48. Cancerul rectului

48. Cancerul rectului - epidemiologie - istorie naturală - clasificare TNM si histopatologica, - simptomatologie, - diagnostic - evoluţie - indicaţie terapeutică - principalele asocieri de chimioterapie Incidenţa Incidenţa cancerului rectal în UE reprezintă aproximativ 35% din cea a cancerul colorectal, şi anume 15-25/100.000 locuitori/an. Mortalitatea este de 4-10/100000locuitori/an, o rată mai mică a mortalităţii înregistrându-se la femei. Diagnostic Diagnosticul se bazează pe examenul clinic rectal, inclusiv proctoscopia rigidă cu biopsie pentru examenul histopatologic. Tumorile cu extensie distală la mai puţin de 15cm de orificiul anal sunt clasificate ca tumori rectale. Stadializarea si evaluarea riscului Pentru stadializarea şi evaluarea riscului sunt necesare efectuarea unei anamneze complete, examen fizic, hemograma, testele funcţionale hepatice şi renale, determinarea antigenul carcinoembrionar (CEA), efectuarea unei radiografii pulmonare sau a unei TC torace şi efectuarea unei tomografii computerizate sau RMN sau ecografie hepatice. Eco-endoscopia pentru tumorile ct1-t2 sau examenul RMN pentru toate celelalte tumori sunt recomandate pentru a selecta pacienţii pentru tratamentul preoperatoriu optim. Colonoscopia completă este necesară pre sau postoperatoriu. Examenul histopatologic trebuie sa vizeze specimenul chirurgical cu marginile proximală, distală şi circumferenţială, precum şi ganglionii regionali (trebuie examinaţi minim 12 ganglioni), să determine gradul de diferenţiere şi prezenţa sau absenţa invaziei venoase extramurale. Se recomandă utilizarea sistemul de clasificare TNM publicat în 2002 (Tabelul 1). Tabelul 1. Clasificarea TNM TNM Stadiu Extensia Tis N0 M0 0 Carcinom in situ T1 N0 M0 I Submucoasă T2 N0 M0 I Muscularis propria T3 N0 M0 II A Subseroasă/ tesut perirectal T3a Mai puţin de 1 mm T3b 1-5 mm T3c 5-15 mm T3d 15+ mm T4 N0 M0 IIB Perforaţie în ţesutul perirectal sau invazia altor organe T1-2 N1 M0 IIIA 1-3 limfoganglioni invadaţi T3-4 N1 M0 IIIB 1-3 limfoganglioni invadaţi T1-4 N2 M0 IIIC 4 sau mai mulţi limfoganglioni invadaţi T1-4N1-2 M1 IV Metastaze la distanţă

Recidiva locală şi/sau metastazele la distanţă survin la 50% din pacienţii cu cancer rectal. Factorii de risc semnificativi sunt prezenţa adenopatiilor metastatice şi invazia profundă în peretele intestinal. În absenţa adenopatiilor, rata de recidivă este de 5-19% în stadiul I şi de 15-30% în stadiul II; în stadiul III, incidenţa recidivelor pelvine creşte la peste 50%. Recidivele locale (în absenţa bolii metastatice) sunt mult mai frecvente în cancerul rectal spre deosebire de cancerele de colon. Procedura de excizie totală a mezorectului scade semnificativ riscul, totuşi recidivele locale rămân frecvente la pacienţii în stadiile II şi III. Din acest motiv, pe lîngă tehnicile chirurgicale agresive (exenteraţii pelvine anterioare, posterioare, rezecţii sacrate), în cancerele rectale avansate sunt necesare alte modalităţi terapeutice asociate, cum ar fi chimio-radioterapia. Tratamentul loco-regional: Chirurgia Chirurgia este tratamentul primar, care poate determina vindecarea a 45% din pacienţii cu cancer rectal [1]. Cancerul rectal poate fi tratat curativ doar dacă este diagnosticat în stadiul localizat, prognosticul fiind în relaţie cu profunzimea invaziei tumorale în peretele rectului şi cu prezenţa sau absenţa afectării ganglionare. Procedurile de stadializare preoperatorii includ examinarea digitală rectală, examenul computer tomografic sau rezonanţa magnetică nucleară, evaluarea endoscopică ecografică (EUS), biopsia. EUS este o metodă sensibilă de evaluare a stadiului tumoral (95%), extensiei ganglionare (74%) şi a bolii regionale peritoneale [2]. Examenele CT, IRM şi tomografia cu emisie de pozitroni (PET) pot fi utilizate şi în detecţia bolii metastatice (cel mai frecvent localizată hepatic) Stadializarea clinico-patologică este cel mai bun indicator prognostic Opţiunile chirurgicale pentru tumorile rectale includ următoarele: Rezecţie