54. Cancerul corpului uterin

1 54. Cancerul corpului uterin - epidemiologie - istorie naturală - clasificare TNM si histopatologica, - simptomatologie, - diagnostic - evoluţie - indicaţie terapeutică - principalele asocieri de chimioterapie Cancerul de corp uterin EPIDEMIOLOGIE Cancerul de corp uterin sau de endometru (CE) era considerat clasic o neoplazie a femeii vârstnice. Maximul de incidenţă este la vârstele de 55-65 ani, dar CE atinge şi femeia tânără (sub 40 ani). Este al IV-lea cancer genital feminin ca frecvenţă, ocupând locul 7 ca număr de decese prin cancer. În 2004, CE a devenit cea mai frecventă neoplazie ginecologică în SUA (40.320 cazuri noi şi 7.090 de decese anual), şi este pe cale să devină cancerul genital feminin cel mai frecvent în toate ţările dezvoltate [1,2]. ETIOLOGIE Factorii de risc pentru cancerul de corp uterin sunt: Vârsta avansată Obezitatea (80%), dieta hipercalorică, bogată în lipide Cicluri menstruale anovulatorii/ neregulate, infertilitate nuliparele au risc de CE x 2 comparativ cu femeile cu 1 copil, şi x 3 faţă de cele cu 5 copii Hipersecreţia/ secreţie prelungită de estrogeni endogeni menarha precoce, menopauza tardivă (menopauza la >52 ani creşte riscul de CE x 2.4) Expunerea exogenă la estrogeni (inclusiv la tamoxifen) creşte riscul relativ de dezvoltare a CE x 2.3 Boala polichistică ovariană, tumorile ovariene de granuloasă (secretante de estrogeni) Boli cronice hepatice avansate, HTA, DZ tip II (posibil efect al hiperinsulinemiei) [3]

Cancerul de corp uterin 2 HISTOLOGIE Hiperplazia adenomatoasă de endometru este considerată leziune precursoare a CE. Adenocarcinomul reprezintă forma cea mai frecventă de carcinom endometrial (75-80%), având mai multe grade de diferenţiere (4 grade în ultima clasificare), de la formele G1, bine diferenţiate (cu structură glandulară în 95% din tumoră), la cele G4, nediferenţiate (cu < 50% structură glandulară). Diferenţierea epidermoidă (carcinom adenoscuamos) poate fi observată în 30-50% cazuri. Forme mai rare sunt carcinomul mucoepidermoid sau cel seroadenomatos [2]. DIAGNOSTIC Examen clinic Diagnosticul de CE poate fi evocat de apariţia unor scurgeri hematice vaginale în post-/ perimenopauză (în special când se asociază cu nuliparitate, obezitate, diabet zaharat şi/sau hepatopatii), şi de examenul colposcopic pozitiv (displazie endometrială) Simptomul cel mai frecvent întâlnit (80-90%) este hemoragia uterină (metroragia) în postmenopauză; pacientele pot prezenta şi leucoree sau secreţie sero-sangvinolentă. La pacientele cu uter mărit de volum şi blocarea tumorală a canalului vaginal poate apare piometria şi hematometria. Durerea pelvină apare foarte rar; uneori pot apărea dureri lombare datorită invaziei ganglionilor paraaortici. Investigaţii paraclinice Ca investigaţii diagnostice pot fi utile: histeroscopia (defineşte mărimea şi poziţia uterului, localizarea şi extensia neoplaziei intrauterine), chiuretajul endocervical cu biopsie endometrială, chiuretajul fracţionat sub anestezie generală, echografia transvaginală şi frotiul cito-vaginal (valoare limitată). În majoritatea cazurilor, dacă uterul nu prezintă dimensiuni crescute şi nu există semnele extensiei extrauterine a bolii, investigaţiile de rutină constă în radiografie toracică şi examene hematologice şi biochimice uzuale. Investigaţiile stadiale mai complexe precum examenul CT, examenele radiografice cu bariu, cistoscopia, echografia abdomino-pelvină,

Cancerul de corp uterin 3 urografia sunt indicate la pacientele ce prezintă semne ce sugerează extensia bolii la alte organe şi sisteme. Imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) este utilă în evaluarea profunzimii invaziei miometriale. STADIALIZARE Clasificările utilizate în cancerul de endometru sunt clasificarea TNM AJCC/UICC din 1997, care a rămas nemodificată în noua clasificare din 2002 (ediţia a 6-a), şi clasificarea FIGO din 1988 [4]. TABEL 6. Clasificarea TNM AJCC/UICC 2002 şi FIGO 1988 a CE Categoria TNM Stadiul FIGO T (tumora primară) Tx tumora primară nu poate fi evidenţiată To fără evidenţa tumorii primare Tis 0 CIS (carcinom preinvaziv) T1 I tumoră limitată la corpul uterin T1a IA tumoră limitată la endometru T1b IB tumora invadează < 1/2 din grosimea miometrului T1c IC tumora invadează > 1/2 din grosimea miometrului T2 II tumora invadează colul uterin dar nu se extinde în afara uterului T2a IIA afectare endocervicală numai glandulară T2b IIB invazia stromei cervicale T3 şi/sau N1 III tumora prezintă invazie locală şi/sau regională T3a IIIA tumora afectează seroasa şi/sau anexa (prin extensie directă sau metastază) şi/sau celulele canceroase sunt prezente în ascită sau în lichidul de spălătură peritoneală T3b IIIB afectare vaginală (prin extensie directă sau metastază) N1 IIIC metastaza la ganglionii pelvini şi/sau paraaortici T4 IVA tumora invadează mucoasa vezicii urinare şi/sau intestinală M1 IVB metastazele la distanţă (excluzând metastazele la vagin, seroasa uterină sau anexe, incluzând cele la ganglionii intraabdominali, alţii decât cei paraaortici şi/sau ganglionii inghinali) N (adenopatiile loco-regionale) Ganglioni regionali (categoria N) sunt consideraţi cei pelvini (hipogastric, obturator şi iliac intern), cei iliaci comuni şi externi, cei parametriali şi sacraţi şi cei paraaortici. No absenţa adenopatiilor regionale metastatice N1 adenopatii metastatice prezente ptnm Clasificarea patologică Categoriile pt, pn şi pm corespund categoriilor T,N şi M clinice. pno - Este necesară examinarea a cel puţin 10 ganglioni pelvini. Gruparea pe stadii Stadiul 0 Tis No Mo Stadiul IA T1a No Mo Stadiul IB T1b No Mo Stadiul IC T1c No Mo Stadiul IIA T2a No Mo Stadiul IIB T2b No Mo Stadiul IIIA T3a No Mo

