Hemioterapija uznapredovalog karcinoma endometrijuma

Transcription

1 Volumen 64, Broj 8 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 555 O P Š T I P R E G L E D UDC: : Hemioterapija uznapredovalog karcinoma endometrijuma Chemotherapy of advanced endometrial carcinoma Zorica Stanojević*, Ilinka Todorovska*, Biljana Đorđević, Vekoslav Lilić, Danijela Živanović Klinički centar Niš, *Klinika za onkologiju, Klinika za ginekologiju i akušerstvo, Niš; Medicinski fakultet, Institut za patologiju, Niš Ključne reči: endometrijum, neoplazme; faktori rizika; neoplazme, određivanje stadijuma; lečenje lekovima; lečenje kombinovanjem antineoplastika; lečenje, ishod. Key words: endometrial neoplasms; risk factors; neoplasm, staging; drug therapy; chemotherapy protocols; treatment, outcome. Uvod Karcinom endometrijuma danas je najčešći maligni tumor genitalnog sistema žene u većini razvijenih zemalja sveta i po učestalosti nalazi se na četvrtom mestu, iza karcinoma dojke, karcinoma debelog creva i karcinoma pluća 1, 2. Ovaj karcinom se prevashodno javlja kod žena u postmenopauzi (75%), a stopa incidencije značajno se povećava sa godinama života 2. Prosečna starost bolesnica u vreme postavljanja dijagnoze iznosi 61 godinu 2. Ovaj karcinom javlja se samo kod 2,9 14,4% bolesnica mlađih od 40 godina 1 3. Epidemiološke studije identifikovale su, pored starosti bolesnice, i druge brojne faktore rizika za nastanak karcinoma endometrijuma. U osnovi većine faktora rizika nalazi se egzogena ili endogena, apsolutna ili relativna hiperestrogenemija 4. Značajni faktori rizika su: nuliparitet, infertilitet i neregularna krvarenja nastala kao rezultat anovulatornih ciklusa, funkcijski tumori jajnika koji dovode do povećanog i dugotrajnog izlaganja estrogenima, kasna menopauza (posle 52. godine života), primena tamoksifena u terapiji karcinoma dojke, gojaznost, dijabetes melitus, hipertenzija, bolesti jetre, socio-ekonomski status, ishrana bogata mastima, pušenje, pozitivna porodična anamneza i dr Razlike u epidemiologiji, prezentaciji i biološkom ponašanju karcinoma endometrijuma navele su godine Bokhmana 11 da postavi hipotezu o dva patogenetska tipa ovog karcinoma: tipu I i tipu II. Tip I (estrogen zavisni ili endometrioidni tip) najčešći je tip karcinoma endometrijuma. Karcinom ovog tipa javlja se kod mlađih žena u perimenopauzi koje imaju anamnezu izlaganja endogenim ili egzogenim nekonjugovanim estrogenima. Tumor kod tih žena počinje kao hiperplazija endometrijuma koja progredira do karcinoma. Estrogen-zavisni tumori uglavnom su dobro diferentovani i imaju bolju prognozu u odnosu na tumore koji nisu udruženi sa hiperestrogenemijom. Karcinom endometrijuma tip II (estrogen nezavisni ili neendometrioidni tip) obično se javlja kod žena u postmenopauzi koje nisu gojazne. Ovi karcinomi nisu udruženi sa hiperplazijom i mogu se javiti i u atrofičnom endometrijumu. Oni su slabije diferentovani i imaju lošiju prognozu u odnosu na estrogen-zavisne karcinome. Modalitet lečenja karcinoma endometrijuma uslovljen je stadijumom bolesti, životnom dobi bolesnice i njenim opštim stanjem. Hirurško lečenje praćeno zračenjem ili kombinacija ova dva terapijska modaliteta primenjuje se kod većine bolesnica sa karcinomom endometrijuma. Operativno lečenje (totalna abdominalna histerektomija i obostrana adneksektomija, a u nekim slučajevima i pelvička limfadenektomija) predstavlja standardni tretman u slučaju lokalizovane bolesti i u isto vreme služi za određivanje hirurškopatološkog stadijuma tumora prema The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) kriterijumima. Radioterapija karcinoma endometrijuma može se primenjivati preoperativno, postoperativno, kao jedini oblik lečenja i u palijativne svrhe kod uznapredovale, recidivirajuće ili diseminovane bolesti. Retke studije starijeg datuma ukazuju na povoljan uticaj adjuvantnog lečenja primenom postoperativne radioterapije kod karcinoma lokalizovanih na telu materice 12. Hemioterapija i hormonska terapija uglavnom se primenjuju kod uznapredovale bolesti (FIGO stadijum III i IV) ili kod pojave lokalnog recidiva u prethodno ozračenom polju Correspondence to: Zorica Stanojević, Klinički centar Niš, Klinika za onkologiju, Bulevar Zorana Đinđića 48, Niš, Srbija. Tel.: [email protected]

