SYNDRÓM LEPIVÝCH DOŠTIČIEK JEHO DIAGNOSTIKA A LIEČBA

PÔVODNÁ PRÁCA www.herba.sk 616.815 SYNDRÓM LEPIVÝCH DOŠTIČIEK JEHO DIAGNOSTIKA A LIEČBA Sticky platelet syndrome its diagnostics and therapy BARTOŠOVÁ Lenka, DOBROTOVÁ Miroslava, HOLLÝ Pavol, IVANKOVÁ Jela, STAŠKO Ján, KUBISZ Peter (Z Kliniky hematológie a transfuziológie Jeseniovej LF UK a Martinskej fakultnej nemocnice, prednosta: Prof. MUDr. P. Kubisz, DrSc.) SÚHRN Syndróm lepivých doštièiek (Sticky platelet syndrome SPS) prvýkrát opísal v r. 1983 Holliday na 9. medzinárodnej konferencii o náhlej cievnej mozgovej príhode (NCMP) a mozgovej cirkulácii v Arizone (5). Ide o vrodený, autozómovo dominantne dedièný trombofilný stav, spojený so zvýšeným výskytom artériovej aj venóznej trombózy. Pre chorobu je typická zvýšená agregácia trombocytov po nízkych koncentráciách doštièkových induktorov po adenozíndifosfáte (ADP) a adrenalíne (EPI), zatia¾ èo odpoveï na ostatné induktory je fyziologická (7). Pod¾a Mammena a Bicka je to po rezistencii na aktivovaný proteín C (APC-R) druhý najèastejší vrodený hyperkoagulaèný stav a prvý najèastejší spojený s artériovou trombózou s asi 21% výskytom v populácii (5, 8, 11). Príèina syndrómu lepivých doštièiek zostáva stále nejasná. Zatia¾ sa len predpokladá, že ide o abnormalitu povrchových membránových glykoproteínových receptorov doštièiek, ktorá vedie k ich hyperfunkcii. Lieèba tejto choroby kyselinou acetylsalicylovou v nízkych dávkach doštièkovú hyperagregabilnosś u väèšiny pacientov upravuje, èím chráni pacienta proti opakovaným tromboembolickým príhodám a z nich vyplývajúcej morbidite a mortalite. Preto je v klinickej praxi skutoène dôležité na túto chorobu myslieś, správne ju diagnostikovaś a adekvátne lieèiś. K¾úèové slová: syndróm lepivých doštièiek trombofília trombóza agregometria kyselina acetylsalicylová. SUMMARY Sticky platelet syndrome (SPS) was described for the first time by Holliday in 1983 at the 9 th Conference on stroke and cerebral circulation in Arizona (5). It is hereditary, autosomal dominant thrombophilia associated with an increased incidence of arterial and venous thrombosis as well. Platelet hyperaggregability after stimulation by low concentrations of platelet inducers after adenosindiphosphate (ADP) and epinephrine (EPI) is typical for this syndrome, whilst platelet response to other inducers is normal (7). According Mammen and Bick SPS is the second most common hereditary thrombophilia, after resistance to activated protein C (APC-R) and the most common thrombophilia associated with arterial thrombosis with the incidence of 21% (5, 8, 11). The cause of sticky platelet syndrome remains still unknown. It is suggested that there is an abnormality of platelet membrane surface glycoprotein receptors leading to their hyperfunction. However the treatment by low dose aspirin normalizes platelet hyperaggregability and prevents patients against recurrent thrombo-embolic episodes and consequent morbidity and mortality. Therefore in the clinical practice there is really important to think of this disorder, to diagnose it properly and to treat it appropriately. Key words: sticky platelet syndrome thrombophilia thrombosis aggregometry aspirin. Definícia syndrómu lepivých doštièiek Mammen SPS jednoznaène