klinické použitie merania vydychovaného oxidu dusnatého počas stupňovitej redukcie steroidov u detí. Merali sme rôzne neinvazívne ukazovatele, vrátane FeNO pri každej návšteve pacienta. Rozhodovanie o liečbe nebolo založené na výsledkoch týchto meraní, ale znižovanie dávky inhalačných kortikosteroidov sa vykonávalo výlučne podľa symptómov a výsledkov pľúcnych funkcií. Retrospektívna analýza návštev predtým, ako došlo k strate kontroly astmy, ukázala, že použitie zvýšených hodnôt vydychovaného oxidu dusnatého na úrovni najmenej 22 ppb ako súčasť klinického hodnotenia jednotlivého pacienta pomáha optimalizovať liečbu. Až 78 % detí s hodnotou vydychovaného oxidu dusnatého 22 ppb exacerbovalo pri znižovaní dávok steroidov, hoci podľa klinických kritérií bolo znižovanie oprávnené. V 39 % prípadov zníženie dávky bolo úspešné napriek zvýšeným hodnotám. Profil odpovedí na liečbu inhalačnými kortikosteroidmi a na liečbu antagonistami leukotriénových receptorov potvrdil oprávnenie používať FeNO ako prostriedok na hodnotenie optimálneho liečebného režimu u individuálneho dieťaťa [9 ]. Niektorí pacienti majú ale trvalo zvýšené hodnoty vydychovaného oxidu dusnatého napriek liečbe, čo naznačuje, že FeNO nemôže byť jednoducho zaradené do súčasných odporúčaní pre liečbu [10 ]. Dokonca sa ukázalo, že dospelí v klinickej remisii astmy majú zvýšené hodnoty vydychovaného oxidu dusnatého [11]. Pravdepodobne sa ukáže, že z klinického hľadiska bude užitočnejšie porovnávať hodnoty vydychovaného oxidu dusnatého s predchádzajúcimi hodnotami pacienta ako Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:

6 Neinvazívne monitorovanie zápalu v dýchacích cestách u detí s astmou Zacharasiewicz, Erin a Bush ich porovnávať s normálnymi hodnotami pre celú populáciu. Predvídanie straty kontroly astmy V súčasnosti sa potvrdilo, že myšlienka využívania vydychovaného oxidu dusnatého na monitorovanie zápalu v dýchacích cestách pomáha určovať mieru úspešnosti, resp. zlyhania liečby pri znižovaní dávky inhalačných kortikosteroidov. Naša pracovná skupina realizovala štúdiu, ktorá zahŕňala 40 detí s astmou v stabilizovanom stave, ktorý oprávňoval k postupnému znižovaniu dávky inhalačných kortikosteroidov na základe klinických kritérií [8 ]. Podľa našich znalostí bola to prvá štúdia, ktorá prospektívnym spôsobom posúdila prediktívnu hodnotu monitorovania zápalu v dýchacích cestách pomocou neinvazívnej metódy pri znižovaní dávky inhalačných kortikosteroidov u detí s astmou. Hodnota vydychovaného oxidu dusnatého 22 ppb sa ukázala byť významným prognostickým ukazovateľom pre zlyhanie kontroly astmy u detí s inak klinicky dobre kontrolovanou astmou počas znižovania dávky inhalačných kortikosteroidov. Použitie hraničnej hodnoty vydychovaného oxidu dusnatého 22 ppb malo senzitivitu pre zlyhanie kontroly astmy 78,6 % a špecificitu 68,6 %. Pijnenburg a spol. [7 ] publikovali následne podobné údaje, ktoré ukázali, že hodnota FeNO dva a štyri týždne po prerušení liečby inhalačnými kortikosteroidmi je schopná predpovedať relaps. Najvyššia senzitivita a špecificita pre FeNO v ich štúdii bola pri použití hraničnej hodnoty vydychovaného oxidu dusnatého 49 ppb (senzitivita 71 %, špecificita 93 %). Túto významne vyššiu hodnotu môžeme vysvetliť širokým rozpätím hodnôt vydychovaného oxidu dusnatého u detí, ktoré sú bez steroidov a bez symptómov. Význam zvýšených hodnôt vydychovaného oxidu dusnatého u asymptomatických detí bez liečby ostáva nevysvetleným javom. Navzdory nevyhnutnosti mať takúto informáciu o stave zápalu v dýchacích cestách ostáva nejasné, ktorý z liečebných postupov je lepší: perfektná kontrola s použitím vyšších dávok inhalačných kortikosteroidov s rizikom dlhodobých nežiaducich účinkov protizápalovej