Müeloomtõbi Diagnoosimis- ja ravijuhis

Transcription

1 Sisukord: Müeloomtõbi Diagnoosimis- ja ravijuhis 1. Koostamise eesmärk Eessõna Sissejuhatus Diagnostilised kriteeriumid, uuringud Ebaselge tähendusega monoklonaalne gammopaatia (MGUS) Luu üksikplasmatsütoom, luuväline üksikplasmatsütoom ja hulgi üksikplasmotsütoomid Luu üksikplasmatsütoom Luuväline üksikplasmatsütoom Hulgi üksikplasmotsütoomid Soovitavad uuringud luu üksikplasmatsütoomiga ja luuvälise üksikplasmatsütoomiga patsientidel Loiu kuluga ehk indolentne müeloom Multiipelne ehk hulgimüeloom Harvaesinevad müeloomid Müeloomi staadiumid ja prognostilised faktorid I staadium (müeloomirakkude hulk <0,6 x /m 2 ) Ravi Ravi alustamise näidustused Ravivastuse hindamise kriteeriumid Esmavaliku ravi Luu üksikplasmatsütoomi ravi Luuvälise üksikplasmatsütoomi ravi Hulgi üksikplasmotsütoomi ravi Loiu kuluga müeloomi ravi Hulgimüeloomi ravi... 17

2 Patsiendid, kellele on planeeritud autoloogne vereloome tüvirakkude siirdamine osana induktsioonravist Induktsioonravi patsientidel, kellele ei planeerita autoloogset siirdamist Kõrgdoosis keemiaravi ja vereloome tüvirakkude siirdamine Autoloogne vereloome tüvirakkude siirdamine Allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine Doonori lümfotsüütide infusioon Säilitav ravi Müeloomi ravi algoritm Teise valiku ravi Refraktaarne haigus Retsidiivi ravi Toetav ravi ja spetsiifiliste tüsistuste ravi Luuhaigus Aneemia Infektsioonid Hüperkaltseemia Neerupuudulikkus Seljaaju kompressioon Perifeerne neuropaatia Tromboosi profülaktika Hüperviskoossus Amüloidoos Lisad Keemiaravi skeemid Tabelid Kasutatud kirjandus... 42

3 -3-1. Koostamise eesmärk Müeloomtõbi (MM) on täiskasvanutel hematoloogiliste kasvajate seas esinemissageduselt teisel kohal. Aastakümneid kasutusel olnud tavapärane keemiaravi ei vii tervistumiseni ning on oma olemuselt palliatiivne. Viimasel ajal on välja töötatud mitmeid uusi ravimeid/ravivõtteid, mis võimaldavad MM haigetele oluliselt paremat prognoosi ja elukvaliteeti. Antud ravijuhise koostamise eesmärgiks on valida maailmas olemasolevate võimaluste seast teaduspõhisele meditsiinile ja heale kliinilisele tavale vastavad ning kohalikke võimalusi arvestavad müeloomtõvega ja sellega lähedalt seonduva patoloogiaga haigete uurimise ja ravi meetodid ning tagada nende ühtlustatud kasutamine Eestis. 2. Eessõna Ravijuhise koostasid akadeemilise ja/või kliinilise taustaga arstid kahest hematoloogia osakonnast Eestis (prof. Hele Everaus, Marju Hein, Tõnu Jõgi, Ain Kaare, Edward Laane, Diana Loigom, Katrin Palk). Ühisarutelud toimusid , , , a. Ravijuhis esitati tutvumiseks ja täiendamiseks Eesti Hematoloogia Seltsi liikmetele, teksti lõplik valmimine sai teoks interneti vahendusel. Ravijuhis kinnitati seltsi koosolekul Ravijuhist täiendati novembris 2010 Katrin Palgi, Marju Heina, Diana Loigomi, Edward Laane ja Ain Kaare poolt ning kinnitati Eesti Hematoloogide Seltsi koosolekul Sissejuhatus Müeloomtõbi on B-rakuline lümfoproliferatiivne haigus, mis tekib plasmarakkude klonaalse paljunemise tagajärjel. Eesti Vähiregistri andmetel diagnoositi aastal Eestis 45 MM esmasjuhtu. Standarditud haigestumuskordaja inimese kohta meestel oli 2,7 ja naistel 3,8. Seisuga oli Eestis arvel 128 MM diagnoosiga isikut, 55 meest ja 73 naist. Müeloomi haigestumisrisk suureneb vanusega. Keskmine vanus diagnoosimisel on aastat. Paljudes riikides on müeloomtõve esinemissagedus suurenemistendentsiga. Kui varasematel aastatel oli müeloomtõvega patsientide keskmine elulemus kuud, siis autoloogse vereloome tüvirakkude siirdamise ning viimasel dekaadil kasutuselevõetud uute ravimitega (talidomiid, bortesomiib, lenalidomiid) on patsientide elulemus oluliselt paranenud. Müeloomihaigete keskmine elulemus on praegu 5 aastat ja 20% patsientidest elab kauem kui 10 aastat.

4 -4- Siiani ei ole täielikku arusaama müeloomi korral esinevatest molekulaarsetest ja tsütogeneetilistest muutustest, kuid haiguse arenguks peetakse oluliseks nii maliigset klooni kui ka luuüdi mikrokeskkonda. Enamus müeloomtõve juhte diagnoositakse de novo, ent on kindlaks tehtud, et peaaegu kõikidel patsientidel eelneb ebaselge tähndusega monoklonaalse gammopaatia (MGUS) faas. Peamised kliinilised haigustunnused on tingitud monoklonaalsest immuunglobuliinist paraproteiinist ja selle kuhjumisest seerumis ja/või uriinis, aga ka osteolüütilisest aktiivsusest. Haiguse progresseerumisel väheneb süveneva immuunpuudulikkuse foonil organismi vastupanuvõime infektsioonidele, tekib luude destruktsioon luuvalu, patoloogiliste murdude ja hüperkaltseemiaga, aneemia, neerupuudulikkus, aga ka neuroloogilised komplikatsioonid. Vaatamata kõrgdoosis tsütostaatilisele ravile ei ole võimalik haigusest terveneda. Diferentsiaaldiagnoos Diferentsiaaldiagnostiliselt tuleb hulgimüeloomi eristada teistest monoklonaalset gammopaatiat põhjustavatest seisunditest nagu ebaselge tähendusega monoklonaalne gammopaatia, luu üksikplasmatsütoom, luuväline üksikplasmatsütoom, hulgi üksikplasmotsütoomid ja amüloidoos. Eristamine põhineb peamiselt luuüdi morfoloogilisel uuringul ning müeloomile iseloomulike kliiniliste haigustunnuste esinemisel. Kuna ebaselge tähendusega monoklonaalne gammopaatia, luu üksikplasmatsütoom, luuväline üksikplasmatsütoom ja hulgi üksikplasmotsütoomid võivad aja jooksul progresseeruda agressiivsemaks haiguseks, sealhulgas ka hulgimüeloomiks, käsitletakse antud ravijuhises ka nende seisundite diagnostilisi kriteeriume, ravi ja jälgimistaktikat. 4. Diagnostilised kriteeriumid, uuringud 4.1. Ebaselge tähendusega monoklonaalne gammopaatia (MGUS) Ebaselge tähendusega monoklonaalne gammopaatia (monoclonal gammopathy of unknown significance) monoklonaalse valgu (M-komponendi) esinemine patsiendil, kellel ei saa diagnoosida hulgimüeloomi, makroglobulineemiat, amüloidoosi või lümfoproliferatiivset haigust Monoklonaalsete gammopaatiate sagedus tõuseb seoses eaga: >25 aastastel 1%-l, >70 aastastel 3%-l, >80 aastastel 10%-l, >90 aastastel 14%-l Ravi ei vaja; patsiente jälgitakse esialgu 3 kuulise vahega, et kindlaks teha, kas M-

