REVOLADE (eltrombopaag) on näidustatud ka kroonilise C-hepatiidi viirusinfektsiooniga (HCV) täiskasvanud patsientidel trombotsütopeenia raviks. Oluline ohutusalane teave eltrombopaagi kasutamisel antud näidustusel on toodud eraldi juhendis REVOLADE (eltrombopaag) ohutusjuhend kroonilise immuunse trombotsütopeenilise purpuri (ITP) korral Tähtis ohutusalane teave tervishoiutöötajatele eltrombopaagi saavate patsientide jälgimise ja ravi kohta
SISSEJUHATUS ERILIST HUVI PAKKUVAD KÕRVALTOIMED: 1. Hepatotoksilisus 2. Trombootilised/trombemboolilised tüsistused 3. Retikuliini moodustumine luuüdis ja luuüdi fibroosi risk 4. Pahaloomulised hematoloogilised kasvajad 5. Ravijärgne trombotsütopeenia MUUD KÜSIMUSED KOKKUVÕTE Põhiteave ohutuse tagamise kohta
Eltrombopaag kroonilise idiopaatilise trombotsütopeenilise purpuri (ITP) raviks täiskasvanutel 1 Eltrombopaag on näidustatud kroonilise immuunse trombotsütopeenilise purpuriga (ITP) eemaldatud põrnaga täiskasvanud patsientidele, kes ei allu muule ravile (nt kortikosteroidid, immuunoglobuliinid). Eltrombopaagi kasutamist võib kaaluda teise valiku ravina eemaldamata põrnaga täiskasvanud patsientidel, kui operatsioon on vastunäidustatud. 1 Toimeaine eltrombopaag on suukaudne trombopoetiini (TPO) retseptori agonist, mis hoiab trombotsüütide arvu hemostaatilisel tasemel, stimuleerides megakarüotsüütide rakuliini rakkude diferentseerumist ja proliferatsiooni. 1,2 Eltrombopaag-ravi eesmärk ei ole trombotsüütide arvu normaliseerimine, vaid selle hoidmine kõrgemal verejooksuriski tasemest (> 50 000/µl). 1 Eltrombopaagi kliinilise arendusprogrammi raames on selle ohutust ja talutavust hinnatud ligikaudu 500-l kroonilise ITP-ga patsiendil. 1-6 Kõige uuemate käimasolevast uuringust EXTEND saadud vaheandmete põhjal (veebruar 2013) olid 302 patsienti ravi saanud kuni 6 kuu jooksul ning 218, 179, 74 ja 4 patsienti vastavalt 1, 2, 4 ja 6 aasta jooksul. 6,12 Kroonilise ITP-ga patsientidel läbi viidud eltrombopaagi kliiniliste uuringute kokkuvõte Uuring Faas N (n) Ülesehitus Annustamine Uuringu eesmärk ja staatus 773A 2 II 117 (88) 6-nädalane randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring* 773B 3 III 114 (76) 6-nädalane randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring* RAISE 4 III 197 (135) 6-nädalane randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring* REPEAT 5 II 66 (66) Avatud korduvate annuste II faasi uuring EXTEND6,7,12 III 302 Avatud pikaajaline jätkuuuring Luuüdi IV 167 Kaheaastane avatud uuring 8,9 mitmekeskuseline uuring LENS 10 IV 164 Vaatlusuuring, mis jälgis silmade ohutust eelnevalt eltrombopaagi uuringus osalenud isikutel, kes said eltrombopaagi või platseebot 1 Eltrombopaag 30 mg, 50 mg, 75 mg ja platseebo Eltrombopaagi 50 mg algannus ja platseebo Eltrombopaagi 50 mg algannus ja platseebo Eltrombopaagi 50 mg algannus Eltrombopaagi 50 mg algannus Eltrombopaagi 50 mg algannus (25 mg Ida- Aasia päritolu patsientidel) N/A ainult vaatluslik Erinevate annuste efektiivsus ja ohutus Lõppenud Lühiajaline efektiivsus ja ohutus Lõppenud 6-kuuline efektiivsus ja ohutus Lõppenud Korduva vahelduva kasutamise efektiivsus ja ohutus (3 x 6 nädalast tsüklit, 4-nädalane ravipaus tsüklite vahel) Lõppenud Pikaajaline ohutus ja efektiivsus Käimas (uuringusse värbamine on lõppenud) Hinnata eltrombopaagi pikaajalist toimet luuüdi retikuliinile ja/või kollageenkiududele Käimas Pikaajaline silmade ohutus läätsemuutuste suhtes Lõppenud N = kogu uuringupopulatsioon, n = eltrombopaagi saanud patsientide populatsioon *Nendes uuringutes oli lubatud standardravi (standard-of-care, SOC) kasutamine lisaks eltrombopaagile või platseebole. Nendes uuringutes olid lubatud ~ 25 mg annuse kohandamised. 2 aasta vaheanalüüsi ajaks uuringusse kaasatud patsientide arv Uuringute numbrid: TRA100773A, TRA100773B ja RAISE [TRA102537], REPEAT [TRA108057] ja EXTEND [TRA105325] ning Luuüdi uuring [TRA11294001]