2 Strana 556 VOJNOSANITETSKI PREGLED Volumen 64, Broj 8 Karcinom endometrijuma ima dobru prognozu i petogodišnje preživljavanje je od 80 90% u ranom stadijumu bolesti (FIGO stadijum I ili II), tj. kada je tumor ograničen na uterus 19. Ovako visoka stopa preživljavanja uglavnom je odraz niske agresivnosti tumora, a manje napretka lečenja koje se, nažalost, nije promenilo u poslednjim decenijama. S druge strane, zabrinjava podatak da polovina žena koje umru od karcinoma endometrijuma ima bolest u ranom stadijumu u vreme postavljanja dijagnoze. U cilju napretka lečenja i smanjenja smrtnosti, posebno u ranim stadijumima bolesti, potrebno je da se veoma precizno definišu prognostički faktori na osnovu kojih bi se sa velikom verovatnoćom predvidelo biološko ponašanje tumora i tako prepoznale bolesnice sa visokim rizikom od pojave recidiva, metastaza i smrtnog ishoda 20, 21. Isto tako, bolesnice sa niskim rizikom od pojave recidiva i metastaza bile bi pošteđene od primene nepotrebne agresivne terapije i njenih komplikacija 22, 23. Postoji više razloga za razmatranje uloge hemioterapije kod karcinoma endometrijuma. Kao prvo, lečenje žena u odmaklom stadijumu bolesti problematično je i većina smrtnih ishoda javlja se u ovoj grupi bolesnica. Drugo, hormonska terapija nije efikasna opcija kod visoko rizičnih tumora koji su najčešće negativni za steroidne receptore. I, konačno, rezultati randomizovanih studija u kojima je primenjivana radioterapija ukazuju da se ovom metodom lečenja postiže samo lokalna kontrola bolesti u maloj karlici, a ne poboljšava se ukupno preživljavanje kod diseminovanih tumora. Prognostički faktori kod karcinoma endometrijuma Iako je stadijum bolesti najznačajniji prognostički faktor za preživljavanje, brojni drugi faktori utiču na ponovnu pojavu bolesti i preživljavanje bolesnica sa karcinomom endometrijuma. Tako, životna dob bolesnice u vreme postavljanja dijagnoze značajno utiče na krajnji ishod bolesti, pri čemu mlađe žene sa karcinomom endometrijuma imaju bolju prognozu od starijih žena 24. Agresivni histološki tipovi (papilarni serozni karcinom i karcinom svetlih ćelija) imaju nepovoljnu prognozu zbog visokog malignog potencijala, brzog metastaziranja i sklonosti ka ponovnom pojavljivanju 2, 25. Stope preživljavanja bolesnica sa papilarnim seroznim karcinomom variraju od 30 80% u FIGO stadijumu I II i od 0 25% kod onih u FI- GO stadijumu III IV 2, 25. U većini savremenih onkoloških centara kod bolesnica sa papilarnim seroznim karcinomom sprovodi se adjuvantna radioterapija i istovremena hemioterapija. Hemioterapija na bazi platine povećava slobodan interval do progresije bolesti i ukupno preživljavanje bolesnica, a intrakavitarna brahiterapija obezbeđuje lokalnu kontrolu bolesti 26. Histološki gradus karcinoma endometrijuma daje veoma važnu informaciju o malignom potencijalu neoplazme 2, 27. Manji stepen diferentovanosti tumora znači da je infiltracija miometrijuma veća. U Gynecologic Oncology Group (GOG) studiji samo 8% bolesnica sa karcinomom gradusa 3 ginekološko-akušerske grupe nije imalo invaziju miometrijuma 28. Pokazano je i da, prognostički, ne postoji značajna razlika između karcinoma endometrijuma histološkog gradusa 1 i 2 i da je histološki gradus 3 loš prognostički pokazatelj. S obzirom na ovo, Scholtena i sar. 29 predložili su da se na osnovu histološkog gradusa izvrši podela karcinoma endometrijuma u dve grupe prvu, u koju bi se svrstali tumori gradusa 1 ili 2, i drugu, sa tumorima gradusa 3. To bi omogućilo bolju korelaciju histološkog stepena