Biologická liečba malígneho melanómu

Transcription

1 Biologická liečba malígneho melanómu MUDr. Zuzana Hlavatá Národný onkologický ústav, Bratislava Súhrn Hlavatá Z. Biologická liečba malígneho melanómu. Farmakoterapia 2013;3(1): Poznanie rozdielov v génových profiloch melanómov by mohlo byť užitočné pri rozhodovaní o optimalizácii liečebného postupu. Inhibíciou tyrozínkinázovej kaskády MAPK pomocou malých molekúl sa dosiahol výrazný pokrok v liečbe metastatického malígneho melanómu. Lieky ako vemurafenib či dabrafenib, nazývané aj inhibítory BRAF, dokázali predĺžiť prežívanie bez progresie ochorenia, ako aj celkové prežívanie u chorých s melanómom s mutáciou génu BRAF. V poslednom období zaznamenala významný posun v zmysle predĺženia celkového prežívania aj imunoterapia liek ipilimumab. Vo vývoji je veľa ďalších cielených molekúl na liečbu melanómu. U pacientov s malígnym melanómom sa často pozorujú mozgové metastázy, ktoré sú zlým prognostickým znakom. V poslednom období sa objavili nové liečebné možnosti, ktoré sa môžu zvážiť v optimalizácii terapie. Kľúčové slová malígny melanóm, inhibítory BRAF, imunoterapia, mozgové metastázy Summary Hlavatá Z. Targeted therapy of malignant melanoma. Farmakoterapia 2013;3(1): Knowledge of the genetic differences among melanomas could be valuable in decision making about therapeutic strategies. Pharmacologic inhibition of the mitogen- -activated protein kinase (MAPK) pathway has proved to be a major advance in the treatment of metastatic melanoma. The use of vemurafenib and dabrafenib, both BRAF inhibitors, has been associated with prolonged survival and progression-free survival, respectively, in patients with BRAF mutated metastatic melanoma. The recently developed systemic immunotherapy with ipilimumab improves overall survival in patients with metastatic melanoma as well, and many more active targeted therapies are in development. Brain metastases are often observed with malignant melanoma and indicate a poor prognosis. Actually, there is the place of considering new options in their treatment. Key words malignant melanoma, BRAF inhibitors, immunotherapy, brain metastases Úvod a patogenetické súvislosti Donedávna mali pacienti s metastatickým melanómom medián prežívania 6 10 mesiacov s minimálnou šancou na dosiahnutie objektívnej odpovede, a to napriek vyše 30-ročnému pokroku v protinádorovej liečbe v iných diagnózach. 1 Za posledné dva roky, vďaka výrazným pokrokom v pochopení niektorých imunitných mechanizmov a odhalení vedúcich molekulových dráh v patogenéze melanómu, prichádza aj v prípade tejto prognosticky nepriaznivej diagnózy k výrazným zmenám v liečbe. Takmer súčasne boli zaznamenané výsledky fáz III klinických skúšaní dvoch zásadných liekov, ipilimumabu a vemurafenibu, ktoré tento prevrat vlastne spôsobili. Oba typy liečby však stoja na úplne odlišných princípoch, s absolútne odlišným mechanizmom účinku, iným profilom toxicity, a zdá sa, že aj uplatnenie nachádzajú v úplne iných skupinách pacientov s melanómom. V patogenéze vzniku malígneho melanómu (MM) je UV žiarenie, resp. jeho intenzita a dĺžka pôsobenia, bezpochyby jedným zo základných rizikových faktorov. Viaceré experimentálne práce sa venujú hypotézam vzniku