10. Factori de prognostic in cancer: - Factori legati de tumora. - Factori legati de gazda. Factorii prognostici în oncologie

Transcription

1 10. Factori de prognostic in cancer: - Factori legati de tumora - Factori legati de gazda. Factorii prognostici în oncologie Practica clinică în cancer este bazată pe prevenţie, diagnostic şi tratament. Acestea se bazează pe previziunea rezultatelor, adică prognostic. Termenul de prognostic în oncologie acoperă un domeniu foarte vast: de la practica clinică curentă de analiză complexă a unor parametri (variabile: clinice, biologice, terapeutice) susceptibili să influenţeze evoluţia bolii, decizia terapeutică sau interpretarea rezultatelor unor studii clinice. Evaluarea prognosticului pacientului reprezintă o practică curentă şi studiul factorilor prognostici este integrat în cercetarea ştiinţifică. După stabilirea diagnosticului cert de malignitate şi a extensiei bolii (stadializare), un alt moment important, înaintea deciziei terapeutice îl reprezintă identificarea factorilor prognostici. Stadiul bolii nu este însă suficient pentru a determina un prognostic complet. Un factor sau un test prognostic reprezintă o condiţie, o caracteristică a pacientului sau a bolii, disponibilă la momentul diagnosticului care se corelează cu intervalul liber de boală, supravieţuirea generală şi istoria naturală a bolii. Practic, factorii prognostici sunt utilizaţi pentru a estima şansa de recuperare sau şansa de recurenţă a bolii. Această noţiune este diferită de cea de factor predictiv, care exprimă posibilitatea de răspuns la un anumit tratament. Un factor prognostic este definit ca acea variabilă clinică, biologică sau terapeutică existentă la momentul diagnosticului sau a tratamentului iniţial, care este asociată cu o influenţă semnificativă statistic asupra supravieţuirii generale sau a supravieţuirii fără semne clinice de boală. (deci, în contextul srâns a probabilităţii de vindecare sa uprelungire a supravieţuitrii). Un exemplu de factor prognostic care nu este predictiv este numărul de ganglioni axilari invadaţi în cancerul mamar. Un număr mare de ganglioni invadaţi este asociat cu o supravieţuire mai redusă, dar numărul de ganglioni axilari invadaţi are un impact minim asupra răspusului la tratment. Spre deosebire de acesta, un factor predictiv este definit ca orice variabilă asociată cu răspunsul sau absenţa răspunsului după o anumită terapie. Un exemplu de factor predictiv este prezenţa receptorilor estrogenici şi progesteronici (RE, RPg), la nivelul unei tumori mamare, ca indicator al răspunsului la terapia hormonală. Sunt factori care pot fi, în acelaşi timp şi prognostici şi predictivi. De exemplu, status-ul Her-2 în cancerul mamar care are semnificaţie prognostică nefavorabilă dar este şi predictiv pentru răspunsul la terapia moleculară ţintită cu blocanţi ai factorului de creştere epidermal. Distincţia dintre factorii prognostici şi predictivi este necesară în stadializarea şi prognosticul cancerului. Rolul factorilor prognostici în oncologie este concretizat în: - stabilirea unei prognoze de supravieţuire a pacienţilor, de predicţie a răspunsului la tratament; - identificarea unor subgrupe de pacienţi cu evoluţie particulară care să beneficieze de o anumită terapie ( individualizarea tratamentului); - interpretarea critică a studiilor clinice prin identificarea unor factori ce pot influenţa rezultatele finale în termenii răspunsurilor terapeutice şi a datelor de supravieţuire;

2 - diminuarea efectelor secundare prin aplicarea unor tratamentele oncologice minime la pacienţii cu prognostic favorabil. Un marker prognostic ar trebui să fie accesibil, dozat printr-o metodă standardizată, reproductibil şi independent de alţi markeri. Factorii prognostici sunt dependenţi de pacient sau de caracteristicile tumorii, unii fiind valabili pentru majoritatea pacienţilor neoplazici (ex. statusul de performanţă, stadiul bolii), alţii fiind specifici. Strategiile terapeutice sunt dependente de factorii prognostici ce ţin de pacient, tumoră şi de mediul medical, prin oportunitatea iniţierii precoce a tratamentului şi posibilităţile de urmărire. Prin urmare, factorii prognostici prezintă valoare deoarece: 1. Orientează clinicianul în alegerea terapiei individualizate 2. Permit compararea tratamentelor între grupuride pacienţi cu risc similar de recurenţă sau deces. 