Antithrombotic drugs. Antiplatelet. Anticoagulant. Fibrinolytic. เช น Aspirin, clopidogrel. เช น Warfarin, Enoxaparin. เช น Streptokinase, Alteplase

Transcription

1 1

2 Antithrombotic drugs Antiplatelet เช น Aspirin, clopidogrel Anticoagulant เช น Warfarin, Enoxaparin Fibrinolytic เช น Streptokinase, Alteplase 2

3 Target Antithrombotic agents 3

4 Classification of antiplatelet agents Arachidonic acid pathway inhibitors (COX-1 inhibitors) Aspirin Phosphodiesterase inhibitors Dipyrdamole, Cilostazol ADP-P2Y12 antagonist GP IIb/IIIa blokers Thrombin receptor antagonists Ticlopidine, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagelor, Cangrelor Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban Vorapaxar 4

5 ขบวนการสร างล มเล อด (coagulation process) Primary hemostasis by platelet 1 Platelet adhesion 2 Platelet activation 3 Platelet aggregation 5

6 Coagulation process 6

7 Mechanism of action Coagulation cascade Platelet activation and aggregation Aspirin 7

8 Mechanism of action : Aspirin Stomach < 500 mg NSAIDs 8

9 Mechanism of action : P2Y12 inhibitors 9

10 ข อบ งใช Aspirin and clopidogrel - Primary prevention cardiovascular disease - Aspirin (75 to 162 mg/d) ผ ป วยโรคเบาหวาน ผ ชายอาย > 50 ป ผ หญ ง > 60 ป ม major risk factor อย างน อย 1 ข อด งต อไปน smoking, hypertension, dyslipidemia, albuminuria, หร อม ประว ต ครอบคร บม cardiovascular disease - เป น dual antiplatelet สาหร บ Secondary prevention ในผ ป วย Cardiovascular disease - Secondary prevention ในผ ป วย Stroke 10

11 Aspirin P2Y12 inhibitors (loading dose) Clopidogrel Antiplatelet for Early treatment : STEMI 1 0 PCI Streptokinase PCI after SK 600 mg (8 tabs) Loading dose mg เค ยวท นท 75 y300 mg (4 tabs) ถ า load มาแล วให ต อ 75 mg > 75 y No loading ได SK >24 hr ให load 600 mg ได SK < 24 hr ให load 300 mg Ticagelor 180 mg (2 tabs) Not recommend Not recommend Prasugrel 60 mg (6 tabs) Not recommend Not recommend 11

12 Maintenance therapy : STEMI and NSTEMI Antiplatelet DES BMS Aspirin mg daily maintenance dose after PCI (ตลอดช ว ต) 81 mg daily is the preferred daily maintenance dose Clopidogrel 75 mg daily 75 mg daily Ticagrelor* 90 mg twice daily 90 mg twice daily Prasugrel 10 mg daily 10 mg daily Duration Continue therapy for at least 1 y Continue therapy at least 30 d and up to 1 y NSTEMI Conservative treatment : 1 เด อน-1 ป Ticagrelor *ไม แนะน าในผ ป วยท ทา PCI หล ง fibrinolytic หากได ร บ ticagrelor ขนาดยา aspirin ควรเป น 81 mg Prasugrel ม ข อห ามใช ในผ ป วยท ม ประว ต stroke หร อ TIA 12 และสาหร บผ ป วย อาย มากกว า 75 ป ต องปร บขนาดยา

13 Parameter Clopidogrel (Plavix) Prasugrel (Effient) Ticagrelor (Brilinta) Peak platelet inhibition Mechnism: Inhibit P2Y12 ADP receptor Metabolism 300-mg load 6 hours 600-mg load 2 hours 60-mg load ~1 1.5 hours Irreversible Irreversible reversible Prodrug; converted by two-step process involving 2C19 and 3A4 Prodrug; converted to active metabolite by several CYP pathways Half-life 8 hours metabolite 3.7 hours metabolite (range 2 15 hours) Non responders P2Y12 inhibitors Exposure to active drug affected by CYP2C19 and CYP3A4 and PGP No known issues 180-mg load < 1 hour Not prodrug; reversible, noncompetitive binding; 3A4 (primary), 3A5, P-gp 7 hours (parent), 9 hours (active metabolite) No known issues ถ าสงส ย stent thrombosis จาก Clopidogrel 13 resistant ก จะเปล ยนเป น Ticagrelor