Tulemused näitasid, et eltrombopaag oli kroonilise ITP-ga patsientidel platseeboga võrreldes üldiselt hästi talutav. 2-4,6,7 Järgnevalt juhime tähelepanu mõnedele olulistele ohutusalastele probleemidele, mida täheldati kliinilise arenduse käigus ning juhendame, milline on parim tegevuskava nende probleemide ilmnemise korral. 1. HEPATOTOKSILISUS 1 Kliinilised uuringud on näidanud, et eltrombopaag võib põhjustada maksa ja sapiteede funktsiooni muutusi, mida näitab maksafunktsiooni näitajate tõus. Patsiente tuleb teavitada maksafunktsiooni häirete tekkevõimalusest ning seerumi alaniinaminotransferaasi (ALAT) ja aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse ning bilirubiinisisalduse laboratoorse jälgimise tähtsusest. Samuti tuleb patsiente rahustada, et kui maksa ja sapiteede häired peaksid tekkima, on need tavaliselt kerged (1.-2. raskusaste), pöörduvad ja ilma kliiniliste tagajärgedeta. Eltrombopaagi ei tohi kasutada ITP-ga patsientidel, kellel esineb maksakahjustus (Child-Pugh skoor 5), välja arvatud juhul, kui ravist oodatav kasu on suurem portaalveeni tromboosi tuvastatud riskist; sellisel juhul peab eltrombopaagi algannus olema 25 mg üks kord ööpäevas. Pärast eltrombopaagi vastava annusega ravi alustamist maksakahjustusega patsientidel ei tohi annust suurendada enne 3 nädalat. Hepatotoksilisuse esinemissagedus eltrombopaagi kasutamisel Eltrombopaagi kasutamisel üldise kliinilise arendusprogrammi raames liigitati ALAT ja ASAT aktiivsuse ning bilirubiinisisalduse suurenemise esinemissagedus kui sage (tekib vähemalt 1%-l, kuid vähem kui 10%-l patsientidest). 1 Hepatotoksilisuse tekkevõimalust eltrombopaagi kasutamisel hinnatakse käimasolevas pikaajalises uuringus EXTEND, mis on avatud jätku-uuring, kus osalevad eelneva eltrombopaagi ITP uuringu (TRA100773A/B, RAISE ja REPEAT) lõpetanud patsiendid. 7 Keskmiselt 121 nädala (vahemik 2 päeva 285 nädalat [5,5 aastat]) jooksul eltrombopaagiga ravitud 302 ITP-ga patsiendi analüüs näitas, et maksa ja sapiteedega seotud laboratoorseid kõrvalekaldeid esines kokku 36 patsiendil (12%). 6 Enamik neist olid kerged, pöörduvad ning nendega ei kaasnenud maksafunktsiooni häirete sümptomeid; maksa ja sapiteede kõrvaltoimete tõttu lõpetas ravi eltrombopaagiga kokku kaheksa patsienti (3%). 6 Eltrombopaagi saavatele patsientidele tuleb regulaarselt teha maksafunktsiooni testid 1 Enne ravi Ravi alguses Annuse kohandamise faasis iga 2 nädala järel Stabiilse annuse faasis kord kuus Määrata ALAT ja ASAT aktiivsust ning bilirubiinisisaldust seerumis Kõrvalekallete tuvastamisel korrata teste 3 kuni 5 päeva jooksul. Kui kõrvalekalded leiavad kinnitust, jälgida maksafunktsiooni näitajaid seerumis kuni kõrvalekallete taandumise, stabiliseerumise või ravieelsete väärtuste taastumiseni. 2
Millal tuleb ravi eltrombopaagiga lõpetada? Eltrombopaagi kasutamisel liigitati ALAT ja ASAT aktiivsuse ning bilirubiinisisalduse suurenemise esinemissagedus kui sage. Ravi eltrombopaagiga tuleb lõpetada, kui ALAT aktiivsus suureneb kolm või enam korda üle normivahemiku ülempiiri ja on: püsib 4 kaasneb direktse progresseeruv VÕI VÕI VÕI nädalat bilirubiini tõus kaasnevad maksakahjustuse kliinilised sümptomid või maksa dekompensatsiooni tunnused Kas eltrombopaagi võib manustada maksakahjustusega patsientidele? Maksakahjustusega (Child-Pugh skoor 5) ITP patsientidel tohib eltrombopaagi kasutada ainult juhul, kui ravist oodatav kasu on suurem portaalveeni tromboosi tuvastatud riskist; sellisel juhul peab eltrombopaagi algannus olema 25 mg üks kord ööpäevas. Pärast eltrombopaagi vastava annusega ravi alustamist maksakahjustusega patsientidel tuleb enne annuse suurendamist oodata 3 nädalat. 