Cancerul de corp uterin 4 Stadiul IIIB T3b No Mo Stadiul IIIC T1-3 N1 Mo Stadiul IVA T4 orice N Mo Stadiul IVB orice T orice N M1 PROGNOSTIC În prognosticul carcinoamelor de endometru sunt implicaţi factori: uterini: tipul şi gradul de diferenţiere histologic invazia (profunzimea) în miometru invazia colului uterin interesarea spaţiilor capilare extrauterini: invazia anexelor pozitivitatea citologiei peritoneale metastaze ganglionare pelvine şi para-aortice localizarea bolii extrauterin (anexe vs. vagin vs. ganglioni limfatici) Supravieţuirea la 5 ani este în medie de 75-90% în stadiul I de boală, de 50-65% în stadiul II, de 20-40% în stadiul III, şi 10% în stadiul IV de boală [3]. PRINCIPII DE TRATAMENT CE este neoplazia ginecologică cu nivelul cel mai înalt de operabilitate şi curabilitate. Tratamentul loco-regional: Chirurgia Chirurgia este elementul diagnostic şi terapeutic determinant al CE. Datorită necesităţii de a determina gradul de invazie, invazia în miometru, diseminarea limfatică, metastazarea ovariană, tubară şi peritoneală, este obligatoriu ca gestul chirurgical să se facă pe cale abdominală, după chiuretajul bioptic. De regulă, se practică histerectomia cu anexectomie bilaterală, prin laparotomie mediană subombilicală. Tipul de histerectomie practicat este cel mai frecvent acela al unui gest extrafascial, fără disecţie parametrială [5]. Limfadenectomia pelvină şi paraaortică se recomandă în absenţa unor tumori reziduale intraperitoneale, în următoarele circumstanţe: invazie tumorală a >50% din grosimea miometrului, a istmului şi colului uterin, sau a anexelor şi/sau altor structuri extrauterine variante histologice seroase cu celule clare nediferenţiate, sau scuamoase ganglioni retroperitoneali vizibili sau palpabili

Cancerul de corp uterin 5 Limfadenectomia poate fi evitată în următoarele circumstanţe: tumoră limitată numai la endometru (stadiul I) tumoră G1-2 (posibilitate < 1% de diseminare la ganglionii limfatici) [2,6]. Tratamentul loco-regional: Radioterapia Radioterapia (RT) îşi asumă un rol important în CE, ca: intervenţie postoperatorie pe ganglionii pelvini şi vagin (tratament adjuvant) tratament unic (definitiv, curativ) la pacientele în stadiul I de boală neoperabile nici pe cale vaginală (eventualitate extrem de rară!) terapie paliativă la pacientele cu boală local avansată (stadiul III-IVA) [2,5,6,10]. Radioterapia postoperatorie Se administrează RT externă cu energie înaltă (DT de 44-50 Gy în 5-7 săptămâni) pe volumele ţintă: ganglionii pelvini, ganglionii lomboaortici, vaginul în totalitate. Se poate administra o doză suplimentară (boost) de 5-10 Gy, numai pe sediile unde au fost demonstrate metastazele ganglionare. Radioterapia definitivă Se administrează RT externă pe volumul tumoral pelvin (DT 44-50 Gy în 5-6 săptămâni) şi curieterapie endocavitară. Acelaşi tratament se va efectua în recidivele vaginale. Acest tratament este justificat când riscul operator depăşeşte 10-15%. Rezultatele RT definitivă (sub aspectul controlului local şi a ratelor de supravieţuire) sunt în general bune, mai ales în relaţie cu stadiul clinic precoce, o variantă histologică puţin agresivă şi utilizarea brahiterapiei în completarea tratamentului. Supravieţuirea fără boală la 5 ani se situează între 87.8% (stadiul I) şi 49% (stadiul IVA), iar controlul local la 10 ani pentru aceleaşi stadii a fost de 87%, şi respectiv 68%. Brahiterapia (curieterapia) endocavitară Prin metoda after-loading HDR în tandem se administrează o doză intracavitară de 40-50 Gy în punctul A. La pacientele cu boală avansată, cu uter mare sau cu un tip histologic mai agresiv, se administrează atât RT intrauterină (DT 30-35 Gy în punctul A) cât şi RTE pelvină (DT 40-50 Gy); DT cumulativă (RTE + brahiterapie) nu trebuie să depăşească 80 Gy.