14 Parameter Clopidogrel Prasugrel (Effient) Ticagrelor (Brilinta) Drug-disease interactions Risk of bleeding Box warning PPIs inhibit 2C19 enhanced bleeding with NSAIDs, VKA, O3FA,etc. Less than PRA and TIC with standard dosing Genetic polymorphisms Less prone, but data are limited; enhanced bleeding with NSAIDs, VKA, etc. Spontaneous, and fatal bleeds > standard-dose CLO Age-related bleeding CVA- Stroke Careful with asthma, bradycardia: Enhanced bleeding with NSAIDs, VKA; strong 3A4 inhibitors ticagrelor concentrations; strong 3A4 inducers ticagrelor concentrations; do not exceed 40 mg of simvastatin or lovastatin; - Limit ASA to < 100 mg Risk of non-cabg bleeds > standarddose CLO Aspirin dosing > 100 mg หย ดก อนผ าต ด ราคา 2.75 บาท 80 บาท 63 บาท 14

15 Antithrombotic drugs Antiplatelet เช น Aspirin, clopidogrel Anticoagulant เช น Warfarin, Enoxaparin Fibrinolytic เช น Streptokinase, Alteplase 15

16 Mechanism of action Coagulation cascade Platelet activation and aggregation Aspirin 16

17 Coagulation cascade Intrinsic pathway Extrinsic pathway Activated Protein c Protein s Protein c+ thrombomodulin Antithrombin Prothrombin Thrombin 17

18 Anticoagulants Anticoagulant Thrombin Parenteral Thrombin fxa Target Oral fxa Thrombin fxa Other Bivalirudin Argatroban Hirudin Heparin** LMWH** Fondaparinux** RB006 Dabrigratan AZD0837 Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Betrixaban YM150 TAK442 Vitamin K antagonist ** Indirectly inhibit coagulation by interact with antithrombin 18

19 Enoxaparin Heparin 19

20 Parenteral Anticoagulants Unfractionated heparin (UHF) Low molecular weigh heparin (LMWH) o Enoxaparin Fondaparinux IIa 20 Katzung BG, Basic&clinical pharmacology

21 ข อบ งใช Parenteral anticoagulant NSTEMI Enoxaparin, UFH, fondaparinux STEMI Enoxaparin, UFH DVT, PE Enoxaparin, UFH DVT prophylaxis heparin, enoxaparin Bridging therapy(warfarin) enoxaparin, UFH 21

22 การเปร ยบเท ยบ parenteral anticoagulant Heparin LMWH Fondaparinux แหล งท มา ธรรมชาต ธรรมชาต การส งเคราะห ขนาด molecule (Da) ,000 1,728 Mechanism of Action Xa : Iia (antithrombin) Xa>IIa Bioavaibility Haft-life (h) Mornitor aptt Anti-Xa - การข บออกทางไต No Yes Yes Protamine reversal Complete Partial None การเก ด HIT <5% <1% Case report ราคาบาท Curr Emerg Hosp Med Rep (2013) 1:83 97 Xa

23 การเปร ยบเท ยบ parenteral anticoagulant Condition Heparin LMWH Fondaparinux Severe renal Caution Avoid Avoid Bleeding risk Neutral Selective use Good Thrombocytopenia Worst risk Better : Lower risk Better : Lower risk Early invasive Good Good Avoid 23 Curr Emerg Hosp Med Rep (2013) 1:83 97

24 ข อจาก ดของ UFH Plasma protein binding ส ง ทาให bioavailability น อย สามารถทานาย anticoagulant response ได ไม ด Half-life ส น ต องใช IV infusion ต อง monitor aptt Heparin-induced thrombocytopenia เก ดได ส งหากใช เวลานานเก น 48 hr อาจเก ดป ญหา rebound effect จากการใช UFH Curr Emerg Hosp Med Rep (2013) 1:

25 ข อด ของ LMWH และ fondaparinux ไม ต อง monitor aptt สามารถฉ ดยาแบบ SC ได ใช สาหร บผ ป วยนอกได เก ด thrombocytopenia เก ดได น อยกว า ไม สามารถใช ในผ ป วย ESRD ได ** Curr Emerg Hosp Med Rep (2013) 1:

26 Dose anticoagulant in STEMI Anticoagulant Enoxaparin 1 0 PCI Streptokinase PCI after SK Not recommend (ESC 0.5mg/kg) UFH 70- to 100- U/kg bolus 75 y 30-mg IV bolus, then 1 mg/kg SC q 12 h in 15 min >75 y: no bolus, 0.75 mg/kg SC q 12 h IV bolus of 60 U/kg (max 4000 U) then infusion 12 U/kg/h (max 1000 U) initially, adjusted to maintain aptt at 1.5 to 2.0 times ถ าเคยได มา < 8 hr No additional drug ถ าเคยได ภายใน 8-12 hr ให bolus 0.3-mg/kg IV Continue UHF during PCI 26

