SKYDLIAUKĖS VĖŽIO DIAGNOSTINIAI IR TERAPINIAI ASPEKTAI

Apžvalginis straipsnis LIETUVOS ENDOKRINOLOGIJA 2004. 12 Tomas. 1, 2 Numeris R. Keliauskaitė L. Barsienė * G. Kazanavičius * Kauno medicinos universitetas Endokrinologijos institutas * Raktažodžiai Skydliaukės vėžys Tiroglobulinas Tiroidektomija Skydliaukės mazgai SKYDLIAUKĖS VĖŽIO DIAGNOSTINIAI IR TERAPINIAI ASPEKTAI Reziumė Nors skydliaukės vėžys sudaro tik 1 proc. visų naujai diagnozuojamų piktybinių navikų, skydliaukės mazginiai pakitimai gana dažnai sutinkama patologija klinikiniame gydytojo darbe. Todėl skydliaukės vėžio diagnostika išlieka aktuali problema. Paskutiniu metu daug dėmesio skiriama genetiniams tyrimams. Nustatytos RET protoonkogeno mutacijos, lemiančios šeimyninę medulinę skydliaukės karcinomą. Atliekant genetinį skryningą, įgimtą medulinę karcinomą galima nustatyti jau naujagimiams, tokiems vaikams profilaktinė tiroidektomija atliekama dar nepasireiškus medulinei karcinomai. Folikuliniams navikams būdinga RAS geno taškinės mutacijos, taip pat PAX8-PPAR γ genų susijungimas. Problema skydliaukės citopatologijoje folikulinių neoplazijų grupė, kuomet citologiškai negalima atskirti folikulinės adenomos ir karcinomos. Sergantiems folikuline skydliaukės karcinoma, nustatomas teigiamas DPPIV aktyvumas, taip pat neseniai nustatytas HBME-1 antikūnas bei nauji citocheminiai markeriai (Galectin-3 ir CD44v6). Visa tai galėtų pagerinti ikioperacinę folikulinės neoplazijos diagnostiką. Remiantis literatūros šaltiniais, straipsnyje pateikiami duomenys apie skydliaukės vėžio išsivystymo priežastis, klinikinius požymius, diagnostiką bei gydymą. Skydliaukės vėžys dažniausiai manifestuoja kaip besimptomis skydliaukės mazgas [1, 44]. Tai apsunkina diagnostiką, kadangi skydliaukės mazgai labai paplitę ir dauguma jų yra gerybiniai. Palpuojant skydliaukę mazgai apčiuopiami 1 proc. populiacijos iki 20 m. amžiaus ir šis procentas didėja iki 5 proc. populiacijoje virš 50 m. amžiaus. Dar daugiau mazgų (apie 50 proc. populiacijos) aptinkama ultragarsinio tyrimo metu. Dažniausiai tai incidentaliomos (smulkūs mazgeliai, kurie daugumoj atvejų yra gerybiniai, nereikalaujantys jokio gydymo). Diagnozę apsunkina ir tai, kad susirgimo pradžioje dažniausiai jokių simptomų nebūna. Tačiau aptikus mazgą skydliaukėje ir atsiradus tokiems audinių suspaudimo simptomams kaip: rijimo sutrikimas, atkosėjimas krauju, užkimimas ar pastebėjus, kad mazgas didėja, būtina atlikti tikslesnį ištyrimą [1]. Anamnezėj svarbu atkreipti dėmesį į buvusį kaklo ar galvos apšvitinimą [28, 44] ir šeimyninį polinkį sirgti skydliaukės vėžiu [1]. Įdėmios kaklo apžiūros ir palpacijos metu, paprastai galima pastebėti skydliaukės mazgą, judantį į viršų rijimo metu. Kartais vienintelis požymis gali būti metastazės kaklo limfmazgiuose. Palpuojamas kietas ar fiksuotas skydliaukės mazgas, taip pat, jei navikas yra apėmęs kitas kaklo struktūras, kaip pvz. grįžtamąjį gerklų nervą [1], ar nustatoma vienpusė kaklo limfadenopatija, beveik visada yra piktybiškumo požymis [28]. Užkimimas dėl vienpusio balso stygų paralyžiaus yra ypatingai svarbus simptomas, leidžiantis galvoti apie skydliaukės vėžį [29, 30, 31, 44]. Aspiracinė biopsija plona adata auksinis standartas skydliaukės mazgų ištyrime. Šis tyrimas plačiai naudojamas ir daugelio autorių nuomone, tai turėtų būti pradinis diagnostikos etapas [10, 32, 33, 34, 35]. Jis žymiai sumažina nereikalingų skydliaukės operacijų skaičių [28, 44]. Problema skydliaukės citopatologijoje folikulinių neoplazijų grupė, kuomet citologiškai negalima atskirti folikulinės adenomos ir folikulinės karcinomos. Tai atliekama ištyrus pooperacinę medžiagą ir įvertinus naviko kapsulę bei navikinių ląstelių invaziją į kraujagysles. Papilinė skydliaukės karcinoma dažniausiai nustatoma citologiškai [1]. Šiuo metu atliekami dipeptidyl aminopeptidazės IV (DPPIV) aktyvumo tyrimai citologiniuose pavyzdžiuose. Literatūros duomenimis 97 proc. pacientų, sergančių folikuline skydliaukės karcinoma nustatomas teigiamas DPPIV aktyvumas. Šio tyrimo jautrumas 97 proc., tikslumas 96 proc., specifiškumas 95 proc. [11]. Šis tyrimas, kaip ir pastaruoju metu nustatytas HBME-1 antikūnas (prieš piktybines mezotelines ląsteles) [12] gali pagerinti ikioperacinę folikulinės neoplazijos diagnostiką. Neseniai nustatyti imunocitocheminiai markeriai, tai Galectin-3 (galaktozę surišantis proteinas) ir CD44v molekulės, kurių ekspresija pasikeičia ląstelių proliferacijos bei piktybinės transformacijos metu. Galektinų funkcija dar nėra visiškai aiški. Buvo pastebėta ryški galaktozę surišančio proteino geno ekspresija sergantiems skydliaukės karcinoma in vitro. Neseniai buvo atliktos studijos, kurių metu nustatyta, kad sergantiems skydliaukės vėžiu, skirtingai nuo skydliaukės adenomos ar normalaus audinio, būdinga ryški Galectino 3 ekspresija. CD44 polimorfiška, imunologiškai susijusių ląstelės 38