Cancerul de corp uterin 6 Frecvenţa complicaţiilor atribuite RT atinge 4-5% prin brahiterapia singură, şi 10-15% prin asocierea RT externe [3]. Tratamentul sistemic: Hormonoterapia Cancerul endometrial exprimă frecvent atât receptori hormonali estrogeni (RE), cât şi progesteronici (RP), iar expresia crescută de RP se corelează invers proporţional atât cu stadiul bolii cât şi cu gradul de diferenţiere tumorală, fiind totodată un factor de prognostic independent (în unele studii) în stadiile precoce de CE. Agenţii hormonali utilizaţi în CE sunt: Medroxiprogesteron acetat (DepoProvera ) 0.4-1 g/săptămână I.M. x 6 lunar Medroxiprogesteron oral (Provera ) 150 mg/zi P.O. zilnic Megestrol acetat (Megace ) 40-80 mg P.O. x 4/zi (160 mg/zi) Tamoxifen 10 mg P.O. x 2/zi Inhibitori de aromatază (ex. anastrozol, letrozol) în curs de investigaţie [2,3,5,6]. Progesteronul şi derivatele progestinice reprezintă medicaţia de elecţie în fazele avansate sau în recidiva CE. Circa 20% dintre pacientele neselectate vor răspunde la terapia cu progestine, utilizată perioade îndelungate (ani) [7,8]. Progestinele determină un răspuns terapeutic obiectiv în 20-40% din cazuri (15-25% dintre pacientele cu recidive loco-regionale sau metastaze), cu efect benefic asupra statusului de performanţă şi a calităţii vieţii [9]. Factorii cu valoare predictivă pentru răspunsul favorabil la progestine sau alte terapii hormonale sunt: paciente de vârste avansate tumori bine diferenţiate evoluţie lentă, interval lung între diagnostic şi recidiva tumorală nivele crescute de RE şi RP [8,9,10]. Unele studii au demonstrat că hormonoterapia postchirurgicală cu progestine nu determină un prognostic mai bun. În consecinţă, hormonoterapia nu se recomandă ca tratament adjuvant în cancerele de endometru. Tamoxifen a fost utilizat ca terapie de salvare de către mulţi clinicieni, dar ratele de răspuns terapeutice nu au fost semnificative (răspuns complet + răspuns parţial = 10%). Anastrozol a demonstrat până în prezent doar o activitate minimă (RP = 9%) [2,3,4].

Cancerul de corp uterin 7 Tratamentul sistemic: Chimioterapia Există puţine date cu privire la eficacitatea chimioterapiei (CHT) în CE, deoarece prognosticul este în general favorabil după intervenţia chirurgicală, iar formele iniţial avansate sunt rare. Chimioterapia adjuvantă Nu există actual o chimioterapie considerată standard în cancerele de endometru! Justificarea utilizării CHT adjuvante ar decurge din rezultatele încurajatoare determinate de diferite asocieri citostatice în studiile pilot. Unii autori opiniază pentru administrarea CHT adjuvante în anumite circumstanţe, când riscul de recidive la distanţă depăşeşte 20%: anumite stadii I (cu invazie miometrială profundă) şi toate stadiile II de boală tumori cu histologie de celule clare sau seroase papilare absenţa receptorilor hormonali valori ale CA125 crescute preoperator Chimioterapia paliativă Astăzi, chimioterapia în CE îşi găseşte indicaţie în formele avansate de boală, dar beneficiile acesteia sunt reduse şi pe termen scurt. Supravieţuirea mediană de la momentul debutului chimioterapiei este de circa 1 an [2,3,10]. Monoterapia Numai trei citostatice clasice au fost considerate active în cancerele de endometru: ciclofosfamida, doxorubicin şi cisplatin. Acestea determină rate de răspuns de circa 20%, cu durată mediană de 3-6 luni. Între citostaticele recent testate, ifosfamida, epirubicin şi paclitaxel par să fie mai active. Timpul până la progresie (TTP) este redus în majoritatea studiilor (4-6 luni), iar supravieţuirea medie este de 7-10 luni. Pacientele cu răspuns complet la CHT pot prezenta intervale fără progresie a bolii de mai mulţi ani, dar sunt reduse ca număr. Trebuie avut în vedere că intensitatea dozei la unii agenţi chimioterapici este limitată de vârsta avansată şi radioterapia pelvină prealabilă la multe paciente. Ifosfamid 1.2 g/m²/zi I.V., 5 zile consecutiv, asociată cu uromitexan (MESNA ) ca uroprotector, determină răspunsuri complete (RC) în 6% din cazuri şi răspunsuri parţiale (RP) în 18% din cazuri (studiu GOG). Paclitaxel 250 mg/m² I.V. (perfuzie 24h) repetat la fiecare 3 săptămâni, asociat cu factori de creştere, a determinat RC în 14% din cazuri şi RP în 21% din cazuri (studiu GOG).

Cancerul de corp uterin 8 Epirubicin 25-20 mg/m², 3 zile consecutiv, repetată la fiecare 3 săptămâni, a determinat RC în 9.5% din cazuri şi RP în 18% din cazuri (studiu EORTC) [10]. Monoterapia cu topotecan (0.8 mg/m 2 /zi vs. 1.5 mg/m 2 /zi, 5 zile consecutiv) este tolerabilă la pacientele cu CE metastatice/ recidivate chimionaive, dar cu RT prealabilă (studiu ECOG) [11]. Polichimioterapia În general se acceptă că polichimioterapia determină rate de răspuns (RR) crescute faţă de monoterapie şi este de preferat la pacientele cu status bun de performanţă. Comparativ cu monochimioterapia, răspunsurile la asociaţiile chimioterapice au o durată de 4-8 luni şi sunt asociate cu o supravieţuire medie < 9-12 luni [11]. Intenţia tratamentului este însă paliativă, iar decizia privind alegerea regimului trebuie bazată pe necesităţile individuale şi acceptul pacientei la toxicitate semnificativă [2]. Deşi asocierea cisplatin, doxorubicin, ciclofosfamid (PAC) a determinat RR global (RC+RP) de 45%, iar asocierea paclitaxel, epirubicin, cisplatin a obţinut în studii recente răspunsuri globale în 85% din cazuri (RC 46%, RP 38%), nu există dovezi clare că polichimioterapia poate ameliora semnificativ rezultatelor faţă de monoterapie [10,12]. Asociaţia doxorubicin-cisplatin este standardul actual; deşi are un impact de asemenea minim asupra supravieţuirii la majoritatea pacientelor; produce însă un grad mai redus de neuro- şi hematotoxicitate, ce nu reclamă utilizarea G-CSF, ca în cazul asociaţiilor citostatice triple. Concluzii privind administrarea chimioterapiei în CE: - Nici un regim de chimioterapie nu este considerat standard actual. - Utilizarea CHT trebuie limitată la tumorile în stadiul IV, paciente cu boală recidivată sau non-responsive la terapia hormonală. - CHT poate fi utilizată în asociaţie cu hormonoterapia; asociaţiile testate mai recent (carboplatin, paclitaxel; carboplatin, metotrexat, 5-fluorouracil, medroxiprogesteron; paclitaxel, cisplatin, doxorubicin, [etoposid, medroxiprogesteron]; etc.) induc rate de răspuns mai crescute decât cele istorice, dar nici un studiu de fază III nu a demonstrat până în prezent o ameliorare a supravieţuirii [3]. TABEL 7. Protocoale de chimioterapie utilizate în cancerele de endometru [15] Monoterapie Doxorubicin 60 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. Epirubicin 20-25mg/m²/zi I.V. zilele 1-3 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. Ifosfamid 1.2 g/m²/zi I.V. zilele 1-5 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. Paclitaxel 250 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 24h) ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