anterioară rectală pentru rectul mijlociu şi superior (6-15 cm de la marginea anală) Rezecţie şi anastomoză colo-anală cu/fără împingere, excizie transanală, abord transsfincterian şi parasacrat sau rezecţie abdomino-perineală pentru rectul inferior (0-5 cm de la marginea anală): Excizia mezorectală totală (EMT) mezorectul este definit ca ţesutul vascular, limfatic şi neural aderent circumferenţial la rect de la promontoriul sacrat la muşchii ridicători anali date ale unor studii europene sugerează că ratele de recidivă locală ar putea fi scăzute prin disecţia în bloc a întregului mezorect la momentul extirpării tumorale [5]. Tratamentul loco-regional: Radioterapia Radioterapia preoperatorie (neoadjuvantă) externă Determină ameliorarea controlului local şi a supravieţuirii fără recidivă, fiind administrată în următoarele scopuri: creşterea procentelor de rezecabilitate prin reducerea volumului tumoral (down staging) diminuarea posibilităţii de diseminare intraoperatorie a bolii neoplazice sterilizarea micrometastazelor şi/sau a adenopatiilor regionale Se utilizează doze totale (DT) de: 25-35 Gy în 1-2 săptămâni (fracţii zilnice de 2, 3 şi 5 Gy) 45 Gy în 4-5 săptămâni (fracţii zilnice de 1.8-2 Gy) Riscul (singular) este cel al unui tratament excesiv al stadiilor precoce (stadiul I). EUS poate defini mai bine invazia neoplazică locală (acurateţe diagnostică: 87-95%), diminuând riscul de substadializare (5%) şi suprastadializare (5-18%). Radioterapia preoperatorie (neoadjuvantă) endocavitară Pentru a se obţine rezultate favorabile, tumora trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:

să fie foarte accesibilă (la distanţă de cel mult 12 cm de orificiul anal) să aibă dimensiuni reduse ( 3-5 cm în diametru) să fie puţin infiltrativă, moderat sau bine diferenţiată [5]. Iradierea se poate face pe volumul-ţintă de ordinul I (ganglionii pelvini, cicatricea perineală), de ordinul II (pelvis), eventual de ordinul III (ganglionii paraaortici) prin: două câmpuri opuse izocentrice antero-posterioare cu supravoltaj patru câmpuri izocentrice (tehnica "box") trei câmpuri izocentrice (unul dorsal şi două laterale, cu filtru pană) câmp direct Radioterapia postoperatorie (adjuvantă) Radioterapia postoperatorie determină scăderea ratei recidivelor locale, dar nu prezintă un rol cert asupra supravieţuirii. Se pot administra DT de: 45-50 Gy în 5-6 săptămâni (fracţii zilnice de 1.8 Gy) pe volumul-ţintă de ordinul II (restanţe tumorale) + 10-15 Gy în 1-2 săptămâni pe volumele-ţintă de ordinul I (boost) 45-50 Gy în 5-6 săptămâni (fracţii zilnice de 1.8 Gy) pe volumul-ţintă de ordinul III Radioterapia "sandwich" Presupune administrarea RT: preoperator: 25 Gy în 2 săptămâni (fracţii zilnice de 2.5 Gy) postoperator: 25 Gy în 2 săptămâni (fracţii zilnice de 2.5 Gy) Chimio-radioterapia postoperatorie Pacienţii în stadiile II-III de cancer rectal prezintă un risc crescut de recidivă locală şi sistemică, terapia adjuvantă trebuind în aceste cazuri să combată ambele probleme. Asocierea 5-fluorouracil (5-FU) cu RT (DT 40-44 Gy pe volum de ordinul II, eventual "split course") este eficace şi trebuie considerată ca standard actual [7]. Adăugarea de derivaţi de nitrozuree, levamisol sau leucovorin la acest regim nu ameliorează rezultatele [1]. TABEL 13. Asocierea chimio-radioterapiei postoperatorii în cancerul rectal 5-FU 500 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1-5 (săptămânile 1,5,17,21) Radioterapie DT 45 Gy + boost 5.4 Gy (1,8 Gy/zi) săptămânile 9-13 5-FU 500 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1-3 (săptămânile 8,12) sau 5-FU 225 mg/m² I.V. (perfuzie 24h) zilnic (pe toată durata RT) sau Capecitabina 850mg/m² pr os 2 tbx2 zilele 1-14, 22-35 concomitent cu RT Sau Capecitabina 1250mg/m² per os 2tb x 2 zilele 1-14, se repetă în ziua 21 concomitent cu RT Chimioterapia paliativă Paliaţia poate fi atinsă cu 5-FU monoterapie la 10-20% dintre pacienţii cu cancere rectale metastatice. Mai multe studii sugerează că asocierea AF la 5-FU creşte paliaţia simptomelor şi ratele de răspuns tumoral, dar nu ameliorează întotdeauna şi supravieţuirea în cancerul rectal. Asocierea irinotecan sau oxaliplatin cu 5-FU/AF poate fi eficace în tratamentul tumorilor refractare la 5-FU [2]. Opţiunile terapeutice sunt: Excizie locală sau polipectomie simplă STRATEGIE TERAPEUTICĂ Stadiul 0

