B12-vitamiini ja foolhappe vaegus Dr. Iige Viigimaa B12-vitamiin e kobalamiin ja foolhape on B-grupi vitamiinid, mida nimetatakse vahel ka vereloomevitamiinideks. Megaloblastiline aneemia on üks võimalikest B 12-vitamiini ja foolhappe puuduse tagajärgedest, kuid nende ainete toimespekter on oluliselt laiem. B12-vitamiinil ja foolhappel on fundamentaalne roll kesknärvisüsteemi funktsioneerimisel, defitsiidi tõsisemateks tagajärgedeks on püsivad närvikahjustused või kaasasündinud arengurikked. Tasakaalustatud ja mitmekesisel toitumisel on mõistagi oluline osa vitamiinipuuduse vältimises, ometi ei ole see alati piisav. Terve rida haigusi ja ravimeid tekitavad häireid B12- vitamiini ja foolhappe omastamises või suurendavad oluliselt nende vajadust. Elu jooksul kujunenud B12-vitamiini ja foolhappe vaeguse varane diagnoosimine ja õige ravi annab reeglina kiire ja hea ravivastuse, profülaktika fertiilses eas naistel vähendab kaasasündinud väärarendite riski. B12-vitamiini ja foolhappe metabolism on tihedalt põimunud. Ühe või teise aine puudus põhjustab DNA sünteesi häire, mille tagajärjel tekkivaid muutusi vereloomes tähistatakse sõnaga megaloblastiline. Sellisel juhul ei toimu rakutuuma ja tsütoplasma moodustumine sünkroonselt ja tulemuseks on moondunud morfoloogiaga rakud luuüdis ja veres. Eriti ilmekalt on väljendunud punavereloome muutused, tekivad megaloblastid luuüdis ning ilmuvad normaalsest suuremad, ovaalsemad ja suurema hemoglobiinisisaldusega erütrotsüüdid verre. Oluline on samas märkida, et aneemia, st hemoglobiini hulga vähenemine ei ole megaloblastilise vereloome esimene ega vältimatu osa. Kahjustatud on kõik rakuread ja leukotsüütide muutused ilmnevad ajaliselt varem. Veres võib leida hüpersegmenteerunud tuumaga granulotsüüte, sageli esineb leukopeenia ja trombotsütopeenia. Megaloblastilisi muutusi põhjustavad lisaks B12-vitamiini ja foolhappe puudusele mõned ravimid (metotreksaat, hüdroksüuurea, 5-fluorouratsiil, antikonvulsandid, sidovudiin) ja mõned haigused (müelodüsplaasia, erütroleukeemia) 1. B12-vitamiini imendumine Toidus olev B12-vitamiin on seotud valkudega ja sellisel kujul organismile kättesaamatu. Vitamiini imendumismehhanism on mitmeetapiline ja keeruline. Toiduvalkudest vabanemiseks on vaja pepsiini ja soolhapet, edasiseks transpordiks ja mao happelises keskkonnas stabiilsuse säilitamiseks süljenäärmetest pärit haptokorriini. Sellest vabanemiseks pankrease ensüüme, seejärel sooleseina läbimiseks mao parietaalrakkudest pärit sisemist faktorit. Paralleelselt eeltooduga eksisteerib ka teine võimalus, umbes 1% toidus olevast B 12- vitamiinist imendub passiivse difusiooni teel. Verre imendub vaba B12-vitamiin terminaalses iileumis. Veres seotakse see uuesti valkudega, eelkõige transkobalamiinidega. Moodustub bioloogiliselt aktiivne fraktsioon holotranskobalamiin, mis transporditakse kudedesse. Rakus osaleb B12-vitamiin olulistes biokeemilistes reaktsioonides, katalüüsides koensüümina metüülmaloonhapet ja homotsüsteiini. B12-vitamiini puuduse korral tekib nimetatud ainete kuhjumine 1, 2. 1