3. Permit dezvoltarea unor noi strategii de tratament Clasificarea factorilor prognostici Există factori prognostici comuni majorităţii neoplaziilor (gradul de diferenţiere tumorală, extensia anatomică, vârsta, etc.), specifici pentru anumite tipuri de tumori (histologia, localizarea, gradul de rezecabilitate) şi factori absolut specifici unei singure leziuni (tipul de imunoglobulină secretată în anumite tipuri de tumori, markeri tumorali etc). Unii factori generali precum stadiul bolii, gradul de diferenţiere tumorală pot avea o importanţă variabilă în funcţie de tipul histologic sau sediul tumorii. Rezultă astfel o constelaţie variabilă şi heterogenă de factori prognostici care caracterizează fiecare neoplazie. Grupul larg al factorilor prognostici includ: factori legaţi de boală sau tumoră; factori asociaţi pacientului ( gazdei); factori în relaţie cu terapia (factori iatrogeni); Fiecare din aceste categorii pot fi subdivizate în mai multe subgrupe, deşi nici o clasificare nu poate fi definitivă. Nici unul din factorii prognostici menţionaţi nu influenţează independent tratamentul ci, numai în contextul unor interacţiuni concomitente: prin sumarea acţiunilor sau anulându-şi reciproc efectele, acţionând direct sau indirect. În managementul pacienţilor cu cancer, determinarea prognosticului este necesară repetat, în multiple situaţii de-a lungul evoluţiei bolii.în plan practic, trebuie făcută distincţia între factorii prognostici, identificabili la momentul primului contact cu pacientul (sexul, vârsta, factorii de risc, stadiul clinic etc.), factori care sunt relevaţi odată explorarea chirurgicală, factori relevaţi de examenul histo-patologic al tumorii (dimensiuni, limite de rezecabilitate, invazia vaselor, numărul ganglionilor invadaţi) şi factorii ce se verifică la sfârşitul tratamentului (modificările clinice, histologice, după chimio-radioterapie, răspunsul la tratament etc). Trebuie amintit că unii factori prognostici pot fi indentificaţi în cursul evoluţiei bolii maligne, alţii în caz de recidivă sau metastaze. În teorie, diversitatea factorilor prognostici face dificilă stabilirea ponderii, a gradului de independenţă a factorilor prognostici într-un studiu clinic. De asemenea, rezultatele unei terapii pot fi semnificativ influenţate de acţiunea factorilor prognostici. Rezultatele vor fi întotdeauna mai bune la pacienţii cu factori prognostici favorabili. Din acest motiv, factorii prognostici trebuie cunoscuţi şi ierarhizaţi ca putere de a influenţa supravieţuirea. Factorii în relaţie cu rezenţa tumorii ( tabel 1) includ: histologia, stadiul sau factori care reflectă biologioa tumorală. Dacă histologia formează baza clasificărilor actuale, progresele în

3 medicina moleculară au condus la redifinirea a numeroase cancere în funcţie de caracteristicile moleculare şi genetice tumorale. Tabel 1. Exemple de factori tumorali în relaţe cu tumora Patologie Caracteristici moleculare tumorale; patern-ul expresiei genice Clasificarea morfologică- ex. adenocarcinomul, carcinom epidermoid Gradul histologic (G) Pattern de creştere tumorală (Ki67, papilar versus solid, cribriform versus tubular versus solid. Pattern de invazie- ex perineural, vase mici, invazie. Extensie anatomică Stadiul TNM Volum, dimensiune tumorală Unică versus multifocală Numărul sediilor invadate Markerii tumorali: ex. PSA, AFP, ACE LDH etc. Biologie tumorală Markeri tumorali ex. Her-2/neu, CD20 Indici de proliferare: Ki67, faza S, MiB-1 Markeri moleculari: p53, K-ras, Bcl-2, c-kit Simptome- asociate prezenţei tumorii I. Factori prognostici în relaţie cu tumora Histologia. (varietatea morfologică) reprezintă cu siguranţă unul din factorii cei mai importanţi prognostici pentru numeroase neoplazii, independent de stadiul clinic şi localizare. Aproape toate studiile clinice controlate tind să indice o semnificaţie importantă a subtipului histologic. Totuşi, în unele neoplazii ponderea prognostică a histiotipului este minoră fiind devansată de alţi factori precum gradul de diferenţiere tumorală (sarcoamele de părţi moi ale adultului, carcinoamele mamare sau ale tubului digestiv). o Anumite tipuri tumorale prezintă un prognostic negativ (neoplasm bronhopulmonar microcelular) spre deosebire de altele (carcinom bazocelular). o Gradul de diferenţiere are impact asupra prognosticului: tumorile bine diferenţiate au un prognostic mai bun decât cele