paviršiaus glikoproteinų šeima, dalyvaujanti ląstelės ląstelės ir ląstelės ekstraceliulinės matricos sąveikoje, limfocitų aktyvacijoje, ląstelių migracijoje, navikų augime bei progresavime. Kadangi normaliems tirocitams nebūdinga Galectin-3 ir CD44v6 ekspresija, tai galėtų būti naudojama kaip imunocitocheminiai markeriai diferencijuojant skydliaukės gerybinius folikulinius navikus nuo piktybinių [13]. Genetiniai tyrimai. Nustatyta, kad autosominiu dominantiniu būdu paveldimas polinkis susirgti skydliaukės vėžiu. RET protoonkogeno, koduojančio tirozino kinazės receptorius, mutacijos lemia šeiminę medulinę karcinomą [1, 4, 5]. RET protoonkogeno lokalizacija 10 chromosomos centromeriniam regione [10]. Prieš tai RET buvo žinomas kaip protoonkogenas, kuris aktyvuojamas specifinių mutacijų skatina vėžio išsivystymą. RET protoonkogeno persitvarkymas, nulemtas ekstraceliulinės ar transmembraninės koduojamo proteino dalies delecijos gali nulemti normalių ląstelių transformaciją [19]. Daugeliui šeimų, turinčių MEN 2A ar sergančių paprastąja šeimine meduline skydliaukės karcinoma, randamos taškinės mutacijos viename iš penkių cisteino kodonų (609, 611, 618, 620, 634). Sergantiems paprastąja meduline karcinoma taip pat buvo nustatytos 2 kodonų (768 ir 804) mutacijos. MEN2B susijęs su vieno kodono (918) mutacija [1, 19]. Apie 50 proc. mutacijų susiję su MEN2B yra de novo mutacijos, nerandamos nė vieno iš tėvų DNR [17]. Nustatytas statistiškai patikimas ryšys tarp mutacijos 634 kodone ir feochromocitomos bei hiperparatiroidizmo [1]. Neseniai nustatyta, kad folikuliniams navikams būdinga RAS geno taškinės mutacijos. 3 RAS genai H- RAS, K-RAS ir N-RAS koduoja 21-kDa proteinus, lokalizuotus vidiniame ląstelių membranos paviršiuje ir šie genai vaidina pagrindinę rolę perduodant signalus iš tirozino kinazės ir G-proteino receptorių. Taškinės RAS geno mutacijos įvyksta 12, 13 ar 61 kodone. Jos nustatomos 18-52 proc. pacientų, sergančių folikuline skydliaukės karcinoma ir 24-53 proc. folikuline adenoma. Mutacijos žymiai rečiau nustatomos pacientams, sergantiems Hurthle ląstelių navikais (atitinkamai 15-25 proc. karcinomų ir 0-4 proc. adenomų). Didelei daliai pacientų, sergančių folikuline karcinoma, buvo nustatytas PAX8-PPARγ genų susijungimas, kai kuriems iš jų su citogenetiškai nustatoma translokacija t(2;3)(q13;p25). t(2;3) persitvarkymas leidžia įrėminti PAX8 geno, susijungimą su PPARγ genu. PAX8-PPARγ genų susijungimas buvo nustatytas 63 proc. pacientų, sergančių būtent folikuline karcinoma, tačiau jis nebuvo nustatytas sergantiems folikuline adenoma, papiline karcinoma ar mazgine hyperplazija. Dėl to, tai galėtų būti specifinis folikulinės karcinomos markeris. Paskutinėse studijose, naudojant PGR, PAX8-PPARγ genų susijungimas buvo nustatytas 26-56 proc. pacientų, sergančių folikuline karcinoma, 0-13 proc. folikuline adenoma, 0-3 proc. Hurthle ląstelių karcinoma, 0-1 proc. papiline karcinoma. Manoma, kad pagrindinis PPARγ geno aktyvacijos mechanizmas chromosomos persitvarkymas, kadangi taškinės šio geno mutacijos sergantiems skydliaukės karcinoma, nenustatytos [12]. Anaplastinės karcinomos atveju dažnai nustatoma RAS onkogeno aktyvacija tai tikriausiai ankstyvas įvykis skydliaukės tumorogenezėje, taip pat dažnai randamos p53 mutacijos, tačiau jos nenustatomos diferencijuotiems navikams, todėl tai leidžia pagrįstai teigti, kad p53 mutacija vaidina lemiamą vaidmenį anaplastinės karcinomos išsivystyme [2]. Papilinė ir folikulinė skydliaukės karcinoma. Papilinė skydliaukės karcinoma sudaro apie 80 proc. visų skydliaukės navikų, folikulinė apie 10 proc. [28]. Tai diferencijuoti skydliaukės vėžiai. Jiems būdingas lėtas augimas. Paciento amžius diagnozės nustatymo metu vienas iš veiksnių, lemiančių prognozę. Mirtingumas didėja pacientams virš 40m. amžiaus. Recidyvai dažnesni pacientams iki 20m. ir virš 60m. Amžiaus [20, 45, 46, 47, 49]. Taip pat svarbu įvertinti naviko stadiją, kuri priklauso nuo: pirminio naviko dydžio, invazijos į gretimus audinius, metastazių. Geresnė prognozė, kai pirminis navikas 1.5cm. Didesni navikai žymiai dažniau recidyvuoja, taip pat ryškiai padidėja mirtingumas, esant didesniam navikui [1]. Prognozę ypač pablogina naviko invazija į gretimus minkštuosius audinius. Metastazės limfmazgiuose lemia dažnesnius naviko recidyvus ir padidina mirtingumą. Ypač pavojinga, kai metastazės yra abipusės arba apima tarpuplaučio limfmazgius [1, 47, 48]. Pagrindinis gydymo metodas chirurginis [1, 8, 15]. Kuomet diagnozė žinoma