27 Dose anticoagulant in NSTEMI Anticoagulant Enoxaparin Renal dose UFH 75 y 30-mg IV bolus, then 1 mg/kg SC q 12 h >75 y: no bolus, 0.75 mg/kg SC q 12 h CrCl <30 q 24 h IV bolus of U/kg (max 4000 U) then infusion U/kg/h (max 1000 U) initially, adjusted to maintain aptt at 1.5 to 2.0 times Fondaparinux 2.5 mg sub Q once daily Renal dose CrCl <30 Contraindication Continued for duration of index hospitalization, up to 8 days, or until revascularization (3-5 ว น) 27

28 28 ระว งผลข างเค ยงของ Protamine ค อ bronchoconstriction, severe allergic reaction หร อ ความด นโลห ตส งหร อ ต าลงอย างรวดเร ว Protamine sulfate Antidote o 1 mg protamine : 100 Units of Heparin; administer protamine by slow IV injection.

29 Oral Vitamin K Antagonists : Warfarin Prevention of Thromboembolism in patient at high risk Atrial fibrillation Valve replacement Valvular heart disease Dilated cardiomyopathy with intracardiac thrombus Acute myocardial infarction ในผ ป วย peripheral arterial disease อ นๆ DVT prophylaxis Treatment of DVT & PE 29

30 Warfarin Sweet cover WARF (Wisconsin alumni research foundation) 30

31 Warfarin 31

32 Vitamin K-dependent Clotting Factors Vitamin K Antagonism of Vitamin K Warfarin VII IX X II Synthesis of Functional Coagulation Factors 32

33 Mechanism of action 33

34 Warfarin Pharmacokinetics Racemic mixture of R- and S-warfarin o S-warfarin 5x more potent, but eliminated more rapidly Well absorbed (100% bioavailability) Highly protein bound to albumin Metabolized by: o S-warfarin-2C9 o R-warfarin-1A2, 2C19, 3A4 Average half-life hours 34

35 Half-Life of clotting factors Antithrombotic effect requires to steady state 5-7 days Clotting factors Elimination half-life(h) Factor II Factor X Factor IX Factor VII

36 Warfarin : therapeutic use Prevention of Thromboembolism in patient at high risk Atrial fibrillation Valve replacement Valvular heart disease Dilated cardiomyopathy with intracardiac thrombus Acute myocardial infarction ในผ ป วย peripheral arterial disease อ นๆ DVT prophylaxis Treatment of DVT & PE 36

37 Warfarin: Dosing Initial dose of 5 10 mg for 1 2 days (1B) Chest 2008 Chest 2012 Initial dose < 5 mg for (1C): Debilitated, Recent surgery, Elderly, Malnourished, CHF, Liver disease, Taking medications that may increase sensitivity to warfarin สาหร บผ ป วยส ขภาพด : ผ ป วยนอก เร ม warfarin 10 mg/day for 2 ว นแรก หล งจากให ปร บขนาดยาตามระด บ INR ซ งแนะน าให ปฏ บ ต มากกว าการเร มต นด วยขนาด maintenance dose (2C) No additional dosing recommendations สาหร บประเทศไทย แนะน าให เร มในขนาด 3 mg/day หร อน อยกว าในกรณ ท น าหน กน อยหร ออาย มาก หร อม โรคอ นร วมด วย เช น โรคต บ American College of Chest Physicians,8 th ed, 2008 American College of Chest Physicians,9 th ed,

38 Warfarin: Dosing การเร มต นขนาดยาท แนะน า ในการร กษาค อ 3(5) ม ลล กร มต อว น อาจพ จารณาขนาด < 3(5) ม ลล กร ม หากม ป จจ ยอ นร วมด วย เช น อาย มาก น าหน กน อย โรคร วมเช นโรคต บ ม ภาวะ malnutrition อาหาร ปฏ ก ร ยาระหว างยาท อาจส งผลต อยา ช วงแรก monitor INR ท ก 2-3 ว น จากน น 1 ส ปดาห เพ อให ถ ง SS Mornitor INR ท ก 4 ส ปดาห 12 ส ปดาห (if stable)** **American College of Chest Physicians,9 th ed, แนวทางการร กษาผ ป วย ด วยยาต านการแข งต วของเล อด ชน ดร บประทาน