5 -5- komponent püsib stabiilsel tasemel; kui selle suurenemist ei esine, kontroll 6-12 kuu järel Kulg: 25%-l haigus progresseerub ja areneb hulgimüeloom, makroglobulineemia, amüloidoos või lümfoproliferatiivne haigus; keskmine aeg progressiooniks 10 aastat ja see võib oluliselt varieeruda (2-29 aastat) Ebaselge tähendusega monoklonaalse gammopaatia diagnostilised kriteeriumid 1) M-proteiin seerumis < 30 g/l 2) Luuüdi aspiraadis klonaalseid plasmarakke < 10%, trepaanbiopsial vähene plasmarakuline infiltratsioon 3) Teisi B-rakulisi lümfoproliferatiivseid haigusi ei esine 4) Puudub müeloomist tingitud organi või koe düsfunktsioon Müeloomist tingitud organi või koe düsfunktsiooni väljendused 1) Hüperkaltseemia: seerumi Ca tõus > 0,25 mmol/l normi ülemisest piirist kõrgemale või > 2,75 mmol/l 2) Neerupuudulikkus: kreatiniin > 173 mmol/l 3) Aneemia: hemoglobiin 20 g/l allpool normi piiri või hgb < 100 g/l 4) Lüütilised kolded või osteoporoos koos kompressioonfraktuuridega 5) Muud: hüperviskoossuse sündroom, amüloidoos, korduvad bakteriaalsed infektsioonid ( > 2 episoodi 12 kuu jooksul) 4.2. Luu üksikplasmatsütoom, luuväline üksikplasmatsütoom ja hulgi üksikplasmotsütoomid. Plasmarakulised kasvajad, mille puhul esineb üksik või mitu luulesiooni või pehmekoelist massi, mis koosnevad monoklonaalsetest plasmarakkudest Luu üksikplasmatsütoom Keskmine vanus diagnoosimisel 55 aastat Kahjustab põhiliselt teljelist skeletti, eriti lülisamba lülikehasid Meeste : naiste suhe 2:1 60%-l haigetest esineb diagnoosimisel M-komponent >75%-l haigetest areneb keskmiselt 2-4 aasta jooksul hulgimüeloom 10 aasta elulemus 40-50%

6 -6- Luu üksikplasmatsütoomi diagnostilised kriteeriumid 1) Üksik klonaalsetest plasmarakkude kasvust tingitud luudestruktsiooni kolle 2) Luuüdi tsütoloogilisel ja histoloogilisel uuringul normaalne leid 3) Skeleti röntgenleid (mis hõlmab ka pikad toruluud) väljaspool primaarkollet patoloogiata 4) Spetsiifilisest protsessist tingitud aneemia, hüperkaltseemia, neerupuudulikkus puuduvad 5) Seerumis või uriinis ei esine monoklonaalset immuuunglobuliini või leidub seda vähesel hulgal ( IgG < 35 g/l, IgA < 20 g/l, monoklonaalne Ig kappa või lambda < 1,0 g/24 h uriinis) Luuväline üksikplasmatsütoom Esineb harvemini ja on parema prognoosiga kui luu üksikplasmatsütoom, kuna enamus juhte on ravitavad lokaalse kiiritusraviga 90% juhtudest diagnoositakse pea ja kaela piirkonnas (ninaõõs, siinused, suuneel, süljenäärmed, kõri), ülejäänud juhtudel esineb gastrointestinaaltraktis, testises, kusepõies, ureetras, rinnas, munasarjas, kopsus, pleural, kilpnäärmes, silmakoopas, ajus, nahas Meeste : naiste suhe 3:1 Monoklonaalne paraproteiin leitakse vähem kui 25%-l haigetest Hulgimüeloom areneb <30 %-l 10 aasta elulemus 70% Luuvälise üksikplasmatsütoomi diagnostilised kriteeriumid 1) Üksik luuväline klonaalsetest plasmarakkudest koosnev mass 2) Luuüdi tsütoloogilisel ja histoloogilisel uuringul normaalne leid 3) Skeleti röntgenleid, mis hõlmab ka pikad toruluud, patoloogiata 4) Aneemia, hüperkaltseemia või neerupuudulikkus puuduvad 5) Seerumis või uriinis ei esine monoklonaalset immuuunglobuliini või on see < 20g/l Hulgi üksikplasmotsütoomid Hulgi solitaarsed plasmotsütoomid, mis võivad olla retsidiveeruvad esinevad umbes 5% eelnevalt teadaoleva üksikplasmotsütoomiga patsientidest

7 -7- Hulgi üksikplasmotsütoomide diagnostilised kriteeriumid 1) Seerumis või uriinis ei esine monoklonaalset immuuunglobuliini 2) Üle ühe luus või luuväliselt asetsevat plasmarakkudest koosnevat massi Soovitavad uuringud luu üksikplasmatsütoomiga ja luuvälise üksikplasmatsütoomiga patsientidel Vereanalüüs (leukotsüütide, erütrotsüütide, trombotsüütide arv, hemoglobiin; äigepreparaadi mikroskoopiline uuring) Biokeemilised analüüsid, sh. LDH, CRV, albumiin, kreatiniin, kaltsium 2-mikroglobuliin Seerumi immunoglobuliinid Seerumi ja uriini valkude elektroforees ja immunofiksatsioon Luuüdi tsütoloogiline ja histoloogiline uuring Lesioonist / koldest võetud bioptaadi morfoloogiline/immuunhistokeemiline uuring Skeleti röntgenülesvõtted: lülisamba kaela-, rinna- ja lumbaalosa, kolju, rindkere, vaagen, õlavarreluud ja reieluud Luuvälise üksikplasmatsütoomi korral lesiooni ulatuse hindamine KT või MRT uuringul Lisauuringud: Vaagna, reie- ja õlavarreluude proksimaalsete osade MRT Luuüdi plasmarakkude immuunfenotüpeerimine ja molekulaarne hinnang PET uuring 4.3. Loiu kuluga ehk indolentne müeloom Loiu kuluga müeloom on ebaselge tähendusega monoklonaalse gammopaatia ja hulgimüeloomi vahevorm Haigetel võib olla ilma ravita haiguse indolentne kulg kuid või aastaid Keskmine aeg indolentse müeloomi progressiooniks hulgimüeloomiks on 1-2 aastat Indolentse müeloomi diagnostilised kriteeriumid 1) Monoklonaalne valk seerumis 30 g/l

8 -8-2) Monoklonaalsed plasmarakud luuüdis 10% ja/või koe biopsial 3) Müeloomist tingitud organite düsfunktsioon puudub 4) Kriteeriumid ebaselge tähendusega monoklonaalse gammopaatia, hulgimüeloomi, luu üksikplasmatsütoomi või luuvälise üksikplasmatsütoomi diagnoosimiseks puuduvad 4.4. Multiipelne ehk hulgimüeloom Müeloomi diagnostilised kriteeriumid (I variant) 1) Monoklonaalsed plasmarakud luuüdis 10% ja/või koe biopsial plasmatsütoom 2) Monoklonaalne valk seerumis ja/või uriinis 3) Müeloomist tingitud organi või koe düsfunktsioon: hüperkaltseemia, neerupuudulikkus, aneemia, lüütilised luulesioonid või osteoporoos Müeloomi diagnostilised kriteeriumid (II variant) Põhikriteeriumid 1) Plasmatsütoom koe biopsial 2) Luuüdis plasmarakke > 30% 3) Monoklonaalne immuunoglobuliin seerumi ja/või uriini elektroforeesil IgG > 35 g/l IgA > 20 g/l kappa või lambda ahela ekskretsioon >1,0 g /24 tunni uriinis amüloidoosi puudumisel Lisakriteeriumid 1) Luuüdi plasmatsütoos 10-30% 2) Monoklonaalse immuunoglobuliini kontsentratsioon on väiksem, kui põhikriteeriumite punktis 3 3) Lüütilised luumuutused 4) Normaalsete immunoglobuliinide kontsentratsioon on madal IgM < 0,5 g/l IgA < 1,0 g/l IgG < 6 g/l Plasmarakulise müeloomi diagnoos leiab kinnitust, kui haigusnähtudega patsiendil