MM, upozorňujúc najmä na vzťahy UV žiarenia a génových zmien. Napríklad Curtin a spol. rozdelili 126 pacientov s MM do štyroch skupín podľa expozície UV žiareniu 30 pacientov s MM indukovaným chronickým slnečným žiarením, 40 pacientov, ktorí neboli vystavení slnečnému žiareniu, 36 pacientov s akrálnym výskytom melanómu (palmárne, plantárne) a 20 so slizničným melanómom a porovnávali alterácie v génoch BRAF a NRAS (počty kópií DNA a mutačný status). V závere autori konštatujú signifikantné rozdiely v počte kópií DNA aj vo výskyte mutácií génu BRAF v jednotlivých skupinách. Akrálne lokalizované a mukozálne melanómy mali celkovo signifikantne vyšší stupeň chromozómových aberácií a tieto aberácie sa nachádzali v iných génoch. Mutácie génov BRAF a NRAS sa štatisticky významne najviac vyskytovali v skupine melanómov kože, ktorá nebola chronicky vystavená UV žiareniu. Všetky mutácie génu RAS sa týkali NRAS a vyskytovali sa iba vtedy, ak bol gén BRAF bez mutácie. Pri mutácii BRAF sa často pozorovala asociácia so stratou heterozygozity pre PTEN. Pri mutáciách NRAS nebola zistená asociácia s jednotlivými typmi melanómov. 2 Výsledky napovedajú, že odpoveď na liečbu inhibítormi signálnej cesty Ras-Raf-ERK a PI3K by sme mohli očakávať v skupine pacientov s MM na koži, ktorá nie je chronicky poškodená UV žiarením. Naopak, 60

2 farmakoterapeutické postupy tabuľka 1 Zhrnutie účinnosti vemurafenibu štúdie BRIM-1, BRIM-2 a BRIM-3 (Podľa 5,25 27) Klinické skúšanie BRIM-1 (fáza I) BRIM-2 5 BRIM-3 25 Dakarbazín Vemurafenib Medián sledovania 2,25 roku 12,9 mes. 9,5 mes. 12,5 mes. 6-mesačné prežitie 87 % 77 % 66 % 84 % 1-ročné prežitie 54 % % 44 % 56 % 18- alebo 24-mesačné prežitie 44 % (24 m) % (18 m) NR NR Medián OS 16 mes ,9 mes. 9,7 mes. 13,6 mes. Medián PFS 9,2 mes. 27 6,8 mes. 1,6 mes. 6,9 mes. Potvrdené liečebné odpovede 56 % % 8,6 % 57 % Vysvetlivky NR nedosiahnuté; OS celkové prežívanie; PFS prežívanie bez progresie väčšina pacientov z ostatných troch skupín, ktorí nemali mutáciu génov BRAF alebo NRAS, ale mali zvýšené počty kópií génov CCND1 alebo CDK4, z liečby týmito inhibítormi profitovať nebude. V súčasnosti sa už akceptuje, že väčšinou sa melanómy s mutáciou BRAF vyskytujú na koži, ktorá nie je chronicky vystavovaná slnečnému žiareniu (čo do výskytu je to inak najčastejšia skupina melanómov), menej často vznikajú na koži chronicky poškodzovanej UV žiarením či na akrách a v mukózach. 3 Za bod zlomu v poznaní patogenézy melanómu sa považuje rok 2002, kedy Davies a spol. objavili vo viac ako 60 % testovaných vzorkách MM prítomnosť mutácií v géne kódujúcom serín-treonínkinázu BRAF. Mutácia BRAF označená ako V600E pritom spôsobuje konštitutívnu aktiváciu signálnej cesty MAPK (mitogen-activated protein kinase), čo podporuje proliferáciu buniek a bráni ich apoptóze. Využitie inhibície cesty MAPK Vemurafenib je prvou z malých molekúl, ktoré cielene inhibujú BRAF (obrázok 1). Prediktorom odpovede je prítomnosť mutácie BRAF V600, ktorá sa nachádza v asi 50 % obrázok 1 Mechanizmus účinku vemurafenibu melanómov. 