39 INR Monitoring 1. ผ ป วยควรได ร บการตรวจ INR หล งจากเร มได ยา 2 หร อ 3 ว น 2. Warfarin จะออกฤทธ เต มท ระยะเวลา 5-7 ว น ผ ป วยควรได ร บการตรวจ INR ภายใน 1 ส ปดาห ภายหล งม การปร บ ขนาดยาท กคร ง 3. ผ ป วยท ปร บขนาดยาท แน นอนและม ค า INR อย ในช วงเป าหมายอย าง สม าเสมอ ควรได ร บการตรวจ INR อย างน อยท กๆ 4 ส ปดาห 4. ผ ป วยท ม ค า INR ไม คงท อย เป นประจา ควรได ร บการตรวจ INR อย าง น อยท กๆ 2 ส ปดาห 39

40 Target INR 40

41 คาแนะน าสาหร บผ ป วย 1. ยาวอร ฟาร นค ออะไร ออกฤทธ อย างไร 2. ท าไมท านต องร บประทานยาวอร ฟาร น 3. ระยะเวลาท ต องร บประทานยา 4. อธ บายความหมาย และเป าหมายของค า INR และความสาค ญ ในการตรวจเล อดอย างสม าเสมอเพ อลดความเส ยงการเก ดภาวะเล อดออกหร อ ล มเล อดอ ดต น 5. ความสาค ญของการร บประทานยาอย างถ กต องสม าเสมอตามแพทย ส ง 6. ข อปฏ บ ต หากล มร บประทานยา 7. อ นตรกร ยาระหว างยา (Drug interaction) อาหารเสร มและสม นไพร 8. ชน ดอาหารท ม vitamin K ส ง และผลท ม ต อค า INR 41

42 แนวทางการปร บขนาดยาเพ อให ได เป าหมาย INR ( ) INR( ) คาแนะน า <1.5 < % TWD ถ าค า INR ท ต าหร อส งกว า % TWD หร อต ดตามอย างใกล ช ด ช วงเป าหมาย 0.5 อาจ ให ยาในขนาดเด ม พ จารณาให ยาขนาดเด มได โดยไม ต องปร บขนาดยา % และว ดค า INR ซ าภายใน หย ดยา 1 ว น ลดขนาดยาลง 10% 2 ส ปดาห no bleeding หย ดยา 1-2 ว น Vit K1 1 mg ชน ดร บประทาน 9.0 no bleeding Vit K mg ชน ดร บประทาน Major bleeding with any INR Vit K1 10 mg IV slow infusion สามารถให ซ าได ท ก 12 ช วโมงถ าจ าเป น และให fresh frozen plasma หร อ prothrombin complex concentrate หร อ recombinant factor VIIa American College of Chest Physicians,8 th 42 ed, 2008

43 แนวทางการปร บขนาดยาเพ อให ได INR INR no bleeding ไม แนะน าให ใช Vit K คาแนะน า 10.0 and no bleeding แนะน าให ใช ว ตาม น K ชน ดร บประทาน Vit K1 1 mg ชน ด ร บประทาน Major bleeding จาก warfarin - แนะน าให ใช four-factor prothrombin complex concentrate (PCC) มากกว า FFP (2C) - ว ตาม น K 5-10 ม ลล กร ม ฉ ดอย างช าๆร วมด วย (2C) หล กเล ยงการใช vitamin K ชน ดฉ ดในขนาดส ง (>10mg) เน องจากอาจเก ด warfarin resistance American College of Chest Physicians,9 th ed,

44 Antidote warfarin Vitamin K oral, IV Fresh frozen plasma (FFP) Four-factor prothrombin complex concentrate (PCC) ฉ ดหร อก น? การบร หารยาว ตาม น K บร หารยาอย างไร? ใช ว ตาม น K ต องระว งอะไรบ าง? 44

45 ว ตาม น K ชน ดฉ ดและร บประทาน Vitamin K IV onset is 1-2 hours and significant reduction of the INR is seen at hours ต อง monitor หาก INR ไม ลดลงสามารถให ซ า ได ใน 12 ชม ต อมา Do not forget to recheck INR before a procedure if time permits (6-12 hours after administration of vitamin K) Avoid IM Vitamin K Higher dose (10 mg) may cause warfarin resistance 45

