Sisteminė mastocitozė. Su ja siejamos ckit bei kitų genų mutacijos PARENGĖ: AGNĖ BERTAŠIŪTĖ EGLĖ GINEIKIENĖ VAIDAS DIRSĖ

Transcription

1 Sisteminė mastocitozė. Su ja siejamos ckit bei kitų genų mutacijos PARENGĖ: AGNĖ BERTAŠIŪTĖ EGLĖ GINEIKIENĖ VAIDAS DIRSĖ

2 SISTEMINĖ MASTOCITOZĖ Mieloproliferacinis susirgimas (2008 PSO) Morfologiškai ir imunofentotipiškai pakitusių mastocitų kloninė neoplastinė proliferacija akumuliacija organuose Būdingi daugiažidininiai mastocitų telkiniai

3 KLASIFIKACIJA 1. Kutaninė mastocitozė (CM) Urticaria pigmentosa Makulopapulinė kutaninė mastocitozė Solitarinė odos mastocitoma 2. Indolentinė SM Rusenanti Izoliuota KČ mastocitozė 3. SM su asocijuotu kloniniu hematologiniu ne mastocitų linijos susirgimu 4. Agresyvi SM 5. Mastocitų leukemija 6. Mastocitų sarkoma 7. Ekstrakutaninė mastocitoma

4 KLINIKA Klinikinis pasireiškimas heterogeniškas: Lokalus odos pažeidimas (kutaninė mastocitozė, CM) Ypač būdinga vaikams Pasireiškia per pirmuosius 2 gyvenimo metus Būdinga spontaninė odos pažeidimų regresija Ekstrakutaninis pažeidimas (sisteminė mastocitozė, SM) Gali pasireikšti multiorganinė disfunkcija/nepakankamumas Būdinga suagusiems

5 KLINIKOS SPEKTRAS Prediagnostinė SM: nenormalių kloninių mastocitų infiltracija KČ (paprastai tenkina tik 1 2 mažuosius kriterijus)

6 SM SUBTIPŲ CHARAKTERISTIKOS Indolentinė SM labiausiai būdingi simptomai, susiję su mastocitų degranuliacija/mediatorių atsipalaidavimu ir/ar alergijomis ar anafilaksija (1) Agresyvios SM variantams (ASM, MCL) būdinga organų disfunkcija, susijusi su mastocitų infiltracija (1,2) SM (pagal WHO) kartais būna asocijuota su antrine klonine hematologine ne mastocitų kilmės liga dažniausiai mieloidine neoplazija (3-6) Ši antrinė neoplazija atsiranda kartu su SM ar išsivysto eigoje Pastaba: piktybiniam mieloidinės eilės susirgimui (MDS ar nonmast cell disease MPN ) taipogi gali būti būdingi neoplastiniai mastocitai (7) 1. Lim KH, Tefferi A, Lasho TL, et al. Systemic mastocytosis in 342 consecutiveadults survival studies and prognostic factors. Blood. 2009; 113(23): Valent P, Sperr WR, Akin C. How I treat patients with advanced systemic mastocytosis. Blood. 2010;116(26): Horny HP, Sotlar K, Sperr WR, et al. Systemic mastocytosis with associated clonal haematological non-mast cell lineage diseases: A histopathological challenge. J Clin Pathol 2004;57: Sotlar K, Fridrich C, Mall A, et al. Detection of c-kit point mutation Asp-816 > Val in microdissected pooled single mast cells and leukemic cells in a patient with systemic mastocytosis and concomitant chronic myelomonocytic leukemia. Leuk Res 2002;26: Travis WD, Li CY, Yam LT, et al. Significance of systemic mast cell disease with associated hematologic disorders. Cancer 1988;62: Pardanani A, Lim KH, Lasho TL, et al. Prognostically relevant breakdown of 123 patients with systemic mastocytosis associated with other myeloid malignancies. Blood 2009;114: Dunphy CH. Evaluation of mast cells in myeloproliferative disorders and myelodysplastic syndromes. Arch Pathol Lab Med 2005;129:

7 1. Lim KH, Tefferi A, Lasho TL, et al. Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: Survival studies and prognostic factors. Blood 2009;113: Garcia-Montero AC, Jara-Acevedo M, Teodosio C, et al. KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders: A prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a ser ies of 113 patients. Blood 2006;108: Miettinen M, Lasota J. KIT (CD117): A review on expression in nor mal and neoplastic tissues, and mutations and their clinicopathologic correlation. Appl Immunohistochem Mol Mor phol 2005;13: Valent P, Spanblochl E, Sperr WR, et al. Induction of differentiation of human mast cells from bone marrow and per ipheral blood mononuclear cells by recombinant human stem cell factor/kit-ligand in long-ter m culture. Blood 1992;80: KIT MUTACIJA Dauguma suaugusių SM pacientų, nepriklausomai nuo SM subtipo, turi KIT (D816V) mutaciją Turi reikšmės tiek patogenezei, tiek diagnostikai (1,2) KIT (CD117) III tipo receptorinė tirozinkinazė, ekspresuojama mastocitų, hematopoetinių progenitorinių ląstelių, germinacinių ląstelių, melanocitų ir intersticinių Cajal ląstelių virškinamajame trakte Yra funkciškai svarbi normaliam mastocitų vystimuisi, hematopoezei, gametogenezei, melanogenezei ir lėtų skrandžio bangų reguliacijai (3) Sąveika tarp KIT ir jo ligandų (kamieninių ląstelių faktorių) vaidina pagrindinį vaidmenį reguliuojant mastocitų proliferaciją, brendimą, adheziją, chemotaksį ir išgyvenamumą (4)

8

9

10 KITOS MUTACIJOS Kitos neseniai nusatytos mastocitozės pacientų onkogeninės mutacijos: TET2 (TET onkogeno šeimos narys 2) TET2 spėjama, tumorą supresuojantis genas Mutacijos dažnis SM atveju svyruoja nuo 20 iki 29% (1,3) Nepanašu, kad TET2 mutacija nepriklausomai įtakotų išgyvenamumą SM atveju N-RAS (2,3) Šios mutacijos nėra specifinės mastocitozei Jų patogenetinė reikšmė ir/ar įtaka prognozei kol kas neaiški 1. Tefferi A, Levine RL, Lim KH, et al. Frequent TET2 mutations in systemic mastocytosis: Clinical, KITD816V and FIP1L1-PDGFRA correlates. Leukemia 2009;23: Wilson TM, Maric I, Simakova O, et al. Clonal analysis of NRAS activating mutations in KIT-D816V systemic mastocytosis. Haematologica 2011;96: Soucie E, Hanssens K, Mercher T, et al. In aggressive for ms of mastocytosis, TET2 loss cooperates with c-kitd816v to transfor m mast cells. Blood 2012;120:

11

12

13 DIAGNOSTIKA Mastocitozės diagnostika ir klasifikacija paremta: Morfologiniu neoplastinių MC identifikavimu, Kitų nei KČ organų (kepenų ar blužnies) biopsija atliekama nedažnai tik diagnostikos tikslais ar siekiant įrodyti infiltraciją MC, t.y. organo disfunkcijos priežastį Imunofenotipiniu neoplastinių MC identifikavimu, Ir/arba genetiniais (molekuliniais) kriterijais Naudojamasi 2008 WHO paruoštomis rekomendacijomis (1) 1. Horny HP, Metcalfe DD, Bennett JM, et al. Mastocytosis. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., editors. WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: International Agency for Research and Cancer (IARC); pp