2. TROMBOOTILISED/TROMBEMBOOLILISED TÜSISTUSED ITP-ga patsientidel võivad tekkida trombemboolilised tüsistused (thrombembolic events,tee); TEE tekkest on teatatud ligikaudu 5%-l kroonilise ITP-ga patsientidest.11 Seega on võimalik, et nendel patsientidel võivad trombotsüütide arvu liigse suurenemise tagajärjel tekkida trombootilised või trombemboolilised tüsistused.1 Seetõttu tuleb eltrombopaagi ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esinevad trombemboolia teadaolevad riskitegurid ning neid patsiente tuleb teavitada eltrombopaag-raviga seotud võimalikest riskidest. Trombootiliste/trombembooliliste tüsistuste esinemissagedus eltrombopaagi kasutamisel 1 InKolmes kontrolliga ja kahes kontrollita kliinilises uuringus tekkis eltrombopaagi saavate kroonilise ITP-ga täiskasvanud patsientide (n=446) seas 17 isikul kokku 19 TEE-d, milleks olid (esinemissageduse vähenemise järjekorras) süvaveenide tromboos (n=6), kopsuemboolia (n=6), äge müokardiinfarkt (n=2), ajuinfarkt (n=2), emboolia (n=1).1 Käimasolevas pikaajalises uuringus EXTEND, kus patsiente on eltrombopaagiga ravitud kuni 5,5 aastat, on trombembooliliste tüsistuste esinemissagedus 2,70 100 patsiendiaasta kohta (95% CI: 1,62-4,21) ning ravi pikema kestuse korral ei ole täheldatud esinemissageduse suurenemist. 6 Ei ole täheldatud seost trombembooliliste tüsistuste ja kõrgenenud trombotsüütide arvu vahel. 6 On leitud, et TEE-de risk on suurenenud kroonilise maksahaigusega ja ilma samaaegse ITPta trombotsütopeenilistel patsientidel (trombotsüütide arv < 50 000/µl).1 Platseebokontrolliga uuringus (n=288, ohutuspopulatsioon) tekkis pärast 2 nädalat kestnud ravi invasiivseteks protseduurideks ettevalmistamise käigus 4%-l (6/143) eltrombopaagi saavatest kroonilise maksahaigusega täiskasvanud patsientidest seitse portaalveeni süsteemi TEE juhtu ja 1%-l (2/145) platseeborühma uuritavatest kolm TEE juhtu.1 Viiel eltrombopaagiga ravitud patsiendil 3
kuuest tekkis TEE trombotsüütide arvu > 200 000/µl juures.1 Eltrombopaagi ei tohi kasutada ITP-ga patsientidel, kellel esineb maksakahjustus (Child-Pugh skoor 5), välja arvatud juhul, kui ravist oodatav kasu on suurem portaalveeni tromboosi tuvastatud riskist.1 Kui maksakahjustusega ITP patsientidel peetakse eltrombopaagi kasutamist vajalikuks, peab eltrombopaagi algannus olema 25 mg üks kord ööpäevas.1 Pärast eltrombopaagi vastava annusega ravi alustamist maksakahjustusega patsientidel ei tohi annust suurendada enne 3 nädalat. 1 Millised on trombemboolia riskitegurid? Trombemboolia riskitegurid on (kuid mitte ainult) pärilikud (nt faktor V Leiden) või omandatud riskitegurid (nt ATIII defitsiit, antifosfolipiidsündroom), kõrge vanus, pikaajaline immobilisatsioon, pahaloomulised kasvajad, kontratseptiivide ja hormoonasendusravi kasutamine, operatsioon/ trauma, ülekaalulisus ja suitsetamine.1 On leitud, et TEE-de risk on suurenenud kroonilise maksahaigusega ja ilma samaaegse ITP-ta trombotsütopeenilistel patsientidel (trombotsüütide arv < 50 000/µl), kes said 75 mg eltrombopaagi üks kord ööpäevas 2 nädala jooksul invasiivseteks protseduurideks ettevalmistamise käigus. Nendel patsientidel, kellel tekkis TEE, ei tuvastatud spetsiifilisi riskitegureid peale trombotsüütide arvu 200 000/µl.1 ITP kliiniliste uuringute programmi raames eltrombopaagiga ravitud 446-lt kroonilise ITP-ga patsiendilt saadud andmete analüüsi põhjal ei täheldatud korrelatsiooni kõrge trombotsüütide arvu ja TEE-de esinemissageduse vahel.13 Arstid, kes plaanivad eltrombopaagi määramist nende riskiteguritega patsientidele, peaksid kaaluma suhtelisi riske ja ravist saadavat kasu. Kuidas saab viia miinimumini trombootiliste/trombembooliliste tüsistuste riski? Trombootiliste/trombembooliliste tüsistuste riski vähendamiseks tuleb trombotsüütide arvu kontrollida ravi ajal kord nädalas kuni stabiilse väärtuse saavutamiseni. 1 Seejärel tuleb trombotsüütide arvu kontrollida kord kuus. 1 Kui trombotsüütide arv suureneb üle 150 000/µl, tuleb eltrombopaagi annust vähendada, või kui trombotsüütide arv suureneb üle 250 000/µl, tuleb ravi eltrombopaagiga lõpetada. 