Rezecţie rectală completă pe cale transanală / transcoccigiană (în leziunile mari, ce nu sunt abordabile prin excizia locală) Iradiere endocavitară Radioterapie externă locală Stadiul I Opţiunile terapeutice recomandate în stadiul I sunt: Rezecţie anterioară chirurgicală cu anastomoză termino-terminală (când se poate practica o rezecţie adecvată, cu suficient rect restant distal pentru a permite o anastomoză convenţională sau endo-anală) Excizie chirurgicală largă cu rezecţie abdomino-perineală (în leziunile prea distale pentru a fi abordate prin rezecţie anterioară) Rezecţie chirurgicală transanală ± radioterapie externă perioperatorie ± 5-FU Radioterapie endocavitară ± radioterapie externă (în tumorile < 3 cm, mobile, neulcerate, bine diferenţiate, fără adenopatii palpabile) [6]. Stadiul II În aceste stadii pot fi invadate vaginul, uterul, parametrele, ovarele, vezica urinară sau prostata; din acest motiv, opţiunile terapeutice sunt următoarele: Rezecţie tumorală anterioară joasă largă (cu reanastomoză, când aceasta este posibilă), urmată de chimioterapie şi apoi de radioterapie postoperatorie. Rezecţie chirurgicală largă pe cale abdomino-perineală, cu chimioterapie adjuvantă şi ulterior radioterapie postoperatorie. Exenteraţie pelvină totală / parţială, cu chimioterapie adjuvantă şi apoi radioterapie postoperatorie (când se documentează invazia celorlalte organe pelvine) Radioterapie preoperatorie ± chimioterapie, urmată de chirurgie (în tentativa de a conserva funcţia sfincteriană) [7]. Radioterapia intraoperatorie (IORT) cu electroni pe sediile cu boală reziduală microscopică sau macroscopică. IORT poate fi asociată cu RTE şi CHT numai la anumiţi pacienţi selecţionaţi, cu intenţia de ameliora controlul local [8]. Stadiul III Opţiunile terapeutice includ: Excizie chirurgicală largă şi rezecţie anterioară joasă cu reanastomoză colo-rectală sau colo-anală, urmată sau nu de chimioterapie şi radioterapie postoperatorie. Rezecţie chirurgicală largă, pe cale abdomino-perineală, urmată de chimioterapie adjuvantă şi radioterapie postoperatorie. Exenteraţie pelvină totală / parţială, urmată de CHT şi ulterior de RT adjuvantă Radioterapie preoperatorie ± CHT, urmată de chirurgie (în tentativa de a conserva funcţia sfincteriană), după care se poate administra CHT adjuvantă [7] Radioterapia preoperatorie este superioară celei postoperatorii, asocierea cu chimioterapia determinând o ameliorare suplimentară a controlului local. Radioterapie postoperatorie pe sediile tumorale reziduale după chirurgia de exereză IORT pe sediile cu boală reziduală microscopică sau macroscopică Chimio-radioterapie paliativă Stadiul IV Opţiunile terapeutice sunt: Rezecţie chirurgicală cu anastomoză sau by-pass al leziunilor ocluzive sau rezecţie simplă pentru paliaţia simptomelor (rectoragie) Rezecţia chirurgicală a metastazelor izolate (pulmonare, hepatice, ovariene)

Chimio-radioterapia pentru paliaţia locală Chimioterapia singură pentru metastazele la distanţă, după rezecţia bolii locale Includerea pacientului în studii clinice de evaluare a noilor citostatice şi a terapiilor biologice antitumorale (9). Boala recidivată Opţiunile terapeutice în formele recidivante de cancere de rect sunt: Rezecţia recidivelor locale cu intenţie paliativă sau curativă în anumite cazuri selecţionate (mai ales dacă intervenţia iniţială nu a fost adecvată) Rezecţia metastazelor hepatice sau pulmonare izolate la subgrupuri selectate de pacienţi (au fost raportate rate de vindecare la 5 ani reduse) Radioterapia paliativă Chimioterapia paliativă Chimio-radioterapia paliativă [9]. Boala localizată Strategia generală presupune urmărirea anumitor obiective (diminuarea riscului de boală reziduală pelvină