prieš operaciją, nepaisant priešoperacinės naviko stadijos, rekomenduojama totalinė arba subtotalinė tiroidektomija. Subtotalinės tiroidektomijos metu paliekama mažiau kaip 2 gramai skydliaukės audinio. Naviko apimti limfmazgiai centrinėj ir šoninėse kaklo sekcijose yra šalinami, bet radikali kaklo srities disekcija atliekama tik tada, kai navikas apėmęs centrinį kaklo raumenį ir kitaip jo pašalinti neįmanoma [1] bei kada yra palpuojamos kaklo limfmazgių metastazės, kadangi radiojodoterapija dažniausiai neefektyvi gydant palpuojamas limfmazgių metastazes [36, 44]. Jeigu pathistologinio tyrimo metu nustatoma folikulinė karcinoma (tai nustatoma apie 20 proc. pacientų), kelių dienų laikotarpyje, atliekama totalinė tiroidektomija [1, 44]. Rekomenduojama atlikti totalinę tiroidektomiją, kuomet: naviko diametras didesnis nei 1.5 cm [1, 44] taip pat, jei navikas yra multicentrinis ar apima gretimus minkštuosius audinius bei esant bent vienai metastazei [1]. Po operacijos naudojama pakaitinė skydliaukės hormonų terapija, ne tik siekiant išvengti pooperacinio hipotiroidizmo, bet taip pat siekiant didelėmis skydliaukės hormonų dozėmis pasiekti TSH supresiją ir tuo būdu užkirsti kelią ligos atsinaujinimui [8, 15]. Skenavimas radioaktyviuoju 131 I. Viso kūno skenavimas radioaktyviuoju 131 I atliekamas šeštą savaitę po operacijos, diagnostikos tikslu, siekiant nustatyti jodą kaupiančius skydliaukės likučius ir vėžio metastazes [1]. Būdinga, kad metastazės dažniausiai žymiai silpniau kaupia jodą ir matomos tik pašalinus skydliaukę [23]. Studijos parodė, kad po operacijos, skenuojant radioaktyviuoju jodu galima nustatyti virš 50 proc. papilinio ir 67 proc. folikulinio skydliaukės vėžio metastazių [24]. Hurtle ląstelių naviko metastazės daug rečiau nustatomos skenuojant [24, 26, 27], tuo tarpu 39

anaplastinė, medulinė skydliaukės karcinoma, skydliaukės limfoma ir kitų navikų metastazės skydliaukėje niekada nekaupia jodo [25, 26]. Kad šis tyrimas būtų efektyvus, serumo TSH kiekis turėtų būti virš 30 mu/l [14], kad padidinti jodo kaupimąsi skydliaukės audinyje [22]. Tuo tikslu prieš 4 sav. turi būti nutraukiama supresinė skydliaukės hormonų terapija.šiuo laikotarpiu pacientai gali kentėti nuo hipotireozės reiškinių, to galima išvengti naudojant rekombinantinį žmogaus TSH [6]. JAV ir Europoj buvo atliktos plačios studijos, kurios įrodė, kad po rekombinantinio žmogaus TSH injekcijos, 131 I susikaupia skydliaukėj (tiek normaliuose, tiek vėžio pakenktuose audiniuose) beveik taip pat efektyviai kaip ir nutraukus skydliaukės hormonų vartojimą ir dėl to padidėjus serumo TSH lygiui. Dvi kasdieninės 10 V injekcijos, esant žemai serumo TSH koncentracijai, duoda tą patį efektą kaupiant jodą skydliaukės audiniuose, kaip ir nutraukus skydliaukės hormonus 2-3 savaitėms [1]. Be to, pašaliniai rekombinantinio žmogaus TSH poveikiai minimalūs, dažniausiai tai pykinimas ir galvos skausmas [6]. Rekombinantinis žmogaus TSH greitu laiku turėtų būti plačiai taikomas klinikinėje praktikoje [1]. Radiojodoterapija. Radioaktyvus jodas naudojamas sunaikinti likusį normalų skydliaukės audinį bei operacijos metu nepašalintus skydliaukės vėžio likučius [1, 18, 44]. 131 I standartinė dozė svyruoja nuo 75 iki 150 mci, nors šiuo metu dažniausiai naudojamos 25-30 mci jei likę mažai skydliaukės audinio [18]. Dažniausios radiojodoterapijos komplikacijos apie 20 proc. pacientų atsiranda spindulinis tiroiditas, jis dažniausiai pastebimas pirmą savaitę po radiojodoterapijos, Jam būdinga kaklo ir ausų skausmas, skausmingas rijimas, skydliaukės patinimas ir praeinanti nežymi tirotoksikozė [44], taip pat gali būti: intermituojantis paausinės seilių liaukos patinimas, glositas ir skonio sutrikimas, gonadų pažeidimas, praeinantis spindulinis gastritas, retai leukemija kuomet duodamos didelės kumuliacinės 131 I dozės (paprastai virš 800 mci), tačiau studijos parodė, kad leukemijos rizika žymiai mažesnė, negu mirtingumas nuo skydliaukės vėžio, netaikant radiojodoterapijos. Viršutinė dozės riba nėra nustatyta, tačiau ji paprastai neviršija 200 mci, o kumuliacinė dozė vaikams mažiau 500 mci ir mažiau 800 mci suaugusiems [1]. Serumo tiroglobulinas (Tg). Tiroglobuliną gamina tik sveika skydliaukė ir skydliaukės karcinomos diferencijuotos ląstelės. Pašalinus visą normalų skydliaukės audinį, tiroglobulino nustatymas kraujo serume rodo naviko recidyvą ir/arba metastazes [1, 15, 28]. Tg nustatomas radioimunologiniu (RIA), imunometriniu (IMA) bei kitais tyrimais. Žemutinė normos riba RIA. 1-3 ng/ml ir apie 0,5 ng/ml IMA tyr. metu [1]. Apie 25 proc. pacientų, sergančių diferencijuotu skydliaukės vėžiu ir iki 10 proc. bendros populiacijos turi antitg antikūnius, kurie padidina