9 -9- esineb vähemalt üks põhi- ja üks lisakriteerium või kolm lisakriteeriumi. Mittesekreteeriva müeloomi diagnostilised kriteeriumid 1) M-komponenti seerumis ja/või uriinis immunofiksatsioonil ei esine 2) Luuüdi klonaalne plasmatsütoos 10% või plasmatsütoom 3) Müeloomist tingitud organi või koe düsfunktsioon Soovitavad uuringud hulgimüeloomi puhul Anamnees ja objektiivne leid Vereanalüüs (leukotsüütide, erütrotsüütide, trombotsüütide arv, hemoglobiin; äigepreparaadi mikroskoopiline uuring) Biokeemilised analüüsid, sh. kaltsium, kreatiniin, albumiin, CRV, LDH β2-mikroglobuliin Seerumi immunoglobuliinid Seerumi ja uriini valkude elektroforees ja immunofiksatsioon Seerumi vabad kerged ahelad (kappa/lambda) Luuüdi tsütoloogiline ja histoloogiline uuring, tsütogeneetiline uuring ning plasmarakkude immuunfenotüpeerimine läbivoolu-tsütomeetrial ja/või immunohistokeemia treapaanbioptaadil Skeleti röntgenülesvõtted: lülisamba kaela-, rinna- ja lumbaalosa, kolju, rindkere, vaagen, õlavarreluud ja reieluud 4.5. Harvaesinevad müeloomid Siia gruppi kuuluvad plasmarakuline leukeemia, IgD, IgE, IgM ning mittesekreteeriv müeloom; moodustavad 7% kõikidest müeloomidest. Plasmarakuline leukeemia o Perifeerses veres esineb 20% ja/või absoluutarvudes >2,0 x 10 9 /l tsirkuleerivaid plasmarakke o Plasmarakuline leukeemia võib olla nii primaarne kui sekundaarne hulgimüeloomile o Haigus on halva prognoosiga, keskmine elulemus 8-12 kuud; elulemus on parem patsientidel, kellel teostatakse autoloogne vereloome tüvirakkude siirdamine ja keda on ravitud bortesomiibiga IgD, IgE, IgM müeloom

10 -10- o IgD müeloom moodustab 1,8% kõikidest müeloomidest ja haiguse kliinilised tunnused on sarnased teistele müeloomidele, ent Bence- Jones i proteinuuria, ekstramedullaarne haaratus ja lüütilised luukahjustused esinevad sagedamini o IgE müeloome on vähe kirjeldatud, need juhud on kliiniliselt sarnased IgD müeloomile ning mõlemat tüüpi müeloomid on halva prognoosiga o IgM müeloomid moodustavad ainult 0,4% kõikidest müeloomidest, oluline on diferentsiaaldiagnoos teistest IgM sekreteerivatest haigustest nagu Waldenströmi makroglobulineemia; sageli esineb t(4;11) ja prognoos on halb Mittesekreteeriv müeloom o Võib põhjustada diagnostilisi probleeme, kuna seerumis ega uriinis ei esine paraproteiini o Seerumi vabade ahelate määramine on informatiivne kahel kolmandikul patsientidel o Kliiniline pilt on sarnane tavalisele müeloomile, kuid aneemia ja lüütilised lesioonid esinevad sagedamini, samas neerupuudulikkus on harvaesinev 5. Müeloomi staadiumid ja prognostilised faktorid Müeloomi staadiumid (Durie/Salmon) I staadium (müeloomirakkude hulk <0,6 x /m 2 ) Kõik järgnevad Hemoglobiin > 100 g/l Seerumi kaltsium normaalne või < 2,6 mmol/l Röntgenoloogilisel uuringul normaalne luustruktuur või üksik luu plasmatsütoom ( 1 luulesioon) Madal monoklonaalse paraproteiini sisaldus IgG < 50 g/l IgA < 30 g/l Immuunglobuliini kergete ahelate hulk < 4 g/24 tunni uriinis II staadium (müeloomirakkude hulk 0,6-1,2 x /m 2 )

11 -11- Haigusjuhud, mida ei saa klassifitseerida ei I ega III staadiumi III staadium (müeloomirakkude hulk >1,2 x /m 2 ) Vähemalt üks järgnevatest Hemoglobiin < 85 g/l Seerumi kaltsium > 3,0 mmol/l Röntgenoloogilisel uuringul väljendunud lüütilised luumuutused (>3 luulesiooni) Kõrge monoklonaalse paraproteiini sisaldus IgG > 70 g/l IgA > 50 g/l Immuunglobuliini kergete ahelate hulk >12 g/24 tunni uriinis Alaklassifikatsioon (A või B) A: normaalne neerufunktsioon (seerumi kreatiniin < 200 mol/l) B: häirunud neerufunktsioon (seerumi kreatiniin > 200 mol/l) Müeloomtõve rahvusvaheline staadiumite süsteem ISS (International Staging System, Greipp et al) Staadium Kriteeriumid Keskmine elulemus (kuud) I II 2-mikroglobuliin < 3500 mg/l; S-albumiin > 35 g/l 2-mikroglobuliin < 3500 mg/l; S-albumiin < 35 g/l või 2-mikroglobuliin mg/l 62 kuud 45 kuud III 2-mikroglobuliin > 5500 mg/l 29 kuud

12 -12- Prognostilised faktorid Faktor Tähendus Kliinilised Vanus Üldseisund Noorem - soodne Halb - ebasoodne Rutiinsed laboratoorsed testid 2-mikroglobuliin Seerumi albumiin Seerumi kreatiniin LDH CRV Hemoglobiin Trombotsüütide arv Kõrge - ebasoodne Madal - ebasoodne Kõrge - ebasoodne Kõrge - ebasoodne Kõrge - ebasoodne Madal - ebasoodne Madal - ebasoodne Spetsiaalsed testid Plasmarakkude morfoloogia Plasmoblastne - ebasoodne Luuüdi tsütogeneetika Standardne tsütogeneetika Hüpodiploidne/13 kromosoomi deletsioon 6. Ravi FISH t(4;14), t(14;16), del 17, del 13, ebasoodne prognoos 6.1. Ravi alustamise näidustused Keemiaravi on näidustatud sümptomaatilise müeloomi raviks Keemiaravi võib kaaluda ka patsientidel, kellel tõuseb M-valgu kontsentratsioon, ent puudub müeloomist tingitud organkahjustus Keemiaravi ei ole näidustatud ebaselge tähendusega monoklonaalse gammopaatia või loiu kuluga müeloomi korral; ravi ei alustata seni, kuni pole müeloomist tingitud organi või koe düsfunktsiooni

13 -13- Asümptomaatilise müeloomiga patsiente võib 3 kuulise intervalliga jälgida müeloomist tingitud organi või koe düsfunktsiooni suhtes, määrates seerumi ja uriini M-valku (ja näidustusel kergeid ahelaid); luuüdi ja skeleti uuringud on soovitav teostada enne ravi alustamist. Patsientidel, kellel esinevad röntgenoloogiliselt luumuutused, tuleb ravi alustada koheselt (kõrge risk haiguse progressiooniks) 6.2. Ravivastuse hindamise kriteeriumid IMWG (International Myeloma Working Group) ravivastuse hindamise kriteeriumid (Durie, Rajkumari j) Ravivastuse alakategooria Jäigem/täpsustatud/kõrgekvaliteetne täielik ravivastus (Stringent complete response) Ravivastus Täielik ravivastus + -normaalne seerumi vabade kergete ahelate suhe -immuunfenotüpiseerimisel puuduvad aberrantsed plasmarakud Täielik ravivastus -seerumi ja uriini immuunfiksatsioon negatiivne Väga hea osaline ravivastus -seerumi ja uriini M-valk on detekteeritav immuunfiksatsioonil, ent ei ole tuvastatav elektroforeesil Või - 90% seerumi M-komponendi vähenemine ning 24 tunni uriinis M-valgu langus 90% või <100 mg/24 h Osaline ravivastus Stabiilne haigus - 50% seerumi M-komponendi vähenemine ning 24 tunni uriinis M-valgu langus 90% või <200 mg/24 h -ei vasta täieliku, väga hea osalise, osalise ravivastuse või progresseeruva haiguse kriteeriumitele