4 Mutácia V600E, kedy je valín vymenený za kyselinu glutámovú, sa vyskytuje najčastejšie, ale poznáme aj ďalšie mutácie, napr. V600K, V600R. V štúdii fázy II klinického skúšania, multicentrickej jednoramennej štúdii BRIM-2, sa vemurafenib podával pacientom, ktorí boli predliečení pre metastatický melanóm a, samozrejme, mali mutovaný gén BRAF. Primárnym cieľom štúdie bolo určiť účinnosť vemurafenibu v zmysle početnosti objektívnych odpovedí. Sekundárnymi cieľmi boli vyhodnotenie trvania odpovede, prežívania bez progresie ochorenia, celkového prežívania a bezpečnosti liečby. Do štúdie bolo zaradených 132 pacientov a podľa nezávislého hodnotenia sa pri mediáne sledovania 12,9 mesiaca konštatovalo 53 % objektívnych odpovedí, z toho 6 % kompletných remisií. Medián trvania odpovede bol 6,7 mesiaca a medián prežívania bez progresie ochorenia 6,8 mesiaca. Primárna progresia sa pozorovala len u 14 % pacientov. Medián celkového prežívania bol 15,9 mesiaca (tabuľka 1). 5 Nežiaduce účinky (NÚ) sa prejavovali predovšetkým na koži raš, fotosenzitivita, pruritus, alopécia. Liekovo špecifický je pravdepodobne vznik keratoakantómov až skvamocelulárneho karcinómu (SCC) kože (24,2 %). Z ostatných nežiaducich účinkov stupňa 3/4 sa vyskytli artralgie v 6,1 % a elevácia hepatálnych enzýmov v 6,1 %. Tieto prelomové výsledky, čo sa týka počtu odpovedí, ako aj extrémne pozitívny vplyv na prežívanie dali základ pre fázu III klinického skúšania. Štúdia BRIM-3 je multicentrická randomizovaná štúdia, ktorá porovnávala doteraz štandardne podávanú chemoterapiu dakarbazínom proti vemurafenibu v dávke 960 mg p. o. 2x denne v 1. línii liečby MM. Do tejto štúdie bolo zaradených 675 pacientov s neresekovateľným metastatickým melanómom v štádiu IIIc/IV s mutáciou BRAF, ktorí boli v pomere 1 : 1 priradení do jednotlivých ramien. Primárnymi sledovanými parametrami boli prežívanie bez progresie ochorenia, ako aj celkové prežívanie; sekundárne boli hodnotené početnosť objektívnych odpovedí, čas do odpovede, jej trvanie, čas do zlyhania liečby, ďalej bezpečnosť liečby a farmakokinetika. K dispozícii máme dáta pri mediáne sledovania 12,5 mesiaca (február 2012), kedy medián celkového prežívania v ramene s vemurafenibom bol 13,6 mesiaca vs. pri liečbe dakarbazínom len 9,7 mesiaca 2013;3(1):

3 (HR: 0,70; CI: 0,57 0,87; p < 0,001). Pri liečbe vemurafenibom sa predľžil aj medián prežívania bez progresie ochorenia, ktorý bol 6,9 mesiaca. Dosiahlo sa 57 % objektívnych odpovedí a účinnosť bola potvrdená vo všetkých podskupinách pri konzistentnom bezpečnostnom profile (tabuľka 1). Výsledky štúdie potvrdili účinnosť aj bezpečnosť liečby vemurafenibom a po dlhom období máme v tejto diagnóze liek pre selektovanú skupinu pacientov s mutáciou BRAF, u ktorých dokážeme predĺžiť celkové prežívanie. Potenciál tohto lieku je nielen v tom, že ide o prvú monoterapiu, ktorá zlepšila, a to štatisticky významne, všetky sledované parametre, teda mieru objektívnych odpovedí, prežívanie bez progresie a aj celkové prežívanie, ale aj možnosti kombinovanej liečby. 