DOBRA PROIZVOĐAČKA PRAKSA I KONTROLA KVALITETA LEKOVA

DOBRA PROIZVOĐAČKA PRAKSA I KONTROLA KVALITETA LEKOVA Prema FDA: ISTRAŽIVANJE Veoma NEKONTROLISANA I NEDISCIPLINOVANA AKTIVNOST Ključna je inovativnost!!! 1

RAZVOJ Za razliku... Mnogo disciplinovanija a DLP i DPP se uzimaju u razmatranje PROIZVODNJA Mora biti jako disciplinovana!!! DPP postaje prioritet KONTROLA KVALITETA POSTAJE NAJBITNIJI UČESNIK!!! 2

Šta je cilj regulative? Osigurati obezbeđenje identiteta, kvaliteta i jačine farmaceutskih preparata. Obezbediti da će se ispravno pratiti sve procedure. Obezbediti dokumentaciju. UGRAĐIVANJE KVALITETA U SVE FAZE!!! Šta je kvalitet? Sposobnost da se dosledno proizvode isti proizvodi koji odgovaraju istim specifikacijama u dužem vremenskom periodu. Težnja da se uvek dobijaju bolji rezultati (čistiji proizvodi, tačnije određivanje, viši prinos, itd). 3

Šta obezbeđuju DPP i DLP? DPP Dobra proizvođačka praksa (Good Manufacturing practice GMP): Zaštita integriteta i kvaliteta proizvoda namenjenog za humanu primenu. DLP Dobra laboratorijska praksa (Good laboratory practice GLP) : Zaštita integriteta i kvaliteta laboratorijskih rezultata korišćenih kao podrška za primenu proizvoda. DOBRA PROIZVOĐAČKA PRAKSA DPP Good Manufacturing Practice - GMP U našoj zemlji Smernice dobre proizvođačke prakse objavljene su u Službenom glasniku RS, br. 28/2008, 18. 3. 2008. godine. Smernice DPP se sastoje od dva dela: 1) osnovnih zahteva za proizvodnju lekova i 2) posebnih aneksa. 4

Osnovni zahtevi za proizvodnju lekova zasnovani su na: Direktivi EU 2003/94/ES koja se odnosi na lekove koji se koriste u humanoj medicini i Direktivi EU 91/412/ЕES koja se odnosi na lekove koji se koriste u veterinarskoj medicini Osnovu posebnih aneksačini ICH smernica Q7. 5

1. Upravljanje kvalitetom Nosilac dozvole za proizvodnju lekova (proizvođač) mora da obavlja proizvodnju na način kojim je obezbeđeno da lekovi kvalitetom odgovaraju predviđenoj nameni i zahtevima dozvole za stavljenje leka u promet, a da u pogledu bezbednosti, kvaliteta i efikasnosti ne predstavljaju opasnost po zdravlje pacijenta. ODGOVORNO RUKOVODSTVO PROIZVOĐAČA UČESTVUJU OSOBLJE IZ RAZLIČITIH ORGANIZACIONIH DELOVA - DOBAVLJAČI - DISTRIBUTERI Kontrola kvaliteta predstavlja deo DPP koji se odnosi na uzorkovanje, specifikacije i ispitivanja, kao i na organizovanje, dokumentovanje i propisivanje postupaka koji obezbeđuju sprovođenje svih neophodnih i relevantnih metoda ispitivanja kvaliteta polaznih supstanci i gotovih lekova pre njihove upotrebe, odnosno puštanja u promet. 6

Uzorkovanje Specifikacije Ispitivanja Organizovanje Dokumentovanje Propisivanje Obezbeđuju sprovođenje svih neophodnih i relevantnih metoda ispitivanja kvaliteta polaznih supstanci i gotovih lekova pre njihove upotrebe, odnosno puštanja u promet. Osnovni zahtevi kontrole kvaliteta su sledeći: 1 da postoji odgovarajuća oprema, obučeno osoblje i odobrene procedure za uzorkovanje, ispitivanje i analizu polaznih supstanci, materijala za pakovanje, međuproizvoda, poluproizvoda (bulk) i gotovih proizvoda, kao i praćenje ambijentalnih uslova kada je to neophodno; 2 da uzimanje uzoraka polaznih supstanci, pakovnog materijala, međuproizvoda, poluproizvoda (bulk) i gotovih proizvoda vrši obučeno osoblje, po metodama odobrenim od strane kontrole kvaliteta; 7