14 -14- IMWG ravivastuse hindamise kriteeriumid (Durie, Rajkumari j): haiguse progressioon ja retsidiiv Retsidiivi alakategooria Progresseeruv haigus Retsidiivi kriteeriumid Vähemalt üks järgnevatest: - 25% seerumi M-valgu tõus 3 kuu jooksul (abs. tõus peab olema 5 g/l) - 25% uriini M-valgu tõus 3 kuu jooksul (absoluutne tõus peab olema 200 mg/24 tunni uriinis) - 25% vabade ahelate suhte suurenemine (ainult pt-del, kellel ei ole mõõdetavat seerumi ja uriini M-valku, absoluutne tõus peab olema 10 mg/dl) - 25% plasmarakkude hulga suurenemine luuüdis ( absoluutne protsent peab olema 10% ) -uute luulesioonide või pehmete kudede plasmatsütoomi(de) teke -hüperkaltseemia teke Kliiniline retsidiiv Vähemalt üks järgnevatest: -uute luulesioonide või pehmete kudede plasmatsütoomi(de) teke -olemasolevate plasmatsütoomide või luulesioonide suurenemine -üks järgnevatest, mis on seostatav müeloomiga: *hüperkaltseemia teke *aneemia teke (hemoglobiini langus 2 g/dl) *seerumi kreatiniini tõus

15 -15- Retsidiivi alakategooria Retsidiiv täielikust ravivastusest Retsidiivi kriteeriumid Vähemalt üks järgnevatest: -seerumi või uriini M-valgu taasmääratavus immuunfiksatsioonil või elektroforeesil -plasmarakkude hulga suurenemine luuüdis >5% -progressiooni tunnuste ilmnemine (uus plasmatsütoom, uus lüütiline luukolle) 6.3. Esmavaliku ravi Luu üksikplasmatsütoomi ravi Kiiritusravi Põhiline ravimeetod, potentsiaalselt kuratiivne Haiguskolle < 5 cm 40 Gy fraktsioneeritult 20 x Haiguskolle > 5 cm suurem doos, kuni Gy fraktsioneeritult 25 x Kiiritusravi ebaefektiivsuse korral jätkatakse kemoteraapiaga (vt. allpool) Patsiendid, kellel on esmaselt refraktaarne haigus, tuleb uuesti üle vaadata hulgimüeloomi suhtes; patsientidel, kellel algul diagnoositakse luu üksikplasmatsütoom, ent kellel leitakse MRT-l haiguskolded ka mujal, on tegemist hulgimüeloomiga ja neid ravitakse vastavalt ravijuhisele Risk hulgimüeloomi arenguks on suurem patsientidel, kellel peale kiiritusravi jääb püsima paraproteiin Kirurgiline ravi Luu üksikplasmatsütoomi puhul on valikravimeetodiks kiiritusravi Kirurgiline ravi on näidustatud patsientidel, kellel tekib valusündroom, mis on põhjustatud lülisamba lülikehade kompressioonist, vertebraalsest ebastabiilsusest, seljaaju kompressioonist või eelnevate kombinatsioonist Spinaalse plasmatsütoomi puhul on soovitav ortopeedi ja/või neurokirurgi konsultatsioon Keemiaravi Adjuvantset kemoteraapiat võib pidada näidustatuks vaid patsientidele, kellel on

16 -16- kõrgem risk haiguse progressiooniks esineb masstuumor (> 5 cm) Luu üksikplasmatsütoomi jälgimine Esimesed 6 kuud 4-8 nädala tagant, edaspidi 3-6 kuu järel (kliiniline veri, biokeemia, immuunoglobuliinid, seerumi ja uriini paraproteiin) Luude röntgenuuring tehakse 1x aastas või vastavalt sümptoomidele, luuüdi uuring vastavalt kliinilisele vajadusele Luuvälise üksikplasmatsütoomi ravi Kiiritusravi Valikravimeetod Haiguskolle < 5 cm 40 Gy fraktsioneeritult 20 x Haiguskolle > 5 cm ( masstuumor ) Gy fraktsioneeritult 25x Kui on haaratud kaela lümfisõlmed, kiiritatakse ka neid; Waldeyeri ringi esimese regionaalse levikutee lümfisõlmed peavad olema haaratud kiiritusvälja Kirurgiline ravi Radikaalne kirurgiline ravi pea ja kaela piirkonna puhul ei ole näidustatud, kuna valikravimeetodiks on kiiritusravi; teiste lokalisatsioonide puhul võib kaaluda plasmatsütoomi kirurgilist eemaldamist Kui haigel on teostatud tuumori täielik kirurgiline eemaldamine (resektsioonipiirid negatiivsed), siis adjuvantset kiiritusravi pole vaja teha Kui tuumor ei ole eemaldatud täielikult, siis peab patsient saama adjuvantset kiiritusravi Keemiaravi Adjuvantset kemoteraapiat võib kasutada patsientidel, kellel on haiguskolle >5 cm Kemoteraapia on näidustatud refraktaarse ja/või retsidiveerunud haigusega patsientidele, ravi viiakse läbi vastavalt hulgimüeloomi ravijuhisele Luuvälise üksikplasmatsütoomi jälgimine 4-8 nädala järel esimesed 6 kuud, seejärel 3-6 kuu järel esimese aasta vältel, edaspidi 1 x aastas (kliiniline veri, biokeemia, immuunoglobuliinid, seerumi ja uriini paraproteiin) KT või MRT iga 6 kuu järel esimese aasta vältel, edaspidi kliinilisel näidustusel

17 Hulgi üksikplasmotsütoomi ravi Ravi on väga varieeruv sõltudes patsiendi vanusest, kollete asukohast ja arvust ning eelnevast haigusvaba elulemuse pikkusest Eelnevalt kiiritusravi saanud patsiendi retsidiivi samas asukohas võib ravida täiendava kiiritusraviga Hulgilesioonide puhul või varase retsidiivi puhul võivad kasu saada keemiaravist ja autoloogsest vereloome tüvirakkude siirdamisest. Siirdamiseelselt on häid ravitulemusi saadud bortezomiibi ja talidomiidiga Loiu kuluga müeloomi ravi Ei vaja kemoteraapiat, kuuluvad jälgimisele ja/või toetavale ravile erütropoetiin ja/või bisfosfonaat ja/või muu ravi nagu Jälgimine Vähemalt iga 3 kuu järel (kliiniline veri, biokeemia, immuunoglobuliinid, seerumi ja uriini paraproteiin) Luude röntgenuuring tehakse 1x aastas või vastavalt sümptomitele, luuüdi uuring tehakse vastavalt kliinilisele vajadusele Loiu kuluga müeloomi progressioon Ravi vastavalt hulgimüeloomi ravijuhisele Hulgimüeloomi ravi Müeloomtõve ravi eesmärgiks on kontrollida haigust, parandada elukvaliteeti, pikendada patsientide elulemust Paljud uuringud on näidanud, et pikaajalise elulemuse seisukohast on oluline saavutada võimalikult hea ravivastus esmase induktsioonraviga ja võimalikult paljudel täielik ravivastus pärast siirdamist; selle tulemusena on patsientidel pikem progressioonivaba ja üldine elulemus IA staadiumi müeloomtõbi ei vaja keeemiaravi ning kuuluvad jälgimisele ja/või toetavale ravile nagu erütropoetiin ja/või bisfosfonaat ja/või muu ravi IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB st. esmavaliku ravi valik sõltub edaspidi planeeritavast ravist, üldseisundist, kaasuvatest haigustest ja patsiendi east Kõrg-doosis ravi koos autoloogsete vereloome tüvirakkude siirdamisega on efektiivne ravimeetod hulgimüelooomi korral, ent paljud patsiendid ei talu oma vanuse, kaasuvate haiguse või halva üldseisundi tõttu kõrg-doosi ravi