46 ว ตาม น K ชน ดฉ ดและร บประทาน IV vitamin K oral สามารถน ายาฉ ดมาร บประทานได o IV Vitamin K ม ล กษณะเป น micelle form oสามารถละลายน าได ด และด ดซ มได ด ~ 50% ห าม push อย างรวดเร ว อ ตราฉ ดห ามเก น 1 mg/min (slow push) Hypersensitivity, Analphylaxis 46

47 การปร บขนาดยา warfarin ควรหาสาเหต ของการเปล ยนแปลง INR ท กคร งหากม INR เปล ยนแปลงไปจากเด มมาก หากเป นสาเหต ท แก ไข ได อาจไม จาเป นต องปร บขนาดยา ม กพ จารณาปร บขนาดยาไม เก น 20% อาจพ จารณาทาได ใน ผ ป วยเฉพาะรายเช นในกรณ ท เก นอ นตรก ร ยาระหว างยา 47

48 สาเหต ท ทาให ค า INR อย นอกช วงการร กษา ความผ ดพลาดของการตรวจ การเปล ยนแปลงของปร มาณ vitamin K ในอาหารท บร โภค การเปล ยนแปลงการด ดซ ม vitamin k หร อ warfarin การเปล ยนแปลงการส งเคราะห และ metabolism ของ coagulation factor อ นตรก ร ยาระหว างยาท ใช ร วม การก นยาไม ถ กต อง หร อไม สม าเสมอ 48

49 ป จจ ยท ม ผลต อขนาดยา warfarin อาย ความร วมม อในการให ยา อาหาร การด ม alcohol น าหน กน อย ภาวะ malnutrition, ภาวะ albumin ต า พ นธ กรรม ภาวะโรค (Drug-disease interaction) ยาท ใช ร วมด วย (Drug-Drug interaction) 49

50 ป จจ ยท ม ผลต อขนาดยา warfarin Drug Disease Interaction o Hypothyroidism การทาลาย clotting factors Warfarin o Hyperthyroidism การทาลาย clotting factors Warfarin o อาการของโรคห วใจล มเหลว blood flow ไปย งต บ Warfarin o โรคต บ (liver disease) การทาลาย Warfarin o อาการไข เพ มการทาลาย clotting factors Warfarin o ภาวะท องเส ย (diarrhea) Vit K ท สร างข นโดย normal flora ท ลาไส Warfarin 50

51 Warfarin: ยาท เก ดปฏ ก ร ยาม ผลเพ ม INR : 7A Antibiotics mainly macrolides and quinolones Antifungals - azoles Antidepressants Antilipids Antiarrhythmics Anti-inflammat ories and analgesics All others Ciprofloxacin, bactrim, erythromycin, isoniazid, metronidazole, amoxicillinclavulanate, azithromycin, clarithromycin, levofloxacin, lopinavir, tetracycline Fluconazole, metronidazole, voriconazole, itraconazole Fluvoxamine, sertraline, citalopram, other SSRIs Fenofibrate, fluvastatin, simvastatin Amiodarone, diltiazem, propafenone, propranolol NSAIDs and COX-2 inhibitors - piroxicam, celecoxib, rofecoxib opioids tramadol Acetaminophen, ASA, interferon Gastric acid inhibitors cimetidine, omeprazole Anabolic steroids Chemotherapy fluorouracil, paclitaxel, tamoxifen CNS drugs entacapone,phenytoin, choral hydrate Anti-alcoholism drug disulfiram 51

52 Warfarin: ยาท เก ดปฏ ก ร ยาม ผลลด INR Antibiotics : Rifampin, dicloxacillin Antilipids : Cholestyramine All others : o Barbiturates, carbamazepine, chlordiazepoxide o Immunosuppresants mesalamine, azathioprine o Chemotherapy mercaptopurine, aprepitant o Ulcer medication sucralfate o Influenza vaccine o Chelation therapy o Estrogen receptor modulator raloxifen 52

53 Warfarin: อาหารท เก ดปฏ ก ร ยาม ผลต อ INR เพ ม INR ลด INR Chondroitin/ glucosamine supplements Fish oil chondroitin/glucosamine supplements มะม วง มะละกอ fish oil mango, papaya น า grape friut grapefruit juice อาหารท ม ว ตาม น K ได แก ต บ, บรอคเคอร, ผ กใบเข ยวต างๆ, ถ ว, นมถ วเหล อง ยาสม นไพร (Herbal) เช น แปะก วย (Gingko biloba), โสม (Ginseng) อาหารเสร ม ผ กสก ดอ ดเม ด คลอโรฟ ลด อ ดเม ด อ ลฟาฟ า ชาเข ยว ตาล ง, กวางต ง, ชะพล, กระถ น, กระเฉด, คะน า, ผ กบ ง, ชะอม,สะตอ Vitamin K 100 mcg INR