B12-vitamiini puuduse põhjused Puudulik toitumine Puudulik toitumine on arenenud majandusega riikides suhteliselt harv B12-vitamiini puuduse põhjus. B12-vitamiini saab inimene loomseid valke sisaldavatest toiduainetest. Toiduainete töötlemise viisid ei mõjuta selle vitamiini sisaldust. Tavapärase toitumise korral ületab pakutav oluliselt vajaduse, st puhtalt toitumusliku defitsiidi kujunemine on tõenäoline ainult taimetoitlastel, neist eriti veeganitel, kes ei söö ka piimatooteid ega mune. Riskigrupiks on rinnapiimatoidul imikud, kelle emal on B 12 vaegus. Kuna B12-vitamiini varud lapse organismis on väikesed, siis võib lastel kliiniliselt oluline defitsiit välja kujuneda palju kiiremini kui täiskasvanutel, laste puhul räägime siin nädalatest ja täiskasvanute puhul aastatest. Suurenenud vajadus B12-vitamiini normaalsest väiksem sisaldus seerumis on leitud küll ~20% rasedatel, kuid enamasti ei tähenda see funktsionaalset defitsiiti3. Raseduse ajal tekkinud aneemia on valdavalt siiski rauavaegusaneemia. Lisauuringud on vajalikud, kui aneemia ei parane raua ja foolhappetablettidega või esinevad muud haigustunnused. B12-vitamiini ja kasvajate seosed ei ole üheselt selged. B12-vitamiini funktsionaalne vaegus on leitud 34%-l esmaselt diagnoositud vähihaigetest4. See sagedus on palju suurem kui rahvastikus keskmiselt. Võiks järeldada, et B12 vaeguse põhjuste uurimisel tuleb diferentsiaaldiagnostiliselt mõelda ka kasvaja võimalusele, eriti kui vitamiinravi ei anna oodatud tulemust. Metaboolse aktiivsuse suurenemisega seotud seisundid, nagu hemolüüs ja hüpertüreoos, võivad põhjustada B12 vaegust, kuid esinevad suhteliselt harva. Puudulik imendumine Imendumishäired on kõige sagedasemaks B12-vitamiini vaeguse põhjuseks. Klassikaline näide on pernitsioosne aneemia, mille korral tekib mao parietaalrakkude autoimmuunne kahjustus ja sisemise faktori puudus. Haigestumine pernitsioossesse aneemiasse sageneb keskeas, tihti esineb see haigus koos teiste autoimmuunhaigustega, nagu autoimmuunne türeoidiit ja suhkurdiabeet. Atroofiline gastriit või maohappesuse vähenemine on B12 vitamiini vaeguse tavalised põhjused, mille esinemissagedus suureneb vananedes. Tsöliaakia ja Helicobacter pylori infektsiooniga patsientidel esineb sageli koos rauavaegusega B12 vitamiini defitsiit. Mao või peensoole resektsioon põhjustab vältimatult malabsorptsiooni, kuid on B12 vaeguse põhjusena sageli alahinnatud. Harvemateks põhjusteks on põletikuline soolehaigus või sooleseinast lähtunud lümfoom. Meie geograafilises regioonis, Balti mere piirkonnas tuleb arvestada difüllobotrioosi võimalusega. Megaloblastilisi muutusi võib esile kutsuda naerugaas. Ägedat megaloblastilist aneemiat on kirjeldatud seoses N2O kasutamisega anesteesias. Seisund paraneb enamasti ise 1. 2
Foolhappe imendumine Foolhape eksisteerib looduses kompleksse ühendina. Bioloogiliselt aktiivse vormi tetrahüdrofolaadi moodustumine saab toimuda vaid B12-vitamiini ja C-vitamiini osalusel. Foolhape imendub duodenum is ja jejunum i ülaosas. Foolhappe puuduse põhjused Inimese organism foolhapet ise ei sünteesi, vajaliku koguse peab saama toiduga. Tavapärase toitumise korral on toiduainetes sisalduva foolhappe kogus piisav. Rikkalikult sisaldavad folaate rohelised lehtköögiviljad, pähklid, asparaagus, samuti kala, puuviljad. Erinevalt B12 vitamiinist hävineb foolhape toidu kuumutamisel. Foolhappe varud organismis ei ole suured, mõne kuuga võib kujuneda kliiniliselt väljendunud defitsiit. Puudulik toitumine on kõige sagedasem foolhappe defitsiidi põhjus, riskigrupiks on vanurid, alkohoolikud ja enneaegsed lapsed. Raseduse ajal suureneb foolhappe vajadus kordades. Foolhape toidulisandina peab kuuluma rutiinselt