18 -18- Enne esmavaliku ravi alustamist on vaja otsustada, kas patsient on kandidaat autoloogseks vereloome tüvirakkude siirdamiseks või ei; sellest tuleneb kaks erinevat ravi võimalust Patsiendid, kellele on planeeritud autoloogne vereloome tüvirakkude siirdamine osana induktsioonravist Kaasaegsed Euroopa ja USA ravijuhised soovitavad kõrg-doosis ravi koos autoloogse vereloome tüvirakkude siirdamisega osana induktsioonravist esmasdiagnoositud noortel hulgimüeloomi patsientidel, kelle üldseisund on piisavalt hea, et siirdamist läbi viia Neil patsientidel on induktsioonravi eesmärgiks saavutada kiiresti võimalikult hea ravivastus minimaalse toksilisusega vereloome tüvirakkudele, et kindlustada edukas perifeerse vere tüvirakkude mobiliseerimine Varasematel aastatel oli ravi standardiks patsientidel, kellel planeeriti autoloogsete tüvirakkude kogumine, kõrg-doosis deksametasoonil baseeruvad skeemid nagu VAD, Cy-Dex; nendega saavutati üldine ravivastus 55-84% ning täielik ravivastus 8-28% Kaasajal soovitatakse induktsioonravi skeemides kasutada vähemalt ühte kolmest nn uuest ravimist - talidomiidi, bortesomiibi või lenalidomiidi, et parandada ravivastust; kõik need ravimid on näidanud oma efektiivsust müeloomtõve ravis ning on erinevate kõrvaltoimete profiiliga Kuna need kombineeritud raviskeemid (CTD, TAD, VD, PAD, CVD, CyBorDe jne) on efektiivsemad kui VAD ja Cy-Dex, siis soovitatakse VAD ja Cy-Dex skeemi induktsioonravis enam mitte kasutada Müeloomtõve ravis kasutatavate uute ravimite kõrvaltoimete võrdlus Talidomiid Bortesomiib Lenalidomiid Neutropeenia Ei Ei Ja Trombotsütopeenia Ei Ja Ja Neuropaatia Ja Ja Ei Kõhukinnisus Ja Madal risk Madal risk Kõhulahtisus Ei Ja Ei Unisus, uimasus Ja Ei Ei Väsimus Ja Ja Ja

19 -19- Talidomiid Bortesomiib Lenalidomiid Tromboosirisk Ja Ei Ja Manustamisviis suukaudne intravenoosne suukaudne Talidomiid Talidomiidil põhinevad kombineeritud induktsioonravi skeemid (TD, TAD, CTD) on näidanud oma efektiivsust võrreldes VADiga (RR 63-87% vs 54% ning CR 4-25% vs 3-7 %). Olulisemad talidomiidi kõrvaltoimed on venoosse tromboosiriski suurenemine, sensoorne perifeerne neuropaatia, kõhukinnisus, somnolentsus, lööve, arütmiad, kilpnäärme düsfunktsioon, kaasasündinud väärarendid Soovituslik doos talidomiidi jaoks kombinatsioonskeemides on 200 mg, kuigi kasutatakse ka madalamat doosi mg, mis võib olla sama efektiivne, ent vähem toksiline Bortesomiib Bortesomiibil baseeruvad kombineeritud ravi skeemid: VD, PAD, VCD, CyBorDe, üldine ravivastus 66-95%, täielik ravivastus 5-39% Põhilised kõrvaltoimed: perifeerne neuropaatia, kõhuvalu, kõhukinnisus, -lahtisus, hüpotensioon, trombotsütopeenia, väsimus; perifeerset neuropaatiat on käsitletud eraldi alajaotuses Trombotsüütide arv peaks olema > 30x 10 9 /l enne ravi alustamist ning vajadusel võib doosi redutseerida 1,0 mg/m 2 ; trombotsütopeenia nadiir tekib tavaliselt 11 päeval Bortesomiibravi vältel soovitatakse rakendada atsikloviir profülaktikat varicella zoster infektsiooni ohu tõttu. Lenalidomiid Lenalidomiid on suukaudselt manustatav talidomiidi analoog erineva kõrvaltoimete profiiliga II faasi uuringud on näidanud üldist ravivastust 76-91% ja täielikku remissiooni 2-39% patsientidel Lenalidomiidi kasutamisel soovitatakse koguda autoloogsed tüvirakud 6 kuu vältel lenalidomiid-ravi algusest Sadedasemad kõrvaltoimed on müelosupressioon ja tromboos

20 -20- Lenalidomiidi annust tuleb kohaldada vastavalt müelosupressioonile ja neerupuudulikkusele vt lisa tabel 2, 3 Eestis on ravi lenalidomiidiga näidustatud teise valiku ravina, kui ravi bortesomiibiga on vastunäidustatud või osutunud ebaefektiivseks, või on haigus pärast bortesomiibravi taastekkinud ning patsiendi üldseisund on hea (funktsionaalne klass 0-2 ECOG järgi) Induktsioonravi alustamisel tuleb arvestada individuaalseid riskifaktoreid nagu neerufunktsioon, trombootiline risk ja perifeerne neuropaatia Soovitused uue ravimi valimiseks o Süvaveenitromboosi risk bortesomiib o Perifeerne neuropaatia lenalidomiid o Neerupuudulikkus bortesomiib o Elab kaugel - talidomiid, lenalidomiid o Kui koostöö patsiendiga halb - bortesomiib Lisaks on kliinilistes uuringutes kasutatud ka raviskeeme, milles rakendatakse rohkem kui ühte uut ravimit, näiteks kombinatsioon VTD (bortesomiib, talidomiid, deksametasoon) annab üldise ravivastuse 82-92% koos täieliku ravivastusega 18-29%; arvestades kõrvaltoimete profiili, on vajalik ära oodata uuringute lõplikud tulemused, kas kõrgema ravivastusega kaasneb ka progressioonivaba ja üldise elulemuse paranemine Induktsioonravi patsientidel, kellele ei planeerita autoloogset siirdamist Enamasti vanemad patsiendid ja nende ravi eesmärk on saavutada maksimaalne kestev ravivastus minimaalse ravist tingitud toksilisusega; siia kuuluvad patsiendid, kelle ravi taluvus on erinev tingituna üldseisundist, kaasuvatest haigustest jm. Varasematel aastatel oli selliste patsientide esmaliini ravis laialdaselt kasutusel MP (melfalaan, prednisoloon) või CP (tsüklofosfamiid, prednisoloon) kombinatsioonravi, sealjuures melfalaan ja tsüklofosfamiid olid võrdse efektiivsusega Laialdaselt on kasutusel uute ravimite kombineerimine eelpooltoodud ravimitega Talidomiid Kombinatsioonravi MPT vs MP on uuritud viies randomiseeritud kliinilises uuringus esmaliini ravis

21 -21- Kõikides nendes uuringutes on MPT näidanud paremat ravivastust ja progressioonivaba elulemust võrreldes MP-ga, 2 uuringut näitasid ka elulemuse paranemist MPT-ga Talidomiidi doos oli uuringutes erinev, olles keskmiselt 200 mg päevas; võimalik, et piisavalt efektiivne on ka doos 100 mg päevas MPT annab võrreldes MP-ga rohkem neuroloogilisi kõrvaltoimeid, infektsioone, kardiaalset toksilisust ning tromboose Soovituslikud talidomiidi doosi redutseerimised on toodud tabelis 5 Kasutusel on MPT-le alternatiivne raviskeem CTD, vanematel kehvemas üldseisundis patsientidel kasutatakse redutseeritud doosides CTDa; uuringute tulemused näitavad MPT-ga võrdset efektiivsust, kuigi puuduvad progressioonivaba ja üldise elulemuse tulemused Bortesomiib ja lenalidomiid Efektiivsed, kui neid kasutada kombinatsioonravis koos steroidi ja alküleeriva preparaadiga MPV võrreldes MP-ga annab parema üldise ja täieliku ravivastuse 30 vs 4% täielik ravivastus, progressioonivaba elulemus 24 vs 16,6 kuud ning parema üldise elulemuse MPV patsientidel esines rohkem perifeerset neuropaatiat, gastrointestinaalseid komplikatsioone ning herpes zoster infektsiooni Perifeerse neuropaatia tõttu on viimastes uuringutes kasutatud ka 1 x nädalas manustatavat bortesomiibi doosi, mis on paremini talutav ja efektiivsuselt võrdne (vt. tabel 6) MPR annab sarnase ravivastuse MPT-ga Lenalidomiidi kasutamisel koos madalas doosis deksametasooniga on üldine elulemus 1 aasta järel 96% vs 86% võrreldes kõrg-doosi deksametasooni ja lenalidomiidiga; deksametasooni doos määratakse individuaalselt võttes arvesse kaasuvaid haigusi, ravi taluvust ja patsiendi üldseisundit. Lenalidomiidiga ravitakse patsiente kuni haiguse progressioonini. Üldiselt on soovituslik esmaliini ravi selles vanusegrupis MPT või VMP Vanemad raviskeemid Melfalaan / prednisoloon (MP) Ravivastus - 50% (40-60%), täielik ravivastus 1-5%