54 54

55 ข อจาก ดของการใช warfarin Limitation Clinical implication ออกฤทธ หมดฤทธ ช า ต อง bridging therapy ด วยยา anticoagulation ท ออกฤทธ ส น ม ป จจ ยอ นม ผลต อการออกฤทธ ของยา ขนาดยาท ใช ในแต รายแตกต างก น Narrow therapeutic index เป นยาท ม ฤทธ ในการร กษาแคบ เก ดอ นตรกร ยาระหว างยา-ยา ยา-โรค ยา-อาหาร ต องม การเจาะระด บ INR ตลอดเวลา ต องระม ดระว งการใช ยาร วมก บยาอ น ต องม การ mornitor INR 55

56 Novel anticoagulants Factor IX Anti-FXa drugs Apixaban Betrixaban Edoxaban Rivaroxaban LY TAK 442 YM 150 FIXa Factor II (Prothrombin) Factor X Factor Xa FVIIa Factor IIa (Thrombin) Factor VII Antithrombin VKA drugs Tecarfarin Warfarin Driect thrombin Anti-FIIa drugs Dabigatran Ximelagatran AZD 0837 Fibrinogen Fibrin 56

57 Indirect vs Direct Inhibitors Indirect Direct อาศ ย antithrombin ในการย บย ง clotting factors ไม สามารถย บย ง clotting factors ท เกาะอย ก บ fibrin หร อ prothrombinase complex Unfractionated heparins ม unpredictable dose-antithrombotic effects เข าจ บก บ clotting factors ได โดยตรง ไม อาศ ย antithrombin สามารถย บย ง clotting factors ท เกาะอย ก บ fibrin หร อ prothrombinase complex ม predictable dose antithrombotic effects 57

58 Indirect vs Direct Inhibitors Indirect inhibitors direct inhibitors Thrombin Factor Xa 58

59 Pharmacokinetic NOAC ล กษณะ Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban Target site Thrombin Factor Xa Factor Xa Factor Xa Bioavaibility 6.5% ~66% 80% ~50% ค าคร งช ว ต ก าจ ดทางไต 80% ~25% 66%(1/2 ไม อกฤทธ ) 35% ปร บขนาดตามไต Yes Yes Unlikely Renal Dose Adj. ปร บขนาดตามต บ No adjustment Avoid Use Caution / Avoid Use Hepatic Impairment การจ ดผ าน CYP NO CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 อ นตรก ร ยาระหว างยา Rifampicin, amiodarone, p- glycoprotein inhibitors ยาท ย บย ง CYP3A4 ยาท ย บย ง CYP3A4 p-glycoprotein inhibitors p-glycoprotein inhibitors ความถ การให ยา/ว น 1-2 คร ง 2 คร ง 1-2 คร ง 1 คร ง 59

60 Atrial Fibrillation Trial Comparison Variables RE-LY (n=18,113) ROCKET-AF (n=14,264) ARISTOTLE(n=18,201) Study drug Dabigatran 150 mg BID Rivaroxaban 20 mg daily Apixaban 5 mg BID Comparator Warfarin INR 2-3 Warfarin INR 2-3 Warfarin INR 2-3 TTR (mean) 64% 55% 62.2% CHADS 2 score Primary Outcome 1.11% vs. 1.69% (p<0.001) 2.12% vs. 2.42% (p=0.117) 1.27% vs. 1.6% (p<0.001) Major bleeding 3.11% vs. 3.36% (p=0.31) 3.60% vs. 3.46% (p=0.576) 2.13% vs. 3.09% (p<0.001) AHA/ASA, ESC 2012 recommend as an alternative to warfarin in patients with AF at high risk of thromboembolism 60

61 Antithrombotic drugs Antiplatelet เช น Aspirin, clopidogrel Anticoagulant เช น Warfarin, Enoxaparin Fibrinolytic เช น Streptokinase, Alteplase 61

62 กลไกการออกฤทธ ของ fibrinolytics Non-specific เช น Streptokinase o ออกฤทธ ไม เฉพาะเจาะจงก บ fibrin สามารถไปกระต น plasminogen ท งร างกาย ซ งไปจะไปย อยสารอ นๆ ได เช น fibrinogen, factor V, VIII ท วร างกายได Specific เช น Alteplase, Tenecteplas, Reteplase o ออกฤทธ เฉพาะเจาะจงก บ plasminogen ท เกาะอย ก บ fibrin ของ clot ไปเป น plasmin