6 Napriek predĺženiu celkového prežívania neskôr u väčšiny pacientov pozorujeme progresiu ochorenia počas liečby v dôsledku liekovej rezistencie. Pochopeniu vzniku tejto rezistencie, prípadne vyvinutiu postupov prevencie jej rozvoja, je venovaná väčšia časť preklinických skúšaní. Nedávno publikovaná práca autorov Thakura a spol. odhaľuje, že tumory rezistentné na vemurafenib majú stále zvýšenú expresiu BRAF, a teda sú naďalej závislé od aktivácie signálnej cesty BRAF(V600E)-MEK-ERK. Navyše, na modeloch xenograftov títo autori demonštrovali, že proliferácia melanómov rezistentných na vemurafenib sa môže stať závislou od lieku, lebo prerušenie podávania vedie k regresii navodenej rezistencie. Stratégia prerušovania liečby by možno mohla predísť vzniku letálnej liekovo rezistentnej choroby. 7 Rezistencia na liečbu inhibítormi BRAF je teda spojená tiež s reaktiváciou dráhy MAPK. Flaherty a spol. publikovali výsledky skúšania fázy I/II u 247 pacientov s metastatickým MM s mutáciou BRAF V600 nepredliečených inhibítorom BRAF, ktorých liečili kombináciou dabrafenibu (inhibítor BRAF) a trametinibu (selektívny inhibítor MAPK-kinázy [MEK]). Autori vyhodnotili farmakokinetiku a bezpečnosť p. o. dabrafenibu v dávke 75 mg alebo 150 mg 2x denne a trametinibu v dávke 1 mg, 1,5 mg alebo 2 mg denne u 85 pacientov. Následne vybrali pre kombinovanú liečbu dabrafenib (150 mg) plus trametinib (1 mg alebo 2 mg) alebo monoterapiu dabrafenibom. Odporúčanými dávkami podľa výsledkov či už do monoterapie, alebo do kombinácie zostali dabrafenib 150 mg a trametinib 2 mg. Primárnymi sledovanými parametrami boli incidencia kožného SCC, prežitie bez progresie a početnosť objektívnych odpovedí, sekundárnymi celkové prežívanie a farmakokinetika. Z výsledkov je známy pokles výskytu kožného SCC pri kombinovanej liečbe dabrafenibom a trametinibom (150 mg/2 mg, n = 54) v porovnaní s monoterapiou dabrafenibom (n = 54) (7 % vs. 19 %; p = 0,09). Medián prežitia bez progresie bol 9,4 mesiaca pri kombinovanej liečbe vs. 5,8 mesiaca pri monoterapii (HR pre progresiu alebo úmrtie: 0,39; p < 0,001). Miera odpovedí dosiahla 76 % vs. 54 % (p = 0,03). Odlišným nežiaducim účinkom pri kombinovanej liečbe bola pyrexia, a to až u 71 % pacientov, nasledovaná neutropéniou stupňa 3/4 u 11 %, ďalej sa vyskytli slabosť, nauzea, vracanie a hnačka. 8 Gonzalez a spol. prezentovali na konferencii European Society for Medical Oncology (ESMO) 2012 výsledky klinického skúšania fázy IB (štúdia BRIM-7). Zaradení boli pacienti s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom s mutáciou BRAF, ktorí neboli predtým liečení vemurafenibom alebo u nich na vemurafenibe došlo k progresii, a bol im podaný v eskalácii dávky inhibítor MEK (GDC-0973). Bola stanovená maximálna znášaná dávka a zisťovaná bezpečnosť kombinácie, pričom sa potvrdilo, že pri kombinovanej liečbe inhibítormi BRAF/MEK klesá incidencia kožného SCC (1 zo 44 pacientov). Z ostatných nežiaducich účinkov boli najčastejšími hnačka (54,5 %), raš (50,0 %), nauzea (38,6 %), slabosť (34,1 %), elevácia hepatálnych enzýmov (25,0 %) a fotosenzitivita (25,0 %), avšak toxicitu stupňa 3 predstavovali len hnačka (6,8 %), raš (6,8 %), nárast kreatinfosfokinázy (6,8 %) a abnormality hepatálnych enzýmov (4,5 %). 