14 SM DIAGNOSTINIAI KRITERIJAI (WHO 2008) DIDIEJI KRITERIJAI Multifokaliniai, tankūs MC infiltratai ( 15 mastocitų agregatuose) KČ ir/ar kt. ekstrakutaniniuose organuose MAŽIEJI KRITERIJAI KČ ar kt. ekstrakutaninių organų bioptatuose >25 proc. infiltratuose esančių mastocitų yra verpsto formos arba turi atipinę morfologiją, arba iš visų mastocitų, esančių KČ aspirato tepinėlyje, >25 proc. yra nesubrendę ar atipiniai KIT 816 kodono aktyvuojančios taškinės mutacijos nustatymas iš KČ, kraujo ar kt. ekstrakutaninio organo Mastocitai KČ, kraujyje ar kt. ekstrakutaniniuose organuose, ekspresuojantys CD2 ir/arba CD25 Bendra serumo triptazė nuolat viršija >200 ng/ml (nebent yra asocijuotas kloninis mieloidinis sutrikimas, kurio metu tokie pakitimai nėra svarūs) SM diagnozė nustatoma, kai aptinkamas 1 didysis ir 1 mažasis kriterijus arba bent 3 mažieji kriterijai

15 SM DIAGNOSTINIAI KRITERIJAI (WHO 2008) (2) B RADINIAI: KČ bioptate >30 proc. mastocitų (židininiai, tankūs agregatai) ir/ar serumo triptazės lygis >200 ng/ml Displazijos ar mieloproliferacijos požymiai ne mastocitų eilės linijoje(-ose), bet nepakanka kriterijų galutinei hematopoetinės neoplazijos (AHNMD) diagnozei nustatyti (kraujo rodikliai normalūs ar nežymiai pakitę) Hepatomegalija be kepenų funkcijos pablogėjimo, ir/ar palpuojama splenomegalija be hipersplenizmo, ir/ar limfadenopatija palpuojant ar vizualiniuose tyrimuose C RADINIAI: KČ disfunkcija 1 ar daugiau citopenijų ir nėra kito akivaizdaus nemastocitų kilmės hematopoetinio piktybinio susirgimo NEU <1 x 10e9/l Hgb <100 g/l PLT <100 x 10e9/l Palpuojama hepatomegalija su kepenų funkcijos sutrikimu, ascitu ir/ar portine hipertenzija Skeleto pažeidimas: dideli osteolitiniai židiniai ir/ar patologiniai lūžiai Palpuojama splenomegalija su hipersplenizmu Malabsorbcija su svorio netekimu dėl virškinamojo trakto infiltracijos mastocitais

16 KLASIFIKACIJA Kutaninė mastocitozė (CM) Urtacaria pigmentosa Makulopapulinė kutaninė mastocitozė Solitarinė odos mastocitoma Indolentinė SM (ISM): atitinka SM kriterijus; NĖRA C radinių; nėra asocijuoto klononio hematologinio ne mastocitų linijos susirgimo įrodymų Rusenanti: 2 ir daugiau B radinių; nėra C radinių Izoliuota KČ mastocitozė: pažeisti KČ; nėra odos įtraukimo SM su asocijuotu kloniniu hematologiniu ne mastocitų linijos susirgimu (AHNMD): atitinka SM kriterijus ir atskirai atitinka AHNMD kriterijus Agresyvi SM (ASM): atitinka SM kriterijus; YRA C radinių; nėra mastocitų leukemijos įrodymų Limfadenopatinė mastocitozė su eozinofilija Mastocitų leukemija (MCL): atitinka SM kriterijus; KČ bioptate difuzinė infiltracija, paprastai kompaktinė, iš atipinių nesubrendusių mastocitų; KČ aspirato tepinėlyje 20 proc. mastocitų; tipiškos MCL atveju periferiniame kraujyje 10 proc. mastocitų; retais atvejais aleukeminė MCL Mastocitų sarkoma (MCS): unifokalinis mastocitų tumoras; nėra SM įrodymų; destrukcinio pobūdžio augimas; high-grade citologija Ekstrakutaninė mastocitoma: unifokalinis mastocitų tumoras; nėra SM įrodymų; nėra odos pažeidimų; nedestrukcinio pobūdžio augimas; low-grade citologija

17

18

19 KAULŲ ČIULPŲ HISTOLOGIJA Praktikoje SM diagnostika prasideda nuo KČ ištyrimo Suaugusiųjų SM atveju pažeidžiama beveik visada KČ ištyrimas padeda nustatyti ir antrinį, jei toks yra, hematologinį susirgimą (1,2) 1. Horny HP, Sotlar K, Sperr WR, et al. Systemic mastocytosis with associated clonal haematological non-mast cell lineage diseases: A histopathological challenge. J Clin Pathol 2004;57: Travis WD, Li CY, Yam LT, et al. Significance of systemic mast cell disease with associated hematologic disorders. Cancer 1988;62:

20 KAULŲ ČIULPŲ HISTOLOGIJA. MORFOLOGINIAI YPATUMAI Patognominiai multifokaliniai tankūs MC agregatai, dažnai besilokalizuojantys perivaskuliariai ir/ar paratrabekuliariai KČ (didysis diagnostinis kriterijus), nėra lengvai atpažįstami dažant standartiniais dažikliais (pvz., Giemsa), ypač, kai MC pasireiškia ženkli hipogranuliacija ar nenormali branduolio morfologija, KČ yra plačiai pažeisti antrinės hematologinės neoplazmos (pvz, ŪML), Yra ženkli retikulino fibrozė

21 KAULŲ ČIULPŲ HISTOLOGIJA. IMUNOHISTOCHEMIJA Iš imunohistocheminių žymenų triptazė yra pati jautriausia Beveik visi mastocitai, nepaisant jų subrendimo laipsnio, aktyvacijos statuso, ar lokalizacijos audinio, ekspresuoja šį žymenį Leidžia aptikti netgi mažus ir/ar nesubrendusių MC infiltratus (1-3) 1. Horny HP, Sillaber C, Menke D, et al. Diagnostic value of immunostaining for tryptase in patients with mastocytosis. Am J Surg Pathol 1998;22: Hor ny HP, Valent P. Histopathological and immunohistochemical aspects of mastocytosis. Int Arch Allergy Immunol 2002;127: Sotlar K, Hor ny HP, Simonitsch I, et al. CD25 indicates the neoplastic phenotype of mast cells: A novel immunohistochemical marker for the diagnosis of systemic mastocytosis (SM) in routinely processed bone marrow biopsy specimens. Am J Surg Pathol 2004;28:

22 KAULŲ ČIULPŲ HISTOLOGIJA. CD ŽYMENYS Nei triptazė, nei KIT/CD117 imunodažymas (immunostaining) negali atskirti normalių MC nuo neoplastinių (1) Pakitę bazofilai, kurių aptinkama kai kuriais ūminės ar lėtinės bazofilinės leukemijos atvejais, taip pat lėtinės mieloleukemijos atvejais, arba blastai kai kuriais ŪML atvejais, gali ekspresuoti triptazę sunkina MC identifikavimą (2) Imunohistocheminis aberantinės CD25 ekspresijos nustatymas kaulų čiulpų MC patikimas SM diagnostikos įrankis (3) Klinikinė CD30 ekspresijos reikšmė kol kas neaiški Nustatyta, kad CD30 (Ki-1 antigenas) pirmiausia ekspresuojamas neoplastiniuose MC tų pacientų, kuriems diagnozuojama agresyvi SM ar mastocitinė leukemija (11 iš 13; 85%), palyginus su indolentine SM (12 iš 45; 27%) (4) Pastarojoje grupėje CD30 ekspresija reikšmingai buvo susijusi su serumo triptazės kiekiu 50 ng/ml e-1 1. Jordan JH, Walchshofer S, Jurecka W, et al. Immunohistochemical proper ties of bone marrow mast cells in systemic mastocytosis: Evidence for expression of CD2, CD117/Kit, and bcl-x(l). Hum Pathol 2001;32: Horny HP, Sotlar K, Sperr WR, et al. Systemic mastocytosis with associated clonal haematological non-mast cell lineage diseases: A histopathological challenge. J Clin Pathol 2004;57: Sotlar K, Hor ny HP, Simonitsch I, et al. CD25 indicates the neoplastic phenotype of mast cells: A novel immunohistochemical marker for the diagnosis of systemic mastocytosis (SM) in routinely processed bone marrow biopsy specimens. Am J Surg Pathol 2004;28: Sotlar K, Cer ny-reiterer S, Petat-Dutter K, et al. Aberrant expression of CD30 in neoplastic mast cells in high-grade mastocytosis. Mod Pathol 2011;24:

23 MASTOCITŲ IMUNOFENOTIPAVIMAS Neoplastiniai MC paprastai ekspresuoja CD25 ir/arba CD2 Nenormali bent vieno iš šių antigenų ekspresija mažasis SM kriterijus (1) CD2 ekspresija ant MC (nustatoma flow cytometry arba immunostaining metodais) nėra pastovi SM atveju Todėl CD25 ekspresija galėtų būti patikimesnis žymuo neoplastiniams MC aptikti (2,3) Minėtų tyrimo metodų (imunodažymo ir imunofenotipavimo) studijos sustiprina morfologinius ir imunofenotipinius skirtumus tarp normalių (apvalūs ir CD25-neigiami) ir aberantinių (verpsto formos ir CD25-teigiami) MC (3,4) 1. Horny HP, Metcalfe DD, Bennett JM, et al. Mastocytosis. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., editors. WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: International Agency for Research and Cancer (IARC); pp Escribano L, Garcia Montero AC, Nunez R, et al. Flow cytometric analysis of nor mal and neoplastic mast cells: Role in diagnosis and follow-up of mast cell disease. Immunol Allergy Clin Nor th Am 2006;26: Pardanani A, Kimlinger T, Reeder T, et al. Bone marrow mast cell immunophenotyping in adults with mast cell disease: A prospective study of 33 patients. Leuk Res 2004;28: Hor ny HP, Valent P. Histopathological and immunohistochemical aspects of mastocytosis. Int Arch Allergy Immunol 2002;127:

24 1. Horny HP, Metcalfe DD, Bennett JM, et al. Mastocytosis. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., editors. WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: International Agency for Research and Cancer (IARC); pp Lim KH, Tefferi A, Lasho TL, et al. Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: Survival studies and prognostic factors. Blood 2009;113: Sperr WR, El-Samahi A, Kundi M, et al. Elevated tr yptase levels selectively cluster in myeloid neoplasms: A novel diagnostic approach and screen marker in clinical haematology. Eur J Clin Invest 2009;39: Pardanani A, Lim KH, Lasho TL, et al. WHO subvar iants of indolent mastocytosis: Clinical details and prognostic evaluation in 159 consecutive adults. Blood 2010;115: SERUMO TRIPTAZĖS KIEKIS Mechanizmai, valdantys sekretuojantį MC fenotipą ir mediatorių atpalaidavimo savybes, nėra iki galo išaiškinti Padidėjęs serumo triptazės lygis (>200 ng/ml) mažasis SM diagnostinis kriterijus (WHO) (1) Reikšmingai daugiau padidėja ASM ir SM-AHNMD grupėse palyginus su ISM (2) Serumo triptazės lygiai taipogi būna padidėję nemažai daliai ŪML, LML bei MDS atvejų (3) Šis tyrimas turi ribotą diagnostinę naudą esant antrai su SM asocijuotai mieloidinei neoplazmai Koreliacija tarp MC mediatorių lygio ir MC mediatorių atpalaidavimo simptomų (MCMRS) ar sisteminio MC burden išlieka neaiški; Vienoje indolentinės SM pacientų studijoje, MC mediatorių lygiai reikšmingai koreliavo su KČ MC burden, bet ne su mediatorių atpalaidavimo simptomais (4)

25 MOLEKULINĖS STUDIJOS Pagal WHO, KITD816V identifikavimas mažasis kriterijus (1) Nustatyta didelė koreliacija tarp KIT mutacijos aptikimo ir pažeistų ląstelių kiekio mėginyje Mutacijos aptikimo jautrumą galima padidinti padauginant pažeistų MC kiekį Klinikinėje praktikoje dažniausiai tiriama tik dėl KIT D816 mutacijos KITD816V mutacija ne-mc linijose (paprastai mieloidinės, kartais ir limfoidinės kilmės ląstelėse) dažniau nustatoma agresyvios SM ar MC leukemijos atveju, gerokai rečiau indolentinės SM atveju (2) KITD816V įvairiai pasireiškia ir ląstelėse, reprezentuojančiose antrinę hematologinę neoplazmą SM atveju su asocijuotu kloniniu hematologiniu ne-mc linijos susirgimu CMML > MPN, AML > lymphoid neoplasms (3) 1. Horny HP, Metcalfe DD, Bennett JM, et al. Mastocytosis. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., editors. WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: International Agency for Research and Cancer (IARC); pp Garcia-Montero AC, Jara-Acevedo M, Teodosio C, et al. KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders: A prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a ser ies of 113 patients. Blood 2006;108: Sotlar K, Colak S, Bache A, et al. Variable presence of KITD816V in clonal haematological non-mast cell lineage diseases associated with systemic mastocytosis (SM- AHNMD). J Pathol 2010;220:

26 REKOMENDUOJAMAS PILNAS DIAGNOSTINIS IŠTYRIMAS, ĮSKAITANT IR KČ BIOPSIJĄ 20-30% pacientų serumo triptazės lygiai būna mažesni nei 200 ng/ml (jautrumas 80%, specifiškumas 98%) (1-3) 20% ISM pacientų nenustatoma MC telkinių kaulų čiulpuose KITD816V nustatymo periferiniame kraujyje jautrumas yra suboptimalus Jautrumas nustatant morfologinį atipiškumą, aberantinę CD25 ir/ar CD2 ekspresiją, arba KITD816V kaulų čiulpų mastocituose viršija 90% Tuo įrodoma didėjanti šių specifinių mažųjų kriterijų reikšmė SM diagnostikoje (3,4) 1. Schwartz LB, Sakai K, Bradford TR, Ren S, Zweiman B, Worobec AS, Metcalfe DD. The alpha form of human tryptase is the predominant type present in blood at baseline in normal subjects and is elevated in those with systemic mastocytosis. J Clin Invest. 1995;96(6): Schwartz LB. Clinical utility of tryptase levels in systemic mastocytosis and associated hematologic disorders. Leuk Res. 2001;25(7): Sanchez-Munoz L, Alvarez-Twose I, Garcia-Montero AC, et al. Evaluation of the WHO criteria for the classification of patients with mastocytosis. Mod Pathol 2011;24: Morgado JM, Sanchez-Munoz L, Teodosio CG, et al. Immunophenotyping in systemic mastocytosis diagnosis: CD25 positive alone is more infor mative than the CD25 and/or CD2 WHO cr iter ion. Mod Pathol 2012;25:

27

28 PREDIAGNOSTINĖ ISM Pacientams, kuriems pasireiškia mastocitų degranuliacijos simptomų ir kuriems nustatoma kloninių mastocitų (pvz., su mutuotu KIT genu ir/ar CD25 ekspresija), bet kurie neatitinka SM kriterijų (pvz., atitinka tik 1 ar 2 mažuosius kriterijus ir neturi odos įtraukimo), gali būti nustatoma prediagnostinė ISM ar monokloninių mastocitų aktyvacijos sindromas Tokiems pacientams paprastai nustatomas normalus ar tik nežymiai padidėjęs serumo triptazės kiekis (1) 1. Valent P, Akin C, Arock M, et al. Definitions, crit eria and global classification of mast cell disorders with special reference to mast cell activation syndromes: A consensus proposal. Int Arch Allergy Immunol 2012;157:

29 KABLIUKAI Retais SM atvejais gali būti nustatomas gerai diferencijuotas fenotipas (pvz., reliatyviai normali KČ MC morfologija; nėra aberantinės MC CD25/CD2 ekspresijos); Šie atvejai susiję su ne-d816v KIT mutacijomis (pvz, germinacinės eilės F522C ar somatine I817V) SM, asocijuota su KITF522C mutacija, yra jautri gydymui imatinibu Kraujyje nustačius eozinofiliją reikalingas screening as dėl FIP1L1-PDGFRA (FISH ar RT-PCR metodais) (1) Standartinė citogenetinė analizė leidžia identifikuoti KČ mastocitozės, susijusios su PDGFRB persitvarkymu (pvz., chromosominė 5q31 32 translokacija), atvejus (2) 1. Pardanani A, Ketterling RP, Brockman SR, et al. CHIC2 deletion, a surrogate for FIP1L1-PDGFRA fusion, occurs in systemic mastocytosis associated with eosinophilia and predicts response to imatinib mesylate therapy. Blood 2003;102: Walz C, Metzgeroth G, Haferlach C, et al. Characterization of three new imatinib-responsive fusion genes in chronic myeloproliferative disorders generated by disruption of the platelet-derived growth factor receptor beta gene. Haematologica 2007;92:

30 RIZIKOS STRATIFIKACIJA Pirmas žingsnis vertinant paciento prognozę subgrupės nustatymas Klasifikacija (2008 WHO): Indolentinė SM Nėra ekstrakutaninio organo disfunkcijos požymių Agresyvi SM Yra ekstrakutaninio organo disfunkcijos požymių SM, asocijuota su klonine ne MC linijos liga (SM-AHNMD) Mastocitinė leukemija (MCL)

31 SYSTEMIC MASTOCYTOSIS IN 342 CONSECUTIVE ADULTS: SURVIVAL STUDIES AND PROGNOSTIC FACTORS. INDOLENTINĖ SM Sudarė didžiausią subgrupę (159; 46%) (1) Šios subgrupės pacientai, palyginus su ASM ir SM-AHNMD: buvo reikšmingai jaunesni ligos nustatymo metu (amžiaus mediana 49 metai) Turėjo didesnį urticaria pigmentosa tipo odos pažeidimų, su mastocitų mediatorių atsipalaidavimu susijusių simptomų ir gastrointestinalinių simptomų dažnį (66 75%) Jiems reikšmingai rečiau pasireiškė konstituciniai simptomai ar hepatosplenomegalija (<20%) Indolentinės SM subvariantai (pagal WHO): Rusenanti SM (SSM) 2 B radinių nustatymas Izoliuota KČ mastocitozė (BMM) (2) 1. Lim KH, Tefferi A, Lasho TL, et al. Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: Survival studies and prognostic factors. Blood 2009;113: Horny HP, Metcalfe DD, Bennett JM, et al. Mastocytosis. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., editors. WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: International Agency for Research and Cancer (IARC); pp

32 INDOLENTINĖ SM (2) Iš159 ISM pacientų: 22 (14%) nustatyta SSM, SSM pacientai buvo reikšmingai vyresni (medianinis amžius 64 metai) SSM pacientams dažniau pasireiškė konstituciniai simptomai (45%), anemija (55%) bei padidėję MC mediatorių lygiai 36 (23%) BMM Šiems pacientams dažniau pasireiškė MC mediatorių atpalaidavimo simptomai (86%), įskaitant ir anafilaksiją (78%) 101 (63%) netiko nei vienai kategorijai (ISM-other) (1) Bendras medianinis išgyvenamumas buvo 198 mėn. (raudona kreivė) SSM pacientams nustatytas reikšmingai blogesnis išgyvenamumas (mediana 120 mėn.) palyginus su BBM (nepasiekta) ar ISM-other grupėmis (mediana 301 mėn.) 1. Pardanani A, Lim KH, Lasho TL, et al. WHO subvariants of indolent mastocytosis: Clinical details and prognostic evaluation in 159 consecutive adults. Blood 2010;115:

33 INDOLENTINĖ SM (3) Multivariacinė analizė: Vyresnis amžius pirminė determinantė susijusi su blogesniu išgyvenamumu Nustatyti ženklūs išgyvenamumo skirtumai tarp rusenančios SM ir kitų dviejų grupių Bendra transformacijos į ŪL ar agresyvią SM rizika buvo maža ( <1 ir 3%, atitinkamai) Bet žymiai didesnė buvo rusenančios SM grupėje (18%) Kitoje nesenoje studijoje indolentinės SM grupėje patvirtintas žemas ligos progresijos dažnis; Po 147 mėn. trukusio medianinio stebėjimo (ribos mėn.), progresijos dažnis buvo 3% Ligos progresijos prediktoriai: serumo b2-mikroglobulino lygis ir multilinijinis KITD816V pasireiškimas (1) 1. Escribano L, Alvarez-Twose I, Sanchez-Munoz L, et al. Prognosis in adult indolent systemic mastocytosis: A long-term study of the Spanish Network on Mastocytosis in a series of 145 patients. J Allergy Clin Immunol 2009;124:

34 SM SU ASOCIJUOTA KLONINE HEMATOLOGINE NE MASTOCITŲ LINIJOS LIGA (SM-AHNMD) II-oji pagal imties dydį subgrupė (138; 40%) (1,2): 123 (89%) nustatyta asocijuota mieloidinė neoplazma 55 (45%) nustatyta SM-MPN 36 (29%) SM- lėtinė mielomonocotinė leukemija (SM-CMML) 28 (23%) SM-MDS 42 iš visų šio SM-AHNMD subgrupės potipio pacientų (34%) nustatyta išreikšta eozinofilija ( 1.5 x 109/L) 31 (56%) iš jų buvo SM-MPN grupėje 12 (39%) nustatyta FIP1L1-PDGFRA fuziją 7 limfoma, 5 mieloma, 2 lėtinė limfoleukemija 1 pirminė amiloidozė 1. Lim KH, Tefferi A, Lasho TL, et al. Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: Survival studies and prognostic factors. Blood 2009;113: Pardanani A, Lim KH, Lasho TL, et al. Prognostically relevant breakdown of 123 patients with systemic mastocytosis associated with other myeloid malignancies. Blood 2009;114:

35 SM SU ASOCIJUOTA KLONINE HEMATOLOGINE NE MASTOCITŲ LINIJOS LIGA (SM-AHNMD) (2) Bendras medianinis išgyvenamumas buvo 24 mėn. (geltona kreivė) SM-MPN pacientams nustatytas reikšmingai ilgesnis medianinis išgyvenamumas 31 mėn. SM-CMML pacientams 15 mėn. SM-MDS 13 mėn. SM-AL 11 mėn. Leukeminė transformacija (13%) reikšmingai dažniau nustatyta SM-MDS pacientams (29%) SM-MPN 11%, SM-CMML 6%. Klinikinės išeitys SM-MPN pacientams su/be eozinofilijos buvo panašios 1. Lim KH, Tefferi A, Lasho TL, et al. Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: Survival studies and prognostic factors. Blood 2009;113:

36 AGRESYVI SM III-oji pagal dažnumą subgrupė minėtuose serijiniuose tyrimuose (41 pac.; 12%) (1) Šiems pacientams buvo būdinga: Konstituciniai simptomai (60%), Hepatosplenomegalija (50%), Limfadenopatija (30%), Sunki anemija (Hgb <100 g/l; 24%) ar Trombocitopenija (<100x10e9/; 27%), Leukocitozė (41%), Ženkliai padidėjęs serumo triptazės lygis (>200 ng/ml; 40%) Bendras medianinis išgyvenamumas buvo 41 mėn. (žalia kreivė) Leukeminė transformacija nustatyta 2 pacientams (5%) 1. Lim KH, Tefferi A, Lasho TL, et al. Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: Survival studies and prognostic factors. Blood 2009;113:

37 MC LEUKEMIJA Reliatyviai reta (n = 4; 1%) minėtuose serijiniuose tyrimuose (1) Bendras medianinis išgyvenamumas 2 mėn. (violetinė kreivė) 1. Lim KH, Tefferi A, Lasho TL, et al. Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: Survival studies and prognostic factors. Blood 2009;113:

38 KITI BLOGESNĮ IŠGYVENAMUMĄ SĄLYGOJANTYS VEIKSNIAI Multivariacinė analizė parodė reikšmingą ir nepriklausomą ryšį tarp blogesnio išgyvenamumo ir (1): Vyresnio amžiaus (P < ), Svorio netekimo anamnezės (P = 0.01), Anemijos (P = 0.007), Trombocitopenijos (P = ), Hipoalbuminemijos (P = ), Blastų pertekliaus(>5%; P = 0.004) Nesenoje studijoje nustatytas padidėjusio plazmos IL-2Ra/CD25 lygio ryšį su blogesniu bendru išgyvenamumu pažengusiems ir indolentinės SM pacientams, nepriklausomai nuo įprastų rizikos faktorių (2) 1. Lim KH, Tefferi A, Lasho TL, et al. Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: Survival studies and prognostic factors. Blood 2009;113: Pardanani A, Finke C, Abdelrahman RA, et al. Increased circulating IL-2Ralpha (CD25) predicts poor outcome in both indolent and aggressive forms of mastocytosis: A comprehensive cytokine-phenotype study. Leukemia 2013 January 15. doi: /leu [Epub ahead of print].

39 MULTILINIJINIS ĮTRAUKIMAS KITD816V suaugusiųjų SM skiriamasis požymis Nustatyta, kad mutacija KČ atsiranda ne tik MC, bet ir kitose hematopoetinėse ląstelėse (1) Ypač būdinga SM-AHNMD, agresyvios SM ar MCL atvejais Rečiau indolentinės SM atvejais Imunofenotipavimas parodė, kad nesubrendusių KČ MC fenotipas (CD25+/FceRI bl/fsc bl/ssc bl/cd45 bl), nesant normalių MC KČ, koreliavo su multilinijiniu hematopoetinių ląstelių įtraukimu KITD816V atžvilgiu (nepriklausomai nuo PSO SM subtipo) (2) Ir priešingai, indolentinių SM pacientų KČ MC pasižymėjo aktyvuotu MC fenotipu (pvz., padidėjusi MC aktyvacijos žymenų CD63, CD69 ir CD203c ekspresija pacientams su BMM (KČ mastocitoze))(3) 1. Garcia-Montero AC, Jara-Acevedo M, Teodosio C, et al. KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders: A prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a series of 113 patients. Blood 2006;108: Teodosio C, Garcia-Montero AC, Jara-Acevedo M, et al. An immature immunophenotype of bone marrow mast cells predicts for multilineage D816V KIT mutation in systemic mastocytosis. Leukemia 2012;26: Teodosio C, Garcia-Montero AC, Jara-Acevedo M, et al. Mast cells from different molecular and prognostic subtypes of systemic mastocytosis display distinct immunophenotypes. J Allergy Clin Immunol 2010;125: , 726 e e714.

40 GYDYMAS Dabartinė terapija paliatyvi, nukreipta į MC degranuliacijos simptomus (pvz., niežulys, dilgėlinė, angioedema, pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, viduriavimas, epizodinės anafilaktoidinės atakos), simptominė odos liga (pvz., pigmentinė urticaria) ir/ar organo disfunkcija dėl audinių infiltracijos MC (pvz., hipersplenizmas ar patologinis lūžimas) Gydymas vaistais SM pacientų išgyvenamumo reikšmingai neįtakoja Patirtis su alokklt per maža

41 GYDYMAS Gydymo galimybės: Stebėjimas/ provokacinių veiksnių vengimas Sisteminių, mastocitų mediatorių atpalaidavimo sąlygotų simptomų (pvz., niežulio, viduriavimo) valdymas Citoredukcinė terapija MC debulking agresyvios, pažengusios ar gydymui refrakterios ligos atveju Alergijos ir anafilaksijos įvertinimas ir gydymas Alergijos ir anafilaksijos į vabzdžių nuodus valdymas Kaulų ligos įvertinimas ir gydmas

42 GYDYMAS: PROVOKACINIŲ VEIKSNIŲ VENGIMAS Karštis ir drėgmė Emocinis ir fizinis stresas Alkoholis Vaistai (aspirinas, opioidiniai analgetikai, radiokontrastiniai preparatai)

43 GYDYMAS: SIMPTOMŲ VALDYMAS Mastocitų mediatorių blokavimas H1- ir H2-histamino receptorių antagonistai esant niežuliui ar paraudimui, pilvo skausmui, rėmeniui, mėšlungiui, viduriavimui Protonų siurblio inhibitoriai, jei pacientas turi peptinę opą arba kai neveiksmingas gydymas H2-antagonistais Kromolino natris mastocitų stabilizatorius, palengvinantis virškinamojo trakto simptomus (1) Leukotrienų antagonistai - kaip papildoma terapija, kai atsakas į pirmos eilės antimediatorinius vaistus tik suboptimalus (2) Paraudimas gali būti nekontroliuojamas antihistamininiais preparatais Čia gali būti naudingas aspirinas Geba inhibuoti mastocitų prostaglandino-d2 sintezę (2) Optimali dozė nežinoma Palaikomoji mg x 2/d. dozė normalizuoja 11b-prostaglandino-F2a ekskreciją (3) 1. Horan RF, Sheffer AL, Austen KF. Cromolyn sodium in the management of systemic mastocytosis. J Allergy Clin Immunol. 1990;85(5): Tolar J, Tope WD, Neglia JP. Leukotrienereceptor inhibition for the treatment of systemic mastocytosis. N Engl J Med. 2004;350(7): Butterfield JH, Weiler CR. Prevention of mast cell activation disorder-associated clinical sequelae of excessive prostaglandin D(2) production. Int Arch Allergy Immunol. 2008;147(4): Butterfield JH. Survey of aspirin administration in systemic mastocytosis. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2009;88(3-4):

44 GYDYMAS: SIMPTOMŲ VALDYMAS CITOREDUKCINĖ TERAPIJA Refrakteriems pacientams vieta citoredukcinei terapijai

45 GYDYMAS: SIMPTOMŲ VALDYMAS (INTERFERONAS (IFN)-A) Dažnai svarstomas kaip I-os eilės citoredukcinio gydymo galimybė simptominėms SM Pirmieji pranešimai apie SM gydymą IFN-a 1992 m. Keletas klinikinių atvejų ar mažų serijinių tyrimų parodė, jog IFN-a (dažniausiai - IFN- a2b) gali: Sumažinti MC degranuliacijos sąlygojamus simptomus palengvina dermatologinius, hematologinius, gastrointestinalinius ir sisteminius simptomus Sumažinti KČ infiltraciją MC Sumažinti su mastocitoze susijusius ascitą/ hepatosplenomegaliją, citopenijas, odos pažeidimus, osteoporozę Gydymas IFN- a nėra vienodai efektyvus (1) Didžiųjų atsakų (pvz., vieno ar daugiau C radinių išsprendimas) dažnis yra 20 30% IFN- a veikia visas SM subkategorijas 1. Hennessy B, Giles F, Cor tes J, et al. Management of patients with systemic mastocytosis: Review of MD Anderson Cancer Center experience. Am J Hematol 2004;77:

46 GYDYMAS: SIMPTOMŲ VALDYMAS (IFN-A) Optimali dozė ir gydymo trukmė SM atveju išlieka neaiški Kartu skiriant kortikosteroidus (prednizoloną) galima pagerinti efektyvumą (iki 40% didžiųjų atsakų) ir toleravimą (1,2) Laikas iki geriausio atsako gali siekti metus ar daugiau (1) Pranešama ir apie vėlyvus atsakus į gydymą (3) Dozavimas: dažniausiai pradedama nuo 1 3 mln. vienetų s/c. 3 k./sav., jei toleruoja palaipsniui eskaluojama iki 3-5 mln. vienetų 3-5 k./sav. Prednizolonas (30 60 mg 21 d.) dažniausiai pridedamas gydymop pražioje, siekiant pagerinti toleravimą ir atsaką; Dozė mažinama palaipsniui per 2-3 mėn. periodą Toksiškumas (iki 50%): į gripą panašūs simptomai, kaulų skausmas, karščiavimas, citopenijos, depresija, hipotiroidizmas Gydymas IFN- a tęsiamas tol, kol stebimas atsakas ir pacientas gydymą toleruoja Ženkli dalis pacientų po IFN-a nutraukimo relapsuoja per gana trumpą periodą 1. Hauswir th AW, Simonitsch-Klupp I, Uffmann M, et al. Response to therapy with interferon alpha-2b and prednisolone in aggressive systemic mastocytosis: Repor t of five cases and review of the literature. Leuk Res 2004;28: Delapor te E, Pierard E, Wolthers BG, et al. Interferon-alpha in combination with cor ticosteroids improves systemic mast cell disease. Br J Der matol 1995;132: Lipper t U, Henz BM. Long-ter m effect of interferon alpha treatment in mastocytosis [comment]. Br J Der matol 1996;134:

47 KLADRIBINAS (2-CHLORODEOXYADENOSINE ARBA 2-CDA) Parodė in vitro ir in vivo aktyvumą prieš neoplastinius mastocitus (terapiniu aktyvumu pasižymi visiems SM subtipams) (1-6) Skiriamas kaip pirmos eilės gydymas tais atvejais, kai indikuotinas greitas mastocitų debulking efektas arba simptominiams pacientams, refrakteriems ar netoleruojantiems gydymo IFN-a Dozavimas: 5 mg/m2/d. arba 0,13-0,15 mg/kg/d. 2 val. trukmės infuzija 5 d. iš eilės kas 4-8 sav., paprastai iki 6 kursų (priklausomai nuo efektyvumo ir toleravimo) Potencialus toksiškumas: mielosupresija ir limfopenija su padidėjusia oportunistinių infekcijų rizika Rekomenduojama Pneumocystis jirovecii profilaktika dar bent 3 mėn. po gydymo pabaigos 1. Bohm A, Sonneck K, Gleixner KV, et al. In vitro and in vivo growth-inhibitory effects of cladrib ine on neoplastic mast cells exhibiting the imatinib-resistant KIT mutation D816V. Exp Hematol 2010;38: Gleixner KV, Mayerhofer M, Aichberger KJ, et al. PKC412 inhibits in vitro growth of neoplastic human mast cells expressing the D816V-mutated varia nt of KIT: Comparison with AMN107, imatinib, and cladri bine (2CdA) and evaluation of cooperative drug effects. Blood 2006;107: Penack O, Sotlar K, Noack F, et al. Cladrib ine therapy in a patient with an aleukemic subvar iant of mast cell leukemia. Ann Hematol 2005;84: Tefferi A, Li CY, Butterfield JH, et al. Treatment of systemic mast-cell disease with cladrib ine. N Engl J Med 2001;344: Kluin-Nelemans HC, Oldhoff JM, Van Door maal JJ, et al. Cladribine therapy for systemic mastocytosis. Blood 2003;102: Pardanani A, Hoffbrand AV, Butterfield JH, et al. Treatment of systemic mast cell disease with 2-chlorodeoxyadenosine. Leuk Res 2004;28:

48 1. Akin C, Fumo G, Yavuz AS, et al. A novel for m of mastocytosis associated with a transmembrane c-kit mutation and response to imatinib. Blood 2004;103: Zer mati Y, De Sepulveda P, Feger F, et al. Effect of tyrosine kinase inhibitor STI571 on the kinase activity of wild-type and var ious mutated c-kit receptors found in mast cell neoplasms. Oncogene 2003;22: Akin C, Brockow K, D Ambrosio C, et al. Effects of tyrosine kinase inhibitor STI571 on human mast cells bearing wild-type or mutated c-kit. Exp Hematol 2003;31: Ma Y, Zeng S, Metcalfe DD, et al. The c-kit mutation causing human mastocytosis is resistant to STI571 and other KIT kinase inhibitors; kinases with enzymatic site mutations show different inhibitor sensitivity profiles than wildtype kinases and those with regulator y-type mutations. Blood 2002;99: GYDYMAS: SIMPTOMŲ VALDYMAS (IMATINIBAS) Pirminiai taikiniai: BCR-ABL, KIT ir platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) In vitro nustatytas efektyvumas prieš wild-type KIT ir tam tikras transmembranines (F522C) ir juxtamembranines (V560G) KIT mutacijas, bet ne prieš įprastas kinazės (D816V) domeno mutacijas (1-4) preparato vaidmuo, gydant neatrinktus pacientus, ribotas Ne visos juxta-membraninės mutacijos yra jautrios imatinibui (pvz., V559I) [106] IM vienintelis SM gydymo metodas, patvirtintas the Food and Drug Administration (FDA) Specifinė indikacija: suaugusių ASM pacientų be KITD816V mutacijos ar su nežinomu KIT mutaciniu statusu gydymas

49 GYDYMAS: SIMPTOMŲ VALDYMAS (HYDROXYUREA (HU)) Pasižymi mielosupresiniu aktyvumu Dėl šios savybės nuo HU susilaikoma Neturi anti-mc efekto

50 GYDYMAS. TIRIAMI PREPARATAI: DASATINIBAS Nustatytas in vitro efektyvumas prieš įvairias KIT mutacijas, įskaitant ir D816V (1,2) Tačiau panašu, kad tokiu atveju aktyvumas yra tik vidutinis Gali sinergistiškai veikti su PKC412 ir chemoterapija (3-5) 1. Schittenhelm MM, Shiraga S, Schroeder A, et al. Dasatinib (BMS ), a dual SRC/ABL kinase inhibitor, inhibits the kinase activity of wild-type, juxtamembrane, and activation loop mutant KIT isofor ms associated with human malignancies. Cancer Res 2006;66: Shah NP, Lee FY, Luo R, et al. Dasatinib (BMS ) inhibits KITD816V, an imatinib-resistant activating mutation that tr iggers neoplastic growth in most patients with systemic mastocytosis. Blood 2006;108: Gleixner KV, Mayerhofer M, Sonneck K, et al. Synergistic growth-inhibitory effects of two tyrosine kinase inhibitors, dasatinib and PKC412, on neoplastic mast cells expressing the D816V-mutated oncogenic variant of KIT. Haematologica 2007;92: Aichberger KJ, Sperr WR, Gleixner KV, et al. Treatment responses to cladribine and dasatinib in rapidly progressing aggressive mastocytosis. Eur J Clin Invest 2008;38: Ustun C, Cor less CL, Savage N, et al. Chemotherapy and dasatinib induce long-ter m hematologic and molecular remission in systemic mastocytosis with acute myeloid leukemia with KIT D816V. Leuk Res 2009;33:

51 GYDYMAS. TIRIAMI PREPARATAI: MIDOSTAURINAS (PKC412) Turi aktyvumą SM atvejais ir gali sąlygoti pažeidimo mastocitais redukciją kai kuriems pacientams Turi in vitro aktyvumą prieš kinazės domeno KIT mutacijas (D816Y ir D816V) Lieka neaišku, kuriems SM pacientams efektyviausias 1. Gleixner KV, Mayerhofer M, Aichberger KJ, et al. PKC412 inhibits in vitro growth of neoplastic human mast cells expressing the D816V-mutated varia nt of KIT: Comparison with AMN107, imatinib, and cladri bine (2CdA) and evaluation of cooperative drug effects. Blood 2006;107: Growney JD, Clark JJ, Adelsperger J, et al. Activation mutations of human ckit resistant to imatinib mesylate are sensitive to the tyrosine kinase inhibitor PKC412. Blood 2005;106:

52 GYDYMAS. TIRIAMI PREPARATAI: MASATINIBAS Masatinibas pasižymi in vitro inhibitoriniu aktyvumu prieš wild type KIT ir juxtamembranines aktyvuojančias KIT mutacijas, Mastocitozės pacientams palengvina tokius simptomus kaip paraudimas, niežulys Aktyvumas prieš KITD816V mažas panašu, kad netinkamas SM pacientų gydymui (1,2) 1. Moura DS, Sultan S, Georgin-Lavialle S, et al. Depression in patients with mastocytosis: prevalence, features and effects of masitinib therapy. PLoS ONE. 2011;6(10):e Paul C, Sans B, Suarez F, et al. Masitinib for the treatment of systemic and cutaneous mastocytosis with handicap: a phase 2a study. Am J Hematol. 2010;85(12):

53 GYDYMAS: ALERGIJA IR ANAFILAKSIJA Vienoje studijoje, 24% mastocitozės pacientų pasireiškė alergija; Daugiau vyr. lyties pacientų Šiems pacientams nustatytas didesnis bendro IgE lygiai nei tiems, pacientams, kuriems alergija nepasireiškė (1) Alergijų gydymas pagal bendras gaires Anafilaksijos dažnis suaugusiems mastocitozės pacientams svyruoja nuo 20% iki 49% (1-3) Anafilaksija ženkliai dažnesnė ISM pacientams, ypač, kai nėra odos įtraukimo Anafilaksijos reakcija sunki būna pusei pacientų, trečdalis pacientų gali prarasti sąmonę; Pranešta klinikinių atvejų apie fatalinę anafilaksiją Anafilaksija gali išsivystyti per įvairius imuninius (IgE medijuotus) ir neimuninius mechanizmus Pagrindiniai trigeriai: vabzdžių įgėlimai, maistas, vaistai; 17-37% pacientų priežastis nenustatoma 1. Gonz alez de Olano D, de la Hoz Caballer B, N un ez L opez R, et al. Prevalence of allergy and anaphylactic symptoms in 210 adult and pediatric patients with mastocytosis in Spain: a study of the Spanish network on mastocytosis (REMA). Clin Exp Allergy. 2007;37(10): Brockow K, Jofer C, Behrendt H, Ring J. Anaphylaxis in patients with mastocytosis: a study on history, clinical features and risk factors in 120 patients. Allergy. 2008;63(2): Florian S, Krauth MT, Simonitsch-Klupp I, et al. Indolent systemic mastocytosis with elevated serum tryptase, absence of skin lesions, and recurrent severe anaphylactoid episodes. Int Arch Allergy Immunol. 2005;136(3):

54 GYDYMAS: ALERGIJA IR ANAFILAKSIJA (2) Pacientai su rekurentine, nepaaiškinama anafilaksija be odos įtraukimo ir su normaliu ar tik nežymiai padidintu triptazės kiekiu, KČ gali turėti kloninių mastocitų (be patognominių telkinių) Būdinga net iki 40% pacientų (1) Omalizumabas (žmogui pritaikytas murino anti-ige monokloninis antikūnas) SM atveju gali būti efektyvus gydant rekurentinę, gydymui refrakterią anafilaksiją (2-4) 1. Akin C, Scott LM, Kocabas CN, Kushnir-Sukhov N, Brittain E, Noel P, Metcalfe DD. Demonstration of an aberrant mast-cell population with clonal markers in a subset of patients with idiopathic anaphylaxis. Blood. 2007;110(7): Carter MC, Robyn JA, Bressler PB, Walker JC, Shapiro GG, Metcalfe DD. Omalizumab for the treatment of unprovoked anaphylaxis in patients with systemic mastocytosis. J Allergy Clin Immunol. 2007;119(6): Kontou-Fili K. High omalizumab dose controls recurrent reactions to venom immunotherapy in indolent systemic mastocytosis. Allergy. 2008; 63(3): Douglass JA, Carroll K, Voskamp A, Bourke P, Wei A, O Hehir RE. Omalizumab is effective in treating systemic mastocytosis in a nonatopic patient. Allergy. 2010;65(7):

55 GYDYMAS: ALERGIJA IR ANAFILAKSIJA (3) Pacientams su nepaaiškinama anafilaksija, rekomenduojamas KČ ištyrimas Visiems mastocitozės pacientams rekomenduojama Išrašyti self-injectable epinefrino švirkštus (Epi-Pen) Apmokyti, kaip jais naudotis, nepaisant anafilaksinės anamnezės Pacientams su anafilaksine anamneze rekomenduojama visada su savimi turėti: Medicininės būklės identifikavimo kortelę Skubios pagalbos rinkinį (su bent 2 epinefrino dozėmis, greito veikimo H1 antihistamininiu preparatu (pvz., difenhidraminu) bei kortikosteroidu (prednizolonu)

56 PERIOPERACINIS PASIRUOŠIMAS Mastocitozės pacientams, kuriems taikomas chirurginis gydymas su neadekvačia premedikacija, gali pasireikšti sunkus, potencialiai fatalus kardiovaskulinis šokas Mastocitų degranuliacija gali įvykti: Iš karto po provokacinio faktoriaus pasireiškimo arba Kelios valandos po operacijos Dėl vėlyvo mastocitų mediatorių atsipalaidavimo (1,2) Galimi ir neimuninės kilmės trigeriai: Spaudimas Temperatūriniai svyravimai Trauma Psichologinis stresas Vaistai 1. Konrad FM, Schroeder TH. Anaesthesia in patients with mastocytosis. Acta Anaesthesiol Scand. 2009;53(2): Butterfield JH, Kao PC, Klee GC, Yocum MW. Aspirin idiosyncrasy in systemic mast cell disease: a new look at mediator release during aspirin desensitization. Mayo Clin Proc. 1995; 70(5):