raseda menüüsse, oluline on parandada fertiilses eas naiste teadlikkust foolhappe vajalikkusest5. Foolhappe defitsiidist tingitud sünnieelseid riske hindavad mõned riigid (USA ja Kanada) nii suureks, et on käivitatud riiklikud programmid toiduainete rikastamiseks foolhappega. Ehkki sellise tegevuse tulemuslikkust ei osata veel üheselt hinnata, võib positiivse poole peale kanda spina bifida levimuse vähenemise USA-s kuni 34%. Kliiniline pilt B12-vitamiini defitsiiti on põhjust kahtlustada makrotsütoosi, ebaselge põhjusega tsütopeeniate ja neuroloogiliste ja/või gastrointestinaalsete sümptomite korral. Iseloomulikud kaebused on keele/suu kibedus, isutus, kõhulahtisus, kaalulangus, jõuetus, ebakindel kõnnak, tundlikkuse häired ja nõelatorked kätes/jalgades. Võivad esineda subfebriliteet, mäluhäired, dementsus, psühhoos. Patsiendi läbivaatusel võib täheldada kollakas-kahvatut jumet, siledat punetavat keelt, haavandeid suunurkades või suu limaskestal. Foolhappe defitsiidi korral on esikohal aneemiast tingitud nähud. Neuropsühhiaatrilised sümptomid tekivad hiljem ja on vähem väljendunud kui B12 vitamiini vaeguse korral. Folaatide defitsiidiga seostatakse kaasasündinud arenguhäireid, eelkõige neuraaltoru defekti. Diagnoosimine Diagnoosimisel on oluline osa arsti oskusel anamneesi ja/või kliinilise leiu alusel kahtlustada võimalikku B12 vitamiini või foolhappe puudust. Uuringutega tuleb leida vastus kahele küsimusele: kas funktsionaalne vitamiini defitsiit on tõesti olemas, kui jah, siis mis on selle põhjus. Diagnoosimine võib osutuda arvatust keerulisemaks, sest olemasolevate laboratoorsete testide spetsiifilisus ja/või sensitiivsus on võrdlemisi väike, samuti puudub konsensus diagnoosikriteeriumite osas 7. 3
Analüüsid, mida Eestis saab kasutada B12-vitamiini ja foolhappe defitsiidi diagnoosimiseks Kliinilise vere analüüs koos valgevere valemiga on obligatoorne, kuid ei võimalda eristada, kas tegemist on B12-vitamiini või foolhappe defitsiidiga. Mõlemal juhul on klassikaliseks tunnuseks eri raskusastmega makrotsütaarne aneemia (MCV >100 fl, Hb < 120 g/l naistel ja 130 g/l meestel), kuid neid muutusi ei ole kõikidel haigetel. Siiski, mida suurem on MCV, seda suurema tõenäosusega on tegemist B12 vitamiini või foolhappe puudusega 9. Leukotsüütide ja/või trombotsüütide arvu vähenemine on sage tunnus, verepildi kirjelduses võib leida hüpersegmenteerunud tuumaga granulotsüüte. Tuleb meeles pidada, et mõned kaasuvad haigused, näiteks rauavaegus, võivad maskeerida makrotsütoosi (vt haigusjuhtu). B12-vitamiini sisaldus seerumis kuulub standarduuringute hulka, kuigi sellel analüüsil on olulisi puudusi. Referentsväärtuse piirid on väga laiad (145 637 pmol/l) ja tulemust mõjutavad mitmed kaasuvad seisundid (vt tabelit 3). Väike sisaldus ei ole spetsiifiline ja normaalne sisaldus ei välista vitamiinivaegust. Enamikul patsientidest võib normist väiksemat sisaldust seerumis lugeda diagnostiliseks juhul, kui esinevad megaloblastiline aneemia ja/või klassikalised neuroloogilised sümptomid. Vahemikku 125 250 pmol/l loetakse halliks tsooniks, kus subkliinilist defitsiiti aitavad kindlaks teha metaboolsed markerid (homotsüsteiin ja metüülmaloonhape) 7. Foolhappe sisaldust seerumis ja erütrotsüütides kasutatakse foolhappe defitsiidi määramiseks. Täpsemini iseloomustab foolhappe varude suurust organismis rakusisene foolhape. Seerumi