Cancerul de corp uterin 9 Polichimioterapie Doxorubicin 45 mg/m² I.V. ziua 1 Cisplatin 75 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. Paclitaxel 175 mg/m² I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 Epirubicin 70 mg/m² I.V. ziua 1 Cisplatin 50 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. STRATEGIE TERAPEUTICĂ Hiperplazia endometrială histerectomia totală abdominală sau salpingo-ovarectomia bilaterală reprezintă tratamentul de elecţie pentru pacientele cu hiperplazie endometrială persistentă (eşecul terapiei corecte cu progestine). Stadiul I Terapia trebuie individualizată după cum urmează [3]: Boala de risc scăzut: stadiul IA, IB (sau IC cu grad de diferenţiere crescut G1) histerectomie totală pe cale abdominală cu salpingo-ovarectomie bilaterală este considerată adecvată, dacă nu există contraindicaţii medicale (ex. obezitate morbidă), la paciente cu: tumori moderat sau bine diferenţiate (G1-2) citologie peritoneală negativă invazie < 50% în grosimea miometrului tumoră prezentă în istmul cervical metastaze anexiale sau extrauterine histologie cu celule clare, seroase, nediferenţiate sau scuamoase adenopatii pelvine (vizibile sau palpabile) Este recomandată limfadenectomia selectivă a ganglionilor pelvini şi paraaortici în scopul stabilirii indicaţiei terapeutice ulterioare. Dacă ganglionii sunt negativi (No) nu se recomandă nici un tratament postoperator. radioterapia postoperatorie (iradiere pelvină totală pe câmpuri multiple, incluzând toţi ganglionii loco-regionali, cu protecţia intestinului subţire, DT 45-50 Gy cu fracţionare standard) se poate indica la pacientele atent selectate (datorită riscului de complicaţii intestinale 4%) care prezintă: tumori slab sau nediferenţiate (G3-4) invazia a > 50% din grosimea miometrului celule tumorale în istmul cervical sau metastaze extrauterine ganglioni pelvini pozitivi şi ganglioni paraaortici negativi invazie vasculară şi/sau invazie cervicală

Cancerul de corp uterin 10 În cazul histologiei papilar-seroase (care se corelează cu rate mai crescute de recidive vaginale şi abdominale superioare), RT se va administra pe întreg abdomenul până la doza de 30 Gy după care se suplimentează pe câmp limitat până la DT de 50 Gy. radioterapia singură este recomandată la pacientele cu risc scăzut care nu sunt candidate la chirurgie din motive medicale, dar ratele de vindecare sunt mai reduse. Boala de risc crescut: stadiul IB cu G3, stadiul IC cu G2 sau orice stadiu cu G3: histerectomie totală cu anexectomie bilaterală şi limfadenectomie selectivă RT adjuvantă (DT 45-50 Gy) RT singură dacă există contraindicaţii pentru intervenţia chirurgicală Stadiul II Tratamentul stadiilor II cuprinde numeroase modalităţi de asociere a RT intracavitare şi RT externe (pre-/postoperatorii) cu histerectomia şi salpingo-ovarectomia bilaterală. Când este identificată histologic prezenţa invaziei stromei colului uterin, se recomandă RT adjuvantă (RT externă şi iradierea endovaginală). Extensia la colul uterin creşte riscul de interesare a ganglionilor pelvini (30%), a vaginului şi a parametrelor, care vor trebui de asemenea iradiate. Tratamentul determină supravieţuiri la 5 ani de 80% şi obţinerea unui control local în 90% cazuri. Stadiul IIA Tratamentul este identic cu cel al stadiilor I de risc crescut. Stadiul IIB Opţiunile terapeutice standard sunt: histerectomie, salpingo-ovarectomie bilaterală şi limfadenectomie pelvină şi paraaortică, urmate de RT postoperatorie combinarea brahiterapiei intracavitare cu RTE, urmată de histerectomie şi salpingo-ovarectomie bilaterală histerectomie radicală şi limfadenectomie pelvină numai în cazurile selectate. chimioterapia adjuvantă nu este recomandată de rutină datorită datelor insuficiente; poate fi luată în considerare în circumstanţele în care riscul recidivelor la distanţă depăşeşte 20% (vede supra).