nediferenţiate. Gradul de diferenţiere histologică În unele localizări, în ciuda unei diversităţi hiosto-patologice, elementul prognostic principal îl reprezintă gradul de diferenţiere histologică. Relevanţa prognostică a acestuia poate să-şi asume o valoare diferită, de la o neoplazie la alta. Anumite subtipuri histologice prezintă istorii naturale similare, ceea ce le diferenţiază este gradul de diferenţiere tumorală. De exemplu, cancerele pulmonare non-small sau tumorile germinale testiculare nonseminomatoase, tumorile germinale ovariene etc. Anatomo-patologic s-au identificat caracteristicile histologice sau citologice a căror grupare în grade prezintă o valoare prognostică. Astfel, în cancerele mamare, gradingul Scarff Bloom şi Richardson reuneşte: gradul de diferenţiere, gradul de activitate mitotică şi pleomorfismul nuclear celular. Analizele multifactoriale au indicat că gradul de diferenţiere tumorală este un factor prognostic independent şi un element de decizie terapeutică (în cancerele mamare stadiul I, cu axilă negativă).

4 În cancerele de prostată, scorul histologic Gleason sau gradul de diferenţiere histologic (G) din sarcoamele de părţi moi sunt factori de mare importanţă prognostică şi contribuie la stadializare în multe neoplazii. Clasificarea TNM. Invazia masivă a tumorii primare, interesarea unui număr mare de ganglioni limfatici şi prezenţa bolii metastatice reprezintă factori de prognostic negativ. Markerii serici. Anumiţi markeri tumorali serici se corelează cu prognosticul unor neoplazii solide şi hematologice, cum ar fi: albumina, lactat dehidrogenaza, β2- microglobulina, interleukina 6, antigenul carcinoembrionar, gonadotropina corionică umană, alfa fetoproteina. Markerii moleculari. În prezent, utilitatea clinică a markerilor moleculari în stabilirea prognosticului este limitată, dar pot fi utilizaţi în stabilirea conduitei terapeutice (ex. ER, PR, supraexpresia Her2/neu). Nivelele crescute ale markerilor tumorali semnifică caracterul progresiv al bolii şi poartă o semnificaţie prognostică peiorativă (de exemplu în coriocarcinom, cancerul de testicul, limfoame maligne etc.). Trebuie subliniat că pentru majoritatea markerilor tumorali valoarea prognostică este inconstantă şi nedemonstrată. Principalii markeri tumorali cu valoare prognostică sunt: imunoglobulinele monoclonale în mielomul multiplu; asociaţiile de: LDH, AFP şi HCG cu o valoare prognostică în cancerele testiculare nonseminomatoase; antigenul specific prostatic (PSA) în cancerele prostatice; catepsina D (endoglicozidaza) în cancerele mamare; dozarea receptorilor estrogenici şi progesteronici cu valoare prognostică semnificativă mai ales la pacientele cu cancere mamare în postmenopauză; citometria de flux (flow citometry) evaluează activitatea unei tumori prin calculul procentului de celule în faza S (de sinteză a ADN şi conţinutul normal sau nu de ADN al celulelor ploidia). Datele pe care această metodă le aduce în numeroase tipuri de tumori au o valoare prognostică semnificativă; interesul prognostic al expresiei cantitative/calitative a anumitor oncogene celulare (cerbb, c-myc, c-raf etc.) sau a produşilor acestora (ex. a receptorilor factorilor epidermali de creştere) este în curs de evaluare. Una dintre oncogenele cu rol prognostic mai bine studiat este c-erbb2. Astfel, numeroase studii implicând mii de pacienţi au arătat că anomalii ale c-erb2 (amplificare genică şi supraexpresia proteinei) sunt asociate cu un prognostic nefavorabil la pacientele cu cancer mamar. Recent, date surprinzătoare experimentale sugerează că şi expresia joasă a proteinei c-erb2 este un puternic factor prognostic negativ la femeile cu cancer mamar cu tumori receptoriestrogen negativi. Extensia ganglionară Reprezintă un factor prognostic de o importanţă covârşitoare. Astfel, în cancerele mamare, prezenţa metastazelor ganglionare este în mod semnificativ corelată cu diseminarea metastatică la distanţă. De exemplu, studiile multifactoriale în cancerul mamar au indicat importanţa valorii prognostice specifice extensiei ganglionare mai ales la femeile în premenopauză. Tratamentele adjuvante (chimio-hormonoterapie) sunt administrate în funcţie de acest parametru prognostic. Pentru melanoamele maligne cutanate, supravieţuirea la 5 ani este de 52% când ganglionii sunt negativi, de 36% când sunt microscopic pozitivi şi 13% când sunt clinic invadaţi.