diferentovanosti tumora sa kliničkim tokom i krajnjim ishodom bolesti. Invazija miometrijuma nezavisni je prognostički faktor koji je u korelaciji sa stepenom diferentovanosti tumora 2. Prodiranje tumora u spoljašnju polovinu miometrijuma dovodi i do bržeg prodora malignih ćelija u limfni sistem, zbog čega je dublja invazija miometrijuma udružena sa većom mogućnošću za ekstrauterino širenje bolesti i pojavu recidiva 27. Petogodišnje preživljavanje bolesnica kod kojih je karcinom ograničen na endometrijum ili vrši površnu invaziju miometrijuma je 80 90% dok je kod bolesnica sa dubokom invazijom miometrijuma 60%. Postoperativna brahiterapija smanjuje stopu lokalnih recidiva sa 30% na 15%, ali ne utiče na ukupno preživljavanje bolesnica 28. Ove bolesnice su zbog toga kandidati za nove randomizovane studije u kojima bi se primenila adjuvantna sistemska hemioterapija. Invazija krvnih i limfnih sudova nezavisni je faktor rizika za pojavu recidiva i smrtnog ishoda i značajan prediktor loše prognoze bolesnica sa karcinomom endometrijuma 30. U GOG studiji invazija vaskularnih prostora, u odsustvu ostalih pokazatelja visokog rizika, bila je praćena pojavom recidiva kod 26,5% bolesnica 28. Prognostički značaj ima i lokalizacija tumora unutar kavuma uterusa. Zahvaćenost istmičnog dela uterusa ili cerviksa povećava rizik za ekstrauterino širenje bolesti, metastaziranje tumora u limfne čvorove i pojavu recidiva 28. Tumori lokalizovani u fundusu imaju stopu recidiva od 14%, a oni koji zahvataju istmus ili cerviks 44% 31. Zahvaćena sluzokoža i/ili stroma grlića materice (FIGO stadijum II) su indikacija za primenu adjuvantne radioterapije. Pozitivna peritoneumska citologija udružena je sa drugim nepovoljnim prognostičkim faktorima i značajan je prediktor ishoda 32. Izolovano, pozitivna peritoneumska citologija, bez drugih nepovoljnih prognostičkih faktora i/ili ekstrauterinog širenja tumora, nema značajan uticaj na pojavu recidiva i preživljavanje bolesnica sa karcinomom endometrijuma. Prisustvo metastaza u limfnim čvorovima značajan je prognostički faktor karcinoma endometrijuma. Metastaze u limfnim čvorovima karlice ima 10%, a metastaze u paraaortnim limfnim čvorovima kod 6% bolesnica u kliničkom stadijumu I. Stopa recidiva kod njih je šest puta veća u odnosu na bolesnice sa negativnim limfnim čvorovima 33. Univarijantna analiza je pokazala da pozitivna peritoneumska citologija, istovremeno sa pozitivnim pelvičkim limfnim čvorovima, utiče na visoku stopu recidiva i smanjuje ukupno preživljavanje bolesnica sa karcinomom endometrijuma 33. Veličina tumora je značajan prognostički faktor i u pozitivnoj je korelaciji sa metastazama u limfnim čvorovima. U prisustvu tumora veličine 2 cm, tumora većih od 2 cm i onih koji ispunjavaju kavum uterusa, metastaze u limfnim čvoro-

3 Volumen 64, Broj 8 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 557 vima karlice evidentiraju se kod 4%, 15% i 35% bolesnica 34. Petogodišnje preživljavanje bolesnica iznosi 98% kada je tumor manji od 2 cm, 84% kada je tumor veći od 2 cm i 64% kada tumor ispunjava kavum uterusa 34. Status estrogenskih i progesteronskih receptora u tumorskom tkivu ima poseban značaj u prognostičkom smislu. Ekspresija progesteronskih receptora je u pozitivnoj korelaciji sa odgovorom tumora na primenjenu terapiju gestagenima i dobrom prognozom 35. Stope terapijskog odgovora kreću se od 12 72%, u zavisnosti od ekspresije progesteronskih receptora u tumorskom tkivu 36. Sistemska hemioterapija Imajući u vidu sve navedene prognostičke faktore, opravdan je stav da bolesnice sa niskim rizikom od pojave recidiva (histološki gradus 1 i 2, tumor ograničen na telo materice i dubina invazije < 50%) posle hirurške terapije ne zahtevaju adjuvantnu terapiju. Petogodišnji slobodni interval u ovoj grupi ima oko 95% bolesnica 37. Kod bolesnica sa karcinomom endometrijuma koje pripadaju visoko rizičnoj grupi za pojavu recidiva