Cancerul de corp uterin 11 Stadiul III În general, pacientele în stadiul III sunt inoperabile dacă tumora este extinsă la peretele pelvin, caz în care se recomandă tratamentul radioterapic iniţial. Opţiunile terapeutice în stadiul III sunt: chirurgie şi/sau asocierea brahiterapiei intracavitare şi RTE RT postoperatorie când sunt identificaţi ganglioni pozitivi sau metastaze anexiale RT preoperatorie când parametrele sunt invadate tumoral hormonoterapie pacientele ce nu sunt candidate la chirurgie sau RT vor fi tratate cu agenţi progestinici radioterapia abdominală totală (whole abdominal iradiation) trebuie luată în considerare la pacientele cu citologie tumorală pozitivă din lichidul de spălătură peritoneală sau micrometastaze prezente în etajul abdominal superior, dar aceasta rămâne o alternativă agresivă, cu beneficii incerte faţă de RT pelvină singură [3]. Pacientele în stadiul III prezintă frecvent metastaze în abdomenul superior şi în sedii extraabdominale (plămân, ficat, oase, creier). Din aceste motive, chimioterapia ar putea fi propusă la aceste paciente, dar numai în cadrul unor studii clinice. Situaţii particulare: pacientele cu metastaze ovariene sunt considerate ca un subgrup de prognostic relativ mai bun (dacă acestea sunt izolate şi singulare), supravieţuirea fără boală la 5 ani putând atinge 60-82% după histerectomie şi RT externă pelvină (DT 45-50 Gy în fracţionare clasică, cu boost de 30 Gy la suprafaţa vaginului prin brahiterapie cu cilindri sau colpostate). pacientele cu extensie parametrială prezentă trebuie tratate cu RT preoperatorie (externă şi intracavitară). pacientele cu extensia bolii la ganglionii paraaortici prezintă o rată crescută de recidive şi rate de supravieţuire fără boală de aproximativ 30% după histerectomie şi RT adjuvantă pe pelvis şi ganglionii paraaortici (DT 45-50 Gy, câmpuri extinse); s-a sugerat că prezenţa afectării tumorale extrauterine multiple ar fi singurul element de prognostic nefavorabil. pacientele cu tumori extinse la peretele pelvin sunt considerată inoperabile şi vor fi tratate cu radioterapie definitivă.

Cancerul de corp uterin 12 Stadiul IV Tratamentul standard în stadiul IV de CE este dificil de definit. Recomandările terapeutice depind de sediul metastazelor sau al recidivei bolii. exenteraţia pelvină poate fi luată în considerare la acele paciente cu: boala extinsă numai la vezica urinară sau rect (în ţesutul tumoral poate fi verificat statusul receptorilor hormonali!) recidivă pelvină centrală după iradiere radioterapia paliativă se poate indica pentru: boala tumorală voluminoasă pelvină (stadiul IVA) recidiva pelvină (RT externă cu boost intracavitar) metastaze ganglionare metastaze la distanţă (stadiul IVB) În cazul recidivei vaginale izolate, RT (dacă nu a fost administrată) poate fi curativă. hormonoterapia determină rate de răspuns la 15-30% din paciente şi se recomandă la cele fără simptome majore şi fără prezenţa de metastaze viscerale ameninţătoare de viaţă: se începe cu hormonoterapie cu progestine la momentul progresiei se tratează cu agonişti de GnRH numai dacă pacienta a avut răspuns prealabil la hormonoterapie sau dacă a prezentat o perioadă de stabilizare a bolii de peste 6 luni răspunsul la hormonoterapie durează circa 1 an chimioterapia iniţială trebuie luată în considerare numai la pacientele cu simptome majore subiective, cu metastaze viscerale ce ameninţă viaţa sau la cele cu boală în progresie sub/după terapia endocrină: monochimioterapie cu doxorubicin, epirubicin, un derivat de platină sau paclitaxel la pacientele fără semne de evolutivitate importantă; alegerea chimioterapicului va ţine cont de toxicitatea de organ şi efectul potenţial asupra localizării metastatice. polichimioterapie (asocierea cisplatin cu doxorubicin reprezintă probabil protocolul cel mai eficace disponibil actual) la acele paciente cu simptome majore sau cu viaţa în pericol datorită evoluţiei bolii maligne [2,3,10]. Boala recidivată pelvin La pacientele tratate numai cu RT pentru recidive pelvine izolate au fost raportate date privind supravieţuiri la 5 ani mai mari de 51%. Factorii ce prezintă un impact negativ asupra evoluţiei pacientelor sunt: volumul crescut al recidivei, vârsta tânără, invazia pelvină (comparativ cu cea vaginală) şi tratamentul recidivei cu RT externă singulară (faţă de brahiterapia vaginală adiţională).

Cancerul de corp uterin 13 Tratamentul recidivei pelvine constă obişnuit în RT externă cu suplimentare prin brahiterapie cu ajutorul colpostatelor, cilindrilor, sau implantelor interstiţiale. URMĂRIRE Supravegherea posttratament sugerată actual ar include examinarea fizică, măsurarea CA125, şi citologie vaginală la fiecare 3-6 luni timp de 2 ani, apoi anual. Majoritatea recidivelor survin în primii 3 ani după terapia primară [3]. Sarcomul uterin EPIDEMIOLOGIE Sarcoamele uterine (SU) reprezintă <1% din neoplaziile ginecologice şi 2-5% din cele uterine. Pot surveni la vârste cuprinse între 30-80 ani. Vârsta medie de apariţie pentru leiomiosarcom este de 50 ani, pentru endometrioza stromală de 40 ani şi pentru sarcoamele stromei endometriale sau tumori mülleriene mixte de 60 ani. Circa 50% dintre paciente sunt menstruate la momentul debutului clinic, şi 50% sunt nulipare. HISTOLOGIE Leiomiosarcomul este cel mai frecvent tip histologic (40-70% dintre SU; 0.2% dintre tumorile maligne ale uterului). STADIALIZARE Stadializarea FIGO utilizată pentru carcinoamele endometriale este aplicată şi SU. STRATEGIE TERAPEUTICĂ Stadiul I Opţiunile terapeutice sunt: chirurgie singură (histerectomie totală pe cale abdominală, salpingoovarectomie bilaterală, limfadenectomie pelvină şi paraaortică selectivă) Se recomandă examenul citologic al lichidului de spălătură peritoneală.

Cancerul de corp uterin 14 radioterapie (RT) pelvină adjuvantă în stadiile I-II de boală, determină o reducere semnificativă a recidivelor în câmpul de iradiere, dar nu şi ameliorarea supravieţuirii. chimioterapie (CHT) adjuvantă la pacientele cu boală măsurabilă, ifosfamid a determinat rate de răspuns (RR) de 32.2% în sarcoamele mezodermale mixte şi de 17.2% în leiomiosarcoame. Stadiile II-III Pacientele cu SU în stadiile II-III vor fi tratate similar cu cele aflate în stadiul I de boală. Stadiul IV În prezent nu există un tratament standard pentru sarcoamele uterine în stadiul IV. Supravieţuirea la 5 ani este de 15%; 80% dintre paciente decedează în primii 2 ani de la diagnostic. Pacientele trebuie incluse în studii clinice. Chimioterapia este indicată în tratamentul pacientelor cu metastaze la distanţă, în recidivele pelvine şi/sau abdominale sau în boala local avansată. Un număr redus de citostatice au demonstrat eficacitate în sarcoamele adultului. Între acestea, doxorubicin este reţinut ca fiind cel mai eficace, capabil să inducă răspunsuri globale la 25% din pacienţi, cu 5% răspunsuri complete (RC). Ifosfamid este considerat citostaticul cel mai activ în sarcoamele mixte (studiu GOG de fază II RR 32.2% în tumorile mixte mezodermale şi 33.2% în sarcoamele de stromă endodermală), dar nu şi în leiomiosarcoame. Cisplatin nu este activ în sarcoamele mixte mezodermale, dar este la fel de activ ca terapie de linia I sau II în leiomiosarcoame. Asociaţia clasică CYVADIC (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin, dacarbazină) obţine răspunsuri în 45% din cazuri. Asociaţia doxorubicin cu dacarbazină sau ciclofosfamid nu este mai activă decât doxorubicin singur în boala avansată. Leiomiosarcoamele răspund variabil la CHT convenţională, în funcţie de sediu şi gradul de diferenţiere; sunt forme particular agresive de SU, care răspund la terapia cu doxorubicin, dar nu şi la ifosfamid sau ciclofosfamid. Alte citostatice (cisplatin, etoposid, dacarbazină) prezintă o activitate modestă spre minimă.

Cancerul de corp uterin 15 O combinaţia actuală cu rezultate promiţătoare este gemcitabina cu docetaxel (RR 53%, incluzând 3 RC). Toxicitatea a fost importantă, dar cu o rată acceptabilă de sepsis neutropenic (6%) [19]. TABEL 8. Protocoalele de CHT utilizate actual în SU recidivate/ metastatice Ifosfamid 1.2-1.5 g/m²/zi I.V. zilele 1-4 MESNA 60-100% din doza de Ifosfamid zilele 1-4 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. Ifosfamida 1.2-1.5 g/m²/zi I.V. zilele 1-4 MESNA 60-100% din doza de Ifosfamid zilele 1-4 Cisplatin 20 mg/m²/zi I.V. zilele 1-4 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (8 cicluri). Paclitaxel 175 mg/m² I.V. ziua 1 Carboplatin AUC 5 I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. Hormonoterapia cu progesteroni este indicată în recidive, precedată când este posibil de chirurgia de citoreducţie; poate fi propusă ca terapie adjuvantă numai în acest tip de tumori. Sarcoamele stromei endometriale cu grad redus de malignitate prezintă receptori progestinici şi pot răspunde la doze crescute de progesteroni (ex. megestrol acetat 240-360 mg/zi P.O.) Bibliografie 1. Burke TW, Bajorin DF, Sheinfeld J, et al. Cancers of the uterine body. În: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1341-1359. 2. DePaolo G, Stefanon B, Mangili G. Neoplasie del corpo dell utero. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1119-1131. 3. Annunziata CM, Birrer MJ. Endometrial cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005:237-245. 4. Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile genitale feminine. In: UICC. TNM Clasificarea tumorilor maligne. 6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002 Versiune română, Editura Ministerului Sănătăţii 2005:160-165. 5. Granai CO, Walter H, Robert D. Gynecologic cancers. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lipincott, Williams & Wilkins, 2003:294-326. 6. Harris EER, Wei SJ, Chu Ch. Cancer of the uterus. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2273-2310. 7. Barakat RR, Greven KM, Markman M. Endometrial cancer. In: Pazdur R, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:475-499. 8. Fukuda K, Mori M, Uchiama M, et al. Prognostic significans of progesterone receptor immunohistochemistry in endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1998;69:220-225. 9. Dai D, Wolf DM, Litman ES, et al. Progesterone inhibits human endomtrial cancer cell growth and invasiveness: down-regulation of celular adhesion molecules through progesterone B receptors. Cancer Res 2002;62:881-886. 10. Flemming GF, Montag AC, Mundt AJ, et al. Uterine malignancies. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:928-950.

Cancerul de corp uterin 16 11. Walder S, Levy DE, Lincon ST, et al. Topotecan is an active agent in first line treatment of metastatic or recuurrent endometrial carcinoma: Eastern Cooperative Oncology Study E3E93. J Clin Oncol 2003; 21:2110-2114. 12. Randal ME, Brunetto G, Muss HB, et al. Whole abdominal radiotherapy versus combination doxorubicincisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a randomised phase III trial of Gynecologic Oncology Group. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:2. 13. Weber B, Mayer F, Bourgnoux P, et al. What is the best chemotherapy regimen in recurrent or advanced endometrial carcinoma? Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:453. 14. Greven K, Winter K, Underhill K, et al. Preliminary analysis of RTOG 9708: adjuvant postoperative radiotherapy combined with cisplatin/ paclitaxel chemotherapy after surgery for patients with high-risk endometrial cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 59:168-173. 15. Miron L. Cancerul de corp uterin. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului. Iaşi: Editura Kolos, 2005:432-450. 16. Memarzadeh S, Farias-Eisner RP, Berek JS. Gynecologic cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2004:262-266. 17. Burke TW, Eifel PJ, Muggia FM. Cancers of the uterine body. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:1573-1594. 18. Chambers SK. Molecular biology of gynecologic cancers. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:1594-1597. 19. Fleming GF. Systemic chemotherapy for uterine carcinoma: metastatic and adjuvant. J Clin Oncol 2007; 25(20):2983-2989.

Cancerul de corp uterin 17 Carcinomul endometrial Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi urmărire M. M. Baekelandt1 & M. Castiglione2 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice * 1 Department of Gynecological Oncology, The Norwegian Radium Hospital, Oslo, Norway; 2 Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Geneva, Geneva, Switzerland *Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH- 6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Octombrie 2007, ultima actualizare Octombrie 2008. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii19 ii20. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv29 iv31, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp120 Incidenţă Incidenţa anuală a carcinomului endometrial în Uniunea Europeană este 16/100.000 femei (interval 13-24). Mortalitatea este 4-5/100.000. Riscul de a dezvolta carcinom endometrial la un moment dat în cursul vieţii este 1,7-2%, iar în majoritatea ţărilor dezvoltate incidenţele ajustate în funcţie de vârstă continuă să crească. Diagnostic Stabilirea diagnosticului de carcinom endometrial necesită confirmare histopatologică. Raportarea trebuie realizată în conformitate cu clasificarea patologică WHO. Aproximativ 80% din cancerele endometriale sunt de subtip endometroid. Alte subtipuri sunt carcinomul seros (5-10%), cu celule clare (1-5%), mucinos, mixt, epidermoid, cu celule tranziţionale şi nediferenţiat. Carcinosarcomul endometrial este considerat un subtip aparte, cu prognostic rezervat, al carcinomului endometrial. Stadializare şi evaluarea riscului Stadializarea carcinomului endometrial este chirurgicală. Manevrele absolut necesare pentru o stadializare corectă sunt prelevarea de lichid peritoneal sau lichid de lavaj în vederea evaluării citologice, explorarea atentă a întregii cavităţi abdominale şi a limfoganglionilor pelvieni şi paraaortici, precum şi efectuarea histerectomiei totale cu salpingo-ooforectomie bilaterală. În cazurile cu risc crescut se recomandă adeseori limfadenectomie retroperitoneală şi omentectomie (pentru carcinoamele seroase), cu toate că influenţa acestor manevre asupra supravieţuirii este controversată [III, B]. Cel mai utilizat sistem de stadializare este cel adoptat de Federaţia Internaţională de Ginecologie şi Obstetrică (FIGO), prezentat în Tabelul 1. Tabelul 1. Stadializarea cancerului endometrial conform sistemului FIGO. Stadiul I Ia Tumoră nu depăşeşte uterul Tumora nu depăşeşte endometrul

Cancerul de corp uterin 18 Ib Ic Stadiul II IIa IIb Stadiul III IIIa IIIb IIIc Stadiul IV IVa IVb Tumora invadează mai puţin de jumătate din grosimea miometrului Tumora invadează mai mult de jumătate din grosimea miometrului Tumora invadează colul uterin Este invadată numai porţiunea glandulară a endocolului Este invadată stroma colului uterin Tumora depăşeşte uterul Tumora invadează seroasa şi/sau anexele şi/sau citologia peritoneală este pozitivă Tumora invadează vaginul Tumora diseminează la nivelul limfoganglionilor pelvieni sau paraaortici Tumora invadează organele din vecinătate sau metastazează Tumora invadează vezica urinară şi/sau mucoasa intestinală Metastaze (inclusiv diseminare la nivelul limfoganglionilor intraabdominali sau inghinali) Gradul de diferenţiere În caz de carcinom endometrial ar trebui precizat gradul de diferenţiere histologică, după cum urmează: - G1, 5% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solidă non-epidermoidă, fără organizare sub formă de morulă - G2, 5-50% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solidă nonepidermoidă, fără organizare sub formă de morulă - G3, > 50% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solidă nonepidermoidă, fără organizare sub formă de morulă Identificarea unor atipii nucleare evidente, neconcordante cu gradul structural, conduce la creşterea gradului cu 1 (G1 G2 sau G2 G3). Înainte de intervenţia chirurgicală pacientele trebuie investigate prin examinare ginecologică (inclusiv ecografie transvaginală), hemoleucogramă şi teste funcţionale hepatice şi renale. Pentru identificarea diseminării extrauterine se poate face TC de evaluare a abdomenului şi limfoganglionilor retroperitoneali. Cea mai bună modalitate de diagnosticare a extensiei locale şi locoregionale a bolii este IRM cu substanţă de contrast [I, A]. Nu există însă o metodă optimă, preoperatorie sau intraoperatorie (secţiune la gheaţă), de determinare a riscului individual. În până la 25% din cazuri diagnosticul histologic stabilit preoperatoriu prin biopsie endometrială (subtipul şi gradul tumorii) este diferit de diagnosticul stabilit în urma evaluării histologice finale. Factori independenţi de prognostic sunt stadiul chirurgical FIGO, gradul histologic, profunzimea invaziei în miometru, subtipul histologic, diametrul tumoral, invazia limfovasculară, invazia stromei endocervicale şi vârsta pacientei. Aproximativ 75% din paciente au boală stadiul I în momentul diagnosticului şi pot fi încadrate în trei categorii de risc (în funcţie de probabilitatea de recurenţă şi de supravieţuire): o Risc scăzut stadiu Ia/Ib, grad 1 sau 2, subtip histologic endometroid o Risc intermediar: stadiu Ic, grad 1 sau 2, subtip histologic endometroid stadiu Ia/Ib, grad 3, subtip histologic endometroid o Risc crescut: stadiu Ic, grad 3, subtip histologic endometroid

Cancerul de corp uterin 19 Strategie terapeutică stadiu Ia/Ib/Ic, carcinom seros, cu celule clare, microcelular, sau nediferenţiat. Tipul intervenţiei chirurgicale şi al tratamentului postoperatoriu depinde de stadiul bolii şi de alţi factori de risc clinico-patologici. Stadiul I (i) Risc scăzut: nu este necesar tratament adjuvant. (ii) Risc intermediar: radioterapia pelviană adjuvantă reduce semnificativ riscul de recurenţă pelviană/vaginală, însă nu influenţează supravieţuirea (OS) [I, A]. La pacientele cu vârsta 60 ani, tumoră G1/G2 cu invazie profundă, sau tumoră G3 cu invazie superficială, rata de recurenţă locoregională este > 15%, astfel încât se recomandă efectuarea radioterapiei adjuvante [II, B]. (iii) Risc crescut: pentru un control locoregional mai bun al bolii se recomandă radioterapie pelviană. Comparativ cu radioterapia adjuvant, chimioterapia adjuvantă pe bază de săruri de platină creşte semnificativ supravieţuirea (OS) şi intervalul fără progresia bolii (PFS) [I, A]. Stadiul II Stadiul IIa: tratamentul este similar cu cel pentru stadiul I. Stadiul IIb: histerectomie radicală extinsă, salpingo-ooforectomie bilaterală şi limfadenectomie. La pacientele tratate prin histerectomie extrafascială, sau la cele cu risc crescut (definit conform criteriilor prezentate la stadiul I) se recomandă radioterapie pelviană adjuvantă (cu sau fără radioterapie intravaginală). Tratamentul adjuvant cu progestative la pacientele cu cancer endometrial stadiu incipient nu creşte supravieţuirea, astfel încât nu este recomandat [I, A]. Stadiile III şi IV La pacientele cu status de performanţă bun se poate face tratament chirurgical de citoreducţie maximală. Tratamentul pacientelor cu boală stadiul III diagnosticată numai prin citologie peritoneală pozitivă este similar cu cel al pacientelor cu boală stadiul I sau II, fiind individualizat în funcţie de datele clinico-patologice. Radioterapia pelviană creşte controlul local al bolii. Agenţi cu eficacitate dovedită în monochimioterapie sunt cisplatin, carboplatin, antracicline şi paclitaxel. Combinaţia cisplatin/doxorubicină/paclitaxel (administrată cu suport hematologic) creşte semnificativ PFS şi OS comparativ cu asocierea cisplatin/doxorubicină, dar totodată are toxicitate mai mare, astfel încât este mai greu acceptată de paciente [I, A]. Combinaţia cisplatin/doxorubicină creşte semnificativ PFS şi OS la pacientele cu boală reziduală stadiul III/IV comparativ cu iradierea întregului abdomen asociată cu administrarea unei doze mai mari la nivel pelvian (en. pelvic boost) [I, A]. Când toxicitatea tratamentului reprezintă o problemă, se poate lua în considerare combinaţia carboplatin/paclitaxel [III, B].

Cancerul de corp uterin 20 Dozele, numărul de cicluri de chimioterapie şi evaluarea răspunsului sunt similare cu cele recomandate în cazul cancerului ovarian avansat. Progestativele (ex. medroxiprogesteron acetat 200 mg/zi) sunt active împotriva tumorilor care exprimă receptori steroidieni (de obicei leziunile G1 sau G2) [III, B]. Monitorizare Majoritatea recurenţelor se produc în primii 3 ani după finalizarea tratamentului, astfel încât de obicei se recomandă evaluări la intervale de 3-4 luni prin anamneză, examinare fizică şi examinare ginecologică. În cursul anilor 4 şi 5 se recomandă monitorizare la intervale de 6 luni, iar ulterior anual. Monitorizarea nu pare a influenţa supravieţuirea. Însă dat fiind faptul că un număr semnificativ de recurenţe sunt izolate la nivelul vaginului sau pelvisului, scopul principal al monitorizării ar trebui să fie depistarea precoce şi când este posibil tratamentul curativ al acestora. Nu s-a dovedit că folosirea de rutină a investigaţiilor imagistice sau efectuarea periodică a frotiurilor Papanicolau ar aduce vreun beneficiu. Bibliografie 1. Kinkel K, Kaji Y, Yu KK et al. Radiologic staging in patients with endometrial cancer: a meta-analysis. Radiology 1999; 212: 711 718. 2. Chan JK, Wu H, Cheung MK et al. The outcomes of 27 063 women with unstaged endometrioid uterine cancer. Gynecol Oncol 2007; 106: 282 288. 3. Frumovitz M, Singh DK, Meyer L et al. Predictors of final histology in patients with endometrial cancer. Gynecol Oncol 2004; 95: 463 468. 4. Chan JK, Urban R, Cheung MK et al. Lymphadenectomy in endometrioid uterine cancer staging: how many lymph nodes are enough? A study of 11 433 patients. Cancer 2007; 109: 2454 2460. 5. Mariani A, Webb MJ, Keeney GL et al. Low-risk corpus cancer: is lymphadenectomy or radiotherapy necessary? Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 1506 1519. 6. Scholten AN, van Putten WLJ, Beerman H et al. Postoperative radiotherapy for stage 1 endometrial carcinoma: long-term outcome of the randomized PORTEC trial with central pathology review. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2005; 63: 834 838. 7. Lukka H, Chambers A, Fyles A et al. Adjuvant radiotherapy in women with stage I endometrial cancer: a systematic review. Gynecol Oncol 2006; 102: 361 368. 8. Høgberg T, Rosenberg P, Kristensen G et al. A randomized phase III study on adjuvant treatment with radiation 6 chemotherapy in early stage high-risk endometrial cancer (NSGO-EC-9501/EORTC 55991). J Clin Oncol 2007; 25(18S): Abstr 5503. 9. Martin-Hirsch PPL, Jarvis GG, Kitchener HC. Lilford. Progestagens for endometrial cancer (Cochrane review). Cochrane Database Syst Rev 1999 (Issue 4); CD001040. 10. Lambrou NC, Go mez-marı n O, Mirhashemi R et al. Optimal surgical cytoreduction in patients with stage III and stage IV endometrial carcinoma: a study of morbidity and survival. Gynecol Oncol 2004; 93: 653 658. 11. Aapro MS, van Wijk FH, Bolis G et al. Doxorubicin versus doxorubicin and cisplatin in endometrial carcinoma: definitive results of a randomised study (55872) by the EORTC Gynaecological Cancer Group. Ann Oncol 2003; 14: 441 448. 12. Fleming GF, Brunetto VL, Cella D et al. Phase III trial of doxorubicin plus cisplatin with or without paclitaxel plus filgastrim in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2004; 22: 2159 2166.

Cancerul de corp uterin 21 13. Randall ME, Brunetto G, Muss HB et al. Whole abdominal radiotherapy versus combination doxorubicin cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a randomized phase III trial of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24: 36 44.