5 Diseminarea la distanţă Descoperirea metastazelor la momentul bilanţului preterapeutic (circa 30% din toate cazurile) reprezintă un factor prognostic nefavorabil care anulează semnificaţia majorităţii altora. De mulţi ani, prezenţa metastazelor semnifică absenţa posibilităţii de vindecare. Astăzi, anumite cancere metastatice (nefroblastom, coriocarcinom placentar, cance-rele testiculare) pot fi vindecate şi în stadii metastazate. Metastazele diferite nu au întotdeauna aceeaşi semnificaţie. Astfel, în cancerul mamar metastazele cutanate şi osoase sunt hormonoresponsive şi prezintă un prognostic mai bun faţă de metastazele viscerale (pulmon, ficat, creier). Numărul metastazelor agravează prognosticul. Descoperirea celei de a doua localizări canceroase nu semnifică neapărat o localizare metastatică, dar agravează prognosticul (ex. în cancerele mamar sau ovarian asociat cu cancer de colon). II. Factori prognostici în relaţie cu pacientul Statusul socio-economic. Un status socio-economic scăzut se corelează cu un prognostic negativ, reprezentând, frevent o cauză de întârziere a diagnosticului şi a accesului la tratament. Statusul de performanţă. Pacienţii cu un status de performanţă redus prezintă un prognostic nefavorabil, indiferent de tipul de tratament. Vârsta. În anumite neoplazii, vârsta tânără se asociază cu un prognostic negativ (ex. cancerul mamar). Statusul nutriţional. Un indice de masă corporală mare se asociază cu un prognostic negativ în anumite tipuri de tumori (ex. cancrul mamar, colorectal). Activitatea fizică. Pacienţii cu activitate fizică recreaţională susţinută au un prognostic mai bun, fiind benefică asupra sănătăţii generale. Comorbidităţile. Comorbidităţile afectează atât tratamentul cât şi prognosticul. Anumite tumori au un prognostic negativ atunci când pacientul asociază comorbidităţi precum diabet zaharat, obezitate, hiperinsulinemie cu insulinorezistenţă. Fumatul. Pacienţii care nu au fost fumători şi sunt diagnosticaţi cu neoplasm bronhopulmonar în stadiile incipiente au o supravieţuire semnificativ mai bună decât cea a fumătorilor; un număr de pachete-an 20 se asociază cu un prognostic negativ. Continuarea fumatului, după diagnosticarea unei neoplazii induce scăderea eficienţei tratamentului şi creşte riscul complicaţiilor acestuia. Fumatul poate afecta, în mod semnificativ, rezultatele tuturor tipurilor terapeutice antineoplazice (chirurgie, radioterapie, chimioterapie, etc.). Continuarea fumatului poate fi un important predictor al recidivei, riscului de dezvoltare a celei de-a doua neoplazii, supravieţuirii specifice bolii şi supravieţuirii generale. Nu în cele din urmă, continuarea fumatului se asociază cu un status de performanţă precar şi cu deprecierea calităţii vieţii. Statusul imun. La pacienţii cu deficienţă imună datorată infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane, prognosticul limfomului Hodgkin şi a cancerelor pulmonare, laringiene şi de prostată este negativ, comparativ cu pacienţii cu un sistem imun imunocompetent. Anemia. Anemia este un factor de prognostic negativ într-o varietate mare de tumori (cancer cervical, cap şi gât), în principal, datorită rolului său în hipoxia tumorală.