serumo Tg lygį RIA [1, 21] ir sumažina IMA tyrimų metu [1]. Serumo Tg kiekis padidėja kaip atsakas į TSH stimuliaciją. Kuomet nutraukus skydliaukės hormonų vartojimą, esant padidėjusiai TSH koncentracijai serume, nustatoma Tg koncentracija mažesnė nei 10ng/ml, rodo, teigiamą terapinį efektą, didesnė koncentracija paprastai rodo, kad yra likę skydliaukės audinio, o koncentracija virš 40ng/ml beveik visada rodo metastazes. Taigi, serumo Tg nustatymas vaidina svarbią rolę diagnozuojant ir stebint pacientus, gydytus dėl folikulinio ar papilinio vėžio [1]. Medulinė skydliaukės karcinoma. Ji sudaro apie 5 proc. visų skydliaukės vėžių [28]. Ji išsivysto iš skydliaukės C ląstelių, kurios sekretuoja kalcitoniną [1]. Apie 60 proc. šių vėžių yra sporadiniai, bet apie 40 proc. - šeimyniniai [38, 39], susiję su C ląstelių hiperplazija (tai yra priešvėžinė medulinės skydliaukės karcinomos būklė). Dažniausia. medulinės karcinomos forma - sporadinė medulinė karcinoma. Kitos trys - šeimyninės formos, perduodamos autosominiu dominantiniu būdu, nulemtos 10 chromosomos centromerinio regiono mutacijos. MEN2A tipas, - medulinė karcinoma, feochromocitoma ir hiperparatiroidizmas. Tai dažniausia šeimyninė forma [1]. MEN2B tipas, - medulinė karcinoma, feochromocitoma ir mukozinės neurinomos fenotipas (apsunkintas maitinimas, vidurių užkietėjimas, achalazija, sustorėję ragenos nervai, marfanoidinė išvaizda, sąnarių hiperekstenzija, pectus excavatum, prailgėjęs veidas, difuzinė ganglioneuromatozė [16]. Tai didžiausio piktybiškumo medulinė skydliaukės karcinoma. Santykinai mažiausiai piktybiška yra paprasta šeimyninė medulinė skydliaukės karcinoma be kitų endokrinopatijų [28]. Medulinė skydliaukės karcinoma diagnozuojama atliekant pacientų skriningą baziniu ir provokaciniu serumo kalcitonino testu. Juo galima nustatyti C ląstelių hiperplaziją ar medulinę skydliaukės karcinomą [1, 22, 28]. Kalcitonino atsipalaidavimas stimuliuojamas pentagastrinu ir kalciu, skiriant po vieną ar abu kartu, taip pat padidinus endogeninio gastrino kiekį vartojant omeprazolį. Kalcitonino kiekis matuojamas prieš ir 2, 5, 7, 10, ir 15 min po to, kai į veną sušvirkščiamas pentagastrinas (0.5 mikrogramai/kg). Kalcis (2 mg/kg infuzija per 60 s) gali būti skiriamas vienas ar po pentagastrino infuzijos [1, 16]. Endogeninis gastrinas stimuliuojamas vartojant omeprazolį po 30 mg du kartus per os 3 dienas. Pacientams, sergantiems meduline karcinoma ar esant C ląstelių hiperplazijai, serumo kalcitonino kiekis padidėja apie 5 kartus [1]. Šeimyniniai atvejai dažniausiai diagnozuojami genetinio skriningo metu, nustatant RET protoonkogeno mutaciją [28]. Kuomet mutacija nustatyta bei patvirtinta šeimos nariams, tiroidektomija atliekama dar nepasireiškus medulinei karcinomai, paprastai sulaukus penkių metų amžiaus [1]. Gali būti nustatomas ir karcinoembrioninis antigenas, jo koncentracija padidėja daugelio vėžinių susirgimų, taip pat ir medulinės skydliaukės karcinomos atvejais [10, 22]. Medulinė skydliaukės karcinoma gali sekretuoti eilę ne skydliaukei būdingų hormonų, tokių kaip pvz. kortikotropinas ir serotoninas, dėl kurių gali išsivystyti Kušingo ar karcinoido sindromas. Aprašyti atvejai kuomet medulinė skydliaukės karcinoma manifestavo kaip Kušingo sindromas (apimantis apatinių galūnių edemą, proksimalinių raumenų silpnumą, ekchimozes, naujai atsiradusį cukrinį diabetą, hipertenziją, hipokalemiją). Kartais pacientams, sergantiems didelės apimties karcinoma ir esant ypač aukštam kalcitonino lygiui, pirmas 40

medulinės skydliaukės karcinomos požymis gali būti ryški diarėja [9]. Medulinė skydliaukės karcinoma žymiai agresyvesnė už papilinį ar folikulinį vėžį, mirtingumas siekia 35 proc. Išgyvenamumas blogesnis pacientams, sergantiems sporadiniais navikais, esant metastazėms diagnozės nustatymo metu, esant MEN2B fenotipui diagnozės nustatymo metu, vyresniems negu 50 metų pacientams [1]. Dešimties metų išgyvenamumo prognozė sergantiems meduline karcinoma, jei vėžys apėmęs tik skydliaukę beveik nesiskiria nuo sveikų žmonių, esant metastazėms limfmazgiuose, 10 metų išgyvena 45 proc. Atliekant genetinius tyrimus įgimtą karcinomą galima diagnozuoti naujagimiams, tokiems vaikams pirmą gyvenimo dešimtmetį atliekama tiroidektomija, taip pat jie turi būti stebimi dėl feochromocitomos ir hiperparatiroidizmo, kadangi šios anomalijos atsiranda vėliau nei medulinė skydliaukės karcinoma [1]. Medulinės karcinomos gydymas chirurginis [1, 40, 41]. Operacijos apimtis totalinė tiroidektomija, kartu kruopščiai šalinant visus centrinius kaklo limfmazgius, kadangi atliekant mažesnės apimties operaciją didėja recidyvų dažnis [40, 41]. Gydymo efektyvumas vertinamas matuojant serumo