1 Mis tahes etioloogiaga TEE riskiga patsientidel tuleb kaaluda riski ja kasu vahekorda. 1 Eltrombopaagi üleannustamisel võib suureneda ülemääraselt trombotsüütide arv ja trombootiliste/trombembooliliste tüsistuste risk. Üleannustamise korral tuleb järgida alltoodud samme :1 Üleannustamine Imendumise vähendamiseks kaaluda metallikatioone sisaldava preparaadi* suukaudset manustamist Jälgida hoolikalt patsiendi trombotsüütide arvu Alustada uuesti ravi kooskõlas eltrombopaagi manustamisjuhistega *Preparaadid, mis sisaldavad metallikatioone, näiteks kaltsiumi, magneesiumi või alumiiniumi, kelaadivad eltrombopaagi ja takistavad imendumist. 4
3. RETIKULIINI MOODUSTUMINE LUUÜDIS JA LUUÜDI FIBROOSI RISK Eltrombopaag, nagu ka teised TPO retseptori agonistid, võib suurendada riski retikuliinkiudude tekkeks või progresseerumiseks luuüdis. 1 TPO retseptori agonistide poolt retikuliini muutustele avaldatava mõju hindamist raskendab asjaolu, et ITP-ga patsientidel on juba enne ravi suurenenud risk retikuliini moodustumiseks luuüdis. 40-lt selliselt ITP-ga patsiendilt saadud luuüdi proovide retrospektiivne uuring tuvastas 67%-l 1.-2. astme retikuliini. 14 Kogu kliinilise ITP programmi raames ei ilmnenud ühelgi eltrombopaagi saaval patsiendil kliiniliselt olulisi luuüdi kõrvalekaldeid või luuüdi düsfunktsiooni nähtusid. Luuüdi retikuliini tõttu katkestati ravi eltrombopaagiga ühel patsiendil. 1 Käimasolevas avatud uuringus EXTEND eltrombopaagiga ravitud patsientidelt saadud luuüdi andmete kõige uuema analüüsi põhjal ei esinenud kuni 4,75 aasta jooksul eltrombopaagiga ravitud patsientidel (n=113) kliiniliselt olulist retikuliini ladestumise suurenemist luuüdis. 6 Käimasolevas IV faasi 2-aastases prospektiivses luuüdi uuringus võetakse luuüdi biopsia enne ravi alustamist (ravieelne) ning pärast 1 ja 2 aastat kestnud ravi. 9 2 aasta vaheanalüüsi põhjal ei esinenud 73% (33/45) patsientidest retikuliinisisalduse suurenemist luuüdis, 16%-l (7/45) patsientidest tekkis 1. astme suurenemine ja 2% (1/45) 2. astme suurenemine. 9 Ühelgi 2 aasta möödudes MF-2 taseme tõusuga patsiendil ei esinenud kõrvaltoimeid ega hematoloogilisi kõrvalekaldeid, mis oleksid olnud seotud luuüdi funktsiooni langusega, ning ükski patsient ei katkestanud ravi luuüdi leidude tõttu. 9 Selle prospektiivse uuringu analüüs näitas, et ravieelselt võib ligikaudu 11%-l kroonilise ITP-ga täiskasvanud patsientidest esineda luuüdis MF-1 retikuliin. 9 Jätkub eltrombopaagi, nagu ka teiste TPO retseptori agonistide mõju hindamine retikuliini moodustumisele luuüdis. Eltrombopaagi saavatel patsientidel peab regulaarselt kontrollima vererakkude arvu: 1 Enne ravi Ravi alguses Pärast stabiilse annuse saavutamist kord kuus Uurida hoolikalt perifeerse vere äigepreparaati, et kindlaks teha ravieelsed kõrvalekalded rakkude morfoloogias Hinnata täisverepilti koos leukotsüütide diferentseeritud valemiga Kui leitakse ebaküpseid või düsplastilisi rakke, tuleb uurida perifeerse vere äigepreparaati. Kui patsiendil tekivad uued või süvenevad olemasolevad morfoloogilised kõrvalekalded või tsütopeenia(d), tuleb ravi eltrombopaagiga lõpetada ning kaaluda luuüdi biopsia tegemist, kaasa arvatud uurimist fibroosi suhtes. 5
4. PAHALOOMULISED HEMATOLOOGILISED KASVAJAD TPO retseptori agonistid on kasvufaktorid, mis viivad trombopoeetiliste eellasrakkude ekspansiooni, diferentseerumise ja trombotsüütide produktsioonini. TPO retseptor on ekspresseeritud peamiselt müeloidset päritolu rakkude pinnal ning TPO retseptori agonistide puhul esineb oht, et nad võivad stimuleerida olemasolevate pahaloomuliste vereloomekasvajate, näiteks müelodüsplastilise sündroomi (MDS) progresseerumist. 1 Uuringud on näidanud, et autoimmuunsete häirete, kaasa arvatud ITP-ga patsientidel on märkimisväärselt suurenenud risk pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajate tekkeks ravist hoolimata. 