22 -22- Neutrofiilide hulk peab olema >1,0 x10 9 /l ja trombotsüütide hulk >50-75 x10 9 /l enne ravi alustamist; ravikuuri korratakse 4-6 nädala järel Ravi jätkatakse kuni platoofaasini (paraproteiini tase stabiilne 3 kuud, transfusioonsõltumatu, minimaalsete sümptomitega) ja seejärel lõpetatakse; kemoteraapia jätkamine platoofaasis ei pikenda ravivastuse püsimist Melfalaani tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esineb neerupuudulikkus Tsüklofosfamiid / prednisoloon (CP) Tsüklofosfamiid on võrreldes melfalaaniga ravivastuse ja elulemuse poolest efektiivsuselt võrdne Tsüklofosfamiidi võib kasutada patsientidel, kes on kandidaadid MP raviks, ent kellel kliinilises veres esineva tsütopeenia ( neutrofiilide hulk < 1,0 x10 9 /l ja trombotsüütide hulk <50 x10 9 /l ) tõttu on melfalaanravi vastunäidustatud; ravi jätkatakse kuni platoofaasini ja seejärel lõpetatakse Tsüklofosfamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esineb neerupuudulikkus Tsüklofosfamiid kahjustab vähem tüvirakke võrreldes melfalaaniga Kõrgdoosis deksametasoon Näidustatud esmaseks raviks haigetele, kellel kemoteraapia on vastunäidustatud, s.t. kellel esineb raske pantsütopeenia või kes vajavad ekstensiivset lokaalset kiiritusravi; sobib primaarseks raviks neerupuudulikkusega haigetel ja seljaaju kompressiooni korral Ravivastus 40-50% Kõrgdoosi deksametasooni kasutamise järel võib ravi jätkata autoloogse vereloome tüvirakkude siirdamisega 6.4. Kõrgdoosis keemiaravi ja vereloome tüvirakkude siirdamine Autoloogne vereloome tüvirakkude siirdamine Kõrgdoosis tsütostaatiline ravi koos autoloogse vereloome tüvirakkude siirdamisega ei ole müeloomi puhul kuratiivne, > 90%-l patsientidest haigus retsidiveerub Täielik ravivastus saadakse 24-75%-l haigetest, keskmine aeg progressiooni või retsidiivini on kuud

23 -23- Keskmine elulemus on 4-5 aastat, mis on statistiliselt parem kui konventsionaalse tsütostaatilise ravi puhul; protseduurist tulenev surevus on <1%. Vereloome tüvirakkude vahetul mobilisatsiooni eel tuleks hoiduda ravist alküleerivate ravimitega; kui patsient saab induktsioonravis lenalidomiidi >4 tsükli, tuleks autoloogsed vereloome tüvirakud koguda hiljemalt 4 tsükli järel. Enamuses keskustes kasutatakse siirdamiseelseks raviks kõrgdoosis melfalaani 200 mg/m 2, kogukeha kiirituse kasutamine on seotud suuremate kõrvalnähtudega olemata sealjuures efektiivsem kõrgdoosis melfalaanist Ülekantavate tüvirakkude puhastamine (purging) ei anna olulist kliinilist efekti Eelistatult kasutada perifeerse vere vereloome tüvirakke väiksema kontaminatsiooniohu ning saadud suurema hulga vereloome tüvirakkude tõttu Kõrgdoosis tsütostaatiline ravi koos vereloome tüvirakkude siirdamisega on näidustatud patsientidele vanuses kuni 65 eluaastat, vanuses eluaastat sõltub siirdamise läbiviimine patsiendi seisundist ja kaasnevatest haigustest, üle 70 eluaasta reeglina kõrgdoosis ravi ei rakendata seoses suurenenud ravist tulenevate riskidega Halvenenud neerufunktsioon (kreatiniini kliirens <50ml/min ja/või kreatiniini kontsenratsioon seerumis >265 μmol/l) ei ole absoluutseks vastunäidustuseks, kuid sellisel juhul peaks kõrgdoosis ravi läbi viidama keskuses, kus on kompentents selliste haigete raviks; peale siirdamist vabaneb dialüüsidest 24% dialüüssõltuvatest müeloomihaigetest Ajaliselt võib kõrgdoosis ravi ja vereloome tüvirakkude siirdamise planeerida koheselt peale esimese liini ravi või alternatiivse variandina alles haiguse retsidiveerumisel/ progresseerumisel Teistkordne kõrgdoosis ravi ja vereloome tüvirakkude siirdamine haiguse retsidiveerumisel/progresseerumisel on arvestatav ravi variant, eriti juhtudel kui esimese kõrgdoosis ravijärgse remissiooni kestvus oli üle 1 aasta Soovitus on koguda ja säilitada piisaval hulgal tüvirakke teistkordse transplantatsiooni jaoks Tandemtransplantatsioonide osa müeloomtõve ravis ei ole siiani selge, uuringud on näidanud planeeritud tandemtransplantatsioonide puhust pikemat elulemust juhtudel, kus esimese siirdamise järgselt oli tegemist olulise residuaalse haigusega (s.t. kellel ei saavutatud esimese siirdamise järgselt täielikku või väga head osalist ravivastust)

24 -24- Tandemtransplantatsioonide teostamine on näidustatud kliiniliste uuringute raames Perifeerse vere tüvirakkude mobiliseerimine Tüvirakud mobiliseeritakse peale 3-4 induktsioonravi kuuri (kui M-valk <10 g/l või kui on tegemist vähemalt stabiilse haigusega) Vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks kasutatakse tsüklofosfamiidil 2-4 g/m2 või ifosfamiidil baseeruvaid (kombinatsioonis epirubitsiini ja deksametasooniga) raviskeeme+g-csf Halb mobiliseerija: näidustatud Plerixafor Allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine Allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine müeloomi puhul on seotud suurte riskidega, transplantatsioonist tulenev surevus ulatub 20-30%-ni Vaatamata siirik müeloomi vastasele efektile on retsidiivide sagedus suur ulatudes keskmiselt 7%-ni aastas Konventsionaalset allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist tuleb kaaluda noorematel patsientidel, kellel on perekonnast pärinev HLA poolest sobiv CMV negatiivne samast soost doonor Redutseeritud intensiivsusega konditsioneerimisskeemiga allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine on alternatiiviks konventsionaalsele allogeensele vereloome tüvirakkude siirdamisele olles oluliselt väiksema transplantatsioonist tuleneva surevusega Doonori lümfotsüütide infusioon Doonori lümfotsüütide infusioon on üheks ravimeetodiks retsidiivide puhul peale allogeenset vereloome tüvirakkude transplantatsiooni Doonori lümfotsüütide infusiooni kasutatakse residuaalse haiguse puhul peale redutseeritud intensiivsusega konditsioneerimisskeemiga allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist 6.5. Säilitav ravi Varasematel aastatel säilitatavat ravi tavaliselt ei kasutatud Seoses uute ravimite kasutuselevõtuga on järjest olulisemaks muutunud esmaliini ravi järel säilitusraviga remissiooni pikendamine Säilitusravi talidomiidiga võib parandada haigusvaba ning üldist elulemust pat-