definoval ako hyperagregabilnosś trombocytov po nízkych koncentráciách ADP a/alebo adrenalínu, prièom agregácia po iných doštièkových induktoroch je fyziologická (7, 11). Incidencia syndrómu lepivých doštièiek Syndróm lepivých doštièiek a zdá byś pomerne èastou chorobou. Po APC rezistencii sa považuje za druhý najèastejší vrodený trombofilný stav v populácii. Pod¾a Mammena zapríèiòuje približne 13,2 % inak nevysvetlite¾ných žilových trombóz, pod¾a Bicka až 14,1 percent. V súvislosti s artériovou trombózou ide o prvú najèastejšiu trombofíliu. Spôsobuje približne 21 % zo všetkých inak nevysvetlite¾ných artériových trombóz, Bick uvádza až 22 percent (5, 7). Zdá sa však, že tento syndróm je v skutoènosti ove¾a èastejší a že by sa doò mohli zahrnúś všetky prípady idiopatického cievneho uzáveru (5, 11). Syndróm lepivých doštièiek má autozómovo dominantný spôsob dediènosti. Zvyèajne jeden rodiè je nosite¾om tejto choroby. Sú známe rodiny, kde sú postihnuté aj tri generácie. Príbuzní môžu maś rôzny typ choroby, teda v jednej rodine sa môže vyskytovaś zmes všetkých typov syndrómu. Avšak nie u všetkých rodinných príslušníkov, trpiacich na syndróm lepivých doštièiek, sa SPS aj klinicky prejaví ako tromboembolická príhoda Trombotické epizódy sa vyskytujú v každom veku. Zväèša sú postihnutí mladší dospelí, ktorí majú v èase stanovenia diagnózy do 45 50 rokov. Choroba sa však môže vo forme trombózy prejaviś aj u detí, napr. Mammen opísal prípad len 5-roèného dieśaśa s NCMP a následnou hemiplégiou 318 Lek Obz, 56, 2008, è. 7 8, s. 512 513

Etiopatogenéza syndrómu lepivých doštièiek Ide o chorobu vyvolanú poruchou funkcie trombocytov trombocytopatiu, spojenú so zvýšeným rizikom predovšetkým artériových, menej èasto venóznych trombóz (7). V mnohých prácach sa opakovane zistilo, že trombózy pri SPS vznikajú aj v normálnych artériách bez známok aterosklerotického, event. iného organického postihnutia cievy. Presná príèina syndrómu lepivých doštièiek nie je dodnes známa. Mammen predpokladal, že uvo¾nenie adrenalínu vedie in vivo k zhlukovaniu doštièiek, ktoré môže buï prechodne, alebo trvalo uzavrieś malé cievy Domnieval sa, že príèinou tohto stavu môže byś akási vrodená abnormalita doštièiek, vedúca k ich zvýšenej agregácii, predovšetkým po adrenalíne, menej èasto po ADP, ale presná povaha choroby mu nebola známa (9). V súèasnosti sa uvažuje, že v patogenéze SPS by mohlo ísś o defekt jedného alebo viacerých povrchových glykoproteínových receptorov, ktorý vedie k ich zvýšenej citlivosti na doštièkové induktory a následne k abnormálnej agregabilnosti trombocytov. Predovšetkým abnormality GPIIb/IIIa (CD41/61) receptora pre fibrinogén (k¾úèový GP v doštièkovej agregácii) a GPIa/IIa receptora pre kolagén (sprostredkuje adhéziu trombocytov na kolagén I. typu) sa skúmajú pomocou prietokovej cytometrie aj molekulovogenetických metód (8, 9). Doteraz prezentované výsledky však jednoznaène nepodporili príèinný vzśah PLA1/A2 polymorfizmu GPIIIa a polymorfizmu C807T GPIa k syndrómu lepivých doštièiek (8). V ostatných rokoch sa zaèali zjavovaś práce zaoberajúce sa významom GAS-6 proteínu produktu GAS-6 génu (growth-arrest specific gene 6) v patogenéze syndrómu lepivých doštièiek. Na základe doteraz realizovaných experimentov na myších modeloch sa