kalcitonino kiekį, kuris per 6 mėn. turėtų susinormalizuoti. Persistuojantis nedidelis bazinio kalcitonino koncentracijos padidėjimas dažnai išlieka keletą metų po tiroidektomijos, ypač pacientams su MEN 2A. Ryškiai padidėjusi serumo kalcitonino koncentracija po operacijos dažniausiai rodo metastazes, kurios nustatomos KT, venų kateterizacijos ir kitais metodais [1]. Anaplastinė skydliaukės karcinoma. Ji sudaro apie 1 proc. visų skydliaukės navikų [28]. Tai yra vienas agresyviausių vėžių [1, 2, 28]. Jis gamina tiroglobulino, nekoncentruoja jodo, plazmos ląstelių membranose nėra TSH receptorių [2]. Ši karcinoma pasižymi greitu augimu ir bloga prognoze [1, 2]. Pastaruoju metu anaplastinės karcinomos atvejų mažėja, galbūt dėl to, kad anksti diagnozuojami ir gydomi gerybiniai ir gerai diferencijuoti piktybiniai skydliaukės navikai, iš kurių vėliau gali išsivystyti anaplastinė karcinoma. Dažniausiai nustatoma penktame septintame gyvenimo dešimtmetyje, vienodai serga tiek vyrai tiek moterys [1]. Dažniausiai tai terminalinė folikulinės ar papilinės skydliaukės karcinomos stadija, kai ląstelės praranda savo diferenciaciją. Prolonguotas stimuliavimas TSH gali būti atsakingas už pakitimus, kadangi būdinga didesnis atvejų skaičius endeminio gūžio paplitimo vietovėse [2, 28]. Virš 1/3 pacientų sergančių anaplastine karcinoma ilgai serga gūžiu. 2/3 atvejų vėžys greitai didėja, spaudžia gretimus audinius, dėl ko atsiranda klinikiniai simptomai: kvėpavimo, rijimo sutrikimai, taip pat būdingi kiti simptomai kaip užkimimas, kosulys, 1/3 pacientų skundžiasi kaklo skausmu [2]. Diagnozės nustatymo metu 20-50 proc. pacientų turi tolimąsias metastazes, dažniausiai plaučiuose. Atliekant scintigrafiją, nustatomas nefunkcionuojantis mazgas, serumo tiroglobulino koncentracija dažniausiai padidėjusi, dėl prieš tai jau buvusios skydliaukės patologijos, bet serumo kalcitonino, karcinoembrioninio antigeno koncentracija yra normali. Anaplastinės karcinomos diagnozė patvirtinama aspiracinės biopsijos ar operacijos metu [2]. Naviko išplitimas nustatomas ultragarsinio, KT, endoskopinio tyrimo metu, ieškant tolimųjų metastazių, dažniausiai plaučiuose, kauluose, smegenyse ir kepenyse [2]. Nustačius anaplastinės karcinomos diagnozę, E. Mazzaferri nuomone, kuo greičiau turi būti atliekama totalinė tiroidektomija, kartu šalinant apimtus kaklo audinius ir limfmazgius. Geresni rezultatai gauti taikant kombinuotą gydymą: operaciją kartu su išorine radioterapija bei chemoterapija [1]. Kai kurie autoriai rekomenduoja 4 sav. prieš ir 2 sav. po operacijos taikyti chemoterapiją ir švitinimą [42, 43]. Sergančių anaplastine karcinoma mirtingumas siekia 60 proc. per 6 mėn. Keletas procentų išgyvena daugiau nei vienus metus [1]. Išgyvenamumo vidurkis 2 6 mėn. [2]. Pirminė skydliaukės limfoma retas susirgimas, sudarantis mažiau nei 1 proc. visų skydliaukės piktybinių ligų [28]. Šis navikas paprastai gerai pasiduoda gydymui. Skydliaukės limfoma turėtų būti diferencijuojama nuo mažų ląstelių anaplastinės karcinomos. Ši liga dažnesnė vyresnėms moterims, dažniausiai ji išsivysto jau esant lėtiniam limfocitiniam tiroiditui [1, 28]. Dažniausiai tai ne Hodžkino limfoma [28]. Sergamumo pikas 7-tam dešimtmetyje, dauguma atvejų pasireiškia virš 50-ties metų, paprastai kartu būna Hašimoto tireoiditas ir kartais tireotoksikozė. Prognozė priklauso nuo naviko stadijos ir laipsnio [1]. Pagrindinis gydymo būdas radioterapija, dažnai kartu su chemoterapija [1, 28, 37], pastaroji ypač svarbi, nes skydliaukės limfoma virš 50 proc. recidyvuoja [1]. Dažniausiai vartojama: ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas, prednizolonas [1, 37]. Taikant šį gydymą penkis metus išgyvena apie 70 proc. pacientų [1]. Vaikų skydliaukės vėžys. Apie 10 proc. skydliaukės vėžių išsivysto pacientams, jaunesniems nei 20 metų ir sudaro 1,5-2 proc. visų vaikų amžiaus piktybinių susirgimų. Vaikystėje taikytas apšvitinimas kitų piktybinių ligų gydymui ar diagnostikai, vėliau gali tapti skydliaukės vėžio išsivystymo priežastimi. Jis gali išsivystyti praėjus daug metų po patirto apšvitinimo. Tai ypač aktualu patyrusiems dideles išorinio apšvitinimo dozes. Buvo atliktos įvairios studijos: Schneider tyrė 5 tūkst. pacientų, kurie buvo gydomi radioterapija ir 39,2 proc. iš jų išsivystė gerybiniai skydliaukės mazgai, o 11 proc. skydliaukės vėžys. Vėžys dažniausiai atsirasdavo dešimčia metų vėliau nei mazgai ir per 40 metų po radiacijos poveikio buvo stebimi vis nauji vėžio atvejai [3]. Didžiausia rizika išsivystyti skydliaukės vėžiui yra tuomet, kai apšvitinimas patiriamas pirmame gyvenimo dešimtmetyje. Skydliaukės hormonų supresinė terapija šią riziką gali sumažinti. Yra kontraversiška nuomonė: ar radioaktyvus jodas naudojant diagnostikai bei gydymui didina vėžio išsivystymo riziką. Kelios studijos parodė, kad rizika susirgti skydliaukės vėžiu nedidėja, tačiau dažniau atsiranda mazgai skydliaukėje [3]. Nėra priimtos vieningos nuomonės dėl geriausio metodo, leidžiančio įvertinti vaikų skydliaukės mazgų piktybiškumą. Vieni autoriai rekomenduoja vaikų amžiuje visus mazgus šalinti chirurginiu būdu. Kiti, dėl ribotos aspiracinės biopsijos plona adata patirties, vaikų amžiuje 41