6 Starea generală a pacientului este unul din cele mai importante elemente prognostice. Există cel puţin două scale de apreciere a stării generale (numită status de performanţă ) a pacienţilor: scala Karnovschy şi cea OMS (Zubrod). Statusul de performanţă s-a demonstrat a fi un factor prognostic important mai ales în neoplaziile în faze local-avansate sau diseminate la momentul diagnosticului, de exem-plu: în limfoamele non-hodgkiniene sau în carcinoamele bronho-pulmonare ce necesită tratamente agresive (chimioterapie, radioterapie pe câmpuri largi sau pe zone critice). Statusul de performanţă îşi conservă valoarea sa de factor prognostic important şi în cazul când survin şi alte asociaţii patologice. Sexul. cu excepţia tumorilor care nu sunt sex-dependente (ovar, uter, prostată, testicul) majoritatea celorlalte neoplazii demonstrează un comportament diferenţial în funcţie de sex. În linii generale, prognosticul tumorilor solide la femei pare să fie mai puţin sever faţă de bărbat (melanoamele, sarcomul Ewing, carcinoamele cervico-faciale, boala Hodgkin); fac excepţie anumite localizări ca stomacul, glanda mamară, unde semnificaţia prognostică este inversă. În alte neoplazii, precum limfoamele non-hodgkin, mielomul multiplu, carcinomul pulmonar, pancreatic nu se observă o diferenţă substanţială între sexe. Vârsta. influenţa vârstei asupra tratamentului şi tehnicilor diagnostice ale neoplaziilor este mai mică decât este obişnuit presupus. Totuşi, pentru numeroase cancere, vârsta constituie un factor prognostic independent faţă de alte variabile, de exemplu varietatea histologică în leucemiile acute (leucemia acută are un prognostic invers proporţional în funcţie de vârstă). Pentru unele neoplasme vârsta apare ca un element prognostic favorabil (limfoamele maligne non-hodgkin, cancerele bronhopulmonare). Din contra, în unele neoplazii, vârsta apare ca un element de prognostic nefavorabil. De exemplu: femeile cu neoplazii mamare cu tumori mai mari de 1cm în diametru, cu receptori estrogen negativi, de vârste sub 35 de ani reprezintă grupa de prognostic nefavorabil în cadrul grupei de paciente fără invazia ganglionilor axilari. Din punct de vedere al practicii clinice vârstele avansate sunt mai frecvent asociate cu alte boli cronice care limitează posibilitatea administrării unui tratament agresiv. Prezenţa simptomelor Prezenţa unor simptome de boală sunt dovada afectării unor organe vitale, în unele cazuri existând semne de importanţă prognostică precum: febra, transpiraţiile, pierderea ponderală în limfoame (sindromul B). Factorii în relaţie cu pacientul ( gazda) pot prezenta un impact semnificativ asupra asupra rezultatelor finale. Acestea includ factori demografici ( vârta, sexul, originea rasială) comorbidităţi şi boli coexistente, status mental şi social, complianţă. Istoricul prealabil de cancer şi tratament plasează supravieţuitorii la risc pentru alte evenimente. Sarcina la o pacient ă cu cancer mamar, prezenţa sarcinii poate influenţa negativ prognosticul prin limitarea posibilit ăţ ii optime de tratament. Sarcina determin ă o influenţă nefavorabilă asupra evoluţiei cancerelor avansate de col uterin şi a melanoamelor maligne. În neoplasmele mamare, sarcina are un caracter prognostic peiorativ când neoplazia survine la sfârşitul sarcinii sau în perioada de alăptare. Sarcina nu pare să fie de prognostic nefavorabil în formele fără invazie axilară dacă se aplică tratamentul chiar dacă există recomandarea de evitare a sarcinilor în cursul primilor 2-3 ani ce survin după terapie

7 Factorii psihologici şi nivelul socio-cultural Factorii psihologici condiţionează acceptarea tratamentului şi participarea pacientului la programul terapeutic. Complianţa pacientului exprimă adeziunea sa la tratamentul propus şi cooperarea cu medicul curant. Aceasta depinde adesea de calitatea dialogului medic-pacient. Nivelul socio-cultural condiţionează gradul de înţelegere a aplicării tratamentelor şi a urmăririi pacienţilor. Educaţia poate fi o barieră la mai multe nivele în aplicarea unor tratamente. Tabel 2. Factori prognostici în relaţie cu pacientul ( gazda) Staus de performanţă ( scala Karnofsky, ECOG/OMS) Demografici Vârsta Sexul Nivel de educaţie Staus socio-economic Religie Comorbidităţi Status pe aparate şi organe ( respirator, cardio-vascular, hepatic, renal etc.) Boli coexistente