63 ข อบ งช ของการใช ยา thrombolytic ผ ป วยท ม อาการเจ บหน าอกซ งได ร บการว น จฉ ยว าเป นโรคกล ามเน อห วใจตายเฉ ยบพล น ชน ด STEMI ภายใน 12 ช วโมง โดยไม ม ข อห ามใช ประส ทธ ภาพหากผ ป วยม อาการเจ บหน าอกมาภายใน 3 ชม. ประส ทธ ภาพไม แตกต างจาก การท า PCI โรงพยาบาลท สามารถท า PCI ได ควร ควรท าภายใน90 นาท โรงพยาบาลท ไม สามารถท าได ถ าสามารถส งต อได ภายใน 120 นาท ให ส งต อ แต ถ าไม สามารถส งต อได ให ภายใน 120 นาท ควรให ยากล ม fibrinolytic

64 Frequency, % Primary PCI vs. Thrombolysis: Clinical Outcomes Short-Term Outcomes P = P = P < Death Death Death, Non-fatal Excluding Myocardial SHOCK Data Infarction Long-Term Outcomes P = P = P < Death, Non-fatal Excluding Myocardial SHOCK Data Infarction P < Recurrent Ischemia P < Recurrent Ischemia P = P < P = Total Stroke Total Stroke Haemorrhagic Stroke Haemorrhagic Stroke PCI Thrombolytic therapy P < Major Bleed Death, Non-fatal Reinfarction, or Stroke P < Major Death, Non-fatal Bleed Reinfarction, or Stroke Keeley et al. Lancet

65 ค ณสมบ ต และว ธ การบร หารยาละลายล มเล อดแต ละชน ด Steptokinase Alteplase(rt-PA) Reteplase Tenecteplase ขนาดยา 1.5 MU ไม เก น 100 mg 10 unit x 2 dose mg ตาม BW Bolus administration ไม ต อง ไม ต อง ต อง ต อง Antigenic ใช ไม ใช ไม ใช ไม ใช Allergic reaction เป น ไม เป น ไม เป น ไม เป น Systemic fibrinogen Depletion Marked Mild Moderate Minimal 90 min patency rate 50% > 70% > 70% > 70% TIMI 3 flow 32% 54% 60% 63% ราคา(บาท) 9,606 23,895-40,000

66 Streptokinase 1,500,000 unit/vial (1.5 mu/vial)ในร ปแบบ dry powder ถ าผสมแล วให เก บอ ณหภ ม 2-8 เก บได 24 ชม. (เก บในต เย น) เก บท อ ณหภ ม 2-25 องศาเซลเซ ยส (เก บในต เย นตลอดเวลา) เป นยาท ส งเคราะห จาก Group C (β -hemolytic streptococci) ด งน นจ งสามารถกระต นให รางกาย สร าง antibody มาต าน Streptokinase (SK) ท ให ในคร งหล งได

67 Streptokinase Haft life : 8-83 นาท แบ งเป น 2 ช วงค อ ช วงแรก : ค าคร งช ว ตส น ประมาณ 16 นาท เน องจาก SK จะถ ก ทาลายโดยจ บก บ antibody ท ร างกายท เคยสร างข นจากการต ดเช อ ช วงท 2 : ค าคร งช ว ตประมาณ 60 นาท SK จ บก บ plasminogen กลายเป น SK-plasminogen ท ไม ถ กย บย งโดย antiplasmin

68 ข อห ามใช (absolute contraindication) Hemorrhagic stroke or stroke of unknown origin at any time Ischemic stroke in preceding 6 months Central nervous system trauma or neoplasm Recent major trauma/surgery/head injury (within preceding 3 weeks) Gastro-intestinal bleeding within the last month Known bleeding disorder Aortic dissection Non-compressible punctures (e.g. liver biopsy, lumbar puncture)

69 ข อห ามใช (Relative contraindication) Transient ischemic attack in preceding 6 months Oral anticoagulant therapy Pregnancy or within 1 week post partum Refractory hypertension (SBP>180 mmhg and/or DBP > 110 mmhg, all effort need to be made to normalize BP with IV Nitrates or beta blockers as appropriate prior initiation of thrombolytic) Advanced liver disease. Infective endocarditis Active peptic ulcer Benefit > Risk Refractory resuscitation or traumatic resuscitation (greater than 10 minutes) History of chronic severe, poorly controlled hypertension