i diseminaciju bolesti (agresivni histološki tip, histološki gradus 3, invazija miometrijuma > 50% i limfovaskularna invazija) sprovodi se zračna terapija posle hirurške terapije 38. U lečenju karcinoma endometrijuma mogu se koristiti pojedinačni hemioterapeutici (monohemioterapija) ili kombinacija hemioterapeutika (polihemioterapija). Kod primene monohemioterapije neophodno je napraviti sistematičnu analizu efikasnosti svakog pojedinačnog hemioterapeutika i identifikovati one koji daju mali terapijski odgovor, da bi se izbeglo njihovo uključivanje u polihemioterapijske protokole. Istovremeno mora se odrediti optimalna terapijska doza u pogledu njihove efikasnosti i toksičnosti. Monohemioterapijski protokoli koji se najčešće koriste u lečenju karcinoma endometrijuma prikazani su u tabeli 1. Citotoksični agensi (ciklofosfamid, 5-fluorouracil, vinkristin, doksorubicin i cisplatin) daju terapijski odgovor kod 4 25% bolesnica 41. Najveći pojedinačni odgovor imaju antraciklini (kod 17 25% bolesnica) 42, 43 i cisplatin (kod 21% bolesnica) 44. Nažalost, primena ovog vida terapije kod bolesnica sa uznapredovalim i recidivirajućim karcinomom endometrijuma omogućuje samo ublažavanje simptoma, a prosečno preživljavanje bolesnica manje je od jedne godine. Svi agensi kojima je postignut terapijski odgovor kod više od 20% bolesnica uključeni su u polihemioterapijske protokole. U tabeli 2 dat je pregled polihemioterapijskih protokola koji se koriste u lečenju karcinoma endometrijuma. Kombinovani režim doksorubicin/cisplatina (AP protokol) ispitivan je u dve randomizovane studije, a stope terapijskog odgovora Monohemioterapijski protokoli Tabela 1 Lek Ciklus Doza i trajanje učestalost način davanja broj (dani) (nedelje) Doksorubicin 60 mg/m 2 iv Cisplatin mg/m 2 iv Karboplatin mg/m 2 iv infuzija min Lek Cisplatin / doksorubicin Karboplatin / epirubicin Polihemioterapijski protokoli Doza i Ciklus način davanja broj 50 mg/m 2 iv 50 mg/m 2 iv AUC 5 iv 75 mg/m 2 iv trajanje (dani) Tabela 2 učestalost (nedelje) Do sada je objavljen mali broj studija u vezi sa primenom sistemske hemioterapije kod karcinoma endometrijuma, uglavnom zbog dobre prognoze koju ovaj karcinom ima, ali i komorbiditeta koji postoji kod obolelih žena (hipertenzija, bolesti srca, dijabetes melitus, gojaznost i dr.). Sistemska hemioterapija uglavnom se primenjuje u odmaklim stadijumima bolesti (FIGO stadijum III i IV) i kod recidivirajućeg karcinoma. Stope odgovora pri primeni hemioterapije značajno variraju i kreću se u rasponu od 10 78% 39, a prosečno preživljavanje bolesnica retko prelazi godinu dana 40. pri njegovoj primeni bile su 1,7 2,5 puta veće od onih u kojima je primenjivan doksorubicin 42, 43. U studiji koju je sprovela The European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) utvrđeno je da se stopa terapijskog odgovora povećava sa 17%, kod primene doksorubicina, na 43% ukoliko se koriste doksorubicin i cisplatin 42, što je registrovano i u studiji GOG u kojoj je ukupna stopa terapijskog odgovora povećana sa 25% na 42% 43. Zahvaljujući rezultatima ovih studija ustanovljen je standardni pristup lečenju bolesnica sa odmaklim i recidivirajućim karcinomom endometrijuma, a to je primena kombinovanog režima (doksoru-

4 Strana 558 VOJNOSANITETSKI PREGLED Volumen 64, Broj 8 bicin u dnevnoj dozi od 50 mg/m 2 i cisplatin u dnevnoj dozi od 50 mg/m 2, na tri nedelje). Zamena cisplatina karboplatinom može povećati toleranciju bolesnica na hemioterapiju, odnosno smanjiti neželjene efekte, ali ne utiče na ukupnu stopu terapijskog odgovora 45. U poslednje vreme značajna pažnja posvećuje se terapijskim protokolima koji uključuju taksane, a pre svih paklitaksel. Rezultate koji obećavaju (stopa terapijskog odgovora od 36%) prva je prikazala GOG studija u kojoj je paklitaksel primenjivan kao monohemioterapija, u dozi od 250 mg/m 2, u vidu 24-časovne infuzije, na tri nedelje 46. S obzirom