Greutate Deficienţe imune moştenite, dobândite Infecţii Status mental Complianţă Reacţie socială la boală Influenţa obiceiurilor, droguri alcool, fumat Credinţa în terapiile alternative III. Factorii în relaţie cu tratamentul Corectitudinea primei secvenţe terapeutice prerezintă o mare importanţă în stabilirea evoluţiei ulterioare a pacienţilor. Este cunoscut principiul oncologic al semnificaţiei hotărâtoare a primei secvenţe terapeutice: indicaţie, oportunitate, intenţie curativă. Tratamentele anterioare În linii generale, terapia unei recidive tumorale determină rezultate inferioare celor obţinute după tratamentul iniţial al tumorii primare. Acest factor include implicit şi corectitudinea tratamentelor precedente (doze, interval de timp, experienţa echipei terapeutice). Dintre factorii iatrogeni se pot menţiona: a. precocitatea diagnosticului; medicul poate influenţa prognosticul prin aplicare principiului de precocitate diagnostică în momentul în care pacientul se prezintă cu primele simptome. Trebuie amintit că anumite cancere cu evoluţie lentă îşi conservă un bun prognostic chiar şi după un diagnostic tardiv, în timp ce alte cancere evolutive, descoperite precoce au un prognostic nefavorabil (cancerele bronho-pulmonare). b. corectitudinea tratamentului iniţial şi pluridisciplinar. Valoarea primului gest terapeutic este esenţială în oncologie. Un protocol terapeutic neadecvat sau incomplet poate determina nu numai creşterea posibilităţilor de recidivă, dar împiedică posibilitatea ulterioară de a administra tratamentul optim. Abordarea multidisciplinară reprezintă un aport esenţial pentru definirea secvenţelor terapeutice cele mai eficace şi pentru limitarea sechelelor unui tratament neadecvat.

8 Experienţa medicală dobândită de o echipă medicală care a tratat un număr mare de neoplasme de un anumit tip poate conferi o competenţă care influenţează prognosticul. Calitatea relaţiei medic-pacient reprezintă un element prognostic. Capacitatea de a lua o anamneză detaliată, de a executa un examen clinic competent, instrucţia adecvată a medicului curant conduc la o mai bună respectare a protocolului de tratament propus şi facilitează urmărirea periodică (supravegherea) pacientului. Dotarea tehnicăşi experienţa. dacă un centru de tratament oncologic nu dispune de dotările necesare pentru un abord diagnostic şi terapeutic adecvat, probabilitatea introducerii unui element prognostic nefavorabil este crescută. În situaţia aplicării unui tratament pluridisciplinar, posibilitatea de a îndeplini secvenţele terapeutice adecvate poate fi realizată în condiţiile existenţei unor specialişti şi a unor mijloace adecvate. Condiţiile terapeutice Prognosticul unui neoplasm depinde foarte mult de tratamentul aplicat. Astfel, în actul chirurgical calitatea exerezei în ţesutul sănătos, intenţia curativă sau paleativă, acurateţea examenului anatomo-patologic al piesei de exereză sunt factori prognostici determinanţi. În radioterapie, posibilitatea de sterilizare loco-regională depinde de factori precum tipul histologic (radiosensibilitatea tisulară), doza de radioterapie, fracţionarea dozei şi calitatea planului de iradiere, factori care trebuie avuţi în vedere în discutarea unor rezultate terapeutice. Pentru chimioterapie, factori precum chimiosensibilitatea, efectul dozei, ritmul de administrare, protocoalele utilizate, toleranţa la citostatice şi răspunsul la tratament sunt factori ce condiţionează rezultatele terapeutice. Posibiliţlle de control a rezultatelor Controlul rezultatelor (răspunsul la tratament) cât şi urmărirea pacienţilor constituie premiza diagnosticului şi tratamentului precoce ale unei recidive. Posibilitatea de control eficace a pacienţilor după tratament şi urmărirea lor în teritoriu devine un factor prognostic foarte important care depinde de centrul oncologic respectiv. De exemplu, un factor dependent de pacient este accesibilitatea la instituţiile sanitare în funcţie de teritoriul geografic, nivelul cultural şi posibilităţile economice. În concluzie, factorii prognostici constituie un ansamblu de elemente adesea inderpendente şi de complexitate variabilă în funcţie de tipul neoplazic. Tabel 3. Factorii în relaţie cu tratamentul timpul de la debutul simptomelor până la tratament prima secvenţă de tratament răspunsul la la prima linie de tratament intervalul până la recidivă tipul dela recidivă ( chimioresponsivă vs. chimioreftactară) intervalul liber de boală ( simptom) exprienţa echipei de tratament pluridisciplinar dotarea centrului de tratament