25 -25- sientidel, kellel ei saavutata vähemalt väga head osalist ravivastust peale kõrgdoosis ravi; talidomiidi doos ei tohiks ületada 150 mg päevas; ei ole teada, kui kaua peaks säilitusravi talidomiidiga jätkuma (12 kuud vs progressioonini) Talidomiidiga säilitusravi ei soovitata patsientidele, kellel esineb 13q deletsioon. Säilitusravi talidomiidiga eakatel patsientidel, kellel ei teostata autoloogset siirdamist, on kliiniliste uuringute objektiks Kuigi esialgsete andmete kohaselt on säilitusravil lenalidomiidi ja bortesomiibiga head tulemused, ei soovitata neid ravimeid praegu säilitusravis kasutada väljaspool kliinilisi uuringuid Autoloogse vereloome tüvirakkude siirdamise järgselt varasematel aastatel kasutatud konventsionaalset -interferooni enam säilitusravis ei soovitata; samuti ei soovitata praegu säilitusravi glükokortikoidiga. Käigus on uuringud pegüleeritud interferooniga 6.6. Müeloomi ravi algoritm Hulgimüeloomi esmasdiagnoos Hulgimüeloom Loiu kuluga müeloom ei vaja ravi Ei ole kandidaat vereloome tüvirakkude siirdamiseks Vereloome tüvirakkude siirdamise kandidaat Esimese valiku ravi: MPT, MP, MPV Induktsioon: kombineeritud ravi bortesomiibi või talidomiidiga? Vereloome tüvirakkude mobiliseerimine ja separeerimine Varane vereloome tüvirakkude siirdamine Konventsionaalsetes doosides tsütostaatiline ravi, vereloome tüvirakkude siirdamine haiguse progressiooni või retsidiivi tekkimisel

26 Teise valiku ravi Refraktaarne haigus Primaarselt refraktaarne haigus defineeritakse kui haigus, mis ei reageeri ravile 6 nädala järel, s.t. ei saavutata vähemalt osalist ravivastust või kui haigus progresseerub: tekib 25% M-komponendi suurenemine, organite düsfunktsioon või halveneb organite funktsioon Primaarselt refraktaarse haiguse käsitlus erineb sõltuvalt sellest, kas patsient on/ei ole kõrg-doosi ravi kandidaat Patsiendid, kes on kõrg-doosi ravi kandidaadid Induktsioonravile refraktaarsed patsiendid jagunevad kahte gruppi Stabiilse ehk mitteprogresseeruva haigusega patsiendid o Uuringud on näidanud, et stabiilse haiguse puhul võib olla efektiivne kõrg-doosis keemiaravi koos autoloogse vereloome tüvirakkude siirdamisega o Otsus, kas minna edasi tüvirakkude mobiliseerimisega, sõltub kaasuvatest haigustest, eelneva ravi toksilisusest (taluvusest) ja luuüdi infiltratsiooni ulatusest o Luuüdi ulatusliku infiltratsiooni korral on 2 võimalust kasutada mobilisatsiooni skeemis tsisplatiini sisaldavat raviskeemi, mis on mitte-ristreageeriv eelneva raviga ja teoreetiliselt võiks vähendada kasvajalist infiltratsiooni enne kõrg-doosi ravi; eelduseks on normaalne neerufunktsioon patsientidele, kes on piisavalt heas üldseisundis (piisav luuüdi reserv, ei esine olulist toksilisust eelneva ravi foonil), on soovitav kasutada teise rea ravi enne tüvirakkude mobiliseerimist ja siirdamist, et saavutada parem ravivastus, mis korreleerub ka parema elulemusega. Progresseeruva haigusega patsiendid o Soovitav on kasutada bortesomiibi sisaldavat ravi, kui induktsioonravi koosseisus oli talidomiid o Kui induktsioonravis ei kasutatud talidomiidi, siis võib ka talidomiid olla valikuks, näiteks CTD või DT-PACE o Patsientidel, kellel eelneva ravi foonil on kujunenud 2. astme peri-

27 -27- feerne neuropaatia, võib kasutada ka teisi tsisplatiini sisaldavaid raviskeeme või lenalidomiidi Patsiendid, kes ei ole kõrg-doosi ravi kandidaadid Haigus, mis ei reageeri induktsioonravile, võib jääda kliiniliselt stabiilseks pikaks ajaks ja seetõttu need patsiendid ei pruugi vajada kohest ravi, nad vajavad sagedast jälgimist Need patsiendid, kes siiski vajavad ravi haiguse progressiooni tõttu, peaksid saama teise liini ravis kindlasti alternatiivse uue ravimi, näiteks VMP kui induktsioonravi oli CTDa Retsidiivi ravi Retsidiivi ravi peab olema individuaalne, mis võtab arvesse retsidiivi tekke aega, vanust, eelnevat ravi, luuüdi funktsioon ja patsiendi eelistusi Ekstensiivsed kliinilised uuringud soovitavad kasutada talidomiidil, bortesomiibil ja lenalidomiidil baseeruvaid raviskeeme nii esimese kui järgnevate retsidiivide korral Talidomiidi, bortesomiibi ja lenalidomiidi kliiniline efektiivsus ei sõltu saadud raviliinide arvust ega ravi tüübist, mida patsient on eelnevalt saanud Ravivastuse parandamiseks soovitatakse kombineerida talidomiidi, bortesomiibi või lenalidomiidi deksametasooni +/- kemoteraapiaga Kui ravi lõpetamisest on möödunud üle 6 kuu, on näidustatud sama ravi taasalustamine; ka lühema perioodi korral võib kaaluda sama ravi taasalustamist, kui kaasuvate haiguste, vanuse jm. tõttu puuduvad alternatiivid; variandiks on ka preparaadi vahetus toimerühma sees, nt. melfalaani asendamine tsüklofosfamiidiga või vastupidi Kui esmane ravi on lõppenud kõrgdoosis melfalaaniga ning saavutati täielik ravivastus ja haiguse retsidiiv tekkis 18 kuu järel, siis retsidiivi tekkel on võimaluseks teistkordne kõrgdoosis tsütostaatiline ravi autoloogsete tüvirakkude siirdamisega Kui sama ravi ei rakendata või sama ravi ei osutu enam efektiivseks, järgitakse refraktaarse haiguse raviliine Lisaks on uuringutes kasutatud retsidiivi ravis palju uusi ravimeid (pomalidomiid, karlfilsomiib, bendamustiin), mis on näidanud head ravivastust talutava kõrvaltoimete profiiliga; neid ravimeid soovitatakse esialgu kasutada kliiniliste uuringute raames

28 Toetav ravi ja spetsiifiliste tüsistuste ravi Luuhaigus Ligikaudu 80%-l müeloomihaigetel esinevad lüütilised luu lesioonid ja/või difuusne osteoporoos Kõikide sümptomaatilise müeloomi patsientide (sõltumata luulesioonide esinemisest) raviskeemi peaksid kuuluma bisfosfonaadid, mis pidurdavad uute luudestruktsioonide teket, väldivad luustikuga seotud tüsistusi (patoloogilised luumurrud, seljaaju kompressioon, hüperkaltseemia) ja vähendavad valu UK MRC (Medical Reseach Council) IX trial - hiljuti avaldatud uuring demonstreeris zoledroonhappe paremust klodronaadi ees, vähendades skeletiga seotud tüsistusi ning pikendades üldist elulemust ja progresioonivaba elulemust, seega on zoledroonhappe kasutamine müeloomihaigetel eelistatud; zoledroonhapet saavas patsientide grupis esines aga rohkem bisfosfonaatide tüsistusena tekkivat alalõualuu osteonekroosi. Seni avaldatud uuringutes on zolendroonhape ainus bisfosfonaat, mis ona parandanud haigete üldist elulemust. Tulenevalt eelmisest punktist on patsientidele, kellele on planeeritud autoloogne vereloome tüvirakkude siirdamine osana induktsioonravist eelistatud bisfosfonaat zoledroonhape soovitav annus 4 mg i.v. iga 4 nädala järel. Alternatiivsed bisfosfonaadid: o Pamidronaat - soovitatav annus 90 mg i.v. iga 4 nädala järel o Klodronaat - soovitatav annus mg p.o. päevas Bisfosfonaatravi alustamise eel peaks kõiki patsiente konsulteerima hambaarst Ei ole selget konsensust, kui kaua peaks bisfosfonaatravi kestma.; arvestades alalõualuu nekroosi ohtu, on soovitav patsientidel, kes saavutavad autoloogse siirdamise või uue ravimiga täieliku ravivastuse või väga hea osalise ravivastuse ja kellel ei ole aktiivset luuhaigust, lõpetada bisfosfonaatravi Retsidiivi korral võib bisfosfonaatravi uuesti alustada Bisfosfonaatravi kestus tuleb määrata individuaalselt, võttes arvesse remissiooni olemasolu, skeleti muutuste ulatust, neeru funktsiooni ja patsiendi eelistusi Bisfosfonaatide kasutamisel tuleb tähelepanu pöörata nende nefrotoksilisusele, mis suureneb, kui neid on manustatud pikemat aega (üle kahe aasta); pidevalt tuleb jälgida kreatiniini väärtust ja selle suurenemisel ravimi annust korrigeerida või ravi katkestada; vajalik on ka 3 6 kuu tagant uriinis valgu määramine