foolhappesisalduse määramisel on tähtis, et analüüs oleks tehtud paastuseerumist. Homotsüsteiin ja metüülmaloonhape on metaboolsed markerid, mida peetakse tundlikeks, kuigi mitte väga spetsiifilisteks B12-vitamiini ja foolhappe defitsiidi näitajateks. Homotsüsteiini suurenenud hulk peegeldab B12-vitamiini ja foolhappe funktsionaalset defitsiiti 1, 7. Homotsüsteiini sisaldust veres on võimalik määrata Eesti suuremates laborites, kuid senine kasutus aneemia diferentsiaaldiagnostikas on olnud väga vähene. Luuüdi uuringud ei kuulu megaloblastilise aneemia standarduuringute hulka, need on vajalikud maliigse haiguse kahtlusel 7. Analüüsid, mida kasutatakse B12-vitamiini defitsiidi põhjuste väljaselgitamiseks Erialakirjanduses leiab mitmeid võimalusi, mida kasutatakse mao limaskesta funktsiooni hindamiseks: sisemise faktori vastased antikehad, pepsinogeen, gastriin, parietaalrakkude vastased antikehad, Schillingi test, CobaSorb 7. Neist kasutatakse Eestis ainult gastriini sisalduse määramist (sisaldus suureneb mao limaskesta atroofia korral) ja parietaalrakkude vastaste antikehade määramist, mis mõlemad on siiski üsna väikese spetsiifilisusega. Kui anamneesist selgub kindel viide defitsiidi põhjusele (taimetoitlus, mao või peensoole resektsioon), siis ei peeta lisauuringuid vajalikuks. 4
Ravi 1 2, 6 Püsiva imendumishäirega patsientide ravi B12-vitamiiniga on parenteraalne ja eluaegne. Eestis on saadaval lihase- ja veenisiseseks manustamiseks sobiv tsüanokobalamiin. Levinud skeem ravimi manustamiseks on 500 1000 µg päevas nädala vältel, seejärel kord nädalas kuni hemoglobiini hulga normaliseerumiseni ja edasi üks kord kuus (üksikjuhtudel ka sagedamini või harvemini). Liigne B12-vitamiin eritub uriiniga, üledoseerimise ohtu tavapärase asendusravi käigus ei teki. Mitmete uuringutega on näidatud, et suukaudne ravi annuses 1000 2000 µg päevas on paljudel juhtudel samuti efektiivne. Eestis sellise toimeainesisaldusega tablette müügil ei ole. Oluline on teada, et B12-vitamiini asendusravi käigus suureneb vereloome aktiveerumise tõttu raua ja foolhappe vajadus, mistõttu patsiendid (eriti naised) vajavad jälgimist raua ja foolhappe-defitsiidi osas ning vajadusel asendusravi. Taimetoitlastel, kellel ei ole häiritud vitamiini imendumine, piisab toidulisandist, mis sisaldab B12-vitamiini. Foolhape defitsiidi ravi on suukaudne annuses 1 5 mg päevas. Foolhapet ei tohi manustada enne, kui on välistatud B12-vitamiini vaegus või alustatud B12-vitamiini defitsiidi ravi, vastasel korral võib küll paraneda aneemia, aga drastiliselt võivad süveneda neuroloogilised kahjustused. Ravi jälgimine 10 14 päeva pärast ravi alustamist on soovitatav korrata kliinilise vere analüüsi, et hinnata, kas ootuspärane hemoglobiinisisalduse suurenemine ja MCV vähenemine on tekkinud. Positiivse tulemuse korral võib vereanalüüsi korrata 8 nädala pärast veendumaks, et verenäitajad on normaliseerunud 9. Hilisema jälgimise kohta kirjandusest kindlaid juhiseid ei leia, kuid soovitatakse siiski kontrollida kliinilise vere analüüsi kord aastas. Asendusravi saavatel patsientidel ei ole mingit mõtet määrata B12-vitamiini või foolhappe sisaldust seerumis. 5