9 Analiza factorilor prognostici Factorii prognostici sunt foarte numeroşi; unii sunt în relaţie cu factorul uman, precum cei care depind de pacient sau de medic, şi sunt de natură calitativă. Analiza cantitativă a acestora este foarte dificilă, deşi importanţa lor este mare. Anumiţi factori prognostici sunt asociaţi condiţiilor terapeutice şi incită la ameliora-rea tehnicilor de tratament. Alţii sunt în relaţie cu caracteristicile clinice, histologice sau biologice ale tumorilor. Stabilirea ponderii fiecărui factor în elaborarea prognosticului poate face obiectul unor analize precise. Această evaluare conduce la evitarea în bilanţul preterapeutic a factorilor redundanţi care antrenează un cost psihologic şi material inutil pentru bolnav şi societate. Analiza multifactoriali Metodele statistice actuale au propus evaluarea riscului relativ de deces sau de recidivă în funcţie de diverşi factori prognostici. În acest scop se utilizează o analiză de tip multifactorial, cea mai cunoscută în oncologie fiind analiza plurifactorială după modelul regresional Cox. Metoda cunoscută ca modelul Cox sau a hazardelor proporţionale este una dintre cele mai utilizate astăzi în oncologie şi este considerată ca o metodă acceptabilă pentru a determina importanţa relativă a potenţialilor factori prognostici la un grup de pacienţi dintr-un studiu clinic având ca obiectiv supravieţuirea. Conform acestei metode, ratele de deces pentru cei aflaţi în lotul de studiu sunt egale cu ale celor ce prezintă valori minime ale factorilor de risc. Un important rezultat, după modelul regresional Cox este aprecierea riscului relativ de deces la cei ce prezintă un nivel al factorilor de risc comparabil cu cei cu nivel bazal al acestor factori de risc. Practic, modelul Cox permite identificarea factorilor prognostici semnificativi în condiţiile acţiunii simultane a tuturor celorlalţi factori. Aplicarea acestui model de analiză multifactorială a permis identificarea unor aşa numite grupe de risc. Aplicarea analizelor multifactoriale Utilizarea acestor analize a permis identificarea unor subgrupe prognostice în cadrul aceloraşi stadii de boală, cu o mare importanţă terapeutică. De exemplu, pot fi citate: limfoamele maligne non-hodgkin de înaltă malignitate unde analiza multifactorială a permis elaborarea unui model de factori prognostici cu înaltă semnificaţie. Astfel, caracteristicile clinice ce sunt independent asociate cu supravieţuirea şi recidiva postterapeutică sunt: vârsta peste 60 ani, statusul de performanţă < 70%, valorile crescute ale LDH, stadiile Ann Arbor III şi IV, prezenţa afectării extraganglionare. Aceste trăsături au fost încorporate într-un model ce identifică grupele de pacienţi cu riscuri diferite de deces. Riscul relativ individual pentru deces este determinat prin adăugarea numărului de factori de prognostic adverşi prezenţi la momentul diagnosticului. Se determină riscul relativ de deces în funcţie de grupa de risc în care se încadrează pacientul: risc scăzut, mediu (intermediar) şi nefavorabil.

10 În tumorile testiculare, un indice prognostic similar a fost elaborat în urma evidenţierii prin analiza multifactorială a următoarelor variabile prognostice negative: AFP > 1000ng/ml, HCG > 5000UI/l, LDH > 1,5xN şi prezenţa metastazelor viscerale extrapulmonare. S-au identificat în baza acestor variabile 3 grupe de risc: risc scăzut-cu 82-89% supravieţuire la 5 ani; risc mediu-cu supravieţuire de 65-75% la 5 ani şi risc nefavorabil (înalt) - cu 40-48% supravieţuire la 5 ani. Prognosticul pacientelor cu cancer mamar este în mod curent bazat pe stabilirea markerilor prognostici, în mod special pe: stausul ganglionilor axilari, dimensiunea tumorii, gradul de diferenţiere histologic, subtipul histologic şi rata de proliferare. Alţi factori prognostici biologici şi moleculari precum: p53, catepsina D şi factori angiogenetici sunt în curs de studiu. Contribuţia genomicii a fost utilizată pentru identificarea utilităţii clinice a unui profil genetici care ar putea previziona cu acurateţe prognosticul pacientelor cu cancer mamar. În cancerul mamar cu axilă negativă (N 0 ), identificarea unor subgrupe de risc cu ajutorul factorilor