rekomenduoja šalinti tik visus šaltus mazgus. Tačiau, nors studijos parodė, kad aspiracinė biopsija plona adata suaugusiems mažina operacijos dažnį, panašių studijų vaikų amžiuje atlikta mažai. Kadangi skydliaukės vėžys vaikų amžiuje pasitaiko retai, centruose reikėtų įdiegti aspiracinę biopsiją plona adata vaikams. Jei skydliaukės mazgų plonos adatos biopsijos duomenys gerybiniai kai kurie autoriai rekomenduoja skydliaukės hormonų supresiją. Jei mazgo nepavyksta sumažinti 50 proc., rekomenduojamas operacinis gydymas. Ankstesnės studijos rekomendavo skydliaukės hormonų supresiją taikyti nustačius skydliaukės vėžio diagnozę [3]. Vaikų amžiuje 80 proc. vėžys yra papilinis. Mergaičių ir berniukų santykis 2,8:1 [3]. Chirurginis gydymas vienas iš galimų gydymo būdų, gydant skydliaukės vėžį vaikų amžiuje, tačiau lyginant su suaugusiais nėra vieningos nuomonės dėl operacijos apimties. Kai kurie autoriai siūlo totalinę tiroidektomiją kartu su kaklo lifmazgių pašalinimas esant metastazėms, kiti siūlo subtotalinę tiroidektomiją, tačiau lyginant su suaugusiais, vaikams dažnesnės chirurginės komplikacijos [7, 50]. Daugelis tyrimų parodė, kad skydliaukės hormonų supresinė terapija sumažina riziką ligos recidyvams visų amžių pacientams, kartu naudojant ir radioaktyvų jodą, rizika sumažėja 4 kartus. Nėra susitarimo dėl optimalios skydliaukės hormonų dozės skiriamos recidyvų dažnio sumažinimui. Manoma, kad skydliaukės hormonų supresija gali sumažinti kaulų mineralinį tankį, tai ypač svarbu vaikams, kuriems dar tik vyksta kaulų mineralizacija. Vaikams siūloma tirti skydliaukės hormonų kiekį pradedant po 2,5 mkg/kg ir dozę koreguoti pagal TSH kiekį kraujo serume, sekant, kad neišsivystytų hipertiroidizmas. Dalis autorių siūlo TSH palaikyti 0,05-0,1mU/l lygyje. Tolimesnės studijos gali modifikuoti šią taktiką. Vaikams taip pat taikoma abliacinė radiojodoterapija, totalinė ar subtotalinė tiroidektomija. Vėžio recidyvų kontrolei dauguma autorių rekomenduoja tirti tiroglobulino kiekį ir atlikti skenavimą [3]. Vaikai turi būti stebimi kiek galima ilgiau, kadangi recidyvavimo rizika išlieka daugelį metų [3]. Skydliaukės vėžys ir nėštumas. Atliktos epidemiologinės studijos parodė ryšį tarp nėštumo bei aborto ir padidėjusios rizikos susirgti skydliaukės vėžiu. Dėl to, kai kurie autoriai moterims, sirgusioms skydliaukės vėžiu, pataria vengti nėštumo. Nėštumo metu išsivysčius mazgams skydliaukėje, vėžio rizika didėja. Nėštumo pradžioje, yra žemas estrogenų kiekis ir aukštas chorioninio gonadotropino kiekis. Manoma, kad chorioninis gonadotropinas, turėdamas TSH būdingą aktyvumą, gali skatinti skydliaukės vėžio augimą. Todėl tokiam vėžiui būdingas ypač spartus augimas. Bet kuri moteris, kuriai nėštumo metu atsiranda mazgas skydliaukėje, turi padidėjusią riziką susirgti skydliaukės vėžiu. Skenavimas radioaktyviuoju jodu kontraindikuotinas nėščioms ir maitinančioms. Kai mazgas pirmą kartą nustatomas nėštumo metu, dalis autorių, nepaisant naviko dydžio, rekomenduoja atlikti aspiracinę biopsiją plona adata [3]. Jei vėžys buvo nustatytas nėštumo pradžioje rekomenduojama operuoti antro trimestro metu, nustačius skydliaukės vėžį trečiame trimestre, rekomenduojama operaciją atlikti po gimdymo[3]. Skydliaukės vėžys ir Greivso liga. Literatūros duomenimis, sergantiems Greivso liga, būdinga agresyvesnė skydliaukės vėžio eiga. Sergantiems Greivso liga, vėžys dažniausiai yra papilinis, didesnis nei 1,0 cm diametro, dažnai daugiažidininis su vietine invazija ir metastazėmis kaklo limfmazgiuose. Taip pat būdinga didesnė recidyvų ir metastazių rizika. Manoma, kad skydliaukę stimuliuojantys imunoglobulinai didina skydliaukės vėžio agresyvumą, kadangi skydliaukę stimuliuojantys imunoglobulinai stimuliuoja skydliaukės CAMP (ciklinio adenozinmonofosfato) produkciją. Šią nuomonę patvirtina ir tai, kad buvo nustatyti skydliaukės vėžio tirotropino receptoriai. Tačiau kitų autorių duomenimis, sergantiems Greivso liga, skydliaukės vėžys išsivysto palyginti retai, turi geresnę prognozę. Literatūros duomenimis 2-4 proc. pacientų, sergančių Greivso liga, išsivysto skydliaukės vėžys [3]. 42