15 TPO retseptori agonisti kliinilistes uuringutes MDS-iga patsientidel täheldati blastide arvu mööduva suurenemise juhtusid ning kirjeldati MDS-i progresseerumist ägedaks müeloidseks leukeemiaks (ÄML). Seetõttu tuleb patsiente teavitada ohust, et TPO retseptori agonistid võivad stimuleerida olemasolevate pahaloomuliste vereloomekasvajate, näiteks MDS-i progresseerumist. Kõikidel patsientidel ja eriti eakatel peab ITP diagnoosi kinnitamiseks välistama muud trombotsütopeeniaga kulgevad haigusseisundid, eriti MDS-i diagnoosi. Arstid peavad kaaluma luuüdi aspiraadi ja biopsia võtmist kogu haiguse ja ravi kestel, eriti üle 60 aastastel patsientidel ja kellel esinevad süsteemsed sümptomid või muud kõrvalekalded, nt blastide arvu suurenemine perifeerses veres. 1 Eltrombopaagi ei tohi kasutada registreeritud näidustuste väliselt muudel juhtudel kui kliinilistes uuringutes. Eltrombopaagi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus (RAISE), kus osales 197 ITP-ga patsienti, kirjeldati pahaloomulisi kasvajaid ühel patsiendil eltrombopaagi rühmas (1%) ja ühel patsiendil platseeborühmas (2%). 4 Avatud jätku-uuringus EXTEND diagnoositi (2011. a veebruari vaheandmete põhjal) kahel patsiendil lümfoom (üks difuusne suurerakuline B-lümfotsütaarne ja üks mitte-hodgkini lümfoom) 622 eltrombopaagi kasutamise patsiendiaasta jooksul. 16 5. RAVIJÄRGNE TROMBOTSÜTOPEENIA 1 Enamikel patsientidel taastub trombotsüütide arvu ravieelne tase 2 nädala jooksul pärast eltrombopaag-ravi lõpetamist, millega võib kaasneda suurenenud verejooksuoht. Kolmes kontrollitud kliinilises uuringus täheldati ravi lõpetamise järgselt trombotsüütide arvu mööduvat vähenemist ravieelsest madalama tasemeni 8%-l eltrombopaagi ja 8%-l platseeborühma patsientidest. Ravijärgse trombotsütopeenia tekkerisk suureneb juhul, kui ravi eltrombopaagiga lõpetatakse antikoagulantide või antitrombootiliste ainete kasutamise ajal. Eltrombopaagravi lõpetamise korral on soovitatav uuesti alustada ITP ravi vastavalt kehtivatele ravijuhistele. Täiendavateks meetmeteks võivad olla antikoagulant- ja/või antitrombootilise ravi lõpetamine, antikoagulatsiooni blokeerimine või trombotsüütide ülekanne. Patsiente tuleb teavitada verejooksuohust ning trombotsüütide arvu tuleb kontrollida kord nädalas 4 nädala jooksul pärast eltrombopaag-ravi lõpetamist. Täiendava ohutusteabe saamiseks lugege palun ravimi omaduste kokkuvõtet. 6
Muud küsimused Kas patsientide erirühmades on soovitatav annuse kohandamine? 1 Ida-Aasia päritolu ITP-ga patsientide (jaapanlased, hiinlased, taivanlased ja korealased) farmakokineetilise uuringu tulemuste põhjal olid eltrombopaagi ekspositsiooni väärtused plasmas 87% kõrgemad kui mitte-ida-aasia päritolu patsientidel (peamiselt europiidse rassi esindajatel). Seetõttu tuleb nendel patsientidel kaaluda väiksema algannuse 25 mg üks kord ööpäevas kasutamist. Ida-Aasia päritolu patsiente tuleb hoolega jälgida ning eltrombopaagi annust suurendada 25 mg kaupa kuni maksimaalse annuseni 75 mg, kui trombotsüütide arv püsib alla 50 000/µl pärast vähemalt 2 nädalat kestnud ravi. Eltrombopaagi ei tohi kasutada ITP-ga patsientidel, kellel esineb maksakahjustus (Child-Pugh skoor 5), välja arvatud juhul, kui ravist oodatav kasu on suurem portaalveeni tromboosi tuvastatud riskist; sellisel juhul peab eltrombopaagi algannus olema 25 mg üks kord ööpäevas. Pärast eltrombopaagi vastava annusega ravi alustamist maksakahjustusega patsientidel ei tohi annust suurendada enne 3 nädalat. Kellele ei sobi ravi eltrombopaagiga? Eltrombopaagi ei soovitata kasutada lastel või noorukitel vanuses alla 18 aasta. Eltrombopaagi ei soovitata kasutada ka raseduse ajal ja rasestuda võivatel naistel, kes ei kasuta kontratseptsiooni. Ei ole teada, kas toimeaine või eltrombopaagi metaboliidid erituvad inimese rinnapiima, kuid ohtu rinnapiimatoidul lapsele ei saa välistada. Tuleb teha otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või loobuda ravist eltrombopaagiga, võttes arvesse imetamisest saadavat kasu lapsele ja eltrombopaag-ravist saadavat kasu naisele. Täiskasvanutel ja eakatel patsientidel peab ITP diagnoosi kinnitamiseks välistama muud trombotsütopeeniaga kulgevad haigusseisundid. Arstid peavad kaaluma luuüdi aspiraadi ja biopsia võtmist kogu haiguse ja ravi kestel, eriti üle 60 aastastel patsientidel ja kellel esinevad süsteemsed sümptomid või muud kõrvalekalded, nt blastide arvu suurenemine perifeerses veres. Eltrombopaagi ei tohi kasutada haigusseisundite korral, mille raviks see ei ole näidustatud (kaasa arvatud MDS-iga patsientidel). Eltrombopaagi kasutamisel trombotsütopeenia raviks registreeritud näidustuste väliselt ei ole kasu ja riski vahekorda kindlaks tehtud. Kas eltrombopaagil on olulisi koostoimeid toidu või teiste ravimitega? Polüvalentseid katioone sisaldavaid antatsiide, piimatooteid ja muid polüvalentseid katioone sisaldavaid preparaate (nt mineraalainete preparaate) tuleb manustada 4 tundi enne või pärast eltrombopaagi võtmist. Polüvalentsed katioonid (sh raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen ja tsink) kelaadivad eltrombopaagi ja vähendavad märkimisväärselt ravimi imendumist. 1 Eltrombopaagi võib võtta koos toiduga, mis sisaldab vähe (< 50 mg) või eelistatavalt ei sisalda üldse kaltsiumi (nt puuvili, taine loomaliha või sink ja rikastamata sojapiim). 17 Mõõduka või suure kaltsiumisisaldusega toidu mõjul väheneb eltrombopaagi ekspositsioon. 1 Antatsiidi vajavatel patsientidel võib kaaluda ravimite erinevat manustamisaega või raskemetalle mittesisaldava antatsiidi, näiteks H2-retseptorite blokaatori või prootonpumba inhibiitori kasutamist. 17 Patsiente tuleb teavitada nendest võimalikest koostoimetest toiduga ning kasulik võib olla aidata patsientidel välja töötada individuaalne plaan eltrombopaagi igapäevaseks manustamiseks ajal, mis sobib nende päevakavaga. 7
Koostoimed teiste ravimitega 1 Statiinid: eltrombopaagi kliinilistes uuringutes oli soovitatav statiini annuse vähendamine 50% võrra. OATP1B1 ja BCRP substraadid (nt topotekaan ja metotreksaat): eltrombopaagi samaaegsel manustamisel peab olema ettevaatlik. Rasestumisvastased tabletid ja hormoonravi: eltrombopaagi manustamisel peab olema ettevaatlik, sest kliinilistes uuringutes on täheldatud trombembooliliste tüsistuste riski. Lopinaviir/ritonaviir (LPV/RTV): peab olema ettevaatlik, sest koos LPV/RTV-ga manustamisel võib väheneda eltrombopaagi kontsentratsioon. Muud ITP ravimid: eltrombopaagi manustamisel koos teiste ITP raviks kasutatavate ravimitega (nt kortikosteroidid, danasool ja asatiopriin) peab jälgima trombotsüütide arvu. Millal tuleb eltrombopaagi annust vähendada või ravi katkestada? 1 Verejooksuohu vähendamiseks peab eltrombopaagi annust vähendama minimaalse annuseni, millega saavutatakse ja hoitakse trombotsüütide arv 50 000/µl. Kui trombotsüütide arv suureneb üle 150 000/µl, tuleb eltrombopaagi annust vähendada, või kui trombotsüütide arv suureneb üle 250 000/µl, tuleb ravi eltrombopaagiga lõpetada. Täiendav teave eltrombopaagi annuse kohandamise kohta on toodud järgmisel leheküljel peatükis Põhiteave ohutuse tagamise kohta. Ravi eltrombopaagiga tuleb lõpetada, kui trombotsüütide arv ei ole suurenenud piisava tasemeni, mis hoiab ära kliiniliselt olulise verejooksu, pärast neli nädalat kestnud ravi annusega 75 mg üks kord ööpäevas. 8