9 Úspechy imunoterapie Imunoterapia je ďalšou významnou liečebnou modalitou v liečbe MM, avšak zdá sa, že až teraz prichádza k jej najväčšiemu rozvoju. Za posledných 30 rokov sa v imunológii melanómu uskutočnilo veľa objavov, máloktoré však našli uplatnenie aj v praxi (napr. vakcíny). Výsledkom nedávnych výskumov, ktoré sa zaoberajú nádorovou imunosupresiou, sú však nové molekuly anti-ctla-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4) protilátka (ipilimumab) a anti-pd1 (programmed death 1) alebo anti-pdl1 (programmed death ligand 1) protilátky. Tieto monoklonové protilátky, ktoré majú za cieľ ovplyvniť protinádorovú imunitu, pôsobia imunomodulačne, blokujúc imunosupresívne pôsobenie nádoru. Ipilimumab je plne humánna antagonistická monoklonová protilátka IgG1, ktorá sa viaže na CTLA-4, exprimovaný na podskupine T-lymfocytov. Mechanizmus účinku spočíva v blokovaní negatívnej spätnej väzby protinádorovej imunity cez blokádu potlačeného kostimulačne pôsobiaceho proteínu B7 (obrázok 2). Príde vlastne k odblokovaniu utlmenej protinádorovej imunity a k následnej regresii tumoru, pričom podiel jednotlivých účastníkov imunitného obrázok 2 Mechanizmus účinku ipilimumabu úloha CTLA-4 a PD-1 v supresii protinádorovej imunity 62

4 farmakoterapeutické postupy obrázok 3 Celkové prežívanie v štúdii CA s ipilimumabom (Podľa 13) dozoru na tomto procese nie je plne objasnený. Je niekoľko teórií, že napr. liečebný účinok môže byť výsledkom indukcie de novo vzniknutej protinádorovej odpovede alebo aktivácie endogénnej pamäťovej odpovede. Zvýšením CD4+ T-lymfocytovej odpovede môže inhibícia CTLA-4 tiež navodiť protilátkovú odpoveď. Anti-CTLA-4 protilátky by sa taktiež mohli priamo viazať na nádorové bunky, ktoré konštitutívne exprimujú CTLA-4, a tým spôsobovať priamy cytotoxický účinok. 10 Vieme však, že toto liečebné pôsobenie je nezávislé od mutačného statusu BRAF. 11 Poznáme výsledky z prvej randomizovanej štúdie fázy III klinického skúšania (MDX010-20), publikované v roku 2010, dokazujúce predĺženie celkového prežívania u predliečených pacientov s metastatickým MM, 1-ročné a 2-ročné celkové prežívanie 46 % a 24,6 %, s pozorovaním dlhodobých odpovedí (až 46 mesiacov). Dávkovanie ipilimumabu v ramene monoterapie bolo 3 mg/kg v 3-týždňovom intervale, 4 cykly. 12 V roku 2011 boli publikované výsledky druhej štúdie fázy III klinického skúšania u 502 nepredliečených pacientov s metastatickým MM, porovnávajúce dakarbazín s kombináciou dakarbazín + ipilimumab, kde však dávka ipilimumabu bola 10 mg/kg. V tejto štúdii dosiahlo v experimentálnom ramene kombinovanej liečby 1-ročné a 2-ročné celkové prežívanie 47,5 % a 28,8 % pacientov. Podstatné však je, že 19 % pacientov prežíva 4 roky, v porovnaní s 9,6 % v ramene s dakarbazínom v monoterapii (obrázok 3). 13 Nežiaduce účinky sú spôsobené stimulovanou imunitnou reakciou v podobe infiltrátov CD4+ a CD8+ T-lymfocytmi a vysokoaktivovaných efektorov, čo koreluje s mierou intenzity nežiaducich účinkov. Najčastejšie sa prejavuje kožná toxicita vo forme rašu, pruritu, hnačky s kolitídami; vyskytujú sa však aj závažne toxicity stupňa 3 4 s perforáciami čreva alebo autoimunitné orgánové postihnutia hepatitída, hypofyzitída, tyreoiditída, oftalmopatie. Mozgové metastázy meniaci sa pohľad na melanóm? Prítomnosť mozgových metastáz sa obecne považuje za prognosticky veľmi nepriaznivý faktor z pohľadu celkového prežívania, s mediánom prežívania menej ako 6 mesiacov. 14 U pacientov s MM je v priebehu ochorenia až 50% pravdepodobnosť rozvoja mozgových metastáz, ktoré nezriedka bývajú prvou manifestáciou diseminácie; v autopsiách sa popisuje postihnutie CNS vo viac ako 70 % prípadov. 