29 -29- Neerukahjustuse vältimiseks on kõige parem pikendada bisfosfonaadi infusiooniaega o Zoledroonhappe 4mg infusioon minutit, o Pamidronaadi 90mg infusioon 4 tundi Nefrotoksilisuse vähendamise teiste meetmetena võib rakendada täiendavat hüdratatsiooni, bisfosfonaatide annuse redutseerimist Soovitused bisfosfonaatide doosi redutseerimiseks neerupuudulikkuse korral on toodud tabelis 1 Koos zoledroonhappega on soovitav manustada suukaudset kaltsiumi ja D vitamiini Bisfosfonaatravi ei ole vajalik ebaselge tähendusega monoklonaalse gammopaatia korral Üldised soovitused luukahjustuse vältimiseks: Adekvaatne valu kontroll, et võimaldada ambulatoorset ravi ja kehalist liikumist Kiiritusravi ja/või ortopeediline kirurgiline ravi, et taastada luude terviklikkus ja täielik liikuvus; kiiritusravi on näidustatud selgroolüli kompressiooni, ägeda halvasti kupeeritava luuvalu ja patoloogiliste murdude raviks ja ennetamiseks Kiiritusravi aitab vähendada valu ja soodustab luufraktuuride paranemist. Kehaline liikumine, eriti käimine ja ujumine parandavad luu tugevust ja ülesehitust Aneemia Kahel kolmandikul müeloomiga patsientidel on haiguse diagnoosimisel aneemia; kehvveresus esineb tüüpiliselt ka keemiaravi saavatel patsientidel Erütropoetiin (EPO) on näidustatud aneemia korral hemoglobiiniga alla 100g/l ning progresseeruva või sümptomaatilise aneemiaga hemoglobiiniga g/l Edukas müeloomi ravi tavaliselt parandab ka hemoglobiini väärtust, mistõttu EPO annust tuleb hiljem korrigeerida Enne erütropoetiini ordineerimist tuleb välistada rauavaegus, B12 vitamiini-, foolhappevaegus EPO annustamine: erütropoetiin TÜ x3/ nädalas või TÜ x1/ nädalas s.c. Kui oodatavat hemoglobiinitaseme tõusu ei saavutata, s.t. neli nädalat kestnud

30 -30- raviga on hemoglobiini väärtus suurenenud vähem kui 10g/l, võib EPO annust suurendada vastavalt kas TÜ x3/ nädalas või TÜ x1/ nädalas Erütropoetiin-ravi lõpetatakse, kui piisavat hemoglobiinitaseme tõusu ei esine ka annuse suurendamisel või Hgb >130g/l; viimati nimetatud juhul jätkatakse ravi väiksemate annustega hemoglobiini vähenedes alla 110 g/l Infektsioonid Müeloomihaiged on ohustatud suurest hulgast viirustest, bakteritest, mükobakteritest, seentest ja teistest patogeenidest, kuna haigus kahjustab nii rakulist kui humoraalset immuunsüsteemi; ka keemiaravi suurendab infektsiooniriski Kõige sagedasemad infektsioonitekitajad on Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae ja Herpes zoster Infektsioonirisk on suurim kolme esimese ravikuu ajal, mil haigus on aktiivne, samuti suurendab tüsistuste ohtu neutropeenia, steroidide kasutamine, tsentraalveenikateetrid, kaasuvad haigused, näiteks suhkruhaigus Infektsioonide vältimisel on kasu kasvufaktoritest ning intravenoossest immuunglobuliinist Intravenoosse immuunglobuliini (IVIg) profülaktiline manustamine ei paranda elulemust, kuid vähendab bakteriaalsete infektsioonide esinemist müeloomiga patsientidel IVIg kasutamine asendusravis on piiratud, kuna isegi väikeste annuste profülaktiline manustamine ei ole kulu-efektiivne IVIg on näidustatud patsientidel, kellel on korduvad bakteriaalsed infektsioonid, mis alluvad halvasti antibakteriaalsele ravile IVIg annustamine: 0,2...0,4g/kg kehakaalu kohta 3 kuni 4 nädala järel Flukonasool on näidustatud kõrgdoosis glükokortikoidravi saavatele patsientidele; annustamine: mg p.o. päevas On kindlaks tehtud, et kõrg-doosis steroidid põhjustavad vanemaealistel või halvas üldseisundis patsientidel toksilisi kõrvaltoimeid ning suuremat surevust; seetõttu soovitatakse neil patsientidel vähendada steroidi doosi Hüperkaltseemia 30%-l müeloomi haigetest esineb diagnoosimisel hüperkaltseemia Kõrge kaltsiumi tase võib põhjustada tsentraalnärvisüsteemi düsfunktsiooni (kuni koomani), lihasnõrkust, kõhukinnisust, pankreatiiti, janu, polüuuriat, Q-T

31 -31- intervalli lühenemist EKG-l ning ägedat neerupuudulikkust Hüperkaltseemia tüsistuste esinemissagedus on vähenenud seoses müeloomtõve parema diagnostika ja laialdasema bisfosfonaatide kasutamisega Efektiivne on hüdratatsioon ja steroidide rakendamine (prednisoloon või deksametasoon) ning vajadusel diureetikumide kasutamine Raske hüperkaltseemia ravis on zoledroonhape osutunud efektiivsemaks võrreldes pamidronaadiga; kui kaltsiumi tase püsib kõrgena ka 72 tundi peale zoledroonhappe manustamist, võib zoledroonhappe infusiooni korrata Neerupuudulikkus Neerufunktsiooni häirumist esineb kuni 50%-l müeloomihaigetest, umbes 20%-l esineb diagnoosmisel kliiniliselt väljendunud neerude puudulikkus 3-12% müeloomihaigetest vajab neerupuudulikkuse tõttu hemodialüüsi Algava neerufunktsiooni häire puhul tuleb tagada infusiooniga diurees >3 l ööpäevas lisades infusioonilahusele NaHCO 3 hoides uriini ph >7 Vältida potensiaalselt nefrotoksilisi ravimeid kaasa arvatud mittesteroidsed põletikuvastased ravimid Korrigeerida bisfosfonaatidega hüperkaltseemia vähendades bisfosfonaadi annust vastavalt seerumi kreatiniinikontsentratsioonile Identifitseerida ja ravida infektsioone aktiivselt, vältida aminoglükosiinide kasutamist Neerubiopsia ei ole obligatoorne, kuid võimaldab täpsustada neerupuudulikkuse tekkemehhanismi; esineda võib o äge tubulaarnekroos, mis ajaga paraneb o amüloidi ja kergete ahelate ladestumine, mille ainsaks raviks on müeloomi tsütostaatiline ravi o proteinuuria ja silinderuuriaga kulgev neerukahjustus ( cast nephropathy ), mis eeldab kiiret kergete ahelate hulga vähendamist Plasmafereesi efektiivsus on küsitav Kõik hemodialüüsi vajavad müeloomihaiged peavad saama hemodialüüsi Neerupuudulikkuse esinemisel on esimese valiku raviks kõrg-doosis deksametasoon monoteraapiana (deksametasoon ei vaja neerupuudulikkuse puhul doosi korrigeerimist) või bortesomiib kombinatsioonis deksametasooniga+/-