R. Keliauskaitė L. Barsienė * G. Kazanavičius * Kaunas University of Medicine Institute of Endocrinology * Key Words Thyroid cancer Thyroglobulin Thyroidectomia Thyroid nodules DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC ASPECTS OF THYROID CANCER Abstract Despite thyroid cancer comprises only about 1% of all newly diagnosed malignancies, the diagnosis of thyroid cancer represents an ongoing problem. Nodules in the thyroid always raise the question of cancer. Recently a lot of attention has been paid to genetic researches. Germline mutations have been determined in the RET protooncogene; these mutations are the causative factor of familial MTC (medullar thyroid cancer). Hereditary MTC can be diagnosed already for newborns, using genetic screening. When mutation is identified and confirmed in childhood, thyroidectomy is done at an early age, before MTC has developed. Follicular tumors have been known to harbor activating point mutations of the RAS genes. Recently PAX8-PPARγ genes fusion was identified in a significant portion of follicular carcinomas. Preoperative diagnosis of follicular tumors is difficult because adenomas and carcinomas share similar cytological features. Positive DPPIV activity is found in many patients with follicular thyroid carcinoma, recently immunocitochemical markers (Galectin-3 and CD44v6) and HBME-1 antibody, have been determined. They have been suggested to be helpful for preoperative diagnosis of follicular carcinomas. The article based on literature s review reports causes of thyroid cancer, clinical features, diagnostic aspects and management. Literatūra 1. Ernest L. Mazzaferri M. D. // Thyroid Cancer. Conn s Current Therapy 1999, 51st ed. 2. Anaplastic Thyroid Cancer Werner & Ingbar s The Thyroid, 7th ed.,1996. 3. Donald R. McClellan MD, Gary L. Francis MD, PhD // Thyroid cancer in children, pregnant woman, and patients with Graves disease Endocrinology and Metabolism Clinics 1996. 4. Somatic genetic alterations in endocrine tumors: examples Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed., 1998. 5. Germline mutations predisposing to endocrine neoplasia: examples Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed., 1998. 6. Milena Basaria, MD, Hans Graf MD, PhD and David S. Cooper MD // The use of recombinant thyrotropin in the follow-up of patient with differentiated thyroid cancer. The American Journal of Medicine 2002, June 15; Vol 112. S. 721-725. 7. Hung W. // Well-differentiated thyroid carcinomas in children and adolescents: a review. Endocrinologist 1994;4:117. 8. Steven Sherman // Thyroid carcinoma. The Lancet 2003, February 8; Vol 361. S. 501-511. 9. Doron Zamir, Ilia Polychuck, Ilan Leibovitz, Tatiana Reitblat, Clara Ben-Horin, David Gheorghiu, Moshe Santo, Sylvia Marmur, Chen Zamir // Diarrhea and hypokalemia as primary manifestations of medullary carcinoma of the thyroid. The American Journal of Medicine 2002, October 1; Vol 113. Issue 5. 10. Maria R. Castro, MD; Hossein Gharib, MD // Thyroid nodules and cancer. Postgraduate Medicine 2000, January; Vol 107. No 1. 11. Junko Maruta, CT, IAC, BSc; Hironobu Hashimoto, CT, IAC; Hiroto Yamashita, MD, PhD; Shiro Noguchi, MD, PhD // Diagnostic Applicability of Dipeptidyl Aminopeptidase IV Activity in Citological Samples for Differentiating Follicular Thyroid Carcinoma From Follicular Adenoma. Arch Surg 2004;139:83-88. 12. Marina N. Nikiforova, Roy A. Lynch, Paul W. Biddinger, Erik K. Alexander, Gerald W. Dorn, II, Giovanni Tallini, Todd G. Kroll and Yuri E. Nikiforov // RAS Point Mutations and PAX8-PPARγ Rearrangement in Thyroid Tumors: Evidence for Distinct Molecular Pathways in Thyroid Follicular Carcinoma. The Journal Of Clinical Endocrinology And Metabolism Vol. 88, No 5, 2318-2326, 2003 13. Alessandra Gasbarri, Marco Paolo Martegani, Fabrizio Del Prete, Teresa Lucante, Pier Giorgio Natali, Armando Bartolazzi // Galectin-3 and CD44v6 Isoforms in the Preoperative Evaluation of Thyroid Nodules Journal of Clinical Oncology Vol 17, No 11, 1999:3494-3502. 14. Edmonds CJ, Hayes S, Kermode JC, Thompson BD. // Measurement of serum TSH and thyroid hormones in the management of treatment of thyroid carcinoma with radioiodine. Br J Radiol 1997;50:799. 15. Kenneth B. Ain // Concise Review: Management of Poorly Differentiated Thyroid Cancer.; Chapter 331: Diseases of the Thyroid. 16. Gagel RF, Tashjian AH, Cummings T, et al. // The clinical outcome of prospective screening for multiple endocrine neoplasia type 2A. N Engl J Med 1988;318:478. 17. Carlson KM, Bracamontes J, Jackson CE, et al. // Parent-of-origin effects in multiple endocrine neoplasia type 2B. Am J Hum Genet 1994;55:1076. 18. DeGroot LJ, Reilly M. // Comparison of 30- and 50-mCi doses of iodine-131 for thyroid ablation. Ann Intern Med 1982;96:51. 