15 Pri agresívnom ochorení s masívnym postihnutím viscerálnych orgánov je samozrejmé, že pravdepodobnosť vzniku metastáz v CNS rastie, ale ich vznik je asociovaný aj s charakteristikami primárneho tumoru, ako sú napr. miesto výskytu na hlave či krku, slizničný melanóm, hĺbka infiltrácie či prítomnosť ulcerácie. 16 Tiež prítomnosť mutácie BRAF alebo NRAS je u pacientov s metastatickým MM spojená s vyššou pravdepodobnosťou mozgových metastáz. 17 Hoci celkovo je prognóza zlá, aj v tejto skupine pacientov je heterogenita z praxe poznáme, že pri mnohopočetnom postihnutí CNS je prežívanie rádovo v týždňoch, kým pri solitárnej metastáze riešiteľnej chirurgicky alebo stereotaxiou sa prežívanie môže predĺžiť aj na dva roky. Pri rozhodovaní o optimálnej liečbe postihnutia CNS by sme okrem intrakraniálneho rozsahu mali zvážiť aj iné dôležité faktory, napr. výkonnostný stav, rozsah a kontrolu extrakraniálneho ochorenia a v súčasnosti aj mutačný stav BRAF. Čo sa týka lokálnej liečby, pri solitárnom postihnutí máme možnosť použiť chirurgické odstránenie alebo stereotaxiu. Chirurgické odstránenie prakticky nie je limitované veľkosťou metastázy, určujúca je skôr dostupnosť uloženej metastázy. Pri použití stereotaxie je vhodné selektovať pacientov s metastázami do 3 cm a s minimálnymi symptómami. 18 Externá rádioterapia pri multifokálnom postihnutí sa považuje viac za symptomatickú liečbu napriek 60 % odpovedí, lebo medián prežívania je menej ako 5 mesiacov. 19 V systémovej liečbe ako prvé prerazili dva nové druhy biologickej liečby, ktoré jednoznačne predlžujú celkové prežívanie. Na jednej strane ide o imunoterapiu (ipilimumab), na druhej o inhibíciu BRAF (vemurafenib ako prvý). Historicky totiž pacienti s mozgovými metastázami boli viac-menej vylúčení z klinických skúšaní, keďže účinnosť systémovej chemoterapie bola veľmi nízka. Z doteraz známych cytostatík používaných pri liečbe metastatického MM, z pohľadu CNS metastáz, poznáme výsledky skúšaní fázy II s temozolomidom a fotemustínom, ktoré preukázali 2013;3(1):

5 aspoň minimálnu účinnosť. Intrakraniálne odpovede pri fotemustíne v 25 % sa však vo fáze III v porovnaní s dakarbazínom (0 %) nepotvrdili (len 5,9 %). 20,21 Podobne intrakraniálna aktivita temozolomidu (6 %), a to len vo fáze II, nenašla uplatnenie v reálnej praxi. 22 Na základe povzbudivých výsledkov z fázy I 23 sa realizovala multicentrická otvorená dvojramenná štúdia fázy II, ktorej výsledky prezentovali Kirkwood a spol. na konferencii American Society of Clinical Oncology (ASCO) Zaradených bolo 172 pacientov s pokročilým metastatickým MM s mutáciou BRAF, ktorí mali asymptomatické mozgové metastázy. Pacienti nemohli byť predliečení ani inhibítorom BRAF, ani inhibítorom MEK. Všetci dostali dabrafenib v dávke 150 mg p. o. 2x denne, pričom boli rozdelení do dvoch ramien. V ramene A (n = 89) pacienti neabsolvovali predchádzajúcu intrakraniálnu liečbu, kým v ramene B (n = 83) sa intrakraniálna liečba aplikovala. Na klinickom skúšaní sa nemohli zúčastniť pacienti s leptomeningeálnou infiltráciou a tí, ktorí mali neurologickú symptomatológiu a potrebu zvyšovať dávky kortikoidov. Primárnym cieľom