PANKREASKARZINOM adjuvante + neoadjuvante + palliative Therapie
Pankreaskarzinom Therapieoptionen Resektabel sicher resektabel borderline resektabel Resektion Neoadjuvante CT Neoadjuvante RCT Adjuvante CT Adjuvante RCT Nachsorge Resektion
Pankreaskarzinom adjuvante Therapie MORE RECENT & ONGOING ADJUVANT TRIALS Treatment arm PFS (mos) OS (mos) 3 / 5 yrs (%) total R0 R1 CONKO-001 control arm 7.5 6.9 5.5 mos 20.5 20 / 11.5 (n = 368) gemcitabine for 6 mos 14.2 13.4 15.8 mos 22.1 34 / 22.5 p = 0.001 Treatment regimen med.survival 3-yr survival RTOG 9704 cifu (3 wks) > CRT > cifu (12 wks) 16.7 mos 21% (n = 380) gem (3 wks) > CRT > gem (12 wks) 18.8 mos 31% P=0.05* PFS OS ESPAC 3 gemcitabine for 6 mos 14.3 mos 23.0 mos (n = 990) FU/Leucovorin for 6 mos 14.1 mos 23.6 mos Gemcitabine was better tolerated (14% in GEM vs. 7.5% in FU/LV reported SAEs)
Pankreaskarzinom adjuvante Therapie Adjuvante Chemotherapie ist akzeptierter Standard Aufgrund der hohen R1/R2- Resektionsrate Wegen der frühzeitigen Fernmetastasierung Welches Schema? Effektivität: Gemcitabine = 5-FU/LV Verträglichkeit: Gemcitabine > 5-FU/LV Radiochemotherapie: keine Evidenz keine randomisierte Studie positiv Alle Meta-Analysen negativ
R1 Additive Therapie R1 + CRT 10.9 Monate (95% CI 8.8-20.5) R1 no CRT 12.1 Monate (95% CI 9.0-18.4) R0 + CRT 15.9 Monate (95% CI 13.8-19.4)
R1 Additive Therapie n = 875 (R1 278, 32%)
Pankreaskarzinom adjuvante Therapie Treatment med. surv. DFS EORTC-40013-222012 Gemcitabine (4 mos) 24 mos 11mos (n = 90) Gem (2 mos) > CRT > Gem (2 mos) 24 mos 12 mos CRT: Gemcitabine 300mg/m 2 /1x/Woche RT plus RT (50.4 Gy, ED 1.8 Gy) CT: Gemcitabine 1000mg/m 2,Tag 1, 8, 15, alle 18 Tage Primäre Endpunkte waren allerdings : dass nicht <60% der Patienten, die geplante Therapie erhalten (73%) dass nicht >40% Grad 4 hämatologische oder GI-Nebenwirkungen erleiden (4.7%) adjuvant gemcitabine-based CRT is feasible adding this treatment to full-dose adjuvant gemcitabine after resection should be evlauted in a phase III trial GK
mögliches Proposal R1 adjuvant Additive Radiochemotherapie nach R1Resektion Arm 1: CT* für 3 Mo > RCIT ** > CT* für 3 Mo Arm 2: RCIT ** > CT* für 5 Mo * Gemcitabine ** RT (50.4 Gy, ED 1.8 Gy) + Capecitabine + Erlotinib Was bringt mehr Vorteile nach R1- Resektion, rasche RT (Lokalkontrolle) oder zuerst CT (Metastasen)? Staging vor postoperativer Therapie Patienten mit Progress fallen aus der Studie Beide Arme mu ssen in der Woche 4 8 nach OP begonnen werden GK
Pankreaskarzinom Therapieoptionen Resektabel sicher resektabel borderline resektabel Resektion Neoadjuvante CT Neoadjuvante RCT CT oder MRI + CA 19-9/β-HCG Adjuvante CT Adjuvante RCT Nachsorge Resektion
Pankreaskarzinom neoadjuvante Therapie 42 Evans et al. Arch Surg 127: 1335, 1992; 43 Pisters et al. J Clin Oncol 16: 3843, 1998 44 Hoffmann et al. J Clin Oncol 16: 317, 1998 45 White and Tyler Surg Oncol Clin N Am 13: 675, 2004 46 Pisters et al. J Clin Oncol 20: 2537, 2002 47 Evans et al. J Clin Oncol 26: 3496, 2008 48 Varadhachary et al. J Clin Oncol 26: 3487, 2008 6-18 Wochen 18-23%
Pankreaskarzinom Therapieoptionen sicher resektabel Resektabel borderline resektabel Resektion CT oder MRI und CA 19-9 Adjuvante CT Adjuvante RCT Nachsorge Resektion
Pankreaskarzinom neoadjuvante Therapie Borderline resectable Folfirinox (oder Xelirinox) 2-4 Monate Wenn resektabel -> OP -> CT für 3 Monate Wenn (noch) nicht resektabel -> RCT (-> OP?) Wenn progredient -> palliative Protokolle Resectable ( minimal ) liver mets GemOx+Erlotinib für 2-3 Monate Wenn keine PD und Läsioenen resektabel: Resektion GemOx+Erlotinib für 3 weitere Monate GK
