ABDOMINAALNE RASVUMINE JA MUUTUSED HEMOSTAASIS Referaat aines patoloogiline füsioloogia

Transcription

1 Tartu Ülikool Bio- ja siirdemeditsiini instituut Patoloogilise füsioloogia õppetool ABDOMINAALNE RASVUMINE JA MUUTUSED HEMOSTAASIS Referaat aines patoloogiline füsioloogia Mari-Liis Kesküla Hambaravi III kursus 1. rühm Tartu 2014

2 Sisukord Sissejuhatus... 3 Abdominaalne rasvumine ja metaboolne sündroom... 4 Abdominaalne rasvumine ja trombotsüütide hüperaktiivsus... 5 Hüperkoagulatsioon... 6 Hüpofibrinolüüs... 7 Abdominaalne rasvumine ja endoteeli düsfunktsioon... 8 Kokkuvõte... 9 Kasutatud kirjandus

3 Sissejuhatus Tänapäeva läänelikus ühiskonnas on tendents ülekaalulisuse ja rasvumise suunas. Rasvumine on krooniline ainevahetushäire, mille tekkel on osa nii pärilikel faktoritel kui ka liigsel söömisel ning vähenenud füüsilisel aktiivsusel. Sagedasem põhjus on toiduga saadava ja organismi poolt kulutatava energia tasakaalustamatus- energiat saadakse rohkem, kui kulutatakse. Maailmas on viimaste aastakümnete jooksul ülekaaluliste ja rasvunud inimeste arv kolmekordistunud aastal Tervise Arengu Instituudi poolt läbi viidud terviseuuringu kohaselt on Eesti täiskasvanud rahvastikust ülekaalus 36% meestest ja 26% naistest. Rasvunuid oli nii meeste kui naiste seas 19%. Kooliõpilaste tervisekäitumise uuringutest on selgunud, et ka noorte seas on ülekaalulisus kasvanud. Ülekaal, eelkõige abdominaalne rasvumine, kujutab endast tõsist terviseriski ja on metaboolse sündroomi tekkimise peamine põhjus. Rasvumisel on otsene mõju tervisele ning seeläbi mõjutab suuresti inimeste elukvaliteeti. Tegemist on väga aktuaalse teemaga, mille puhul tuleb erilist rõhku pöörata ennetustegevusele. Käesolevas referaadis tuleb juttu abdominaalsest rasvumisest, metaboolsest sündroomist ning nende haigusseisundite puhul tekkivatest muutustest hemostaasis. Vaatluse alla tulevad trombotsüütide hüperaktiivsus, hüperkoagulatsioon, hüpofibrinolüüs, endoteeli düsfunktsioon ja nende tekkimise põhjused, mis viivad inimese pretromboosieelsesse staadiumis. See omakorda tõstab riski haigestuda kardiovaskulaarsüsteemi haigustesse, mis on hetkeseisuga Eestis surma põhjustest esikohal. 3

4 Abdominaalne rasvumine ja metaboolne sündroom Kaalutõus võib olla mõnedel juhtudel põhjustatud geneetilistest eripäradest või teatud haigusseisunditest, kuid enamasti on selle etioloogiliseks faktoriks toiduga suurema energiahulga saamine kui päeva jooksul ära jõutakse kulutada. Optimaalse rasvamassi hulk on erinevates vanusegruppides erinev, kuid üldistavalt võib öelda, et normaalkaalus mehe rasvaprotsent võiks langeda vahemikku 9-18%, naistel 14-28%. Oluline on teada, et rasvkude jaotub kehas erinevate ruumide vahel. Perifeerne ehk nahaalune rasvkude moodustab 80% kogu organismis olevast rasvkoest ja on orienteeritud energia salvestamisele. Intraabdominaalse ehk vistseraalse rasvkoe ülesandeks on bioaktiivsete ainete tootmine, mis mõjutavad kogu organismi talitlust ja omavad olulist rolli mitmete haiguste tekkimises, näiteks metaboolsed kõrvalekalded teist tüüpi diabeedi ja insuliinresistentsuse näol ning kardiovaskulaar- ja hingamissüsteemi haigused. Kehakaalu defineerimiseks kasutatakse mõistet kehamassi indeks (KMI). Vistseraalse ehk abdominaalse rasvumise korral ei pruugi esineda olulisi kõrvalekaldeid KMI väärtustes, mistõttu tuleks terviseriskide hindamiseks kasutada lisaks puusa-talje ümbermõõdu suhet, sest abdominaalse rasvumise ja vööümbermõõdu vahel on positiivne korrelatsioon. Kui talje-puusa suhe on normväärtustest suurem, tuleb ka normaalse KMI korral neid inimesi metaboolsest aspektist käsitleda kui rasvunuid. Lisaks tuleks määrata triglütseriidide, HDL-kolesterooli ja glükoosi tase veres ning vererõhk. Abdominaalse rasvumise ja istuva eluviisi tagajärjel võib kujuneda metaboolne sündroom. Ainevahetuse sündroomi korral peavad esinema kolm või enam järgmistest faktoritest: vööümermõõt >102 cm meestel, >88 cm naistel vererõhk suurem kui 130/85 mmhg tühja kõhu veresuhkur enam kui 6,1 mmol/l triglütseriidide sisaldus veres üle 1,7 mmol/l HDL-kolesterooli sisaldus meestel <1,0 mml/l, naistel <1,3 mmol/l 4