predpokladá, že GAS-6 proteín ovplyvòuje agregáciu trombocytov, pravdepodobne však až po ich aktivácii induktormi, ako je ADP a epinefrín. V prípade GAS-6 deficientných myší sa dokázalo nižšie riziko trombózy v dôsledku zníženej uvo¾òovacej reakcie a agregácie trombocytov (1, 6, 13). Muñoz nedávno uskutoènil klinickú štúdiu, v ktorej sledoval výskyt polymorfizmu GAS-6 proteínu v exóne 8 (GAS-6 c.834 + 7G > A) u pacientov s NCMP a zdravých kontrol. V súbore pacientov pozoroval nižší výskyt tohto polymorfizmu, naopak, u jeho nosièov sa dokázalo nižšie riziko NCMP, dokonca výrazne znížené v prítomnosti špecifického haplotypu CACA. Preto sa usudzuje, že haplotyp GAS-6 c.834 + 7G > A má protektívnu úlohu pred vznikom trombózy (14). Klinický obraz syndrómu lepivých doštièiek Nie všetci pacienti s SPS majú klinické prejavy trombózy. Preto by sa dalo povedaś, že SPS väèšmi predisposponuje k vzniku trombózy, ako ju zapríèiòuje. Na vznik tromboembolickej príhody sú nevyhnutné niektoré ïalšie tzv. spúšśaèe. V prípade SPS sa za významný vyvolávajúci faktor považuje závažný stres, najpravdepodobnejšie v dôsledku zvýšenej koncentrácie www.herba.sk adrenalínu U pacientov sa vyskytujú ako artériové, tak aj venózne trombózy, prièom tepnové sa zdajú byś o nieèo èastejšie. Typické sú: angina pectoris, infarkt myokardu (IM), NCMP, tranzitórne ischemické ataky (TIA), trombóza retinálnych ciev idiopatická trombotická neuropatia (prechodná alebo trvalá), hlboká venózna trombóza s/bez p¾úcnej embólie, syndróm straty plodu (fetal loss syndrome), trombóza periférnych tepien, ïalšie (napr. migréna) (9, 11). Charakteristická je progresia alebo opakovaný výskyt žilových trombóz aj napriek adekvátnej antikoagulaènej lieèbe (heparíny, kumarín) (5, 7, 11). Syndróm lepivých doštièiek môže byś aj jednou z príèin opakovaných spontánnych abortov tzv. syndrómu straty plodu (fetal loss syndrome). Hoci sú spontánne aborty èasto zapríèinené anatomickými, hormonálnymi alebo genetickými abnormalitami, pod¾a Bicka až 55 % je spôsobených defektmi koagulaèných faktorov alebo krvných doštièiek, vyvolávajúcich trombotické infarkty placentárnych ciev. Po antifosfolipidovom syndróme predstavuje syndróm lepivých doštièiek 2. najèastejší trombofilný stav (21 %) zapríèiòujúci syndróm straty plodu (2 4). Diagnostika syndrómu lepivých doštièiek Pred stanovením diagnózy SPS musia byś vylúèené všetky známe rizikové faktory trombózy, predovšetkým treba postupovaś opatrne u starších ¾udí, ktorí môžu maś na tepnách artériosklerotické zmeny U väèšiny pacientov sa robí kompletný panel vyšetrení na vrodené aj získané trombofilné stavy, ktoré sú spojené s opakovanými trombózami a s rodinným výskytom tromboembolických príhod Stanovenie diagnózy SPS sa opiera o vyšetrenie agregácie trombocytov po ich aktivácii ADP a adrenalínom (EPI). Vyšetrenie sa realizuje v laboratóriu NCHT a KHaT MFN pomocou špeciálneho prístroja štvorkanálového agregometra PACKS-4 (Helena Laboratories). Agregometer pracuje na turbidimetrickom princípe sleduje zmenu transmisie svetla vo vyšetrovanej vzorke v závislosti od percenta agregovaných trombocytov v èase (5 minút). Agregácia trombocytov sa vyšetruje metódou pod¾a Mammena, používajú sa 3 podprahové koncentrácie každého z induktorov. Ako vzorka sa používa