19. Molecular Genetics. Braverman: Werner &Ingbar s The Thyroid, 7th ed.,1996. 20. Frankenthaler RA, Sellin RV, Cangir A, Goepfert H. // Lymph node metastasis from papillary-follicular thyroid carcinoma in young patients. Am J Surg 1990;160:341. 21. Spencer Ca // Serum thyroglobulin autoantibodies: prevalence, influence on serum thyroglobulin measurement, and prognostic significanca in patients with differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1998 Apr; 83(4): 1121-7. 22. Richard J. Galloway MD, Robert C. Smallridge MD // Imaging in thyroid cancer. Endocrinology and Metabolism Clinics. Vol 25(1) March 1996. 23. Simpson WJ // Radioiodine and radiotherapy in the management of thyroid cancers. Otolaryngol Clin North Am:23:509,1990. 24. Mazzaferri EL // Thyroid carcinoma: Papillary and follicular. InMazzaferri EL, Samaan NA (eds): Endocrine Tumors. Boston, Blackwell Scientific Publications, 1993. 25. Mallin WH, Elgazzar AH, Maxon HR // Imaging modalities in the follow-up of noniodine avid thyroid carcinoma. Am J Otolaryngol 15:417,1994. 43

26. Reading CC, Gorman CA // Thyroid imaging techniques. Clin Lab Med 13:711, 1993. 27. Samaan NA, Schutz PN, Hayne TP, et al // Pulmonary metastasis of differentiated thyroid carcinoma: Treatment results in 101 patients. J Clin Endocrinol Metab 65:376, 1985. 28. Euy Young Soh MD, Orlo H. Clark MD // Surgical Considerations And Approach To Thyroid Cancer. Endocrinology and Metabolism Clinics. Vol 25(1) March 1996. 29. Cerise EJ, Remdall S, Ochsner A // Carcinoma of the thyroid and nontoxic nodular goiter. Surgery 31:552-561, 1952. 30. Kendall LW, Condon RE // Prediction of malignancy in solitary thyroid nodules. Lancet 1:1071-1073, 1964. 31. Wool MS // Evaluatoin of thyroid nodules. In Cady B, Rossi RL (eds): Surgery of the Thyroid and Parathyroid Glands, ed 3. Philadelphia WB Saunders, 1991, pp 83-91. 32. Hamburger JI, Hamburger SW // Use of needle biopsy data in diagnosis and management of thyroid nodules. In Cady B, Rossi RL (eds): Surgery of the Thyroid and Parathyroid Glands, ed 3. Philadelphia WB Saunders, 1991, pp 92-117. 33. Irish JC, van Nostrand AW, Asa SL, et al // Accuracy of pathologic diagnosis in thyroid lesions. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 118:918-922, 1992. 34. Martin HE, Ellis EB // Biopsy by needle puncture and aspiration. Ann Surg 92:169-181, 1930. 35. Mazzaferri EL // Management of a solitary thyroid nodule. N Engl J Med 328:553-559, 1993. 36. Wilson S, Block G // Carcinoma of the thyroid metastatic to lymph nodes of the neck. Arch Surg 102:285-291,1971. 37. Thyroid Lymphoma. Werner &Ingbar s The Thyroid, 7th ed.,1996. 38. Brunt LM, Wells SA Jr // Advances in the diagnosis and treatment of medullary thyroid carcinoma. Surg Clin North Am 67:263-279,1987. 39. Block MA // Surgical treatment of medullary carcinoma of the thyroid. Otolaryngol Clin North Am 23:453-473,1990. 40. Chong GC, Beahrs OH, Sizemore GW, et al // Medullary Thyroid carcinoma of the thyroid gland. Cancer 35:695-704,1975 41. Russel WO, Ibanez ML, Clark RL, et al // Thyroid carcinoma: Classification, intraglandular dissemination, and clinicopathological study based upon whole organ section of 80 glands. Cancer 16:1425, 1963. 42. Tezelman S, Clarrk OH // Current management of thyroid cancer. Adv Surg 28:191-221,1995. 43. Werner B, Abele J, Alveryd A, et al // Multimodal therapy in anaplastic giant cell thyroid carcinoma. World J Surg 8:64-70, 1984. 44. Allan E. Siperstein, Orlo H. Clark // Surgical Therapy. Braverman: Werner &Ingbar s The Thyroid, 7th ed.,1996. 45. Thoresen S, Akslen LA, Glattre E, Haldorsen T. // Thyroid cancer in children in Norway 1953-1987. Eur J Cancer 1993;29A:365. 46. Viswanathan K, Gierlowski TC, Schneider AB. // Childhood thyroid cancer: characteristics and long-term outcome in children irradiated for benign conditions of the head and neck. Am J Dis Child 1994;148:260. 47. Mazzaferri EL, Jhiang SM. // Long-term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer. Am J Med 1994;97:418. 48. Coburn MC, Wanebo HJ. // Prognostic factors and management considerations in patients with cervical metastases of thyroid cancer. Am J Surg 1992;164:167. 49. McConahey WM, Hay ID, Woolner LB, et al. // Papillary thyroid cancer treated at the Mayo Clinic, 1946 through 1970: initial manifestations, pathologic findings, therapy and outcome. Mayo Clin Proc 1986;61:978. 50. De Keyser LFM, Van Herle AJ. // Differentiated thyroid cancer in children. Head Neck Cancer 1985;8:100. Gauta: 2004.03.26 Priimta spaudai: 2004.05.18 L. Barsienė Kauno medicinos universitetas Endokrinologijos institutas Eivenių 2 LT 3007, Kaunas 44