bolo stanoviť celkový počet intrakraniálnych odpovedí (overall intracranial response rate [OIRR] = CR + PR). V ramene A bola ich početnosť 39 % vs. v ramene B 31 %, preferenčne boli dosiahnuté parciálne remisie. Spolu so stabilizáciou ochorenia v 42 % vs. 58 % sa nakoniec dosiahla úctyhodná 81% vs. 89% kontrola intrakraniálneho ochorenia, v mediáne trvania odpovedí 20,1 týždňa vs. 28,1 týždňa. V sekundárnych parametroch sa dosiahol medián prežívania bez progresie 16,1 týždňa vs. 16,6 týždňa a medián celkového prežívania 33,1 týždňa vs. 31,4 týždňa. 24 Dôkaz, že inhibícia BRAF je účinná, samozrejme pri melanóme s mutáciou BRAF, intrakraniálne, a to aj bez predchádzajúcej lokálnej liečby, je významný medzník v liečbe mozgových metastáz MM. Hoci sú to len výsledky fázy II, dosiahnutie 8-mesačného mediánu celkového prežívania len vďaka systémovej liečbe nás minimálne núti zamyslieť sa nad zmenou optimalizácie starostlivosti pri postihnutí CNS. Medzi najčastejšie nežiaduce účinky biologickej liečby patrili horúčka, vznik kožného SCC a intrakraniálne krvácanie, pričom rozdiely v jednotlivých ramenách neboli signifikantné. Záver Biologická liečba pri mnohých nádorových ochoreniach už dokázala efektívne predĺžiť čas do progresie ochorenia, ako aj celkové prežívanie. Donedávna bol MM zlým ochorením, považoval sa za chemo- aj rádiorezistentný, preto jeho prognóza v IV. klinickom štádiu bola veľmi nepriaznivá. Intenzívny výskum v oblasti intracelulárnych dráh, ktoré odhaľujú vedúce kaskády onkogenézy pri MM, viedol k nájdeniu účinnej liečby inhibítormi dráhy BRAF-MEK-ERK. Táto terapia je však zatiaľ len pre selektovanú podskupinu pacientov s mutáciou BRAF. Imunoterapia je druhou platformou pre rozvíjanie liečby, a to bez jednoznačného prediktora. Zdá sa, že existujú viaceré kontrolné body v protinádorovej imunite, ktoré je možné účinnou cielenou imunomodulačnou liečbou ovplyvniť tak, že sa dajú dosiahnuť dlhodobé remisie. V nasledujúcom období bude dôležité, samozrejme okrem príchodu ďalších nových molekúl, vedieť správne načasovať liečbu a vyselektovať skupinu pacientov, ktorí budú mať z tej ktorej liečby maximálny prospech pri minimálnych nežiaducich účinkoch. Literatúra 1 Tsao H, Atkins MB, Sober AJ: Managemant of cutaneous melanoma. N Engl J Med 2004;351: Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, et al. Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med 2005;353: Bastian BC, Kashani-Sabet M, Hamm H, et al. Gene amplifications characterize acral melanoma and permit the detection of occult tumor cells in the surrounding skin. Cancer Res 2000;60: Davies H, Bignell GR, Cox C, et al. Mutation of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002;417: Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, et al. Survival in BRAF V600- -mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med 2012;366: Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Phase III randomized, open-label, multicenter trial (BRIM3) comparing BRAF inhibitor vemurafenib with dacarbazine (DTIC) in patients with V600E BRAF-mutated melanoma ASCO Annual Meeting, abstract LBA4. 7 Thakur M, Salangsang F, Landman A, et al. Modelling vemurafenib resistance in melanoma reveals a strategy to forestall drug resistance. Nature 2013;494: Flaherty KT, Infante JR, Daud A. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 2012;367: Gonzalez R, Ribas A, Daud A, et al. IB study of vemurafenib in combination with the MEK inhibitor, GDC-0973, in patients with unresectable or metastatic BRAFV600 mutated melanoma (BRIM7). ESMO 2012, Late-breaking abstract. 10 Simeone E, Ascierto PA. Immunomodulating antibodies in the treatment of metastatic melanoma: The experience with anti-ctla-4, anti-cd137, and anti-pd1. J Immunotoxicol 2012; 9: Shahabi V, Whitney G, Hamid O, et al. Assessment of association between BRAF-V600E mutation status in melanomas and clinical response to ipilimumab. Cancer Immunol Immunother 2012;61: Hodi FS, O Daz SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363: Maio M, Bondarenko I, Robert C. Four-year survival update for metastatic melanoma patients treated with ipilimumab + dacarbazine in phase 3 study CA ESMO 2012, abstract Davies MA, Liu P, McIntyre S, et al. Prognostic factors for survival in melanoma patients with brain metastases. Cancer 2011;117: Amer MH, Al-Sarraf M, Baker LH, et al. Malignant melanoma and central nervous system metastase: incidence, diagnosis, treatment and survival. Cancer 1978;42: Zakrzewski J, Geraghty LN, Rose AE, et al. Clinical variables and primary tumor characteristics predictive of the development of melanoma brain metastases and post-brain metastases survival. Cancer 2011;117: Jacob JA, Bassett RL, Ng CS, et al. Clinical characteristics and outcomes associated with BRAF and NRAS mutations in metastatic melanoma. J Clin Oncol 2011;29(Suppl):abstract Carlino MS, Fogarty GB, Long GV. Treatment of melanoma brain metastases. Cancer J 2012;18: Khuntia D, Brown P, Li J, et al. Whole-brain radiotherapy in the management of brain metastasis. J Clin Oncol 2006;24: Jacquillat C, Khayat D, Banzet P, et al. Final report of the French multicenter phase II study of the nitrosourea fotemustine in 153 evaluable patients with disseminated malignant melanoma including patients with cerebral metastases. Cancer 1990;66: Avril MF, Aamdal S, Grob JJ, et al. Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase III study. J Clin Oncol 2004;22: Agarwala SS. Temozolomide for the treatment of brain metastases associated with metastatic melanoma: a phase II study. J Clin Oncol 2004;22: Falchook GS, Long GV, Kurzrock R, et al. Dabrafenib in patients with melanoma, untreated brain metastases, and other solid tumours: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet 2012;379: Kirkwood J, Long G, Trefzer U. BREAK-MB. A phase II study of dabrafenib in treatment-naive and previously treated patients with BRAFV600E/K mutation-positive melanoma brain metastases. J Clin Oncol 2012;30(Suppl):Abstract Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Updated overall survival (OS) results for BRIM-3, a phase III randomized, open- -label, multicenter trial comparing BRAF inhibitor vemurafenib (vem) with dacarbazine (DTIC) in previously untreated patients with BRAF V600E -mutated melanoma ASCO Annual Meeting, abstract Hauschild A, et al International Melanoma Congress, abstract LBA Amaravadi RK, et al International Melanoma Congress, abstract SMR-P