PRP (plazma bohatá na trombocyty, platelet rich plasma). Výsledná agregácia doštièiek v percentách sa porovná s normálnymi referenènými hodnotami, ktoré sú uvedené v tabu¾ke 1. Pred meraním agregácie je potrebné vysadiś lieèbu antitrombocytovými liekmi minimálne na 7-10 dní (2, 7). Agregácia doštièiek po kolagéne, ristocetíne, kyseline arachidónovej a trombíne je u týchto pacientov nezmenená Koncentrácie doštièkového faktora 4 (PF4) a β-tromboglobulínu nebývajú zvýšené, èo pravdepodobne znamená, že doštièky v cirkulácii nie sú aktivované stále. Èasy krvácania in vitro nie sú predåžené 319

Tabu¾ka 1. Referenèné hodnoty agregácie po ADP a EPI používané na Klinike Hematológie a Transfuzológie JLF UK a Martinskej fakultnej nemocnice Fig. 1. Physiologic values of the aggregation after ADP and Epi used in Dept. of Haematology and Transfusiology JLF UK and Faculty Martin Hospital Agregácia po ADP Koncentrácia 2,3 µmol/l 20 60 % Koncentrácia 1,2 µmol/l 11 23 % Koncentrácia 0,6 µmol/l 3 10 % Agregácia po EPI Koncentrácia 11 µmol/l 20 60 % Koncentrácia 1,1 µmol/l 11 30 % Koncentrácia 0,55 µmol/l 8 15 % Referenèné hodnoty Referenèné hodnoty Diagnostický algoritmus SPS zahàòa: klinický obraz artériovej/venóznej trombózy, vyšetrenie agregácie trombocytov indukovanej ADP a EPI v 3 nízkych koncentráciách, ostatné hemokoagulaèné vyšetrenia (ak nie je SPS združený s iným trombofilným stavom, bývajú v norme), trombofilný skríning (antigén a funkcia antitrombínu, antigén a funkcia proteínu C, antigén a funkcia proteínu S, koncentrácie koagulaèných faktorov, antifosfolipidový syndróm, faktor V Leiden, protrombín 20210 A) je negatívny, morfologické vyšetrenie trombocytov krvinkovým poèítaèom a optickým mikroskopom býva normálne, plazmatické koncentrácie proteínov uvo¾òovaných z trombocytov (PF4, β-tromboglobín, tromboxán A 2 ) nebývajú zvýšené (9). U pacientov s diagnostikovaným SPS sa odporúèa vyšetriś pokrvných príbuzných (rodièia, súrodenci, deti), v prípade pozitívneho výsledku vyšetrenia je potrebné ich nastaviś na adekvátnu lieèbu a dispenzarizovaś. Klasifikácia syndrómu lepivých doštièiek Syndróm lepivých doštièiek klasifikujeme pod¾a toho, ktorý z doštièkových induktorov ADP a/alebo adrenalín - vyvoláva zvýšenú agregáciu doštièiek. Mammenovi a spoluprac. sa nepodarilo zachytiś pacienta s hyperagregabilnosśou doštièiek len po ADP, teda opísali len 2 typy syndrómu lepivých doštièiek. Avšak Bick a ïalší neskôr zaznamenali výskyt abnormálnej agregabilnosti trombocytov aj po samotnom ADP, èo oznaèili ako III. typ choroby (5, 11). Rozlišujeme teda 3 typy SPS: SPS I. typ zvýšená agregácia po adrenalíne (EPI) aj ADP, SPS II. typ zvýšená agregácia len po adrenalíne (EPI), SPS III. typ zvýšená agregácia len po ADP. V literatúre sa ako najèastejší uvádza SPS II. typu, najmenej èastý je III. typ (5, 11). Lieèba syndrómu lepivých doštièiek Pacienti s SPS sú spravidla lieèení kyselinou acetylsalicylovou (ASA) v nízkych dávkach, zvyèajne 100 mg 1-krát denne. Kyselina acetylsalicylová inhibuje funkciu doštièiek cestou ireverzibilnej blokády cyklooxygenázy 1 (COX-1), èím znižuje tvorbu tromboxánu A 2 poèas celého života doštièky (12). Vo väèšine prípadov dochádza k úprave doštièkovej hyperagregabilnosti. V praxi sa pacienti po zaèatí