1997: Gemcitabine improves survival over previous standard of care 100 Patients surviving (%) 80 60 40 20 5-FU Median survival (months) Gemcitabine Gemcitabine (n=63) 5-FU (n=63) p value 5.65 4.41 0.0025 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Time (months) 1997 1999 2001 2003 2005 2007 5-FU = 5-fluorouracil Burris H: J Clin Oncol, 15, 6, 1997:2403-2413 Fig 3A Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology
Addition of other agents to gemcitabine in pancreatic cancer 2002 2005 2006 2007 Marimastat 5-FU bolus 2004 Tipifarnib 5-FU/LV Oxaliplatin Xeloda Exatecan Irinotecan Pemetrexed Cisplatin Oxaliplatin Docetaxel Xeloda Erlotinib Avastin Cetuximab Gemcitabine Gemcitabine + Erlotinib 1997 1999 2001 2003 2005 2007 = No significant benefit observed versus gemcitabine alone = Significant benefit versus gemcitabine alone
Limited benefit of combination chemotherapy in pancreatic cancer Meta-analyses of gemcitabine versus gemcitabine plus other chemotherapies HR 95% CI p value Gemcitabine versus gemcitabine + irinotecan Gemcitabine versus gemcitabine + Xeloda* Gemcitabine versus gemcitabine + 5-FU Gemcitabine versus gemcitabine + platinum Gemcitabine versus gemcitabine combo 1.0 (0.84 1.22) 0.92 0.83 (0.72 0.96) 0.01 0.98 (0.86 1.11) 0.73 0.85 (0.74 0.96) 0.010 0.91 (0.85 0.97) 0.004 0.2 0.5 1 2 5 Favours gemcitabine combo Favours gemcitabine alone *Includes interim analysis of Cunningham D, et al. Eur J Cancer Suppl 2005;3(4):12 (Abs. PS11) HR = hazard ratio; CI = confidence interval Sultana A, et al. J Clin Oncol 2007;25:2607 15
Degree of rash correlates with overall survival: 1.0 Grade 0 (n=79) Grade 1 (n=108) Grade 2 (n=103) 0.8 Median survival (months) 5.29 5.75 10.51 Survival probability 0.6 0.4 0.2 Grade 0 Grade 1 Grade 2 1-year survival (%) 16 11 43 0 HR (rash)=0.71, p<0.0001 0 5 10 15 20 Time (months) Moore M: J Clin Oncol, 25, 15, 2007: 1960-1966 Fig 3 Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology Roche, data on file
A SWOG phase III study of gemcitabine + cetuximab versus gemcitabine in patients with APC Philip, ASCO 2007, abstract LBA4509
A CALGB double-blind, placebo-controlled, randomized phase III trial of gemcitabine + bevacizumab vs. gemcitabine + placebo in APC: Kindler, ASCO 2007, abstract 4508
PA.3: significant improvement in OS with addition of erlotinib to gemcitabine 1.00 n Median OS (months) 1-year survival (%) Survival probability 0.75 0.50 0.25 G+E 285 6.24 23 G+P 284 5.91 17 HR=0.82 (95% CI: 0.69 0.99) p=0.038 0 0 6 12 18 24 30 36 Time (months) OS = overall survival G = gemcitabine; E = erlotinib; P = placebo Moore M, et al. J Clin Oncol 2007;25:1960 6
Pankreaskarzinom palliative Therapieoptionen PS 0-2 PS 3-4 Gemcitabine BSC Gem Cap/Gem Ox Gem +Erlotinib Rash <G2 nach 2 Zyklen
FOLFIRINOX Improves Survival over Gemcitabine for Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Arm A: Gemcitabine 1000mg/m 2,Tag 1, 8, 15, alle 18 Tage Arm B: Oxaliplatin 85 mg/m 2 + Irinotecan 180 mg/m 2, + LV 400mg/m 2 + 5-FU bolus 400mg/m 2 + 5FU (46h) 2,400 mg/m 2, Day 1, q2w ORR med. surv. PFS Gem 9.4% 6.8 mos 3.3mos Folfirinox 31% 11.1mos 6.4 mos
Pankreaskarzinom palliative Therapie Metastasiertes Pankreaskarzinom 1 st -line Folfirinox Xelirinox Gemox + Erlotinib 2 nd -line Gemcitabine + Erlotinib Folfiri Xeliri
Pankreaskarzinom neue Therapieoptionen und Studien resektabel nicht-resektabel Resektion CT oder MRI CA 19-9 lokal fortgeschritten Fernmetastasen neoadjuvant CT >> RCT potentiell resektabel nichtresektabel Gemcitabine evtl. Resektion Folfirinox/ Xelirinox Gem+/-Ox +Erlotinib