ELTROMBOPAAG PÕHITEAVE OHUTUSE TAGAMISE KOHTA 1 Märkus: lisateabe saamiseks tutvuge palun ravimi omaduste kokkuvõttega. NÄIDUSTUS Krooniline ITP eemaldatud põrnaga täiskasvanud patsientidel, kes ei allu muule ravile (nt kortikosteroidid, immunoglobuliinid). Eltrombopaagi kasutamist võib kaaluda teise valiku ravina eemaldamata põrnaga täiskasvanud patsientidel, kui operatsioon on vastunäidustatud. OHUTUSTEAVE Hepatotoksilisus Trombootilised/ trombemboolilised tüsistused Hematoloogilised kõrvalekalded ALAT ja ASAT aktiivsuse ja bilirubiinisisalduse suurenemine on liigitatud kui sage (1-10%). Lõpetada eltrombopaagi kasutamine, kui ALAT aktiivsus suureneb tasemeni 3 korda üle normivahemiku ülempiiri ja on progresseeruv, püsib 4 nädalat, kaasneb direktse bilirubiini tõus või kaasnevad maksakahjustuse sümptomid. Süvaveenide tromboos ja kopsuemboolia on liigitatud kui aeg-ajalt (0,1-1%). Kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esinevad trombemboolia teadaolevad riskitegurid. Kroonilise maksahaigusega patsientidel võib olla suurenenud oht portaalveeni tromboosi tekkeks. Eltrombopaagi kui TPO retseptori agonisti toimel võib suureneda risk retikuliinkiudude tekkeks luuüdis. Samuti võivad TPO retseptori agonistid stimuleerida olemasolevate pahaloomuliste vereloomekasvajate (nt MDS-i) progresseerumist. ANNUSTAMINE Algannus: 50 mg ööpäevas enamikel patsientidel 25 mg ööpäevas Ida-Aasia päritolu patsientidel 25 mg ööpäevas maksakahjustusega (Child-Pugh skoor 5) patsientidel* *Eltrombopaagi ei tohi kasutada ITP-ga patsientidel, kellel esineb maksakahjustus (Child-Pugh skoor 5), välja arvatud juhul, kui ravist oodatav kasu on suurem portaalveeni tromboosi tuvastatud riskist. Pärast eltrombopaagi vastava annusega ravi alustamist maksakahjustusega patsientidel ei tohi annust suurendada enne 3 nädalat. 9
ANNUSE KOHANDAMINE Eesmärk: saavutada ja hoida trombotsüütide arv 50,000/μL Vastavalt kliinilisele näidustusele tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust, mis on vajalik trombotsüütide arvu säilitamiseks. Trombotsüütide arv < 50000/µl pärast vähemalt 2 nädalat kestnud ravi 50 000/µl kuni 150 000/µl Annuse kohandamine või ravivastus Suurendada ööpäevast annust 25 mg kaupa kuni maksimaalse annuseni 75 mg ööpäevas. Kasutada eltrombopaagi ja/või samaaegselt kasutatava ITP ravi väikseimat trombotsüütide arvu säilitamiseks vajalikku annust, mis hoiab ära või vähendab verejooksu teket. > 150 000/µl kuni 250 000/µl Vähendada ööpäevast annust 25 mg võrra. Oodata 2 nädalat, et hinnata selle ja järgnevate annuse kohandamiste toimet. > 250 000/µl Lõpetada eltrombopaagi kasutamine; tõsta trombotsüütide arvu määramise sagedust kahe korrani nädalas. Kui trombotsüütide arv on 100 000/µl, alustada uuesti ravi ööpäevase annusega, mida on vähendatud 25 mg võrra. REGULAARNE JÄLGIMINE Ravieelne faas Annuse kohandamise faas Stabiilse annuse faas CBC (kord nädalas) CBC (kord kuus) Maksafunktsiooni testid* Perifeerse vere äigepreparaat Eltrombopaagiga ravi alustamine Maksafunktsiooni testid (iga 2 nädala järel) Perifeerse vere äigepreparaat (kord nädalas) *Maks: ALAT, ASAT aktiivsus ja bilirubiinisisaldus seerumis. CBC = täisverepilt, sh trombotsüüdid ja leukotsüüdid. Maksafunktsiooni testid (kord kuus) Perifeerse vere äigepreparaat (kord kuus) Vajalikuks võib osutuda täiendav jälgimine. Lisateabe saamiseks tutvuge eltrombopaagi ravimi omaduste kokkuvõttega. 10
KOOSTOIMED TOIDUGA Polüvalentseid katioone sisaldavaid antatsiide, piimatooteid (või muid kaltsiumi sisaldavaid toite) ja teisi polüvalentseid katioone sisaldavaid preparaate (nt mineraalainete preparaate) ei tohi manustada 4 tundi enne või pärast eltrombopaagi võtmist. ÜLEANNUSTAMINE: imendumise vähendamiseks kaaluda metallikatioone sisaldava preparaadi kasutamist. RAVI LÕPETAMINE: trombotsüütide ravieelne arv taastub 2 nädala jooksul (verejooksuoht); kontrollida trombotsüütide arvu 4 nädalat pärast ravi lõpetamist. 11
12
13