na dokazanu efikasnost koju paklitaksel ispoljava kod drugih solidnih tumora, kod, prvenstveno, karcinoma jajnika i karcinoma dojke, i nepostojanje unakrsne rezistencije na derivate platine, zaključuje se da paklitaksel ima značajne mogućnosti i u lečenju karcinoma endometrijuma, i to kao sastavni deo polihemioterapije. Paklitaksel, u kombinaciji sa karboplatinom, daje stopu odgovora od 78% kod odmaklog karcinoma endometrijuma i stopu odgovora od 50% kod recidivirajućeg karcinoma, sa prosečnim preživljavanjem od 15 meseci 47. Preliminarni rezultati II faze randomizovane studije koju su sproveli Hoskins i sar. 47 koji su upoređivali kombinaciju paklitaksela i karboplatina (TC protokol) sa kombinacijom doksorubicina i cisplatina (AP protokol), ukazuju da TC protokol ima prednost u pogledu stope terapijskog odgovora, slobodnog intervala do progresije bolesti i ukupnog preživljavanja bolesnica u odnosu na AP protokol, mada dobijene razlike nisu statistički značajne. Saopšteni su rezultati i dve randomizovane studije u kojima je primenjivan paklitaksel u kombinaciji sa doksorubicinom, sa ili bez cisplatina 48, 49. Fleming i sar. 49 su upoređivali kombinaciju doksorubicina i cisplatina sa kombinacijom doksorubicina i paklitaksela kojoj je pridodat filgrastim i nisu našli statistički značajne razlike u stopi odgovora (40% : 43%), kao ni u prosečnom preživljavanju (12,6 meseci : 13,6 meseci). Suprotno ovim rezultatima, u drugoj studiji 48 dobijene su statistički značajne razlike, kako u stopi terapijskog odgovora (34% : 57%), tako i u prosečnom preživljavanju (12,3 meseca : 15,3 meseca) kod primene tri citostatika (paklitaksel/doksorubicin/cisplatin, zajedno sa filgrastimom), u odnosu na režim sa dva citostatika (doksorubicin/cisplatin). Nažalost, istovremena primena tri hemioterapijska agensa dovodi do značajnih toksičnih efekata, posebno gastrointestinalnih i neuroloških, dok je hematološka toksičnost ublažena primenom filgrastima. Uprkos svemu, ovo je do sada jedina sprovedena studija u kojoj je postignut benefit u preživljavanju bolesnica sa karcinomom endometrijuma. Terapijski protokoli koji se, za sada, sprovode samo u okviru kontrolisanih kliničkih studija prikazani su u tabeli 3. Lek Tabela 3 Terapijski protokoli u okviru kontrolisanih kliničkih studija Paklitaksel / carboplatin Paklitaksel / doksorubicin / cisplatin + filgrastim Doza i način davanja 175 mg/m 2 iv AUC 5 7 iv 160 mg/m 2 iv 45 mg/m 2 iv 60 mg/m 2 iv trajanje (dani) AUC Area under the curve (površina ispod krive) Ciklus broj učestalost (nedelje) Randomizovana GOG 122 studija u kojoj su upoređivani efekti zračne terapije celog trbuha sa sistemskom hemioterapijom kod bolesnica sa uznapredovalim karcinomom endometrijuma ukazala je na značaj hemioterapije, kao primarnog terapijskog modaliteta, kod ove grupe bolesnica 50. U odnosu na radioterapiju, primena dva citotoksična agensa (doksorubicin/cisplatin) ima prednost zbog većeg slobodnog intervala do progresije bolesti i ukupnog preživljavanja bolesnica. Značajno je da su u obe grane GOG 122 studije evidentirani česti recidivi, a lošiji ishod kod primene radioterapije može se objasniti makroskopski vidljivim sekundarnim depozitima u gornjim partijama trbuha pre početka zračenja 50. Ispitivan je i koncept sekvencijalne primene hemioterapije i radioterapije. Katz i sar. 51 su primenili najpre hemioterapiju, a potom radioterapiju u grupi od 22 bolesnice sa pozitivnim pelvičnim i paraaortnim limfnim čvorovima. Prosečno preživljavanje bilo je 42 meseca kod primene sekvencijalne terapije, dok je kod bolesnica koje su samo zračene iznosilo 21 mesec. U toku su četiri randomizovane studije, čiji se rezultati očekuju. One upoređuju različite hemioterapijske protokole ili hemioterapiju u odnosu na hormonsku terapiju kod odmaklog ili recidivirajućeg karcinoma endometrijuma 40. Tako, GOG 189 studija upoređuje kombinovani režim doksorubicin/cisplatin/paklitaksel kome je pridodat filgrastim, sa hormonskom terapijom (tamoksifen + megestrol). Studija GOG 209 upoređuje režim doksorubicin/cisplatin/paklitaksel kome je pridodat filgrastim, sa TC protokolom. Studija EORTC procenjuje efekat doksorubicina u kombinaciji sa cisplatinom u odnosu na istu kombinaciju kojoj je pridodat paklitaksel. Studija GOG 184 sprovodi se kod bolesnica sa odmaklim karcinomom endometrijuma, a primenjuju se hemioterapija i radioterapija. Upoređuju se dva hemioterapijska režima, i to doksorubicin/cisplatin sa tri citostatika u kombinaciji (doksorubicin/cisplatin/paklitaksel), pri čemu se u jednoj grani zrači samo tumorski volumen, a u drugoj se istovremeno sprovodi i zračenje paraaortnih limfnih žlezda. Rezultati ovih studija doprineće da se ustanovi najefikasniji hemioterapijski protokol za lečenje karcinoma endometrijuma.

5 Volumen 64, Broj 8 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 559 Zaključak Pri donošenju odluke o lečenju bolesnice sa karcinomom endometrijuma značajno je: 1) da li je bolest u odmaklom stadijumu ili je prisutan recidiv tumora, 2) da li je prethodno sprovedena terapija i ako jeste, koji vid terapije (zračenje ili hemioterapija), 3) da li je tumor merljiv ili nemerljiv i 4) o kom se histološkom tipu tumora radi. Kod pojave recidiva značajno je da li se on javio u prethodno zračenom polju ili van njega. Treba imati u vidu da je preživljavanje bolesnica sa odmaklim i recidivirajućim karcinomom endometrijuma oko jedne godine i da su dosadašnji protokoli pokazali manje ili više izraženu toksičnost. S tog aspekta, važno je i da primenjena terapija ne izazove značajno oboljenje i narušavanje kvaliteta života bolesnice. Terapija uznapredovalog, metastatskog i recidivirajućeg karcinoma endometrijuma zahteva individualni pristup u zavisnosti od životne dobi i opšteg stanja bolesnice, mesta recidiva i prethodno sprovedene terapije. Pored hemioterapije, terapijske mogućnosti koje su na raspolaganju za sada su palijativna hirurgija i radioterapija, kao i hormonska terapija. L I T E R A T U R A 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin MD. GLOBOCAN Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. IARC Cancer Base No 5, version 2.0. Lyon: IARC Press; Ronnett BM, Zaino RJ, Ellenson LH, Kurman RJ. Endometrial carcinoma. In: Kurman RJ, editor. Bluestein s pathology of the female genital tract. 5th ed. New York: Springer-Verlag; p Silverberg SG, Kurman RJ, Nogales F, Mutter G, Kubik-Huch RA, Tavassoli FA. Tumors of the uterine corpus: Epithelial tumors and related lesions. In: Tavassoli FA, Devilee P, editors. World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs. Lyon: IARC Press; p Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, Ernster V, Petitti D. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995; 85(2): Brinton LA, Berman ML, Mortel R, Twiggs LB, Barrett RJ, Wilbanks GD, et al. Reproductive, menstrual, and medical risk factors for endometrial cancer: results from a case-control study. Am J Obstet Gynecol 1992; 167(5): Rose PG. Endometrial carcinoma. N Engl J Med 1996; 335(9): Assikis VJ, Jordan VC. Gynecologic effects of tamoxifen and the association with endometrial carcinoma. Int J Gynaecol Obstet 1995; 49(3): Levi F, Franceschi S, Negri E, La Vecchia C. Dietary factors and the risk of endometrial cancer. Cancer 1993; 71(11): Cramer DW, Barbieri RL, Muto MG, Kelly A, Brucks JP, Harlow BL. Characteristics of women with a family history of ovarian cancer. II. Follicular phase hormone levels. Cancer 1994; 74(4): Milutinović M, Stanojević Z, Potić-Zečević N, Radić S, Filipović S, Todorovsla I. Diabetes mellitus as endometrial cancer risk factor. Acta Medica Semendrica 1994; 3: (Serbian) 11. Bokhman JV. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1983; 15(1): Aalders JG, Abeler V, Kolstad P. Clinical (stage III) as compared to subclinical intrapelvic extrauterine tumor spread in endometrial carcinoma: a clinical and histopathological study of 175 patients. Gynecol Oncol 1984; 17(1): Potić-Zečević N, Stanojević Z, Milutinović M, Tomić I. Indications for chemotherapy in endometrial carcinoma. Arch Oncol 1995; 3(1): (Serbian) 14. Potić-Zečević N, Stanojević Z, Milutinović M, Radić S, Tomić I. The role of gestagens in therapy of endometrial carcinoma. Arch Oncol 1995; 3(1): (Serbian) 15. Polyzos NP, Pavlidis N, Paraskevaidis E, Ioannidis JP. Randomized evidence on chemotherapy and hormonal therapy regimens for advanced endometrial cancer: an overview of survival data. Eur J Cancer 2006; 42(3): Obel JC, Friberg G, Fleming GF. Chemotherapy in endometrial cancer. Clin Adv Hematol Oncol 2006; 4(6): Lai CH, Huang HJ. The role of hormones for the treatment of endometrial hyperplasia and endometrial cancer. Curr Opin Obstet Gynecol 2006; 18(1): Elit L, Hirte H. Current status and future innovations of hormonal agents, chemotherapy and investigational agents in endometrial cancer. Curr Opin Obstet Gynecol 2002; 14(1): Creasman WT, Odicino F, Maisonneuve P, Beller U, Benedet JL, Heintz AP, et al. Carcinoma of the corpus uteri. Int J Gynaecol Obstet 2003; 83 Suppl 1: Stanojević Z, Đorđević B. Prognostic parameters in FIGO stage I endometrial carcinoma of endometrioid type. Vojnosanit Pregl 2006; 63(12): (Serbian) 21. Potić-Zečević N, Stanojević Z, Milutinović M, Filipović S, Stojanović D, Radić S. The influence of pathological form of endometrial cancer on the recurrent disease appearance. Ann Oncol 1994; 5(Suppl 8): Milutinović M, Potić-Zečević N, Filipović S, Stanojević Z, Tomić I. Complications after adjunctive radiation of endometrial carcinoma. Arch Oncol 1995; 3(1): (Serbian) 23. Stanojević Z, Potić-Zečević N, Milutinović M, Radić S, Dinić Ž, Todorovska I. Diabetes mellitus during hormonal therapy with medroxyprogesterone acetate in endometrial carcinoma patients. Acta Medica Semendrica 1994; 3: (Serbian) 24. Farley JH, Nycum LR, Birrer MJ, Park RC, Taylor RR. Agespecific survival of women with endometrioid adenocarcinoma of the uterus. Gynecol Oncol 2000; 79(1): Goff BA, Kato D, Schmidt RA, Ek M, Ferry JA, Muntz HG, et al. Uterine papillary serous carcinoma: patterns of metastatic spread. Gynecol Oncol 1994; 54(3): Kelly MG, O'malley DM, Hui P, McAlpine J, Yu H, Rutherford TJ, et al. Improved survival in surgical stage I patients with uterine papillary serous carcinoma (UPSC) treated with adjuvant platinum-based chemotherapy. Gynecol Oncol 2005; 98(3): Mariani A, Webb MJ, Keeney GL, Lesnick TG, Podratz KC. Surgical stage I endometrial cancer: predictors of distant failure and death. Gynecol Oncol 2002; 87(3): Morrow CP, Bundy BN, Kurman RJ, Creasman WT, Heller P, Homesley HD, et al. Relationship between surgical-pathological risk factors and outcome in clinical stage I and II carcinoma of the endometrium: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1991; 40(1): Scholten AN, Creutzberg CL, Noordijk EM, Smit VT. Long-term outcome in endometrial carcinoma favors a two- instead of a three-tiered grading system. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 52(4): Aoki Y, Watanabe M, Amikura T, Obata H, Sekine M, Yahata T, et al. Adjuvant chemotherapy as treatment of high-risk stage I and II endometrial cancer. Gynecol Oncol 2004; 94(2):