lieèby vyšetrujú opakovane, aby sa overila jej úèinnosti. V zriedkavých prípadoch sa musí dávka ASA zvýšiś až na 325 mg denne Ak aj pri tejto dávke pretrváva hyperagregabilnosś trombocytov, napríklad v prípade tzv. ASA-rezistencie, je možné použiś iné antitrombocytové lieky. Úèinné sú najmä antagonisty ADP-receptora (tiklopidín, klopidogrel), prípadne inhibítory receptora GP IIb/IIIa. Sú aj liekom vo¾by pri ASA intolerancii (7). Syndróm lepivých doštièiek sa môže vyskytovaś súèasne s iným trombofilným stavom, spôsobeným najèastejšie defektmi v antikoagulaènom systéme. Vtedy, najmä ak sa u pacienta vyskytujú predovšetkým venózne trombózy, je vhodné v lieèbe použiś kombináciu antitrombocytových liekov s nízkomolekulovými heparínmi (LMWH). Po prerušení lieèby znovu dochádza k laboratórnemu, eventuálne aj ku klinickému prejavu trombofílie Tiklopidín sa používa najmä pri kardiovaskulárnych chorobách. Inhibuje ADP sprostredkovanú agregáciu doštièiek blokádou ADP receptora na membráne doštièiek V menšej miere je inhibovaná aj agregácia trombocytov po stimulácii kolagénom a trombínom. Po vysadení tiklopidínu jeho úèinok pretrváva viac ako 72 hodín. Jeho najzávažnejším nežiaducim úèinkom je neutropénia. Nižšie riziko neutropénie je pri použití druhého ADP-inhibítora clopidogrelu (12, 15). Inhibítory GP IIb/IIIa sa zdajú byś najúèinnejšími blokátormi doštièkovej agregácie, pretože zasahujú v mieste koneèného a spoloèného bodu všetkých ciest vedúcich k aktivácii doštièiek, èím blokujú ich agregáciu doštièiek, ktorá je vyvolaná všetkými agonistami. Inhibítory GP IIb/IIIa zablokujú väzbu fibrinogénu na receptor GP IIb/IIIa tým, že lieèivo obsadí receptorové miesto na konformaène zmenenej molekule GP IIb/IIIa. Väzba lieku s receptorom je ve¾mi rýchla, do nieko¾kých minút. V porovnaní s týmito liekmi sú inhibítory ADP-receptora a ASA slabé doštièkové antagonisty (12, 15). Blokátory GP IIb/IIIa môžu byś: inhibítory na báze monoklonových protilátok: abciximab (chimérická myšaco-¾udská monoklonová protilátka) nešpecificky blokuje doštièkový receptor GP IIb/IIIa (14); inhibítory s malou molekulou: napodobòujú sekvenciu aminokyselín fibrinogénu (RGD sekvenciu), èím sa viažu na receptor GP IIb/IIIa špecificky; a) peptidové inhibítory: eptifibatid, odvodený z hadieho jedu, b) nepeptidové inhibítory: tirofiban, lamifiban (15). Nízkomolekulové heparíny (LMWH) v prítomnosti antitrombínu potencujú jeho úèinok na aktivovaný faktor 320 www.herba.sk

X (FXa), tým znižujú produkciu trombínu ako jedného trombózami vhodné doplniś jednorazovú profyz aktivátorov doštièiek, avšak aktivácia inými mechanizmami zostáva zachovaná (17). dávke. laxiu nízkomolekulovými heparínmi v profylaktickej Pred plánovaným invazívnym výkonom (aspoò 3 Obr. 1. Algoritmus lieèby SPS. dni) je potrebné anopyrín vysadiś, prejsś na Figure 1. tromboprofylaxiu LMWH a kyselinu acetylsalicylovú opätovne zaèaś užívaś na 2. 3. pooperaèný deò. ASA v nízkej dávke ASA KI alebo Poèas tehotenstva: Tehotnú pacientku s diagnostikovaným SPS má sledovaś hematológ. Pre normálne (80-100 mg/deň) ASA rezistencia trvajúce tehotenstvo bez trombotických komplikácií kontrolné vyš. agregácie úprava hyperagregability? sa jednoznaène odporúèa kontinuálne užívanie antitrombocytovej v jednej dennej profylaktickej dávke poèas celej dåžky gravidity. Podávanie ASA, pokračovať v terapii ASA vo dávke zvyèajne v dávke 100 mg denne, je bezpeèné ako (max.325 mg/deň) pre matku, tak aj pre plod. Až pri dennej dávke ASA kontrolné vyš. agregácie úprava hyperagregability? 