Viited 1. Revolade toote omaduste kokkuvõte 2. Bussel JB, Cheng G, Saleh MN, Psaila B, Kovaleva L, Meddeb B, et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2007; 357: 2237 2247. 3. Bussel JB, Provan D, Shamsi T, Cheng G, Psaila B, Kovaleva L, et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 373: 641 648. 4. Cheng G, Saleh MN, Marcher C, Vasey S, Mayer B, Aivado M, et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet 2011; 377: 393 402. Erratum in Lancet 2011: 377: 382. 5. Bussel JB, Saleh MN, Vasey S, Mayer B, Arning M, Stone NL, et al. Repeated short-term use of eltrombopag in patients with chronic immune thrombocytopenia (ITP). Br J Haematol 2013; 160: 538 546. 6. Saleh MN, Cheng G, Bussel JB, Burgess P, Bakshi K, Brainsky A, et al. Long-term safety and efficacy of eltrombopag in adults with chronic immune thrombocytopenia (ITP): report of up to 5.5 years of treatment in EXTEND. Blood 2012; 120: Abstract 2198. 7. Saleh MN, Bussel JB, Cheng G, Meyer O, Bailey CK, Arning M, et al. Safety and efficacy of eltrombopag for treatment of chronic immune thrombocytopenia (ITP): results of the longterm, open-label EXTEND study. Blood 2013; 121: 537 545. 8. NCT01098487. A longitudinal 2-year bone marrow study of eltrombopag in previously treated adults, with chronic immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura (ITP). Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01098487 (Last accessed February 2012). 9. Brynes R, Orazi A, Wong RSM, Bakshi K, Bailey CK, Chan G. A longitudinal prospective study evaluating the effects of eltrombopag treatment on bone marrow in patients with chronic immune thrombocytopenia: interim analysis at 2 years. Abstract P465 from the 18th Congress of the European Hematology Association, Stockholm, Sweden, 14 June 2013. 10. NCT00643929. LENS - Long-term Eltrombopag Observational Study. Available from: http:// clinicaltrials.gov/ct2/show/nct00643929 [Accessed June 2013]. 14
11. Aledort LM, Hayward CP, Chen MG, Nichol JL, Bussel J. Prospective screening of 205 patients with ITP, including diagnosis, serological markers, and the relationship between platelet counts, endogenous thrombopoietin, and circulating antithrombopoietin antibodies. Am J Hematol 2004; 76: 205 213. 12. Bussel JB, Saleh MN, Wong R, Burgess P, et al. Update on the safety and efficacy of EXTENDed treatment with eltrombopag (EPAG) in adults with chronic immune thrombocytopenia (citp). Poster presented at 55th Annual Meeting of the American Society of Hematology, New Orleans, USA, December 7 10 2013. 13. Bussel J, Cheng G, Saleh M, Mayer B, Vasey S, Brainsky A. Incidence of thromboembolic events across eltrombopag clinical trials in chronic immune thrombocytopenia (ITP). Presented at the 52nd Annual Meeting of the American Society of Hematology, Orlando, Florida, December 4 7 2010: Abstract 70. 14. Mufti G, Bagg A, Hasserjian R, Bain B, Kuter D, Dreiling L, et al. Bone marrow reticulin in patients with immune thrombocytopenic purpura. Presented at the 48th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 9-12, 2006; Orlando, Florida. Blood 2006; 108: Abstract 3982. 15. Soderberg KC, Jonsson F, Winqvist O, Hagmar L, Feychting M. Autoimmune diseases, asthma and risk of haematological malignancies: a nationwide case-control study in Sweden. Eur J Cancer 2006; 42: 3028 3033. 16. Saleh MN, Cheng G, Bussel J, Sun H, Mayer B, Bailey C, et al. Safety and efficacy of extended treatment with eltrombopag in adults with chronic immune thrombocytopenia (ITP) from June 2006 to February 2011. Poster presented at the 53rd Annual Meeting of the American Society of Hematology, San Diego, USA, December 10 13, 2011. 17. Williams DD, Peng B, Bailey CK, Wire MB, Deng Y, Park JW, et al. Effects of food and antacids on the pharmacokinetics of eltrombopag in healthy adult subjects: two single-dose, openlabel, randomized-sequence, crossover studies. Clin Ther 2009; 31: 764 776. 15
Enne ravimi kasutamist tutvuge täieliku toote omaduste kokkuvõttega. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu. Revolade kohta lisateabe saamiseks, võtke ühendust Novartise kohaliku esindusega: Novartis Pharma Services Inc. Eesti filiaal Pärnu mnt 141 11314 Tallinn Telefon: 663 0810 Faks: 6 630 820 e-post: drugsafety.estonia@novartis.com Novartis 2015 8/15 EU 33.0/REV HCPSB 01/B11602430849/EE 012016