Haigusjuht 37-aastane naine kaebab väsimust, närvilisust, südamekloppimist. Patsiendil on kaks teismelist last. Viimasest rasedusest alates on olnud probleemiks aneemia, mille tõttu naine on periooditi võtnud rauatablette, kuid Hb-sisaldus ei ole normaliseerunud. Menstruatsioonid on tavalise vereeritusega. Toitumine tavapärane. 2003. a WBC 3,02 x 109/l, Er 4,06 x 1012/l, Hb 90 g/l, MCV 70 fl, MCH 22,3 pg, PLT 255 x 109/l, ferritiin 3,9 ng/ml, foolhape seerumis 29 nmol/l, B12-vitamiin seerumis 139 pmol/l. Gastroskoopial leid visuaalse patoloogiata. Diagnoos: Rauavaegusaneemia. Ordineeriti ravi Retaferiga 100 mg x 2 p.o. Kahe kuu pärast Hb 111 g/l, MCV 80 fl. 2004. a Kaebused endised, vahepeal on määratud raviks antidepressant. WBC 4,4 x 109/l, Er 4,1 x 1012/l, Hb 110 g/l, MCV 82 fl, PLT 231 x 109/l, ferritiin 3,8 ng/ml, foolhape seerumis 16,2 nmol/l, B12-vitamiin seerumis 255 pmol/l. Uuesti ordineeriti ravi Retaferiga 100 mg x 2 p.o. 2005. a Püsivad endised kaebused. WBC 4,4 x 109/l, Er 4,2 x 1012/l, Hb 91 g/l, MCV 73 fl, PLT 215 x 109/l, ferritiin 3,9 ng/ml, foolhape seerumis 26 nmol/l, B12-vitamiin seerumis 141 pmol/l. Korduv gastroskoopia: visuaalselt haigusliku leiuta, bioptaadis atroofia tunnused, helikobaktereid ei leita. Seerumis parietaalrakkude vastased antikehad (PCA) 1 : 160. Diagnoos: Pernitsioosne aneemia. Ravi: B12-vitamiin i.m., Ferrum Lek 100 mg x 2 p.o. Kahe kuu pärast üldine enesetunne parem, kuid esinevad maovaevused, Hb 110g/l, ferritiin 4 ng/ml. Jätkub asendusravi B12-vitamiiniga i.m., suukaudne rauaravi asendatakse veenisisese preparaadiga. Kuu aja pärast Hb 122 g/l, ferritiin 14 ng/ml. Uuringutega välistatakse endokriinpatoloogia ja tsöliaakia. 2006 2008. a Patsiendi enesetunne on rahuldav, kliinilise vere analüüs patoloogiata (Hb 130 g/l, MCV 88 fl), ferritiin 26 39 ng/ml. Jätkub pidev asendusravi B12-vitamiiniga 500 mg kaks korda kuus i.m., kaks korda aastas vajab patsient ravikuuri rauapreparaadiga (Venofer 100 mg x 5 i.v.). Kommentaar Antud patsiendil esines koos B12-vitamiini defitsiidiga rauavaegus, mis maskeeris makrotsütoosi. B12-vitamiini sisalduse kerge vähenemine seerumis jäi esialgu märkamata. Diagnoosi määravaks olid PCA leid ja mao limaskesta bioptaadi histoloogiline uuring. Imendumishäirega patsiendi asendusravi on eluaegne. 6
Allikad 1. Zumberg MS, Leissinger C. Acquired underproduction anemias. In: Kahn MJ, Gregory SA et al (eds). American Society of Hematology Self-Assessment Program. Third Edition. Washington: Cadmus Communication; 2007: 85 89. 2. Oh RC, Brown DL. Vitamin B12 Deficiency. Am Fam Physician 2003; 67 (5): 979 86. 3. Pardo J, Peled Y, Bar J et al. Evaluation of low serum vitamin B12 in the non-anemic pregnant patient. Hum Reprod 2000; 15 (1): 224 26. 4. Plant AS, Tisman G. Frequency of combined deficiencies of vitamin D and holotranscobalamin in cancer patients. Nutr Cancer. 2006; 56 (2): 143 48. 5. Pfeiffer CM, Johnson CL, Jain RB et al. Trends in blood folate and vitamin B12 concentration in the United States 1988 2004. Am J Clin Nutr 2007; 86 (3): 718 27. 6. Rader JI, Schneeman BO. Prevalence of neural tube effects, folate status, and folate fortification of enriched cereal-grain products in the United States. Pediatrics 2006; 117 (4): 1394 99. 7. Hvas AM, Nexo E. Diagnosis and treatment of vitamin B12 deficiency. An update. Haematologica 2006; 91:1506 12. 8. Snow CF. Laboratory Diagnosis of Vitamin B12 and Folate Deficiency. Arch Intern Med 1999; 159: 1289 97. 9. Smellie WSA, Forth J, Bareford D et al. Best practice in primary care pathology: review 3. J Clin Path 2006; 59:781 89. 7