5 Abdominaalne rasvumine ja trombotsüütide hüperaktiivsus Trombotsüütidel on oluline roll aterotromboosi arengus. Abdominaalse rasvumise korral tekib vereliistakute hüperaktiivsus, mida seostatakse insuliinresistentsuse, kroonilise põletiku ja adipotsüütide poolt toodetud bioaktiivsete ainete ehk adipokiinide muutunud produktsiooniga. Adipokiinid on rasvarakkude poolt toodetud tsütokiinid, mille hulka kuuluvad lisaks paljudele teistele ka adiponektiin ja leptiin. Adiponektiin on rasvkoespetsiifiline vereplasmas ringlev valk, mis osaleb rasvade ja glükoosi ainevahetuse reguleerimises. Adiponektiini sisaldus väheneb ülekaalulistel ja II tüüpi diabeediga inimestel. Adiponektiini vähesust seostatakse HDL-kolesterooli vähesusega, hüpertriglütserideemia, VLDL-kolesterooli kontsentratsiooni tõusuga ja insuliintundlikkuse vähenemisega. Leptiin reguleerib organismi näljatunnet ja energiatarvet. Kui teatud kogus rasva on talletatud sekreteerivad rasvarakud leptiini, mis veres tsirkuleerides jõuab koronoidpleksuse kaudu leptiini transportereid kasutades hüpotalamuse mediobasaalse tuuma neuroniteni, kus asuvad leptiini retseptorid. Seostudes retseptoritega vahendab leptiin läbi erinevate signaalradade näljatunde pidurdumist ja küllastustunde tekkimist. Leptiini kontsentratsioon on kõrgeim südaöösel ja varahommikul. Kõrgem seerumi tase on täheldatav füüsilise treeningu järgselt, samuti tõstab leptiini kontsentratsiooni insuliin ja paradoksaalselt ka rasvumine. Kuigi leptiin reguleerib isu on ülekaalulistel inimestel suurenenud rasvarakkude hulga tõttu veres rohkem leptiini, kuid neil esineb leptiinresistentsus, mis on sarnane insuliinresistentsusele II tüüpi diabeedi puhul, st. leptiini suurenenud hulk ei suuda kontrollida ega moduleerida näljatunnet. Üks põhjustest võib olla see, et leptiin ei läbi hematoentsefaalset barjääri (HEB) ja ei jõua tsentraalsete nälga reguleerivate keskusteni ajus. HEB läbimist võivad takistada kõrge triglütseriidide tase veres või leptiini transporterite küllastatus. Insuliini üheks funktsiooniks on vähendada vereliistakute tundlikkust agregeerivate faktorite suhtes, milleks on ADP, trombotsüüte aktiveeriv faktor ehk PAF, adrenaliin, kollageen ja arahhidonaat. Abdominaalse rasvumise korral esineb sageli insuliinresistentsus, mille tõttu vereliistakud ei reageeri adekvaatselt insuliini agregatsiooni vähendava toime suhtes Samuti on leitud, et hüpertriglütserideemia ja HDL-kolesterooli alanenud kontsentratsioon veres indutseerib trombotsüütide agregatsiooni in vitro. Trombotsüütide hüperaktiivsuse farmakoloogiline inhibitsioon on keskne kardiovaskulaarsete haiguste ennetuses. 5