preferabil <5% cu preţul unei morbidităţi acute şi cronice reduse; conservarea funcţiei sfincterului anal), care însă nu pot fi atinse la majoritatea pacienţilor (<10% dintre pacienţii care se prezintă cu tumori fixate la peretele pelvin). Tratamentul va ţine cont de riscul terapeutic: - în stadiile T1-2 şi unele T3N0 se recomandă chirurgia singură, fie ca procedură locală (microdisecţie endoscopică transanală) la anumite cazuri selectate T1N0 (I,A), fie ca disecţie radicală agresivă cu excizia totală a mezorectului (ETM) (II,A). - în stadiile local avansate (majoritatea T3, unele T4N+) se recomandă radioterapia (RT) preoperatorie (DT 25 Gy/5 fracţii) urmată de ETM, ca fiind o opţiune mai simplă şi asociată cu mai puţine efecte secundare. Mai eficace, dar mai agresivă, este RT în DT 46-50 Gy (1.8-2 Gy/fracţie), cu sau fără 5-fluorouracil (5-FU) în bolus, perfuzie continuă sau oral (III,A). Când este posibil, tratamentul preoperator este de preferat, fiind mai eficace şi mai puţin toxic decât cel postoperator (I,A). - în formele local avansate nerezecabile (cel mai frecvent T4, unele T3) se preferă chimio-radioterapia (CHT-RT) (DT 50.4 Gy, 1.8 Gy/fracţie, concomitent cu 5-FU) (I,A), urmată eventual de chirurgia radicală după 6-8 săptămâni. CHT-RT postoperatorie nu se mai recomandă actual, dar se poate utiliza la pacienţii cu margini circumferenţiale de rezecţie pozitive, cu perforaţie în aria tumorală sau în alte situaţii cu risc crescut de recidivă locală (I,A). În stadiile III şi II cu risc crescut se poate administra CHT adjuvantă, deşi nu există dovezi suficiente ca în cazul cancerelor de colon în stadii similare (II,A). Boala recidivată Dacă RT nu a fost administrată anterior, pacienţii cu recidivă vor putea fi trataţi prin CHT-RT preoperatorie (II,A). La pacienţii iradiaţi în prealabil se va tenta RT suplimentară, fie externă fie intraoperatorie (IV,D). Chirurgia radicală poate fi preconizată la un interval de 6-8 săptămâni după RT (II,A).

Boala diseminata Modalitatea optimă de tratament pentru pacienţii cu boala diseminată de la început (metastaze sincrone) - iniţial tratament loco-regional şi apoi tratament sistemic sau invers - nu este încă deplin stabilită [IV, D]. Vârsta, co-morbidităţile, preferinţa pacientului, extensia tumorii primare şi a bolii metastatice sunt factori care trebuie avuţi în vedere la alegerea modalităţii iniţiale terapeutice. Pentru cazuri selectate tratamentul presupune rezecţia metastazelor hepatice sau pulmonare [III, A]. Alte proceduri chirurgicale, stentare sau radioterapie trebuie considerate ca proceduri paliative [II, A]. Chimioterapia linia I trebuie iniţiată precoce şi consta in 5FU/ leucovorin sau variate regimuri cu oxaliplatin si irinotecan, cu sau fără bevacizumab [I, A] sau cetuximab la pacienţii fără mutaţii K-ras [I, A], dar are rol paliativ. Linia a II a, respectiv a III a de CHT trebuie indicate pacienţilor care-şi menţin un status de performanţă bun [II, A]. URMĂRIRE Urmărirea are scopul de a identifica pacienţii care necesită terapie de salvare sau paliativă şi pentru a preveni cancerele colo-rectale secundare. Nu există dovezi că urmărirea periodică după un tratament eficient ameliorează rezultatele la pacienţii cu cancer rectal. Recomandările provizorii pentru urmărirea pacienţilor cu cancer rectal sunt: - Anamneza şi rectosigmoidoscopia (cu endosonografia este disponibil) la fiecare 6 luni timp de 2 ani (V,D) - Istoric şi colonoscopie cu rezecţia polipilor la fiecare 5 ani - Examenul clinic, de laborator şi explorările radiologice nu prezintă un beneficiu probat şi trebuie limitate la pacienţii cu simptome de suspiciune [10,11]. Bibliografie 1. Libutti SK, Tepper JE, Saltz LB, et al. Cancer of the rectum. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:1110-1125. 2. Skibber JM, Eng C. Colon, rectal, and anal cancer management. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach.. New York: Springer, 2006:704-732. 3. UICC/AJCC Cancerele de colon şi rect. In: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor maligne. Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sănătăţii, 2005:72-77. 4. Ellernhorn JDI, Cullinane CA, Coia LR, et al. Colorectal and anal cancers. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:323-357. 5. Enker WE, Thaler HT, Cranor ML, et al. Total mesorectal excision in the operative treatment of carcinoma of the rectum. J Am Coll Surg 1995;181(4):335-346. 6. Zaheer S, Pemberton JH, Farouk R, et al. Surgical treatment of adenocarcinoma of the rectum. Ann Surg 1998; 227(6):800-811. 7. Valentini V, Coco C, Cellini N, et al. Preoperative chemoradiation for extraperitoneal T3 rectal cancer: acute toxicity, tumor response, and sphincter preservation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40(5):1067-1075. 8. Gunderson LL, Nelson H, Martenson JA, et al. Locally advanced primary colorectal cancer: intraoperative electron and external beam irradiation +/- 5-FU. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37(3):601-614. 9. National Comprehensive Cancer Network. Rectal cancer. In: Clinical practice guidelines in oncology. 2007, www.nccn.org 10. Tveit KM, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of rectal cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i20-i21. 11. Glimelius B. Rectal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii23- ii24. 12. Wsalty LB, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Irinotecan, fluorouracil plus leucovorin is not superior to fluorouracil plus leucovorin alone as adjuvant treatment for stage III colon cancer: results of CALGB 89803. J Clin Oncol 2007;25:3456-3461.

Tratament Bibliografie 1. MacFarlane JK, Ryall RD, Heald RJ. Mesorectal excision for rectal cancer. Lancet 1993; 341: 457 460. 2. Kapiteijn E, Marijnen CAM, Nagtegaal ID et al. Preoperative radiotherapy in combination with total mesorectal excision improves local control in resectable rectal cancer. Report from a multicenter randomized trial. For the Dutch Colo Rectal Cancer Group and other cooperative investigators. New Engl J Med 2001; 345: 638 646. 3. Colorectal Cancer Collaborative Group. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer: a systematic overview of 8507 patients from 22 randomised trials. Lancet 2001; 358: 1291 1304. 4. Jeffery GM, Hickey BE, Hider P. Follow-up strategies for patients treated for nonmetastatic colorectal cancer. Cochrane Database Systematic Review 2002; 1: CD002200. 5. Smith N, Brown G. Preoperative staging in rectal cancer. Acta Oncol 2008; 47: 20 31. 6. Sauer R, Becker H, Hohenberger W et al. German Rectal Cancer Study Group

Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1731 1740. 7. Folkesson J, Birgisson H, Pa hlman L et al. Swedish Rectal Cancer Trial: Long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate. J Clin Oncol 2005; 23: 5644 5650. 8. Bipat S, Glas AS, Slors FJ et al. Rectal cancer: local staging and assessment of lymph node involvement with endoluminal US, CT, and MR imaging a metaanalysis. Radiology 2004; 232: 773 783. 9. Sebag-Montefiore-D for the NCRI colorectal cancer study group and CR0, Steele R, Quirke P et al. Routine short course pre-op radiotherapy or selective post-op chemotherapy for resectable rectal cancer? Preliminary results of the MRC CR07 randomised trial. ASCO Ann Meeting Proc Part 1 2006; vol. 24: No 18S, abstr 3511. 10. Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A et al. Long-term results of a randomised trial comparing preoperative short-course radiotherapy vs preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer. Br J Surg 2006; 93: 1215 1223. 11. Collette L, Bosset JF, den Dulk M et al. Patients with curative resection of ct3-4 rectal cancer after preoperative radiotherapy or radiochemotherapy: does anybody benefit from adjuvant fluorouracil-based chemotherapy? J Clin Oncol 2007; 25: 4379 4386. 12. Radu C, Berglund A Pa hlman L, Glimelius B. Short course preoperative radiotherapy with delayed surgery in rectal cancer a retrospective study. Radiother Oncol 2008; 87: 343 349.