3 da su metode ispitivanja validirane; 4da se vode zapisi, ručno ili elektronski, kojima se potvrđuje da se sve zahtevane procedure za uzorkovanje i ispitivanja stvarno obavljene. Svako odstupanje mora biti u potpunosti zapisano i ispitano; 5 da gotovi proizvodi sadrže aktivne supstance koje kvalitativno i kvantitativno odgovaraju specifikaciji iz dokumentacije dostavljene za dobijanje dozvole za stavljanje leka u promet, da su zahtevanog stepena čistoće, da su u odgovarajućem pakovanju i ispravno obeleženi; 6da izveštaji o rezultatima ispitivanja i sertifikati analize polaznih supstanci, međuproizvoda, poluproizvoda (bulk) i gotovih proizvoda i formalno odgovaraju specifikacijama. 7da ni jedna serija proizvoda nije puštena u promet pre nego što kvalifikovano lice za puštanje serije leka u promet odobri, odnosno potvrdi da je kvalitet proizvoda u potpunosti usaglašen sa zahtevima specifikacije iz dozvole za stavljenje leka u promet; 8 da se čuva dovoljan broj referentnih uzroka polaznih susptanci i gotovih proizvoda kako bi, u slučaju potrebe, bilo moguće obaviti ponovna ispitivanja kvaliteta proizvoda, kao i da se proizvodi čuvaju u njihovom originalnom pakovanju, osim u slučajevima kada je pakovanje izuzetno veliko. 8

2. Osoblje Proizvođač lekova mora da obezbedi dovoljno kvalifikovanog osoblja. Rukovodilac proizvodnje Ključne osobe Rukovodilac kontrole Ako nijedna od ključnih osoba nije kvalifikovana za puštanje leka u promet onda se kao ključna osoba imenuje i lice odgovorno za puštanje leka u promet (QP). Dužnosti QP osobe su: da potvrdi da je svaka serija leka proizvedena i ispitana, odnosno kontrolisana u skladu sa dozvolom za stavljanje u promet i specifikacijom; da obezbedi kontrolu svake uvezene serije u zemlji u koju se lek uvozi; da sertifikatom ili odobrenjem za puštanje serije leka u promet potvrdi da proizvedena serija leka odgovara zahtevima specifikacije odobrene u postupku stavljanja leka u promet, kao i da su sva neophodna ispitivanja izvršena pre stavljanja leka u promet. 9

3. Prostorije i oprema Proizvodni prostor Prostori za skladištenje Prostorije kontrole kvaliteta Pomoćne prostorije 4. Dokumentacija Dokumentacija predstavlja osnovni deo sistema obezbeđenja kvaliteta. Specifikacije Proizvodne formule Uputstva Procedure i zapisi 10

Specifikacije detaljno opisuju zahteve kojima proizvod ili polazne supstance i materijali koji se koriste ili dobijaju u toku proizvodnje moraju da odgovaraju. Služe kao osnova za ocenjivanje kvaliteta. Specifikacije za polazne supstance i materijale za pakovanje Specifikacije za međuproizvode i poluproizvode (bulk) Specifikacije za gotove proizvode Znači da se sve mora: Dokumentovati, dokumentovati i dokumentovati!!! FDA kaže: Ako nije dokumentovano, onda se nije ili nije desilo ili je samo glasina...! 11

5. Proizvodnja Sve proizvodne operacije treba da se obavljaju prema jasno definisanim postupcima koji su u skladu sa principima DPP, kako bi dobijeni proizvod bio zahtevanog kvaliteta i u skladu sa dozvolom za proizvodnju i dozvolom za stavljanje leka u promet. 6. Kontrola kvaliteta Kontrola kvaliteta se bavi uzorkovanjem, specifikacijama i ispitivanjem, kao i postupcima organizacije, dokumentovanja i odobravanja kojima se potvrđuje da su sva neophodna i relevantna ispitivanja obavljena i da polazne supstance i gotovi proizvodi nisu upotrebljeni za proizvodnju, odnosno pušteni u prodaju ili promet, pre nego što je utvrđeno da je njihov kvalitet odgovarajući. 12

Osnovni cilj kontrole kvaliteta prevencija greške!!! U cilju izbegavanja greške prate se tzv. pet Wh : What error was made? Where was it made? When was it made? Who made it? Why was it made? Koja greška je napravljena? Gde je napravljena greška? Kada je napravljena greška? Ko je napravio grešku? Zašto je greška napravljena? Tek kada su dobijeni odgovori na sva ova pitanja moguće je sprečiti ponavljanje greške. 7. Ugovorna proizvodnja i kontrola kvaliteta Ugovorna proizvodnja i ugovorna kontrola kvaliteta moraju da budu ispravno definisane, dogovorene i kontrolisane u cilju izbegavanja pogrešnog razumevanja odgovornosti, što može da rezultira nezadovoljavajućim kvalitetom proizvoda ili rada. Mora da postoji pisani ugovor između davaoca i primaoca ugovora koji jasno definiše obaveze svake ugovorne strane. Ugovorom jasno mora da bude utvrđen način na koji kvalifikovano lice pušta svaku seriju proizvoda u promet izvršavajući sve zakonske i ugovorne obaveze pod punom odgovornošću. 13