6 Hüperkoagulatsioon Abdominaalse rasvumisega koos esineb hüperkoagulatsioon, mis võib soodustada trombide moodustumist. Koe faktor (tissue factor ehk TF), mis on hüübimise välise tee võtmeinitsiaator, on laialdaselt ekspresseeritud aterosklerootilistes naastudes, makrofaagides, silelihasrakkudes ja ekstratsellulaarses maatriksis. Koefaktor on veresoone kahjustuse marker ja prokoagulatiivse aktiivsuse allikas. Selle suurenenud ekspressiooni on seostatud teist tüüpi diabeedi ja metaboolse sündroomiga. Rasvumise korral on hüperkoagulatsioonil lisaks TF suurenenud ekspressioonile veel teisigi mehhanisme: 1. Protrombiini kompleksi faktorid (VII, X, II) sünteesitakse maksas vitamiin K osalusel. Plasma K-vitamiin-sõltuvate valkude kontsentratsioon on ülekaalulisuse korral tõusnud, mis viitab sellele, et hüübimissüsteemi kuuluvaid faktoreid sünteesitakse rohkem ja protrombiini aktiveerimine suureneb. 2. Erinevate uuringutega on tõestatud, et abdominaalse rasvumise korral toodetakse VLDLkolesterooli suuremas koguses. See soodustab VII faktori aktivatsiooni ja aeglustab kliirensit. VII faktor osaleb X faktori aktiveerimises, mis on hüübimiskaskaadi võtmemoment, kuna aktiivne X faktor muudab protrombiini trombiiniks, mille toimel tekib fibrinogeenist fibriin ja moodustub punane tromb. 3. Plasma faktor VIII ja fibrinogeeni kontsentratsioon sõltub rasvumise määrast. Fibrinogeeni kontsentratsiooni mõjutab rohkem rasvade jaotumine kehas kui rasva mass ise. Abdominaalse rasvumise korral arvatakse, et kõrgenenud IL-6 tase võib olla põhjuseks, miks ülekaalulistel sünteesitakse maksas rohkem fibrinogeeni. Lokaalne ja süsteemne TF kontsentratsiooni tõus, faktor VIII, vitamiin-k-sõltuvate valkude ja fibrinogeeni taseme suurenemine metaboolse sündroomiga patsientidel tõstab trombide tekkimise riski. 6

7 Hüpofibrinolüüs Verehüübimise fibrinolüüsifaasis lõhustab plasmiin veresoonde jääva ja verevoolu takistava fibriini. Fibrinolüüsi tulemusel muutub veresoon jälle läbitavaks. Rasvumise korral tekib hüpofibrinolüüs, mis on põhjustatud plasminogeeni aktivaatori inhibiitori (PAI-1) taseme tõusust. Fibrinolüüsi pidurdumine on kõige tähtsam ja nähtavam muutus hemostaatilises süsteemis metaboolse sündroomi korral. Plasma PAI-1 tase võib rasvunud inimesel tõusta 2-3 korda ja seda seletatakse KMI, talje-puusa suhte, triglütseriidide tasemega tõusuga veres ja insuliinresistentsusega. PAI-1 on fibrinolüütilise süsteemi peamine inhibiitor. Suurenenud PAI-1 tase veres põhjustab trombi lüüsi häirumise veresoontesüsteemis ja võib mõjutada aterosklerootiliste haavandite ja tromboosi tekkimist. PAI-1 kõrgenenud tase veres on hea müakardiinfarkti marker. PAI-1 produtseerivad rasvkoesse infiltreerunud makrofaagid. Samuti toodetakse elundite ümber kogunenud rasvkoes rohkem PAI-1, mistõttu võib selle tase peegeldada rasvade jaotumist organismis ja võib olla ektoopilise rasvaladestushaiguse biomarker. Kõrgenenud insuliinresistentsus tõstab PAI-1 kontsentratsiooni veres, mistõttu saab selle järgi ennustada teist tüüpi diabeedi arenemisriski. Veel tõstavad PAI-1 taset suurenenud triglütseriidide hulk veres ning samuti indutseerib PAI-1 sünteesi ka oxldl, mis on otsene endoteeli kahjustaja. Hiljuti on tehtud katse hiirtega, millest võis järeldada, et PAI-1 inhibitsioon oleks potentsiaalne võimalus rasvumist vähendada ja parandada insuliintundlikkust. 7