57

58 GYDYMAS: ALERGIJA IR ANAFILAKSIJA Į VABZDŽIŲ NUODUS Vabzdžių nuodų sukelta alergija/anafilaksija (HVA) yra IgE-medijuotas fenomenas Pasireiškimas gali svyruoti nuo didelių lokalių reakcijų iki anafilaksijos, galimai net fatalios (1) Vienoje studijoje 12%HVA pacientų, kurių daugumai pasireiškė anafilaksija, nustatytas padidėjęs serumo triptazės kiekis (2,3) 88% pacientų nustatyta ir kloninių mastocitų Šie duomenys iliustruoja stiprų ryšį tarp HVA ir mastocitozės (4) Pradinio serumo triptazės lygio nustatymas gali būti screening inis mastocitozės pacientų su sisteminėmis reakcijomis į vabzdžių nuodus tyrimas Buvo pranešta apie teigiamą koreliaciją tarp serumo triptazės lygio ir pradinės alerginės reakcijos laipsnio (5) 1. Bonadonna P, Zanotti R, M uller U. Mastocytosis and insect venom allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010;10(4): Bonadonna P, Perbellini O, Passalacqua G, et al. Clonal mast cell disorders in patients with systemic reactions to Hymenoptera stings and increased serum tryptase levels. J Allergy Clin Immunol. 2009;123(3): Metcalfe DD, Schwartz LB. Assessing anaphylactic risk? Consider mast cell clonality. J Allergy Clin Immunol. 2009;123(3): Bonadonna P, Zanotti R, Pagani M, et al. How much specific is the association between hymenoptera venom allergy and mastocytosis? A l l e r g y. 2009;64(9): Haeberli G, Br onnimann M, Hunziker T, M uller U. Elevated basal serum tryptase and hymenoptera venom allergy: relation to severity of sting reactions and to safety and efficacy of venom immunotherapy. Clin Exp Allergy. 2003;33(9):

59 GYDYMAS: ALERGIJA IR ANAFILAKSIJA Į VABZDŽIŲ NUODUS (2) Jautrumas vabzdžių nuodams gali būti nustatomas odos ar serologiniais testais Kai kuriems tyrimų rezultatai yra neigiami, galimai dėl cirkuliuojančio IgE adsorbcijos prie padidėjusio mastocitų paviršiaus ar dėl mastocitų degranuliacijos ne IgE mechanizmu (1,2) Kadangi tikimybė, jog reakcija į vabzdžių nuodus daugumai mastocitozės pacientų yra medijuota IgE, kaip viena iš gydymo galimybių buvo pasiūlyta nuodų imunoterapija (3-6) Šių pacientų ištyrimas turėtų būti toks kaip bet kurio SM paciento (su KČ tyrimu ir triptazės kiekio nustatymu ) Pacientai turėtų būti nukreipti alergologo konsultacijai 1. Krishna MT, Fearby S, Annila I, Frew A. Hymenoptera stings and serum tryptase. Lancet. 2001;357(9267): Fricker M, Helbling A, Schwartz L, M uller U. Hymenoptera sting anaphylaxis and urticarial pigmentosa: clinical findings and results of venom immunotherapy in ten patients. J Allergy Clin Immunol. 1997;100(1): Bonadonna P, Zanotti R, M uller U. Mastocytosis and insect venom allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010;10(4): Niedoszytko M, de Monchy J, van Doormaal JJ, Jassem E, Oude Elberink JN. Mastocytosis and insect venom allergy: diagnosis, safety and efficacy of venom immunotherapy. Allergy. 2009; 64(9): Gonz alez-de-olano D, Alvarez-Twose I, Vega A, Orfao A, Escribano L. Venom immunotherapy in patients with mastocytosis and hymenoptera venom anaphylaxis. Immunotherapy. 2011;3(5): Gonz alez-de-olano D, Alvarez-Twose I, EstebanL opez MI, et al. Safety and effectiveness of immunotherapy in patients with indolent systemic mastocytosis presenting with Hymenoptera venom anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2008; 121(2):

60 GYDYMAS: KAULŲ LIGA Pacientai dažnai skundžiasi kaulų skausmu Vienoje studijoje simptomo dažnis buvo 54% (18% pacientų skausmas buvo stiprus ar netoleruojamas) (1) Studijose nurodomi kaulų pakitimai: Osteoporozė Osteosklerozė Kaulų lūžiai Mišrūs pakitimai Osteoporozės išsivystymas gali būti susijęs su histamino ir/ar prouždegiminių citokinų (pvz, IL-1, IL-6, TNF-alpha) išsiskyrimu įtakoja kaulų metabolizmą (2,3) Kai kuriose studijose nustatyta padidėjusio kaulų rekonstrukcijos koreliacija su serumo triptazės kiekiu (4,5) 1. Hermine O, Lortholary O, Leventhal PS, et al. Case-control cohort study of patients perceptions of disability in mastocytosis. PLoS ONE. 2008; 3(5):e Biosse-Duplan M, Baroukh B, Dy M, de Vernejoul MC, Saffar JL. Histamine promotes osteoclastogenesis through the differential expression of histamine receptors on osteoclasts and osteoblasts. Am J Pathol. 2009;174(4): Theoharides TC, Alysandratos KD, Angelidou A, et al. Mast cells and inflammation. Biochim Biophys Acta. 2012;1822(1): Guillaume N, Desoutter J, Chandesris O, et al. Bone Complications of Mastocytosis: A Link between Clinical and Biological Characteristics. Am J Med. Jan 2013;126(1):75 e Rossini M, Zanotti R, Bonadonna P, et al. Bone mineral density, bone turnover markers and fractures in patients with indolent systemic mastocytosis. Bone. 2011;49(4):

61 1. Graves L III, Stechschulte DJ, Morris DC, Lukert BP. Inhibition of mediator release in systemic mastocytosis is associated with reversal of bone changes. J Bone Miner Res. 1990;5(11): Barete S, Assous N, de Gennes C, et al. Systemic mastocytosis and bone involvement in a cohort of 75 patients. Ann Rheum Dis. 2010;69(10): Brumsen C, Hamdy NA, Papapoulos SE. Osteoporosis and bone marrow mastocytosis: dissociation of skeletal responses and mast cell activity during long-term bisphosphonate therapy. J Bone Miner Res. 2002;17(4): Cundy T, Beneton MN, Darby AJ, Marshall WJ, Kanis JA. Osteopenia in systemic mastocytosis: natural history and responses to treatment with inhibitors of bone resorption. Bone. 1987;8(3): Marshall A, Kavanagh RT, Crisp AJ. The effect of pamidronate on lumbar spine bone density and pain in osteoporosis secondary to systemic mastocytosis. Br J Rheumatol. 1997;36(3): Weide R, Ehlenz K, Lorenz W, Walthers E, Klausmann M, Pfl uger KH. Successful treatment of osteoporosis in systemic mastocytosis with interferon alpha-2b. Ann Hematol. 1996;72(1): Lehmann T, Beyeler C, L ammle B, et al. Severe osteoporosis due to systemic mast cell disease: successful treatment with interferon alpha-2b. Br J Rheumatol. 1996;35(9): Butterfield JH. Interferon treatment for hypereosinophilic syndromes and systemic mastocytosis. Acta Haematol. 2005;114(1): Laroche M, Bret J, Brouchet A, Mazi`eres B. Clinical and densitometric efficacy of the association of interferon alpha and pamidronate in the treatment of osteoporosis in patients with systemic mastocytosis. Clin Rheumatol. 2007; 26(2): GYDYMAS: KAULŲ LIGA (2) Ankstyvas antimediatorių terapijos skyrimas gali grąžinti kai kuriuos kaulų pokyčius (1) Reikia daugiau studijų Bisfosfonatų terapija efektyviai didina slankstelių mineralinį tankį (2% per metus) (2) ir padeda išvengti osteoporotinių lūžių, Mažiau efektyvu didinant šlaunikaulio ar žastikaulio kaklo kaulinį tankį (2-5) IFN-a taip pat efektyvus gydant su mastocitoze susijusį kaulų skausmą ir osteoporozę, įskaitant tuos pacientus, kuriems bisfosfonatai neefektyvūs (6-9)