500 mg a viac dochádza k takej inhibícii syntézy prostaglandínov, ktorá môže zvyšovaś riziko potratu, kardiálnych malformácií u plodu, prípadne môže pokračovať v terapii Iné antitrombocytové lieky viesś k predèasnému uzáveru ductus arteriosus alebo k renálnej dysfunkcii plodu, eventuálne aj (ADP inhibítory +/- LMWH, Vessel due) s progresiou do renálneho zlyhania a so vznikom oligohydramniónu. Zvyèajne až v peripartálnom Obr. 1. Algoritmus liečby SPS. (KUBISZ, P., MUSIAL, J., STAŠKO, J., IVANKOVÁ, J., období prechádzame na profylaktickú lieèbu DOBROTOVÁ, Obrázok M., 2. PLAMEŇOVÁ, Mechanizmus úèinku I., BARTOŠOVÁ, protidoštièkových L., CHUDÝ, liekov (15). P.: Sticky platelet nízkomolekulovými heparínmi v jednej dennej Figure 2. syndrome (SPS) -kde má and byt obr. platelet 1??? glycoprotein polymorphisms. XXIst Congress of the dávke, aby sa predišlo možným krvácavým komplikáciám poèas pôrodu. Asi po 2 týždòoch od International Society on Thrombosis and Haemostasis. Geneva, 6-12 July 2007). pôrodu opäś prechádzame na lieèbu kyselinou acetylsalicylovou. V niektorých prípadoch je možné už na 2. deò po pôrode zaèaś kombinovanú lieèbu LMWH s kyselinou acetylsalicylovou v redukovanej dávke poèas 10 14 dní, následne prejsś na profylaxiu ASA v monoterapii v plnej dávke (2, 16). Hormonálne prípravky sú u pacientok s SPS v zásade kontraindikované. V prípade nevyhnutnej potreby hormonálnej lieèby je žiaduce vyberaś prípravky s nízkym obsahom estrogénov. Zvyèajne pacientkam v prevencii trombózy postaèuje lieèba kyselinou acetylsalicylovou, ak sú prítomné ïalšie rizikové faktory, je vhodné do lieèby pridaś nízkomolekulový heparín. 2. Mechanizmus účinku protidoštičkových liekov. (PECKA, M.: Laboratorní Záver ologie v přehledu III. Fyziologie Stratégia a patofyziologie lieèby pacientov hemostázy. FINIDR, s. r. o., Syndróm Český lepivých doštièiek predstavuje v našej so syndrómom lepivých doštièiek v praxi populácii 2. najèastejšiu vrodenú trombofíliu. Prejavuje sa 2004, s. 231). a) Za bežných okolností: tromboembolickými príhodami, postihujúcimi predovšetkým Pacienti dodržiavajú bežné zásady prevencie trombózy, ako je dostatoèný pitný režim (minimálne 2 3 l tekutín denne), dostatok pohybu, vyhýbanie artériový, zriedkavejšie žilový systém, zaprí- èiòujúcimi závažnú morbiditu a mortalitu. Diagnostika SPS je v princípe jednoduchá a lieèba v podstate sa úrazom, prevencia stresu a infekcie, používanie nenároèná, avšak jej prínos pre pacienta a kvalitu jeho bandáží a polohovanie dolných konèatín. života je neocenite¾ný. Pacienti sú nastavení na perorálnu lieèbu antitrombocytovými liekmi, najèastejšie na monoterapiu ASA, zvyèajne v dávke 100 mg denne po jedle, do maximálnej dávky 325 mg denne. Na tejto lieèbe sa hyperagregabilnosś doštièiek u väèšiny pacientov upraví. b) V rizikových situáciách: Literatúra 1. ANDERSEN, J.: Advances in hematology. Clin Adv Hematol Oncol, 4, 2006, è. 6, s. 432-434. 2. BICK, R. L., HOPPENSTEADT, D.: Recurrent miscarriage syndrome due to blood coagulation protein/platelet defects: a review and update. Clin Appl Thromb Hemost, 11, 2005, 1, s. 1-13. V prípade dlhšie trvajúcej cesty (nad 6 hodín) je predovšetkým u pacientov s prevažne žilovými 3. BICK, R. L., LAUGHLIN, H.R., COHAN, B., STAUB, J.A., MADDEN, J., TOOFANIAN, A.: Fetal wastage syndrome due to blood protein/ < www.herba.sk 321