liečby, alebo uprednostnenie častejšieho použitia bronchodilatačnej liečby s nižšími dávkami inhalačných kortikosteroidov. Použitie nižších hraničných hodnôt vydychovaného oxidu dusnatého znamená väčšiu istotu. Odporúčania pre liečbu, ktoré podporujú používať nižšie hraničné hodnoty ponechávajú viacej detí na vyšších dávkach steroidov napriek tomu, že možno nižšie dávky by postačovali. Počet exacerbácií je ale v takomto prípade menej. Nevyhnutné sú preto dlhodobé štúdie, ktoré by vyhodnotili účinnosť týchto dvoch rozdielnych prístupov. Pediatrických údajov je stále veľmi málo, a preto potrebujeme väčšie štúdie na potvrdenie a definovanie úlohy vydychovaného oxidu dusnatého v managemente astmy. Prvýkrát sa ale potvrdila koncepcia, podľa ktorej využitie merania zápalu v dýchacích cestách je užitočným nástrojom pri vedení liečby u individuálneho dieťaťa, a nielen iba pri definovaní mechanizmov, hľadajúcich rozdiely medzi skupinami pacientov [8 ]. Celkovo boli publikované tri štúdie u detí, ktoré vyzdvihujú význam monitorovania vydychovaného oxidu dusnatého. Jedna poukazuje na prediktívnu hodnotu vydychovaného oxidu dusnatého pre exacerbácie v čase titrácie dávky steroidov [8 ], druhá predpovedá relaps u asymptomatických detí s astmou po ukončení liečby inhalačnými kortikosteroidmi [12 ] a tretia podáva dôkaz, že titrácia dávky inhalačných kortikosteroidov podľa vydychovaného oxidu dusnatého zlepšuje dôležité výsledné ukazovatele astmy u detí [7 ]. Zdá sa, že nastal čas, aby sa začalo meranie vydychovaného oxidu dusnatého zavádzať do rutinného hodnotenia stavu dieťaťa s astmou v ambulancii odborného lekára. Hodnoty vydychovaného oxidu dusnatého by sa mali začať brať do úvahy pri rozhodovaní o spôsobu liečby (obr. 1). Nevyhnutne potrebujeme ale zrealizovať väčšie a štatisticky mohutnejšie štúdie, aby sa posúdila najlepšia hraničná hodnota vydychovaného oxidu dusnatého a súčasne aby sa overilo, v akom rozsahu môže individuálne monitorovanie v porovnaní so skupinovými kritickými hodnotami zlepšiť výsledok liečby astmy. Kondenzát vydychovaného vzduchu Zber vydychovaného vzduchu po kondenzácii je neinvazívna metóda, vďaka ktorej sa získavajú kvapky tekutiny z respiračného traktu. Pre jednoduchosť zberu vzoriek sa metóda stala veľmi populárnou (viac ako 250 citácií v Medline do dnešného dňa). Navrhnutá bola ako užitočný nástroj na získanie informácií o priebehu dôležitých patologických procesov (oxidačný stres, zápal) pri štúdiách respiračných chorôb. V súčasnosti publikované práce využívajúce vydychovaného vzduchu po kondenzácii u detí s astmou zahŕňajú meranie amónnych solí a ph [13 ]. Výsledky sú ale zatiaľ protichodné. Niektorí autori nedávno zistili u detí s bronchokonstrikciou indukovanou fyzickou aktivitou a so zvýšenými prozápalovými cytokínmi [14 ] zvýšené koncentrácie cysteinylových leukotriénov [15 ]. Pokus s použitím vybraných ukazovateľov v kondenzátu vydychovaného vzduchu za účelom predvídania exacerbácie astmy počas znižovania dávky steroidov bol neúspešný [8 ]. Veľké očakávania urobili metódu v súčasnom respiračnom výskume veľmi populárnou. Doteraz nahromadené výsledky boli nedávno súhrnne publikované v stanovisku spoločnej pracovnej skupiny ATS/ERS. Autori záverom uvádzajú, že žiaden z biomarkerov v kondenzátu vydychovaného vzduchu nebol dostatočne validovaný pre klinické použitie [16 ]. Veľká premenlivosť samotného vydychovaného vzduchu po kondenzácii preto zabránila klinickému využitiu tejto metódy. V súčasnosti dostupné analytické metodiky nie sú dostatočne citlivé pre mnohé biomarkery. Navyše mnohé metodiky sú veľmi prácne a časovo náročné. Úplne validované a tiež dostupné nie sú ani klinicky 30 Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:28 32