8. Reklamacije i povlačenje proizvoda iz prometa Sve reklamacije i druge informacije koje se odnose na moguće oštećenje proizvoda ili proizvode sa nedostatkom treba da budu pažljivo analizirane u skladu sa pisanom procedurom. Za izvršenje i koordinaciju povlačenja leka iz prometa treba da se odredi odgovorna osoba. O nameri povlačenja leka iz prometa, zbog toga što jesu ili se sumnja da su neispravni, moraju biti odmah obaveštene sve nadležne institucije zemalja u kojima je proizvod distribuiran. 9. Interne provere Interne provere treba da se vrše radi praćenja primene i usaglašenosti sa principima DPP, kao i radi predlaganja neophodnih korektivnih mera. U cilju potvrđivanja usaglašenosti sa principima obezbeđenja kvaliteta, potrebno je da se periodično, po unapred definisanom planu, proverava osoblje, prostorije, oprema, dokumentacija, proizvodnja, kontrola kvaliteta, distribucija lekova, rešavanje reklamacija i povlačenje lekova iz prometa i interne provere. 14

Posebnim aneksima propisuju se dodatna uputstva o primeni smernica DPP za pojedine kategorije kao što su: 1) proizvodnja sterilnih lekova, 2) proizvodnja bioloških lekova koji se koriste u humanoj medicini, 3) proizvodnja radiofarmaceutskih lekova, 4) proizvodnja veterinarskih lekova koji ne spadaju u imunološke veterinarske lekove, 5) proizvodnja imunoloških lekova za upotrebu u veterinarskoj medicini, 6) proizvodnja medicinskih gasova, 7) proizvodnja biljnih lekova, 8) uzorkovanje polaznih supstanci i materijala za pakovanje, 9) proizvodnja tečnih farmaceutskih oblika, kremova i masti, 10)proizvodnja preparata za inhalaciju u obliku aerosola pod pritiskom sa dozimetrom, 11)kompjuterizovani sistemi, 12)upotreba jonizujućeg zračenja u proizvodnji lekova, 13)proizvodnja lekova namenjenih za kliničko ispitivanje, 14)proizvodnja lekova dobijenih iz krvi ili iz krvne plazme, 15)kvalifikacija i validacija, 16)izdavanje sertifikata ili odobrenja za puštanje serije leka u promet od strane kvalifikovanog lica i postupak puštanja serije leka u promet, 17)parametarsko puštanje serije leka u promet, 18)referentni i kontrolni uzorci. 15

Aneks 8: Princip Proces u kome se uzima deo uzorka koji mora biti reprezentativan da bi se izvršilo odgovarajuće ispitivanje. Uzorkovanje je značajan deo obezbeđenja kvaliteta. Osoblje Treba da prođe odgovarajuću obuku. 1. Planove uzokovanja 2. Pisane procedure 3. Metode i opremu 4. Rizike od unakrsne kontaminacije 5. Mere predostrožnosti 6. Vizuelni pregled materijala, etiketa i kontejnera 7. Značaj beleženja određenih događaja UZORKOVANJE POLAZNIH SUPSTANCI I MATERIJALA ZA PAKOVANJE Smernice za uzorkovanje definisane su osnovnim zakonima smernica DPP i to kroz tačke 6.11. 6.14 i posebnim aneksom broj 8. Od 6.11 do 6. 14.: 1 Uzorkovanje se obavlja sa odobrenom pisanom procedurom. 2 Uzorci moraju da budu reprezentativni. 3 Kontejneri za čuvanje uzoraka moraju biti jasno označeni. 4 Uzorci se čuvaju godinu dana nakon isteka roka upotrebe. 16

Polazne supstance Identifikacija se mora izvršiti za svaki kontejner. Kontejner se može zaobići ako je proces validiran što uključuje: ❶ Vrstu i status proizvođača kao i poznavanje DPP od strane proizvođača ❷ Sistem obezbeđenja kvaliteta proizvođača polazne supstance ❸ Uslove proizvodnje i kontrole polazne supstance A to je moguće primeniti kada: proizvođač proizvodi samo tu supstancu ili ima za tu supstancu zasebnu proizvodnju. nabavka ide direktno od proizvođača u propisno označenim kontejnerima Ne primenjuje se u slučaju da: kupovina ide preko posrednika supstanca služi za proizvodnju parenteralnih preparata Materijal za pakovanje Plan uzorkovanja treba da obuhvati najmanje: isporučenu količinu zahtevani kvalitet prirodu materijala postupke proizvodnje podatke o sistemu obezbeđenja kvaliteta proizvođača Unutrašnje pakovanje Spoljašnje pakovanje ranije primarna ambalaža ranije sekundarna ambalaža 17

Kako proveriti da li neka fabrika ima GMP sertifikat? eudragmp.ema.europa.eu 18

19