platelet defects: results of prevalence studies and treatment outcome with low-dose heparin and low-dose aspirin. Clin Appl Thromb Hemost, 1, 1995, s. 286. 4. BICK, R. L.: Recurrent miscarriage syndrome due to blood coagulation protein/platelet defects: prevalence, treatment and outcome results. Clin Appl Thromb Hemost, 6, 2000, è. 3, s. 115-125. 5. BICK, R. L.: Sticky platelet syndrome: A common cause of unexplained arterial and venous thrombosis. Clin Appl Thromb Hemosts, 4, 1998, è. 2, s. 77-81. 6. GROULD, W. R., BAXI, S. M., SCHROEDER, R., PENG, Y.W., LEADLEY, R.J., PETERSON J. T., PERRIN, L. A.: Gas6 receptors Axl, Sky and Mer enhance platelet activation and regulate thrombotic responses. J Thromb Haemost, 3, 2005, s. 733-741. 7. KUBISZ, P., a kol.: Hematológia a transfuziológia. Martin: Grada Slovakia, s.r.o., 2006, s. 159-214. 8. KUBISZ, P., IVANKOVÁ, J., HOLLÝ, P., STAŠKO, J., MUSIAL, J.M.: The glycoprotein IIIa PLA1/A2 polymorphism a defect responsible for Sticky platelet syndrome? Clin Appl Thromb Hemost, 12, 2006, è. 1, s. 117-119. 9. KUBISZ, P., MUSIAL, J., STAŠKO, J., IVANKOVÁ, J., DOBROTOVÁ, M., PLAMEÒOVÁ, I., BARTOŠOVÁ, L., CHUDÝ, P.: Sticky platelet syndrome (SPS) and platelet glycoprotein polymorphisms. XXIst Congress of the Intern Soc on Thrombosis and Haemostasis. Ženeva, 6. 12. júla 2007. 10. MAMMEN, E. F., BARNHART, M. J., SELIK, N. R., GILROY, J., KLEPACH, G. L.: Sticky platelet syndrome : A congenital platelet abnormality predisposing to thrombosis? Folia Haematol, Leipzig, 115, 1988, s. 361-365. 11. MAMMEN, E. F.: Ten years experience with the Sticky platelet syndrome. Clin Appl Thromb Hemost, 1, 1995, è. 1, s. 66-72. 12. McCABE WHITE, M., JENNINGS, L.S.: Platelet protocols. Research and clinical laboratory procedures. San Diego, Calif.: Academic Press, 1999, 116 s. 13. MUÑOZ, X., SUMOY, L., RAMIREZ-LORCA, R., VILLAR, J., de FRUTOS, P.G., SALA, N.: Human vitamin K-dependent GAS6: Gene structure, allelic variation, and association with stroke. Hum Mutat, 23, 2004, è. 5, s. 506-512. 14. MUÑOZ, X., OBACH, V., HURTADO, B., de FRUTOS, P. G., CHAMORRO, A., SALA, N.: Association of specific haplotypes of GAS6 gene with stroke. Thromb Haemost, 98, 2007, è. 2, s. 406-412. 15. PECKA, M.: Laboratorní hematologie v pøehledu III. Fyziologie a patofyziologie hemostázy. Èeský Tìšín: FINIDR, s.r.o., 2004, s. 226-231. 16. SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU - Anopyrin 100 mg in http://www.nobel.sk/spc.aspx?what=spc&code=99295 17. VOJÁÈEK, J., MALÝ, M., HRABOŠ, V.: Hladina tkáòového faktoru, inhibitoru tkáòového faktoru a solubilního P-selektinu u nemocných s akutním koronárním syndromem. Cor Vasa, 44, 2002, s. 148-151. Do redakcie došlo : 19. 5. 2008 Adresa autorky: MUDr. Lenka Bartošová Klinika hematológie a transfuziológie JLF UK a MFN Kollárova 2 036 59 Martin tel.: 043/420 32 32 fax: 043/413 20 61 e-mail: bartosova@jfmed.uniba.sk 322 www.herba.sk