6 Strana 560 VOJNOSANITETSKI PREGLED Volumen 64, Broj DiSaia PJ, Creasman WT, Boronow RC, Blessing JA. Risk factors and recurrent patterns in Stage I endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol 1985; 151(8): Havrilesky LJ, Cragun JM, Calingaert B, Alvarez Secord A, Valea FA, Clarke-Pearson DL, et al. The prognostic significance of positive peritoneal cytology and adnexal/serosal metastasis in stage IIIA endometrial cancer. Gynecol Oncol 2007; 104(2): Nelson G, Randall M, Sutton G, Moore D, Hurteau J, Look K. FIGO stage IIIC endometrial carcinoma with metastases confined to pelvic lymph nodes: analysis of treatment outcomes, prognostic variables, and failure patterns following adjuvant radiation therapy. Gynecol Oncol 1999; 75(2): Schink JC, Rademaker AW, Miller DS, Lurain JR. Tumor size in endometrial cancer. Cancer 1991; 67(11): Creasman WT, McCarty KS Sr, Barton TK, McCarty KS Jr. Clinical correlates of estrogen- and progesterone-binding proteins in human endometrial adenocarcinoma. Obstet Gynecol 1980; 55(3): Ehrlich CE, Young PC, Stehman FB, Sutton GP, Alford WM. Steroid receptors and clinical outcome in patients with adenocarcinoma of the endometrium. Am J Obstet Gynecol 1988; 158(4): Lanciano RM, Greven KM. Adjuvant treatment for endometrial cancer: who needs it? Gynecol Oncol 1995; 57(2): Kucera H, Vavra N, Weghaupt K. Benefit of external irradiation in pathologic stage I endometrial carcinoma: a prospective clinical trial of 605 patients who received postoperative vaginal irradiation and additional pelvic irradiation in the presence of unfavorable prognostic factors. Gynecol Oncol 1990; 38(1): Elit L, Hirte H. Novel strategies for systemic treatment of endometrial cancer. Expert Opin Investig Drugs 2000; 9(12): Carey MS, Gawlik C, Fung-Kee-Fung M, Chambers A, Oliver T; Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative Gynecology Cancer Disease Site Group. Systematic review of systemic therapy for advanced or recurrent endometrial cancer. Gynecol Oncol 2006; 101(1): Trope C, Kristensen G. Current status of chemotherapy in gynecologic cancer. Semin Oncol 1997; 24(5 Suppl 15): S15-1 S Aapro MS, van Wijk FH, Bolis G, Chevallier B, van der Burg ME, Poveda A, et al. Doxorubicin versus doxorubicin and cisplatin in endometrial carcinoma: definitive results of a randomised study (55872) by the EORTC Gynaecological Cancer Group. Ann Oncol 2003; 14(3): Thigpen JT, Brady MF, Homesley HD, Malfetano J, DuBeshter B, Burger RA, et al. Phase III trial of doxorubicin with or without cisplatin in advanced endometrial carcinoma: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 2004; 22(19): Edmonson JH, Krook JE, Hilton JF, Malkasian GD, Everson LK, Jefferies JA, et al. Randomized phase II studies of cisplatin and a combination of cyclophosphamide-doxorubicin-cisplatin (CAP) in patients with progestin-refractory advanced endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1987; 28(1): Santin AD, Bellone S, O'Brien TJ, Pecorelli S, Cannon MJ, Roman JJ. Current treatment options for endometrial cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2004; 4(4): Ball HG, Blessing JA, Lentz SS, Mutch DG. A phase II trial of paclitaxel in patients with advanced or recurrent adenocarcinoma of the endometrium: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1996; 62(2): Hoskins PJ, Swenerton KD, Pike JA, Wong F, Lim P, Acquino- Parsons C, et al. Paclitaxel and carboplatin, alone or with irradiation, in advanced or recurrent endometrial cancer: a phase II study. J Clin Oncol 2001; 19(20): Fleming GF, Brunetto VL, Cella D, Look KY, Reid GC, Munkarah AR, et al. Phase III trial of doxorubicin plus cisplatin with or without paclitaxel plus filgrastim in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2004; 22(11): Fleming GF, Filiaci VL, Bentley RC, Herzog T, Sorosky J, Vaccarello L, et al. Phase III randomized trial of doxorubicin + cisplatin versus doxorubicin + 24-h paclitaxel + filgrastim in endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Ann Oncol 2004; 15(8): Randall ME, Filiaci VL, Muss H, Spirtos NM, Mannel RS, Fowler J, et al. Randomized phase III trial of whole-abdominal irradiation versus doxorubicin and cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2006; 24(1): Katz LA, Andrews SJ, Fanning J. Survival after multimodality treatment for stage IIIC endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol 2001; 184(6): Rad je primljen 28. III 2007.