70

71

72 ป จจ ยเส ยงท ทาให ม โอกาสเก ด Intracarnial bleeding o อาย มาก o เพศหญ ง o เช อชาต ดา o เคยม stroke o SBP 160 o น าหน กน อย ( 65 kg เพศหญ ง, 80 kg เพศชาย) o Excessive anticoagulant: INR 4, PT 24 o ชน ดของยาท ให

73 ว ธ เตร ยมยา

74 ข นตอนการผสมยา streptokinase 1. ละลายด วย D5W หร อ 0.9% NaCl 5 ml ค อยฉ ดสารละลายอย างช าๆ บร เวณข าง ขวดยา 2. กล งขวดยาอย างช า ๆ เพ อให ยาผสมเข าก น ห ามเขย าเน องจากท าให เก ดฟองได 3. น าสารละลายท ได เจ อจางช าๆ จนได ปร มาตรท ต องการ 4. ตรวจสอบซ าว าม อน ภาคหร อการเปล ยนส ก อนการให ยาหร อไม 5. ห ามผสมยาอ นในภาชนะเด ยวก น 6. ควรให สาระลายท นท หล งผสม เน องจากไม ม ส วนผสมของสารก นเส ย และเก บใน ต เย นได 8 ชม เท าน น

75 อาการไม พ งประสงค streptokinase 1. Bleeding: incidence % - Intracerebral bleeding % - Require transfusion : % 2. Hypersensitivity due to antigenicity (rash, fever, allergic reaction) - Analphylaxis 0.1% - Rash 0.1% - Fever 33% : BT increase 0.8 C 3. Hypotension : Incidence 1-10%

76 แนวทางการร กษาอาการไม พ งประสงค Bleeding พ จารณาหย ดยาท นท Hypersensitivity พ จารณาเป นรายๆไป Hypotension อาจเก ดจากการ response ของยา อาจพ จารณา ลด rate ได หากลดลงน อยกว า 25 mmhg อาจไม ต องหย ดยา

77 Hypotension การลดลงของ BP จะเก ดประมาณ 15 นาท (4-40 นาท ) หล งเร มให ยา โดย SBP 30 mmhg DBP mmhg ส วนใหญ จะกล บเป นปกต ภายในเวลาไม เก น 10 นาท หล งหย ดยา ว ธ แก ไข โดยการลด rate หร อ หย ดยาหาก BP drop (>25 mmhg), นอนในท ายกขาส ง (Trendelenburg position) ให IV fluid หร ออาจต องให vasopressors, Inotropes 77 Circulation 1985;72:1321-6

78 Antidote for streptokin No specific antidote Whole blood (fresh blood preferable), packed red cells and cryoprecipitate or fresh frozen plasma. Aminocaproic acid (or aprotinin or tranexamic acid). It acts by blocking plasmin in humans as an antidote for streptokinase has not been documented, it may be considered in an emergency situation. 78

79 การร กษา Analphylaxis Adrenaline (1:1000) IM หร อ intradermal ซ าได ท ก 5-15 นาท จนกว า อาการจะด ข นหร อเก ดผลข างเค ยง เป นยาท ควรเล อกใช อ นด บแรก Chlorpheniramine 10 mg IV ในรายท ม อาการทางผ วหน งมาก Dexamethasone 5-10 mg IV ในรายท ม อาการร นแรง และตอบสนองต อการ ร กษาช า เพ อลดโอกาสอาการกล บเป นซ าใน ช วโมง

80 Antibody development ระด บ antibody ข นภายหล งได ร บยามา 5 ว น และจะข นส งส ด 2 อาท ตย หล งจากได SK ไม ควรให ซ าหล งได ร บยา streptokinase มา 5 ว น 6 เด อน หร อ เคยม ประว ต ต ดเช อ streptococcal เช น streptococcal pharyngitis, acute rheumatic fever หร อ acute glomerulonephritis secondary to streptococcal infection) ซ ง เก ยวข องก บการสร างantistreptokinase antibody โดยพ จารณาให ยา fibrinolytic ชน ดอ นหร อส งต อไปทา PCI เน องจากเก ดอาการแพ หร อไม ม ประส ทธ ภาพใน การร กษา

81 Antithrombotic drug Antiplatelet Anticoagulant เช น Aspirin, clopidogrel, ticagrelor, Prasugrel Oral : Warfarin IV,Sc : Heparin, Enoxaparin Fibrinolytic เช น Streptokinase, Alteplase 81

82 Q&A Thank you 82