8 Abdominaalne rasvumine ja endoteeli düsfunktsioon Endoteel on primaarne mehhaaniline barjäär, samuti on tal antiaterogeneetiline toime. Endoteel osaleb vasotoonilises regulatsioonis vasodilatatsiooni- ja kontstriktsiooni tagavate endoteliaalsete lõõgastusfaktorite ja konstriktsioonifaktorite tasakaalu tagamisega. Lõõgastusfaktoriteks on näiteks lämmastikoksiid, prostatsükliin jt. NO on võimas lõõgastusfaktor, mis vabaneb atsetüülkoliini, bradükiniini, histamiini, noradrenaliini, trombiini ja trombotsüütidest pärit ADP ja ATP toimel. NO toimib veresoonte silelihasrakkudele ja tingib nendes vasodilatatsiooni. On selgeks tehtud, et abdominaalne rasvumine ja metaboolne sündroom on seotud endoteeli düsfunktsiooniga. Esineb vasodilatatsioon ja veresoonte läbilaskvuse tõus ning paradoksaalselt koronaararterite vasokonstriktsioon. Normaalsetel juhtudel alandab insuliin glükoosi taset veres ja stimuleerib endoteeli NO produktsiooni, mille toimel suureneb lihaste verevoolutus ja glükoosi viimine lihastesse. Metaboolne insuliintalumatus on sisuliselt tasakaalustamatus NO produktsiooni ja enoteliin-1 produktsiooni vahel, mis viib verega voolutamise vähenemiseni. Rasvunud inimesel areneb ebaadekvaatse vasodilatatsiooni tingimustes endoteliaalsetel rakkudel välja proinflammatoorne ehk põletikku soodustav fenotüüp, mille tõttu ekspresseerub rohkem vaskulaarset adhesiooni molekul-1'te, rakusisest adhesiooni molekul-1'te ja e-selektiini. Tõuseb veresoonte läbilaskvus ja suureneb Von Willebrandi faktori süntees. See kõik põhjustab trombotsüütide adhesiooni veresoone seinale, veresoonte valendiku ahenemist ja tromboosi. Endoteeli düsfunktsioon on seega seotud suuremate terviseriskidega nagu selleks on kardiovaskulaarsed haigused, sealhulgas hüpertensioon ja koronaararterite kahjustus. 8

9 Kokkuvõte Abdominaalse rasvumisega kaasuvad mitmed olulised muutused hemostaatilises süsteemis, mis soodustavad arteriaalsete ja venoossete trombide tekkimist. Trombotsüütide hüperaktiivsus ja hüperkoagulatiivsus põhjustavad trombotsüütide ja fibriini kogunemist ja PAI-1 üleliigne produktsioon soodustab hüpofibrinolüüsi, mis väldib vereliistakute ja fibriini elimineerimist. Suurenenud PAI-1 ekspressioon on põhiline kõrvalekalle hemostaasis. Kuna PAI-1 võib otseselt seotud olla ka rasvumise patofüsioloogiaga, siis on see üks olulistest sihtmärkidest, mida uurida, et ennetada nii vaskulaarsete kui ka metaboolsete muutuste tekkimist ja kardiovaskulaarsete haiguste riski.. 9

10 Kasutatud kirjandus 1. Juhan-Vague I, Alesse M-C. Abdominal obesity, insulin resistance and alterations in hemostasis, 2008, Journal of International Chair on Cardiometabolic Risk, Vol 1, Issue 2, lk Ehala-Aleksejev K. Ülekaalulise ja rasvunud haige käsitlus, 2010, Eesti Arst 89(3): Despres Jean-Pierre. Abdominal obesity: the most prevalent cause of the metabolic syndrome and related cardiometabolic risk, 2006, European Heart Journal 8 (suppl B): B4- B Zilmer M, Kullisaar T et al, Süsivesikute ja lipiidide metabolism inimorganismis, 2013, Tartu Ülikool, Bio- ja siirdemeditsiini instituut, biokeemia osakond. 10