prognostici identificaţi prin analiza multifactorială a permis elucidarea unei dileme terapeutice importante: la care dintre aceste paciente este necesar sau nu un tratament chimioterapic adjuvant. Astfel, factorii de prognostic cu valoare semnificativă negativă la pacientele cu cancere mamare şi axila negativă sunt: - pacientele cu vârste sub 35 de ani; - tumori cu dimensiuni de peste 1cm; - gradul de diferenţiere scăzut (gradul 3-4); - absenţa receptorilor estrogenici şi progesteronici (ER şi PgR). Au fost identificate 3 subgrupe de risc: risc scăzut, intermediar şi crescut (cu cel puţin unul din factorii menţionaţi prezenţi) - vezi tabelul 4 Factori Risc scăzut Risc intermediar Risc crescut Mărimea tumorii <1cm 1-2cm >2cm ER şi PgR + + Gradul diferenţierii Vârsta >35ani <35ani Tabel 4. Definirea categoriilor de risc la pacientele cu axila negativă Din punct de vedere practic, pacienţii din grupa risc crescut prezintă indicaţii pentru tratamentul chimioterapic adjuvant, în timp ce în grupa cu risc intermediar, tratamentul adjuvant este opţional. La femeile cu axilă pozitivă, în funcţie de numărul de ganglioni invadaţi pacientele se împart în 3 subgrupe: 1-3 ganglioni invadaţi; > 4 ganglioni invadaţi; 8-10 ganglioni invadaţi (cu prognostic nefavorabil). Tratamentul adjuvant se recomandă la femeile cu cancer mamar cu axilă pozitivă, vârstă < 35 de ani, tumoră > 1cm, grad de diferenţiere 3-4, receptori ER şi PgR negativi. Recent, în cancerele renale avansate (studiu pe 670 de pacienţi), analiza multivariată a identificat cinci factori preterapeutici asociaţi cu o supravieţuire mai scurtă: statusul de performanţă scăzut (IK< 80%), valori crescute ale lacticdehidrogenazei serice (LDH >1,5x valorile normale), nivele scăzute de hemoglobină, prezenţa hipercalcemiei (> 10mg/dl) şi absenţa nefrectomiei prealabile. Media de supravieţuire este de 20 de luni la pacienţii cu 0 factori de risc, de 10 luni la pacienţii cu 1-2 factori prognostici prezenţi şi de 4 luni la cei cu 3 sau mai mulţi factori prognostici prezenţi.

11 În oncologie, studiul factorilor prognostici îşi asumă un rol important prin încadrarea pacienţilor în diverse subgrupe terapeutice unde tratamentul agresiv, greu tolerat de pacient, nu este necesar iar diminuarea intensităţii tratamentelor determină rezultate similare, cu o diminuare însă a efectelor secundare cu impact asupra calităţii vieţii. Cu alte cuvinte, devine posibil visul oncologilor de pretutindeni de individualizare a tratamentelor oncologice. Analiza factorilor prognostici a permis rezultate remarcabile contribuind la optimizarea indicaţiilor terapeutice şi, indirect, la succesele oncologiei moderne. Comunicarea prognosticului pacientului oncologic reprezintă un aspect important al relaţiei medic-pacient şi ar prezenta efecte benefice cu condiţia respectării următoarelor norme etice: - a se evita a se face prognoze cu privire la durata de viaţă - a se păstra datele prognostice şi de prediicţie pentru sine - informaţiile nu se adresează pacientului decât dacă acesta o cere - a nu fi foarte specific - a nu fi extrem - a fi optimist! Bibliografie 1. Schrijvers D.Prognostic factors. In Schmoll HJ, Van t Veer L, Vermorken J, Schrijvers D (eds) European Society for Medical Oncology Handbook of cancer diagnosis and treatment evaluation. Informa Healthcare, New York 2009: Harrington L, Bristow RG, Hill PR, et al. Introduction to cancer biology. In: Tannok IF, ed. The basic science of oncology. 4th ed. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2005: Chang JC, Hilsenbeck SG. Prognostic and predictive factors. In Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK (eds). Diseases of the breast. Wolters Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2010: Hahn WC, Winberg RA. Rules for making human tumor cells. N Engl J Med 2002;347: Boyer MJ, Tannok IF. Cellular and molecular basis of drug treatment for cancer. In: Tannok IF, ed. The basic science of oncology. 4th ed. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2005: Wagman LD. Principles of surgical oncology. In: Pazdur R, Coia LR, Wagman LD, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004: Chu E. Drug delivery. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: Ajihkumar T, Barett Ann, Hather Helen, Cook Natalie (eds). Oxford desk reference Oncology. Oxford University Press, 2011: