טכנולוגיה ניתוח רובוטי מיגרנה יש טיפולים און-ליין ויש טיפולי מניעה לחץ דם מה ערך הלחץ הנכון ובאיזה גיל השתלת איברים תרופות למניעת דחייה

Size: px
Start display at page:

Download "טכנולוגיה ניתוח רובוטי מיגרנה יש טיפולים און-ליין ויש טיפולי מניעה לחץ דם מה ערך הלחץ הנכון ובאיזה גיל השתלת איברים תרופות למניעת דחייה"

Transcription

1 A Publication of The Group נובמבר-דצמבר 2009 מגזין הרופאים בישראל, גיליון מס' טכנולוגיה ניתוח רובוטי מיגרנה יש טיפולים און-ליין ויש טיפולי מניעה 18 לחץ דם מה ערך הלחץ הנכון ובאיזה גיל 26 השתלת איברים תרופות למניעת דחייה 42 CML תרופות דור שני 50

2 טור ראשון בחירתו של ח"כ יעקב ליצמן לכהונת סגן שר הבריאות לוותה בהצהרות לוחמניות כנגד העובדה שאין למעשה שר במשרה מלאה במשרד הבריאות והעובדה שפעם נוספת הופגן, בראש חוצות, סדר העדיפות הנמוך הניתן במדרג הפוליטי-כלכלי למשרד הבריאות. ח"כ ליצמן ניסה להרגיע כשהצהיר כי לאחר שניתן דין התנועה )הרבנים המקובלים עליו( הוא מחויב כולו למערכת הבריאות. ההצהרה הזאת החזיקה מעמד זמן מסוים אך לאחרונה הוסרו הכפפות כשסגן השר ליצמן חשף את המדיניות שהוא מוביל. בראיון ל"מדיסין סל תרופות 2010" הוא אמר שחדר מיון לא ייבנה בבית החולים ברזילי כל עוד המיקום לא השתנה. כלומר, האמונה הפרטית שלו חשובה יותר מאשר הצורך המיידי בחדר מיון מודרני וממוגן באשקלון. במקביל הודיע סגן השר על כוונתו )המוצדקת לחלוטין( להכניס את שירותי בריאות השיניים לתוך חוק הבריאות. לגבי שאלת המימון, הוא אמר כי הכסף יילקח מסל התרופות, כלומר במקום להילחם על תוספת לסל, הוא החליט, ככל הנראה, שסל התרופות הוא מספיק עמוק. כאילו שסגן השר לא יודע שהשנה היא השנה האחרונה להסכם עם האוצר שהבטיח תקציב ברור לסל התרופות ואין למעשה כל הסכמה על היקפו של הסל הבא. מה עוד שזכורה היטב התקופה הקודמת של בנימין נתניהו כראש ממשלה, שבה יובש הסל לחלוטין. בימים האחרונים עלתה לסדר היום פרשה חדשה, פרשת התינוקת בבית החולים שניידר, שם התערב סגן השר ליצמן בהליך רפואי ובאוטונמיה הרפואית של הרופאים המטפלים. עם סגירת הגיליון התפרסם כי סגן השר יעקב וד"ר ליצמן בוחנים את האפשרות להפרדה מגדרית בבתי החולים הפסיכיאטריים. שוב החלטות שהקשר בינן לרפואה הוא למצער לא ברור. הפרשות הללו חושפות את פניו של משרד הבריאות היום, שחלק מפעולותיו הפכו להיות פוליטיות-מגזריות בהגדרה. סגן השר איננו מבין את הצורך ואת החשיבות בהפרדה בין דעות אמוניות ופרוצדורות רפואיות וקשה לדעת היכן יסתיים המרוץ במדרון החלקלק הזה. האם סגן השר שוקל לבטל פרוצדורות רפואיות בשבת או אולי הוא מתכוון להוסיף משגיחי כשרות מטעמו בחדרי הטיפולים? ימים יגידו. ועוד שאלה מדוע לא נשמע קול הדרג המקצועי במשרד. האם ההתקרנפות הפכה לנורמה במשרד הבריאות? קשה להאמין ובכל זאת אפשר לצפות לתגובה מצד מנהלי המשרד. בראיון הפתיחה שינינו ממנהגנו ויצאנו לפגוש את הדור הצעיר של הרופאים. שמענו דעות ואמונות של רופאים בתחילת דרכם ומה זה מבטיח לנו. בגיליון הנוכחי תוכלו לקרוא את מאמרו של ד"ר יוסים על מערך הטיפולים לאחר השתלת איברים. ד"ר שוסמן, ד"ר אלעזרי וד"ר מינץ מציגים את המילה האחרונה בתחום הניתוחים הלפרוסקופים, ניתוח באמצעות רובוט. ד"ר קוריצקי מציג את ערכת הטיפול הפומי במיגרנות. פרופ' גרוסמן סוקר מחלות הקשורות בלחץ דם ומציג את מגוון הטיפולים העכשוויים בהן. פרופ' ויינגרטן מציג את הדילמה של הזכות לפרטיות בתוך המרפאה. מאמרה של ד"ר בן דוד מצביע על ניסיון משולב של הפקולטות לרפואת המשפחה ולאונקולוגים להעלות את נושא המודעות לתופעות לוואי מאוחרות של טיפולים אונקולוגיים שריפאו ועם השנים מהווים סיכון לממאירות. מסתבר שאת הממאירות השנייה ניתן בהחלט לרפא, אבל יש צורך ברמת חשד גבוהה כדי לגלותה מוקדם. שלכם, שמעון ביגלמן עורך: שמעון ביגלמן עורך מדעי: פרופ' מנחם פיינרו עורכת לשונית: אסתר קטן עיצוב גרפי: רונן סאס תמונת שער: shutterstock משתתפים: ד"ר אברהם אביגדור, ד"ר רם אלעזרי, ד"ר מירב בן דוד, ד"ר רונית גוריון, פרופ' אהוד גרוסמן, פרופ' דני געתון, פרופ' מיכאל ויינגרטן, ד"ר ביביאנה חזן, ד"ר אלכסנדר יוסים, משה ישראלי, ד"ר יואב מינץ, ד"ר הלנה מרטינז, ד"ר דני פילק, ד"ר אריה קוריצקי, ד"ר נועם שוסמן מו"ל: פורום מדיה בע"מ מנכ"ל: שלמה בואנו סמנכ"ל: רונית בואנו מנהלת שיווק ומכירות: דנית אור מנהלת הפקה: מגי ליצ'י מחלקת כנסים: תמר בקר, טלי פיירשטיין מערכת: פורום מדיה בע"מ, רחוב הברזל 34 תל אביב טל פקס כתובת למשלוח דואר: מדיקל, ת.ד תל אביב דוא"ל: אין המערכת מתחייבת להחזיר כתבי יד כל הזכויות שמורות לפורום מדיה בע"מ אין להעתיק, לשכפל, לצלם, לתרגם ולאחסן במאגר מידע או להפיץ מגזין זה או קטעים ממנו בשום צורה ובשום אמצעי, אלקטרוני, אופטי או מכני ללא אישור בכתב מהמוציא לאור. כל המידע, הנתונים והדעות הכלולים במגזין הנם לאינפורמציה בלבד ואין לראות בהם המלצה או יעוץ לקורא, בין באופן כללי ובין באופן אישי לצורך מתן טיפול רפואי. הכתבות המוגשות מטעם הרופאים מייצגות את דעתם בלבד והנם באחריותם המלאה. בכל מקרה יש להוועץ לפני מתן הטיפול. הפרסום במגזין הנו באחריות המפרסמים בלבד ואין המערכת אחראית על תוכן המודעות ועיצובן. אם ברצונך להסיר את שמך ממאגר ההפצה אנא שלח את פרטיך כולל כתובת לפקס: ט.ל.ח 3

3 תוכן עניינים כתבות ראיון 006 הרופא של המחר שמעון ביגלמן משפט 010 תקשיבו גם למטופל המנדנד אברהם בן נגר אתיקה 011 היפוקרטס החדש )2( ד"ר דני פילק מתעדכנים כירורגיה > שיטות ניתוח חדשות 012 העתיד כבר כאן ד"ר נועם שוסמן, ד"ר רם אלעזרי, ד"ר יואב מינץ 026 נוירולוגיה > מיגרנה 018 אני מתפוצץ, הראש כואב לי ד"ר אריה קוריצקי יתר לחץ דם 026 טיפול מותאם אישית פרופ' אהוד גרוסמן עיניים > גלאוקומה 036 חשיבות האבחון המוקדם למניעת עיוורון פרופ' דני געתון כירורגיה > השתלת איברים 042 עקרונות הטיפול האימונוסופרסיבי במושתלי איברים ד"ר אלכסנדר יוסים, משה ישראלי המטולוגיה > CML 050 טיפולים חדשים בלוקמיה מיאלואידית כרונית ד"ר רונית גוריון רפואת משפחה 054 הזכות לפרטיות של החולה ושל הרופא פרופ' מיכאל וינגרטן אונקולוגיה > מלנומה 056 שומות ומלנומה - האם קיים קשר? ד"ר הלנה מרטינז אונקולוגיה > לימפומה שאינה הודג'קינס 060 משלב חדש ומבטיח ד"ר אברהם אביגדור אונקולוגיה > לימופמה וסרטן השד 066 סרטן השד בחולות שהבריאו ממחלת הודג'קין ד"ר מירב בן דוד שפעת H1N1 069 סיפורה של מגיפה ד"ר ביביאנה חזן

4 מערכת הבריאות ראיון הרופא של המחר שיחה עם רופאים בתחילת דרכם מגלה שהם חדורי מוטיבציה להצליח במקצוע. הם מחושבים ומודעים לשילוב של רפואה ופרנסה. אלברט שוויצר לא נמצא באג'נדה שלהם, אפילו לא קריירה בעפולה שמעון ביגלמן צילום: אריאל ואן סטראטן 6

5 ד "ר יוני כהן, מתמחה שנה רביעית בגינקולוגיה, במרכז הרפואי סוראסקי, וטלי זילברמן, סטאז'רית בוולפסון, הם אולי לא מייצגים של הדור הצעיר של הרופאים בישראל אבל הם, קרוב לוודאי, משקפים הלכי רוח בקרב שכבה שלמה של רופאים בתחילת דרכם. ד"ר יוני כהן וטלי זילברמן רואים את המערכת בעיניים צעירות אבל המבט שלהם הוא מבוגר, שלא לומר כבר זקן. שניהם רוצים ברפואה טובה ואיכותית לכל, אבל מקבלים כנתון שבפועל בפריפריה יקבלו רפואה פחות טובה. מבעד לעיניים הפרטיות שלהם הם רואים את המערכת ככזו שקרוב לוודאי אי אפשר לשנות. שניהם רואים את העתיד בעיניים מפוקחות. כסטאז'רים וכמתמחים המקבלים שכר נמוך יחסית, הם מבינים שעיקר שנות ההשתכרות שלהם יהיו דווקא כמומחים. ד"ר יוני כהן וטלי זילברמן יהיו קרוב לוודאי רופאים איכותיים, אחראיים ואכפתיים, אבל ככל הנראה, מהם לא תצא המהפכה במערכת הבריאות הישראלית. אחריות והתמחות תקופת ההתמחות היא קרוב לוודאי הקטע שמעצב את דמותו של הרופא הישראלי, שנחשף ללא כחל ושרק לעבודה עם אחריות גדולה, למצבים קיצוניים, למשמרות עבודה בלתי הגיוניות האורכות 29 שעות, למערכת שבה הוא נדרש לקבל החלטות במצבי עייפות קיצוניים. יש כאן אחריות ללא תגמול הולם, כך מגדירים זאת מתמחים רבים. בצד האכזבה מהתגמול הסופי, הם מדברים גם על האחריות המקצועית. אפשר להשוות את מידת האחריות שנותנים לך היום לעומת תחילת הדרך? ד"ר יוני כהן: "יש לי היום הרבה יותר אחריות. התפקידים משתנים 7

6 מערכת הבריאות ראיון ד"ר יוני כהן: "ברמת הרופאים, השר"פ הוא מציאות הכרחית כי אנחנו צריכים להתפרנס. מהעבודה בשירות הציבורי, אי אפשר להתפרנס, לפחות לא בשנים הראשונות לעבודה במקצוע" 8 במשך הזמן. עם השנים, מידת האחריות הולכת וגוברת. זה בולט במיוחד במקצוע שלי, שבו אני מרגיש שהיום כבר מוטלת עלי אחריות גדולה. בתחילת הדרך הייתי למעשה תלמיד שגרף הלימוד שלו הוא תלול מאוד, תקופה שבה לומדים לאבחן ולומדים לעשות פעולות רפואיות ברמות שונות. היום המצב הוא כבר שונה. היום אני כבר נותן יותר למערכת. בכל הנוגע לתגמול הכספי, אין כל שינוי בין מצבי כמתמחה בשנה הראשונה לבין מצבי כיום". טלי זילברמן: "אני מרגישה שהמקום שבו אני נמצאת בו כיום הוא מקום אידיאלי של לימודים ומתן תמיכה. אני עצמאית במידה אבל יש לי משגיח מהצד שבודק שאפעל נכון. אני לא מרגישה כשוליה". האם דרך הלימוד הזאת, ממצב של סטאז'ר למתמחה, היא הדרך הנכונה? ד"ר יוני כהן: "היסטורית, זאת הדרך שננקטה בעבר, היא חלק מהמקצוע ואני חושב שהיא הדרך הנכונה". טלי זילברמן: "אחת הסיבות לכך שלימודי הרפואה הם כל כך ארוכים נובעת מדרך ההכשרה לקבלת אחריות". איך בחרתם את סוג המומחיות שלכם? ד"ר יוני כהן: "קודם כל, לפי מידת העניין שלי בנושא. זה מתאים לאופי שלי. אבל אני מודה שהיה גם משקל לאפשרות להשתכר בעבודה נוספת". טלי זילברמן: "אני עדיין לא החלטתי אבל נטיית הלב שלי היא להתמחות כפנימאית. אחר כך כבר אחליט על תת התמחות שלי. אצלי השיקול העיקרי הוא העניין אבל גם האפשרות לחיות חיים לאחר העבודה". דמותה של המערכת אתם כבר מכירים בצורה כזאת או אחרת את בתי החולים מבפנים ואת הדמויות המנהלות. האם אתם רואים בהם מנהיגים של מערכת הבריאות? ד"ר יוני כהן: "כשמדברים על מנהיגות, צריך להתחיל למעלה. ברמת הממשלה, אני לא רואה שיש מנהיגות. עובדה, אין אפילו שר בריאות. ברמת מנהלי בתי החולים, אני יכול לדבר על מה שאני מכיר ואני מוריד את הכובע בפניהם, שכן הם מוציאים את המרב מהמעט שהם מקבלים מהמדינה. הם נותנים לקהילה רפואה ברמה גבוהה ביותר". טלי זילברמן: "לצערי, אני צריכה להסכים עם יוני בכל הנוגע לרמת הממשלה. לגבי בתי החולים עצמם, אני מכירה מעט מאוד, אבל ממה שהתרשמתי במקום שבו אני מתמחה )וולפסון(, דווקא אפשר לראות מנהיגות אצל מנהל בית החולים - הוא מקשיב ופתוח ומוכן לעשות דברים רבים. באותה נשימה אני מוכרחה להגיד גם משהו על מנהלי המחלקות שבהן עברתי. הם מגלים מנהיגות בתנאים הקשים שבהם הם נמצאים". כיצד אתם רואים את מצבה של מערכת הבריאות בישראל? ד"ר יוני כהן: "אני חושב שחסר למערכת משאבים, חסרים רופאים, חסרות אחיות, יש מחסור בציוד, התשתית לקויה. כולנו יודעים שהתקינה היא ישנה. אני שואל את עצמי כיצד הגענו למצב שבו אני עובד 29 שעות במשמרת. אם היו רוצים להעביר אותנו למשמרות של 12 שעות, במצב הנוכחי הדבר איננו אפשרי. אני חושב שבסופו של דבר אנחנו מצליחים לעשות את העבודה אבל כמובן שבמצבי עייפות יש החלטות שגויות". טלי זילברמן: "גם עלי מוטלת אחריות וגם שמעתי על כך מחברים בבתי חולים שונים שסטאז'רים הופכים להיות הדמויות המרכזיות במחלקה בשעות מסוימות. זה קורה בתנאים מסוימים, כאשר לדוגמה במחלקה שכנה יש רופא אחראי. אבל זה כמובן לא המצב האידיאלי". האם אני שומע בין השורות טענה שהמערכת היא לא אחראית כלפי החולים? ד"ר יוני כהן: "תלוי מה אתה מגדיר כחוסר אחריות. אנחנו ידענו את כללי המשחק. זאת לא הפתעה עבורנו. כרגע, אני מבין שגם מנהל בית חולים לא יכול לשנות את המצב". טלי זילברמן: "אני לא חושבת שהמערכת בשטח היא לא אחראית, היא עושה את המרב בתנאים הקיימים". המצב כפי שאתם מתארים אותו מביא חולים רבים להזדקק לרפואה פרטית בצורותיה השונות. איך אתם מקבלים את העובדה שחולים שונים מקבלים למעשה טיפול ברמה שונה. ד"ר יוני כהן: "לי קל לקבל את זה. כי השר"פ מכסה רק מקצת מתחומי הרפואה. מנקודת המבט שלי, כמתמחה, אני לא רואה כל בעיה בכך שיש חולים שמקבלים את הטיפול לא במערכת הציבורית. השר"פ הוא בעיקרו ניתוחים אלקטיביים. אנחנו מתמודדים עם דברים דחופים. ברמת הרופאים, השר"פ הוא מציאות הכרחית, כי אנחנו, הרופאים, צריכים להתפרנס. מהעבודה בשירות הציבורי אי אפשר להתפרנס, לפחות לא בשנים הראשונות לעבודה במקצוע". טלי זילברמן: "אני חושבת שזהו מצב בלתי נמנע. גם הרופאים זקוקים לזה וגם החולים. אבל יש כאן מדרון ואכן יש ממה לחשוש". ממה שאני שומע מכם אני חושב שזהו ההסבר למצב ההתמחות בארץ. רופאים צעירים הולכים להתמחות במקצועות שבהם אפשר לעשות כסף מהצד. ד"ר יוני כהן: "זאת לא הסתכלות נכונה. אי אפשר להאשים את השר"פ בכך שאנשים פונים למקצועות מתגמלים. צריך להאשים את המערכת שאיננה מתגמלת את הרופאים בצורה כזו שההחלטות שלהם יהיו נקיות משיקולים זרים לרפואה. הבעיה היא שיש מקומות מסוימים שבהם התגמול אינו מספיק. אני רוצה להזכיר שהמערכת מצאה לכך פתרונות בנקודות מסוימות, למשל בצורת תגמול גבוה יותר לרופאים מרדימים. "אני חושב שזאת זכותו של המטופל לבקש את הרופא שבו הוא מאמין וזכותו לבקש טיפול במערכת פרטית. בבית חולים ציבורי חולה לא יכול לבחור את הרופא שיטפל בו וזה לא מצב נכון. אני חושב שאם היה שר"פ בבתי החולים הציבוריים, כולם היו נהנים מכך, גם אלה שלא היו פונים לקבלת טיפול פרטי, שכן הדבר היה גורם לרופאים הבכירים לשהות שעות ארוכות יותר בין כתלי המערכת הציבורית ואז כמובן שהאחריות הכללית הייתה יורדת במשהו מעל הרופאים הצעירים והפחות מנוסים, שבפועל נושאים היום באחריות על המתרחש בבית החולים במשך שעות ארוכות". אתם מכירים מישהו שהלך להתמחות במקצועות החסרים? ד"ר יוני כהן: "אני לא מכיר". איך אפשר לפתור את בעיית המחסור במומחים במקצועות מסוימים? טלי זילברמן: "יש הצעה לתגמול טוב יותר של המומחים במקצועות החסרים. בגדול, אני לא משוכנעת שזהו פתרון טוב יותר. יש מקומות, כמו בשבדיה, שההתמחות מתבססת על הגרלה. גם זה לא נראה לי. אני לא סבורה כי שכר דיפרנציאלי הוא מהלך נכון. צה"ל מנסה למשוך רופאים בשכר גבוה אבל אין ריצה לשם כי האתגר המקצועי לא גדול. אני חושבת שצריך להגדיל את מספר הסטודנטים לרפואה וזה יעזור לחלוקה טובה יותר". ד" יוני כהן: "זה הכל עניין של תנאים. ברגע שייתנו לאנשים את העזרה המתאימה, הדברים ייפתרו מאליהם. אני חושב שבסופו של דבר הכל נופל על העניין הכספי, על הפרנסה. המערכת הציבורית לא מתגמלת היטב ולכן אנשים לא ילכו להתמחויות שאינן מאפשרות עבודה נוספת. אני חושב שאם

7 9 המערכת הייתה מתגמלת את הרופאים טוב יותר, הבעיה הייתה נפתרת מאליה. בעולם אידיאלי צריך להיות שכר שווה לכל הרופאים ושכר טוב. במצב הנוכחי, נותנים תמריצים במספר תחומים שבהם יש מחסור, אבל זה לא פתרון לטווח ארוך. בעולם הנכון, בחירה של התמחות צריכה להיות לפי שיקול מקצועי ולא לפי שיקול כלכלי וזה יכול לקרות רק כאשר השכר לרופאים יהיה מכובד יותר. "בקופת חולים כללית סגרו חוזה עם רופאים בכירים ותמורת שכר יפה הרופאים התחייבו להמשיך ולעבוד רק במוסדות הקופה. אני חושב שהמון רופאים היו מוכנים להיכנס למערכת כזאת שמתגמלת באופן הוגן ומצד שני מחייבת התמסרות מלאה למוסד". אולי הפתרון טמון בתוספת תנאים למחקר? ד"ר יוני כהן: "אני לא חושב שזאת הבעיה. מי שרוצה להגיע למחקר מוצא את מקומו בדרך זו או אחרת. אני יודע שיש בתי חולים שבהם מתבצעת מערכת מחקרית רצינית מאוד, בתל השומר, ברמב"ם. זאת מגמה מתפתחת שחשוב להעמיק אותה". טלי זילברמן: "כשעובדים בבית חולים אוניברסיטאי, נתקלים במחקר ובחוקרים. מכאן אפשר להמשיך בזה אבל זה תלוי כמובן בכיוון המקצועי שכל אחד בוחר לעצמו". לא מפריע לכם שהמדינה תשקיע בתשתית והדבר ינוצל על ידי בעלי יכולת? טלי זילברמן: "אני מכירה בכך שיש בעיה בכך ששני חולים באותו מצב ייכנסו לבית החולים ויטופלו במסלולים נפרדים. זה דומה לבעיות של מערכת החינוך, שגם בה החינוך הפרטי הולך ותופס מקום רחב. עם זאת, אני מקבלת חלק מדבריו של ד"ר כהן, שכן האפשרות שהרופאים הבכירים יימצאו בבית החולים יותר שעות ויוכלו לסייע בפתרון בעיות המתעוררות תוך כדי טיפול היא כשלעצמה חשובה וחיונית. אבל אסור לשכוח את העובדה הבסיסית כי במערכת כזאת יהיו סוגי טיפול שיהפכו לאקסקלוסיביים עבור רק חלק מהאוכלוסיה". רפואה וחברה בתקופה האחרונה התפרסמו ידיעות רבות על העמדתם של רופאים למשפט בגין עבירות אתיות. האם להערכתכם יש לנער את המערכת או שאלה רק תפוחים רקובים? טלי זילברמן: "מרבית הרופאים שפגשתי הם אנשים הגונים. יש כאלה שלא ויש הסכמה שבשתיקה לא להתייחס לדבר. אני רוצה להדגיש דווקא את הצד החיובי של אותם הרופאים שהתנהגותם היא ללא רבב". ד"ר יוני כהן: "אני לא ראיתי במו עיני רופאים מושחתים. אני ראיתי רופאים מסורים. המסרים שקיבלתי מהרופאים הבכירים מעודדים להתנהגות אתית. נכון, יש פיתוי גדול ויש כאלה שלא עומדים טלי זילברמן: "אני מכירה בכך שיש בעיה בכך ששני חולים באותו המצב ייכנסו לבית החולים אבל יטופלו במסלולים נפרדים. זה דומה לבעיות של מערכת החינוך, שגם בה החינוך הפרטי הולך ותופס מקום רחב. אבל אסור לשכוח את העובדה הבסיסית כי במערכת כזאת יהיו סוגי טיפול שיהפכו לאקסקלוסיביים עבור רק חלק מהאוכלוסיה" בו ועל כך אני שומע רק מהתקשורת". חברות התרופות לא מעורבות מדי בחיי היומיום במרפאות? ד"ר יוני כהן: "צריך להפריד בין טובות הנאה מוגזמות, שזה לא לעניין, לבין דברים קטנים. אני לא חושב שיש בעיה עם עט או עם חבילת ניירות ממותגות שתועמלן משאיר על השולחן, אני לא מאמין שיש לזה השפעה על ההחלטות שלי כרופא. אני מאמין שהרופאים הם ביקורתיים מספיק ביחס לעבודת התועמלנים הרפואיים. צריך לזכור שבסופו של דבר החברות הן אלו שמממנות את המחקרים הגדולים". טלי זילברמן: "ההתייחסות לעטים ולדברים הקטנים היא חשובה. אני רואה את זה בעיני החולה שרואה אותי עם עטים של חברה זו או אחרת. העניין של מראית עין אף הוא חשוב". איך אתם רואים את עצמכם ביחס לקהילה הישראלית בפריפריה. האם אתם חושבים לעבוד בפריפריה? טלי זילברמן: "אני בהחלט יכולה לראות את עצמי בפריפריה, הפריפריה אצלי זה משהו כמו שעה מתל אביב, אבל בטח שלא בתחילת הדרך, כי אני רוצה להתמחות במקום טוב. רמב"ם וסורוקה זה הפריפריה שלי". ד"ר יוני כהן: "כיום זאת לא אפשרות בשבילי. לאחר ההתמחות אוכל לשקול זאת, אבל רק אם יחכו לי שם אתגרים מקצועיים ויכולת להתפרנס כמו במרכז. באיזשהו מקום אני במדינת תל אביב. רמב"ם או סורוקה זאת אפשרות נוספת". טלי זילברמן: "צריך לזכור גם שאנחנו אנשים נשואים וצריך לחשוב על תעסוקת בן הזוג ועל החינוך לילדים ועל מערכת תרבותית. אם יפתחו מחר בצפון מחלקה סופר-מתוחכמת ויציעו לי לעבור לשם, אני אשקול זאת גם בהתייחס למה שבן זוגי יוכל לעשות שם. החיים הם לא רק המקצוע שלי, הם מורכבים גם מחינוך לילדים, ממערכת תרבותית ומדברים נוספים". זאת גישה מאוד קטנונית בהתייחס למקצוע הרפואה. טלי זילברמן: "אנחנו לא הולכים לשם כי חברים שלנו לא הולכים לשם. מי שצריך לעשות מעשה היא המדינה, שתגרום לנו לרצות להגיע לפריפריה בכך שתרחיב את קשת האפשרויות המקצועיות שם ובכל תחום". העתיד כבר כאן? האם אתם מרגישים ששכבת הגיל המקצועית שלכם מיוצגת על ידי הר"י? ד"ר יוני כהן: "הר"י מנסה, אך בשטח זה לא ממש בא לידי ביטוי. אני גם לא יודע כמה כוח יש לה. אל תשכח שאנחנו לא הסתדרות עובדי הנמלים". איפה נראה אתכם בעוד עשר שנים? ד"ר יוני כהן: "אני אסע להשתלמות בחו"ל ואחזור לארץ. אני רואה את עצמי כרופא מטפל שישלב את עבודתו עם מחקר". טלי זילברמן: "אני רואה את עצמי עובדת בבית חולים, פחות בקהילה. בחו"ל? רק למטרות השתלמות". האם הבחירה שלכם במקצוע היא נכונה. האם אתם מבינים את אלה שלמדו רפואה ופרשו ממנה? ד"ר יוני כהן: "אני אוהב את הרפואה וזה נותן לי סיפוק רב. זה אולי ישמע כקלישאה, אבל זה מקצוע ייחודי. אני לא חושב שיש מישהו שמתעסק בדבר כל כך חשוב כמו רפואה. האחריות היא עצומה ויש לנו השפעה דרמטית על החיים של מישהו אחר. אני בהחלט מבין את אלה שפרשו מהמקצוע. הוא קשה ושוחק". טלי זילברמן: "לי היו הרבה ספקות במהלך הדרך ורק בשנה השישית החלטתי שאכן הבחירה במקצוע הייתה נכונה. היום אני יכולה להגיד שהעניין הולך וגובר. אני נהנית מהעבודה אבל גם יכולה להבין את אלה שפרשו. זה מקצוע ייחודי". ועצה למערכת הבריאות? ד"ר יוני כהן: "צריך עכשיו לשנות ולתקן את מה שרואים כקלקלה היום. לא צריך להשוות בין רופאים לבין בעלי מקצועות אחרים. זה מקצוע ייחודי ויש לתת לו עדיפות. צריך לארגן את מערכת השכר בצורה אחרת ולגרום לכך שיהיה תמריץ כלכלי גבוה יותר". טלי זילברמן: "אני מצטרפת לדרישה הכלכלית של יוני. יש כאן בעיה: אנחנו לא רעבים אבל מרגישים לא מתוגמלים".

8 משפט תקשיבו גם למטופל המנדנד החולה מגיע בתדירות רבה, הנוכחות שלו מעיקה, התלונות שלו חוזרות על עצמן. גם לחולה כזה צריך להקשיב. אי ההקשבה מובילה בסופו של דבר לאולם בית המשפט אברהם בן נגר ב שנת 1999 התגלה בראשו של החולה גידול באונה המצחית השמאלית ולאחר כשבוע הוא הוסר בניתוח. עקב הגידול נגרמו לחולה נזקים, ובהם פגיעה עצבית במוח, אשר היו להם השלכות נוירולוגיות ופסיכיאטריות. לאחר הניתוח ובעקבותיו נוצר דימום בהמיספרה הימנית במוחו של החולה, שגרם לשיתוק בפלג גופו השמאלי. החולה טופל לפני גילוי הגידול על ידי שתי רופאות של קופת החולים. הוא טען כי החל להתלונן על תסמינים שונים אשר כיום ניתן לייחסם לגידול בראש. התיעוד הראשון לתלונה המתאימה לתסמינים אלה הוא מ בשנה זו נרשמה תלונה על סחרחורת וחולשה כללית ובעקבות כך החולה הופנה לבדיקות שונות אך לא לבדיקה נוירולוגית. לא נמצא תיעוד בדבר ביצוע הבדיקות שאליהן הפנתה הרופאה. לאחר כחודש שוב התלונן הנפגע על תסמינים של עייפות, חולשה והפרעות שינה והוא טען שהם נמשכים כבר שנתיים. שוב הופנה הנפגע לביצוע בדיקות דם, פרופיל סוכר ובדיקה פסיכיאטרית, אך שוב לא הופנה הנפגע לאבחון נוירולוגי ולא נמצא רישום לביצוע הבדיקות. כשנה וחצי לאחר מכן התלונן החולה על חולשה וכי הדבר מלווה בהרגשה רעה, בכאב בשרירים, בבחילות ובהרגשה של רעד וכאבי ראש, ונרשם בתיקו כי הוא התלונן שהתופעות הללו נמשכות כשנתיים. הרופאה הפנתה את החולה לבדיקות מעקב של לחץ דם ובדיקת א.ק.ג. בנוסף, המליצה היא על התייעצות פסיכולוגית, לה התנגד החולה. בשלב זה החליף החולה את הרופאה והרופאה החדשה הפנתה אותו לבדיקות שונות אך לא לאבחון נוירולוגי. כשבועיים לפני הניתוח התלונן החולה על חולשה ועל ירידה בראייה דו צדדית. הרופאה הפנתה את החולה לרופא עיניים, שהורה על ביצוע.ct בבדיקה זו התגלה החשד לגידול באונה המצחית השמאלית. בבדיקת mri אושר קיומו של הגידול. הגידול הוסר ומספר שעות לאחר הניתוח התגלה אצל הנפגע דימום תוך מוחי בהמיספרה הימנית, שגרם לשיתוק בגפיו השמאליות. התביעה הנפגע הגיש תביעה שבה טען כי עקב התרשלות רופאות קופת החולים שטיפלו בו, אובחן הגידול באיחור רב, דבר שגרם או החמיר את נזקיו. בנוסף נטען בכתב התביעה כי הרשומות הרפואיות שנוהלו בביקוריו אצל הרופאות לוקות בחסר באופן היוצר נזק ראייתי אשר די בו כדי להוביל לקבלת טענותיו. בית המשפט, בערכאה הראשונה, קבע כי נפלה התרשלות בטיפול שקיבל הנפגע וכי התרשלות זו הובילה לכך שהגידול בראש התגלה במועד מאוחר משניתן היה לגלותו. הקביעה התבססה על חוות דעת הרופאים שהעידו ועל ליקויים שנפלו ברישומים שערכה הרופאה באשר לתלונות הנפגע ואשר עלו לכדי נזק ראייתי, שהוביל להעברת נטל השכנוע בעניין זה לקופת החולים. בית המשפט דחה את טענות הנפגע ואשתו כאילו תדירות ביקוריו אצל הרופאה הייתה גבוהה בהרבה מהמתועד וכמה מהם לא תועדו או הושמטו מהתיק, עקב התרשמותו השלילית של בית המשפט מגירסאות הנפגע ואשתו שסתרו זו את זו. כמו כן קבע בית המשפט כי בנסיבות העניין הייתה קיימת חובת זהירות מושגית וקונקרטית בין הרופאות והנפגע. בית המשפט דחה את טענות הרופאות כי לא הוכח שביצוע הבדיקות במועד היה מגלה את קיום הגידול. משנקבע כי מחדל הרופאות הוא שמנע את ביצוע הבדיקות במועד, לא יכולות הרופאות להיבנות מהספק שנוצר ויש להניח כי הבדיקות היו מגלות את קיומו. בית המשפט בחן האם בביצוע הניתוח בשנת 1997 היה כדי למנוע או להקטין את הנזק. בעניין זה הפריד בית המשפט בין הנזקים שמקורם בהמיספרה השמאלית ושנבעו באופן ישיר מקיומו של הגידול והליך הסרתו, לבין הנזקים בהמיספרה הימנית שמקורם באותו הדימום שהתרחש לאחר הניתוח. בית המשפט קבע כי הוא אינו מקבל את עמדת קופת החולים כי לא היה בעיכוב כדי להגדיל את הנזק וכי יש ספק האם בכלל עדיפה הוצאה מוקדמת של הגידול כאשר אין תסמינים נוירולוגיים ממשיים. עוד קבע בית המשפט כי למרות שלא ניתן לקבוע מהו קצב התפשטות הגידול, נראה כי בשנת 1997 היה הגידול במוח כבר כמה שנים והיה צפוי נזק לנפגע עקב הימצאותו והצורך בניתוח להסרתו. עוד קבע בית המשפט כי מדובר בסיטואציה של "סיבתיות עמומה" שבה ניתן ללכת על דרך של קביעת פיצוי חלקי על בסיס הסתברותי, בהתחשב במכלול הנתונים, כולל הקצב המשוער שבו התפתח הגידול והאיחור הקצר יחסית באיתורו. אי לכך קבע בית המשפט כי הוא מעריך את תרומת הרשלנות לנזקים אלה על 20 אחוז. לעניין נזקי הדימום, נקבע כי עצם הפעולה הניתוחית יכלה לגרום לדימום זה, אף אם הניתוח היה מבוצע מוקדם יותר, והנפגע לא הצליח להראות כי היה בעיכוב שחל בביצוע הניתוח כדי להגדיל סיכון זה. הערעור ערעורים הוגשו לבית המשפט העליון על ידי הנפגע וקופת החולים. בערעור עלתה השאלה הראשונה האם הייתה בהתנהלות הרופאות רשלנות ואם כן, מה היה המועד שבו היה ניתן לגלות את קיומו של הגידול אלמלא התרשלותן. בית המשפט העליון לא ראה לנכון להתערב בקביעותיו של בית המשפט המחוזי בנושא זה. לגבי השאלה מתי היה על הרופאות להפנות את הנפגע לבדיקה נוירולוגית, עמדו לפני בית המשפט העליון שתי חוות דעת של רופאים. בית המשפט המחוזי העדיף את חוות הדעת של רופא הנפגע שטען כי בתסמינים שהציג הנפגע כבר בתחילת הדרך היה כדי לחייב קיומה של בדיקה נוירולוגית, בין היתר בגלל שהרישומים הרפואיים לקו בקיצור יתר של התלונות, ללא פירוט מתי הן החלו. ע"א 06/

9 אתיקה היפוקרטס החדש על שלושה דברים עומדת האמנה החדשה של הרופאים: על הזהות המקצועית, על כנות עם המטופלים ועל חתירה לשוויון בהענקת השירותים הרפואיים לכל. מאמר שני ד"רה דני פילק אמנה המקצועית החדשה, שאומצה על ידי מספר התאחדויות רפואיות ברחבי העולם, רק מציעה שלושה עקרונות בסיסיים, שאותם הצגתי ברשימתי האחרונה )"מדיקל" 26, נובמבר-דצמבר 2009( ובנוסף היא מציעה שכל רופא ורופאה יאמצו מספר מחויבויות הנובעות משלושת העקרונות האלה, וזאת כדרך לתרגמם לעשייה ממשית. אפשר לחלקאת המחויבויות שהאמנה מציעה לשלוש קבוצות. הקבוצה הראשונה כוללת מחויבויות שהן חלק מזהותנו המקצועית מקדמת דנן, כגון מחויבות למקצועיות )הכוללת מחויבות ללמידה מתמדת, לשמירה על הכישורים המקצועיים(; מחויבות לשמירה על יחסים הולמים עם המטופלים, מבלי להשתמש ביחס הלא-סימטרי כאמצעי לניצול המטופל; מחויבות לשיפור איכות הטיפול; מחויבות לקידום הידע המדעי ומכאן ההכרה שהמחקר הוא חלק אינטגרלי מהפרקטיקה המקצועית; מחויבות לשימור המקצוע )שמירה על קולגיאליות וכבוד הדדי בין רופאים ורופאות, השתתפות בהליכים של בקרה עצמית, קיום מסגרות לשמירה על המשמעת המקצועית, תפעול מנגנונים להכשרה מקצועית ולחניכה אל תוך המקצוע(. אין לפרש את הטענה שמחויבויות אלו מהוות את הליבה של זהותנו המקצועית, כאילו כל רופא ורופאה פועלים תמיד על פי מחויבויות אלו. אך גם מי שכלל אינו פועל על פיהן, או מי שאינו מקיים את כולן כל הזמן, מודע לכך שמחויבויות אלו הן "שם נרדף" למושג "מקצוע הרפואה". מחויבויות אלו הן, כאמור, חלק מזהותנו המקצועית, אולם האמנה החדשה מרחיבה ומפרשת אותן בהתאם לרוח הזמן ולהתרחבות העצומה של הידע הרפואי. מכאן הדגש על עבודה משותפת, על מחויבות קולקטיבית ולא רק אינדיבידואלית, לשמירה על הכישורים המקצועיים. מושם דגש על המודעות ביחס לסכנות של ניצול מיני או פיננסי של המטופלים, במקביל לנכונות לקבלת בקרה חיצונית המשלימה את מנגנוני הבקרה הפנימיים למקצוע. האמנה החדשה מציעה גם לאמץ קבוצה שנייה של מחויבויות, שבעשורים האחרונים שינו את פני המקצוע שעבר מגישה פטרנליסטית לגישה המבקשת להתייחס למטופלים כאל פרטים אוטונומיים, תוך צמצום רמת חוסר הסימטריה שבקשר רופא-מטופל. כזו היא, למשל, המחויבות לכנות עם המטופלים, המבקשת להתחייב למסירת מידע שלם וכנה ודורשת את הסכמתו המודעת של המטופל לכל צעד אבחנתי או טיפולי. מחויבות זו כוללת גם מחויבות לשקיפות מוחלטת בנוגע לטעויות של הצוות הרפואי. כזו גם המחויבות לסודיות מקצועית, במיוחד בעידן של תקשורת פתוחה )ואף חודרנית( ושל אמצעים אלקטרוניים לשמירת נתונים. מחויבות זו כוללת גם התמודדות עם השאלה מתי אפשר להפר את הסודיות בשל טובת הכלל. הקבוצה השלישית כוללת מחויבויות "חדשות", שאינן מובנות מאליהן ולא היו עד כה חלק אינטגרלי של הזהות המקצועית. האמנה מציעה שלוש מחויבויות כאלו: המחויבות לשיפור הנגישות לשירותי בריאות, המחויבות לחלוקה צודקת של משאבים והמחויבות לרכישת אמון המטופלים על ידי התמודדות עם מצבים של ניגוד עניינים או נאמנות כפולה. על פי האמנה החדשה, "המקצועיות הרפואית מחייבת שלכל מערכת בריאות תהיה נגישות אחידה ואיכותית לשירותי בריאות. רופאים ורופאות צריכים לפעול, כפרט וכקבוצה, לצמצם את המכשולים לנגישות שוויונית לשירותי בריאות. על הרופא לפעול כדי לבטל מכשולים בנגישות לשירותי בריאות על בסיס פערים חינוכיים, כספיים, גיאוגרפיים או של אפליה". משמעות המחויבות הזאת היא עצומה, במיוחד במדינה כמו ישראל שבה קבוצות שלמות מופלות לרעה ביכולתן לקבל טיפול הולם, על רקע אתנו-לאומי או מעמדי. בישראל של היום, המשמעות של אימוץ מחויבות זו היא כבדה מאוד: פעילות אינדיבידואלית ודרך האיגודים הרפואיים כדי לאפשר נגישות לטיפול רפואי של האוכלוסיה הפלסטינית בשטחים הכבושים; עשייה למען הכלת אוכלוסיית מהגרי העבודה, מבקשי המקלט והפליטים אל תוך מערכת הבריאות הציבורית; פעילות למען הסרת המכשולים שמונעים מהשכבות העניות יותר בחברה הישראלית נגישות לטיפול )כגון ביטול ההשתתפות העצמית על תרופות או על שימוש ברפואה שניונית(; התחייבות לפעול למען תיקון אפלייתם של אזרחיה הערבים של המדינה בכל הנוגע לנגישות לשירותי בריאות; פעילות למען ביטול הפערים הגדולים בנגישות לשירותים בין תושבי המרכז לתושבי הפריפריה )הגיאוגרפית והחברתית(. המחויבות לחלוקה צודקת של משאבים היא גם רבת משמעות וחידוש מבורך. הכוונה היא כאן להפנמת המודעות לעובדה שהמשאבים הם מוגבלים ולכן יש לעשות בהם שימוש מושכל. ראשית, בשל הציווי של היפוקרטס nocere" "primum non )ראשית, אל תגרום נזק(, אך גם בשל ההכרה שהחתירה לשוויון בנגישות לשירותי בריאות איכותיים מחייבת שימוש מושכל במשאבים העומדים לרשותנו, תוך "הימנעות מפרוצדורות ובדיקות מיותרות". המחויבות לחלוקה צודקת של משאבים משלימה את המחויבות לנגישות שוויונית. במקרה הישראלי המשמעות היא, בין היתר, לפעול למען השוואת המשאבים בין מרכז ופריפריה, ו"אפליה מתקנת" בהפניית משאבים של המדינה לטובת אזרחיה הערבים. הדגש של האמנה החדשה בנוגע לניגוד עניינים הוא על היחסים בין ציבור הרופאים ותעשיית הבריאות )תעשיית התרופות, ציוד רפואי, חברות ביטוח המוכרות ביטוחים רפואיים(. כאן, לפחות בעיני, האמנה אינה הולכת מספיק רחוק ומגבילה את המחויבות בתחום זה לחשיפת הקשרים בין רופאים וחוקרים לתעשיית הבריאות. נדמה שהמצב מחייב הגבלות של ממש על חלק מהקשרים האלה. לסיכום, האמנה החדשה מבקשת לתרגם את העקרונות המנחים למחויבות אישיות וקבוצתית שייצקו תוכן לעקרונות אלה. באימוץ מחויבות לשוויון בחלוקת משאבים ובנגישות לבריאות, עושה האמנה בעיני צעד משמעותי לכיוון תפישה של אתיקה מקצועית המבוססת על תפישה של צדק חברתי. עם זאת, וכאן בעיני חולשתה של האמנה, היא מתייחסת רק לשירותי בריאות. כיום, כשאנו מודעים לכך שמצב הבריאות של אנשים ואוכלוסיות אינו פונקציה בלעדית של נגישות לשירותי בריאות אלא תוצאה הקשורה בעיקר למשתנים חברתיים health(,)social determinants of המחויבות שלנו לשוויון אינה יכולה להצטמצם לשירותי הבריאות אלא חייבת לכלול את המשתנים שהמחקר מגדיר כמרכזיים לשיפור הבריאות: חינוך, מים, דיור הולם, ביעור העוני והקטנה משמעותית של הפערים החברתיים. ד"ר דני פילק, יו"ר רופאים לזכויות אדם 11

10 מתעדכנים כירורגיה העתיד כבר כאן הכירורגיה של המאה ה- 21 מממשת את החלום העתידני לניתוח נקי, מהיר ומוצלח וכן, גם האינטרנט נמצא בתמונה 12 ד"ר נועם שוסמן, ד"ר רם אלעזרי, ד"ר יואב מינץ ב עשור האחרון חלו שינויים משמעותיים בטכניקה הכירורגית. ההתפתחויות הטכנולוגיות האחרונות מאפשרות עקומות למידה תלולות עם שיפור מהיר ביכולות הכירורג ובתוצאות עבור המטופלים. במאמר זה נסקור שלושה שינויים עיקריים: ניתוחים לפרוסקופים המבוצעים דרך חתך יחיד בדופן הבטן, ניתוחים דרך פתחי גוף טבעיים וניתוחים בעזרת רובוט. טווח הניתוחים המבוצעים בגישות אלו הולך וגדל באופן מהיר והתוצאות המדווחות בספרות המקצועית ובכנסים מעוררות תקווה שאכן גישות אלו, עם כל היתרונות שהן מציעות למטופלים, ייכנסו לשימוש נרחב. ניתוחים לפרוסקופים דרך חתך יחיד בדופן הבטן מבוצעים בשנים האחרונות בשכיחות הולכת וגוברת במרכזים רבים בעולם וגישה זו תופסת תאוצה כ"דבר הבא" בכירורגיה הזעיר-פולשנית. ניתוחים דרך פתחי גוף טבעיים נחשבים עדיין להליך נסיוני הדורש מעקב ופיקוח של ועדת הלסינקי, אך גם תחום זה מתחיל לתפוס תאוצה ובמספר מקומות בעולם מבוצעים ניתוחים בגישה זו. בארצות הברית הוקם בסיס נתונים למעקב אחרי המנותחים בגישה זו ועד כה נרשמו אליו כ- 200 ניתוחים. ההערכה היא כי סך כל הניתוחים שבוצעו בבני אדם בגישה זו ברחבי העולם עד כה עומד על מעט פחות מאלף. כירורגיה בעזרת רובוט צפויה להעצים את יכולותיו של הכירורג ובאם יוזלו העלויות הכבדות של קניית ותחזוקת המערכת, צפויה גישה ניתוחית זו להיכנס לשימוש רחב ביותר שכן היא תאפשר ביצוע ניתוחים מסובכים בגישה זעיר-פולשנית גם על ידי מנתחים פחות מיומנים.

11 ניתוחים בעזרת רובוט ניתוחים מונחי מחשב וניתוחים בעזרת רובוט התפתחו בצורה הדרגתית בשני העשורים האחרונים. בתחילת שנות ה- 80 החלה NASA בפיתוח מערכת לניתוחים בעזרת רובוט שתאפשר ביצוע ניתוחים מרחוק, כלומר המנתח לא יהיה חייב להיות נוכח פיזית ליד המנותח. הרעיון היה לאפשר ניתוחים מסובכים שדורשים מיומנות גבוהה בחלל ובשדה הקרב גם כשהמנתח עצמו אינו נמצא בסביבות המנותח. בשנת 1994 ה- FDA אישר את השימוש במערכת ראשונה לניתוח בעזרת רובוט שנקראה.Computer Motion ופותחה על ידי חברת Zeus בשנת 1997 מערכת ה- davinci יצאה לשוק והצלחתה של היצרנית, חברת,Intuitive Surgical המשיכה כאשר זו קנתה את חברת Computer Motion ואיחדה את שתי החברות. כיום המערכת מאושרת על ידי ה- FDA לשימוש במגוון פעולות כירורגיות והיום היא המובילה והיחידה בתחומה. יותר מ- 1,200 מערכות מסוג davinci הותקנו ומופעלות בעולם ומספרן עולה מדי שנה. מערכת ה- davinci מורכבת משלושה מרכיבים עיקריים: עמדת שליטה, מערכת זרועות ומערכת וידיאו )תמונה 1(. המנתח יושב בעמדת השליטה כאשר הוא צופה במצג תלת ממדי של אזור הניתוח ומפעיל את מערכת הזרועות באמצעות מוטות היגוי. מערכת הווידיאו מקבלת נתונים ממצלמה לפרוסקופית ומעבירה אותם לעמדת השליטה. מערכת הזרועות ממוקמת מעל החולה וכוללת ארבע זרועות: אחת מפעילה את המצלמה הלפרוסקופית התלת ממדית ושלוש מיועדות למכשירים לפרוסקופים. על כל זרוע מורכב מכשיר כירורגי מתכלה כגון פינצטה, מספריים וכו' הנכנס לתוך חלל הצפק דרך שרוול עבודה ייעודי ונשלט על ידי תנועות הזרוע. יתרונות משמעותיים בניתוח בעזרת מערכת רובוטית נובעים מיכולתו להתגבר על חסרונות ניתוח לפרוסקופי. ההדמיה היא תלת ממדית על בסיס לפרוסקופ ייחודי ומערכת הדמיה ייחודית בעמדת השליטה. מכשירים כירורגיים הם בעלי מפרק נוסף סמוך לקצה המכשיר, דבר שמאפשר שבע דרגות חופש. יכולת זו מאפשרת תנועתיות טובה אפילו יותר מכף ידו של המנתח. המצלמה הלפרוסקופית נשלטת על ידי המנתח עצמו וכך המנתח רואה תמיד את שדה הניתוח כפי שהוא רוצה, ללא תלות ברצונו ובהבנתו של העוזר. יתרון נוסף של המערכת הוא ארגונומיה מתאימה למנתח. ניתוח שנעשה בישיבה נוחה ללא מאמץ של חגורת הכתפיים, כאשר ידי המנתח נשענות על גבי משענת למניעת עייפות שרירי הידיים )תמונה 1(. בנוסף, ניתן לשנות את מיקום מוטות ההיגוי של המנתח למיקום נוח ולזוויות מתאימות לחגורת הכתפיים ללא תזוזה מקבילה של הזרועות הרובוטיות. כך, ידי המנתח נמצאות תמיד בתנוחה מתאימה למרות שהזרועות הרובוטיות פועלות מזוויות אחרות. יתרונות נוספים של מערכת זו נובעים מעצם העובדה שקיימת מערכת ממוחשבת שמקשרת בין המנתח לחולה. מערכת זו מאפשרת לבטל את רעד המכשירים בזמן הזזתם על ידי המנתח. כמו כן, היא מאפשרת לווסת את דיוק התנועות, כלומר ניתן לבחור בין מצבים שונים שבהם תזוזה של 5 ס"מ, למשל, של אצבעות המנתח, תגרום לתזוזה של ס"מ אחד בלבד של מכשיר כירורגי. על ידי כך ניתן להשיג עדינות ודיוק מרביים בניתוח זעיר פולשני. יתרונות נוספים נובעים מיכולתה של המערכת לתקשר עם מערכות מחשב נוספות, כמו הצגת נתוניו הקליניים של החולה )מוניטור( במקביל לתמונה הניתוחית, צילומי CT או כל הדמיה אחרת, כך שניתן להיעזר בהדמיה לאנטומיה בפועל בזמן הניתוח. יתרון נוסף הוא יכולתו של מנתח מדריך להשתמש בהדמיה על מוניטור ולצייר על המסך שבו הוא צופה ובו זמנית רואה המנתח את כוונותיו של המדריך בעמדת השליטה וביצוע מרחוק של הדרכה כזו. יש גם יכולת לנתח חולה בעזרת מערכת הנמצאת במרחק רב מהחולה -.Telesurgery אפשרות זו בוצעה עד כה גם על ידי העברת אינפורמציה בלוויין ועל ידי קווי אינטרנט. המטרה כאן היא ליצור מערך עולמי אשר באמצעותו ניתן יהיה להיעזר בכירורגים מומחים לניתוחים ייחודים או מסובכים במיוחד. ניתוח לפרוסקופי דורש יכולת הבנה תלת ממדית ויכולת טכנית מתקדמות לביצוע ניתוחים מסובכים. מערכת רובוטית מאפשרת להגדיל את מעגל הכירורגים שמנתחים בשיטה של ניתוח זעיר פולשני. ניתוח בעזרת רובוט מתבצע בעזרת ראייה תלת ממדית והוא יותר אינטואיטיבי כך שגם מנתחים פחות מנוסים בלפרוסקופיה יכולים לנתח ניתוחים מתקדמים. 1 יישומים כירורגיים שבהם ניתן להיעזר במערכת davinci וקיבלו אישור FDA הם מגוונים ביותר. אלה ביניהם המסובכים לביצוע בגישה לפרוסקופית ובהם צפוי יתרון גדול לשימוש ברובוט מפורטים בטבלה מס' 1. הדסה עין כרם הוא המרכז הרפואי היחידי בישראל שהצטייד במערכת רובוטית DaVinci ובו מבוצעים ניתוחים בעזרת רובוט. במוסדנו בוצעו עד כה 31 ניתוחים בעזרת המערכת והם מפורטים בטבלה מס' 2. מנסיוננו, אכן מתקיימים היתרונות המפורטים לעיל והם באים לידי ביטוי במהלך הניתוחי והבתר- ניתוחי של המטופלים. ניתוחים לפרוסקופים דרך חתך יחיד בדופן הבטן עד סוף שנות ה- 80 של המאה הקודמת בוצעו כריתות כיס המרה בגישה פתוחה עם שימוש בחתך סוב-קוסטלי בדופן הבטן )חתך ע"ש קוכר(. בשנת 1987 בוצעה כריתת כיס המרה הראשונה בגישה לפרוסקופית, אך גישה זו נכנסה לשימוש רחב רק בעשור שלאחר מכן. 4-2 בגישה זו, לאחר הרדמת החולה, מוחדרים ארבעה שרוולי עבודה דרך דופן הבטן, דרכם מוחדרים מצלמה לפרוסקופית ומכשירים ניתוחיים. כיס המרה נאחז בכיפתו, נדחק לכיוון הסרעפת ובכך מתאפשרת דיסקציה וחשיפתם של צינורית המרה והעורק, חסימתם בעזרת סיכות מתכת וחלוקתם. בהמשך, מבוצע ניתוק כיס המרה מרקמת הכבד הסמוכה והוצאתו אל מחוץ לחלל הבטן דרך אחד משרוולי העבודה. 5 ניתוח זה היווה את הבסיס להתפתחות הכירורגיה הזעיר פולשנית. בראשית ימיו ניתוח זה לווה בשיעור סיבוכים גבוה יחסית שפחת עם הזמן עד כדי כך שכיום הוא דומה לשיעור הסיבוכים בניתוחים בגישה פתוחה. 6-7 בשנים הבאות תוארו ניתוחים עוד פחות פולשניים תוך שימוש בשלושה ואף בשני שרוולי עבודה בהצלחה טובה גישה ניתוחית מתקדמת עוד יותר שבה נעשה שימוש בחתך אחד בלבד התפתחה טבלה 1. סוגי ניתוחים מסובכים אשר בהם צפוי יתרון לשימוש במערכת רובוטית )רשימה חלקית( גינקולוגיה Hysterectomy Tubal reanastomosis Myomectomy Radical prostatectomy Pyeloplasty Donor nephrectomy Varicocelectomy אורולוגיה כירורגיית כלי דם כירורגיית חזה ולב כירורגיה כללית Repair of arteriovenous fistula Beating heart bypass Nissen fundoplication Repair of abdominal artic Endoscopic double bypass Heller myotomy aeurysm IMA harvesting Paraesophageal hernia repair Aorto-femoral bypass Coronary anastomosis Esophago-gastrectomy Repair of atrial septal aneurysm Adrenalectomy or defect Gastric bypass Mitral valve repair or Pyloroplasty replacement Gastroplasty Tricuspid valve repair Bowel resection Thrombectomy Rectal surgery 13

12 מתעדכנים כירורגיה בשנים האחרונות. לגישה זו ניתנו מספר שמות, בהם Single port surgery, Single incision laparoscopic surgery, SIMIS (Single incisionminimally (invasive surgery ועוד. דרך חתך אחד בגודל של מ"מ מוחדרים לחלל הבטן הן מצלמה לפרוסקופית והן מכשירים הדרושים לביצוע הניתוח. רעיון זה טומן בחובו מספר קשיים טכניים בלתי מבוטלים: מכשירים לפרוסקופים המתנגשים זה בזה בחלל הבטן ומחוצה לה בשל נקודת הכניסה המשותפת, יכולת צפייה מוגבלת בשל הסתרת השדה הניתוחי על ידי המכשירים המגיעים מאותו כיוון ויכולת מוגבלת להסטת איברים ולחשיפת השדה הניתוחי. הבסיס להתגברות על מכשלות אלו טמון בשימוש מושכל בציוד חדיש ובהתאמתו לצרכים הספציפיים לכל ניתוח. ציוד העשוי לספק פתרונות לבעיות אלו כולל, בין היתר, שרוולי עבודה צרים בעלי יכולת לתנועה זה ביחס לזה למרות נקודת כניסה משותפת )תמונה מס' 2(, מכשירים ייעודיים לרטרקציה פנימית המוכנסים דרך שרוול עבודה ובהמשך מושארים בשדה הניתוחי ללא עגינה חיצונית עד לתום הניתוח )תמונה מס' 3( ומכשירים ניתוחיים בעלי יכולת ארטיקולציה המאפשרים לשנות את זווית העבודה של קצה המכשיר בחלל הבטן )תמונה מס' 4(. ההיגיון שמאחורי צמצום מספר הנקבים המבוצעים בדופן הבטן נובע מהרצון להפחתת היארעות סיבוכי פצע, להפחתת כאב ולתוצאה קוסמטית טובה יותר. בקעים בתר-ניתוחיים מהווים מקור לתחלואה אצל מטופלים לאחר ניתוח בטני. 12 מעבודות שונות עולה כי שיעור הופעת בקע, בעקבות חתך אורכי בניתוח פתוח במרכז הבטן, עומד על עד 15 אחוז. שיעור הבקעים בצלקות לפרוסקופיה הוא אחוזים כתלות בגודל החתך, במיקומו וב- BMI )body mass index( של המטופל. 13 בקעים בתר-ניתוחיים עלולים לגרום לכליאת מעי בתוכם, מה שמהווה סכנה לחסימת מעי או אף לנמק המעי המעורב, תוך סיכון החולה לתחלואה קשה ואף לתמותה. שכיחותם של זיהומים בפצעי הניתוח תלויה בסוג הניתוח ובגורמים שונים הקשורים למטופל. מובן מאליו כי הפחתת מספר החתכים עשויה להפחית היארעות זיהומים בעקבות הניתוח. כאב לאחר ניתוחים הוא מצב שכיח צמצום תחושת הכאב עשוי לא רק לשפר את תחושת החולה אלא אף מאפשר צמצום במתן תרופות נוגדות כאב שלחלקן תופעת לוואי משמעותיות ומשפר את יכולת הניוד של המטופל ועל ידי כך מפחית סיבוכים נשימתיים ופקקת ורידים עמוקים. נראה כי צמצום מספר החתכים עשוי להפחית את עוצמת הכאב שחש המטופל. לתוצאה הקוסמטית חשיבות רבה בקרב מנותחים ולעתים גם הגישה הניתוחית מושפעת מגורם זה. צלקות ניתוחיות עלולות להתפתח לצלקות תמונה 1. מערכת.DaVinci משמאל, עמדת השליטה בזמן עבודת הכירורג תוך כדי ניתוח. ניתן להתרשם מהארגונומיה ומהנוחיות לרופא המנתח. מימין, מערכת הזרועות סוג הניתוח כריתת כיס מרה ניתוחים רקטליים מיוטומיה ע"ש Heller מערכת זרועות פונדופליקציה ע"ש Nissen כריתה רדיקלית של בלוטת הערמונית כריתת כליה )טיפולית( כריתת כליה )לשם תרומה מן החי( השקת שופכן כריתת חצוצרות כריתת רחם ס"ה * במרכז הרפואי "הדסה עין כרם" מספר ניתוחים שבוצעו* עמדת שליטה תמונה 2. שרוולי עבודה מתוצרת חברת.Storz Endoscopy שרוולים אלה מאופיינים בראש צר במיוחד, מה שמקטין את ההתנגשות ביניהם כאשר הם מוכנסים לדופן הבטן דרך אותה נקודה, כמתואר בתמונה התחתונה טבלה 2. סוגי ניתוחים מסובכים אשר בהם צפוי יתרון לשימוש במערכת רובוטית )רשימה חלקית( 14

13 מתעדכנים כירורגיה היפרטרופיות. הימנעות מצלקות עורית מרובות עשויה לצמצם סוגיה זו. בתקופה האחרונה הולכים ומתרבים הדיווחים בספרות הרפואית ובכנסים המקצועיים על ניתוחים לפרוסקופים המבוצעים תוך שימוש בחתך יחיד בדופן הבטן. בכנס האחרון של החברה האירופאית לכירורגיה אנדוסקופית of( European Association,)Endoscopic Surgery בפראג בחודש יוני השנה, יוחדו מספר מושבים לגישות ניתוחיות חדשניות ובהם דווח על סדרות גדולות של ניתוחים שונים המבוצעים בגישת חתך יחיד. הניתוחים המבוצעים לרוב בגישת חתך יחיד בדופן הבטן הם כריתת כיס המרה, כריתת התוספתן, כריתת טוחה )אדרנל(, הנחת טבעת מתכווננת סביב הקיבה לטיפול בהשמנת יתר חולנית, כריתה חלקית של מעי דק או גס וכריתת כליה. במוסדנו בוצעו עד כה 45 ניתוחים בבני אדם בגישת חתך יחיד בדופן הבטן, מהם: 24 כריתות כיס מרה, 12 כריתות תוספתן ותשעה ניתוחים להנחת טבעת מתכוונת סביב הקיבה. תוצאות ניתוחים אלו הן מצוינות והסדרה הוצגה בכנס איגוד הכירורגים הישראלי ובכנס החברה האירופאית לכירורגיה אנדוסקופית בחודש יוני השנה וזכתה לתגובות נלהבות. אנו צופים כי העתיד יביא להתפתחויות נוספות בתחום זה וכי עם רכישת המיומנות הטכנית לביצוע ניתוחים אלה בקרב אוכלוסיה הולכת וגדלה של כירורגים, ילך ויתרחב השימוש בטכניקה זו. ניתוחים לפרוסקופים דרך פתחי גוף טבעיים )NOTES( בשנים האחרונות התפתחה גישה ניתוחית חדישה עוד יותר המאפשרת ביצוע ניתוחים דרך פתחי גוף טבעיים ושמה Natural Orifice Trans-( NOTES )lumenal Endoscopic Surgery 16. בגישה ניתוחית זו נעזרים באנדוסקופ גמיש המאפשר צפייה מזוויות שונות על השדה הניתוחי ולו תעלות עבודה המאפשרות החדרת כלים ניתוחיים ייעודיים דרכן. המכשור הגמיש מוחדר לחלל הבטן דרך הקיבה, הנרתיק או פי הטבעת. בשיטה שבה נכנסים לחלל הצפק דרך הקיבה, מבוצע חתך קטן בדופן הקיבה הקדמי כדי להחדיר את המכשור הכירורגי לחלל הבטן. 17 בשיטה שבה החדירה לחלל הצפק מבוצעת דרך הנרתיק, מבוצע חתך בקיר האחורי שלו fornix( )posterior 18. בטכניקה זו ניתן כיום לכרות את התוספתן וכיס המרה, לקשור חצוצרות לצורך מניעת הריון, לכרות את השחלות וכן לסקור את החלל הצפק ולקחת ביופסיות. היתרונות הצפויים בגישה ניתוחית זו הם אותם יתרונות המפורטים לעיל בהקשר לגישת חתך יחיד בדופן הבטן ויתרונות אלה אף צפויים להיות מובהקים עוד יותר בהעדר חתכים על דופן הבטן. סיכון אפשרי בניתוחי NOTES שבהם מבוצעת תמונה 3. רטקרקטור פנימי מסוג EndograbTM מתוצרת חברת Virtual Ports הישראלית. היכולת להשיג רטרקציה וחשיפת השדה הניתוחי, בניתוחים לפרוסקופים בגישת חתך יחיד או בגישת,NOTES תלויה ברטרקטור פנימי דוגמת זה החדירה לחלל הצפק דרך דופן הקיבה הוא דלף של תוכן קיבה. עד כה אין דיווחים על דלף כזה והמחשבה היא כי תפירה של פתח קטן בגודל ס"מ אחד בדופן קיבה בריאה זהה לתפירה של כל רקמה אחרת ואין בכך הגדלת הסיכון לדלף )כפי שיש בניתוחי קיבה אחרים שבהם נכרת חלק מהקיבה או אספקת הדם לקיבה מנותקת חלקית(. למרות זאת, עדיין קיימת רתיעה מסוימת מביצוע ניתוחים אלה והגישה המועדפת על רוב המנתחים היא טרנס- וגינלית. ככל שתחול התפתחות בציוד הייעודי המאפשר ניתוחים אלה, קרוב לוודאי שתשתפר תחושת הבטיחות אצל המנתחים. כבר כיום קיימים מכשירים ייעודיים המוחדרים לקיבה דרך תעלת העבודה של האנדוסקופ ומאפשרים סגירה טובה של החתך בקיבה. בישראל ניתוחי NOTES מאושרים, בינתיים, לביצוע רק דרך הנרתיק. כמו בכל העולם המערבי ניתוחים אלה נחשבים עדיין בגדר מחקר ויש צורך בקבלת אישור ועדת הלסינקי של בית החולים וכן של משרד הבריאות על מנת לבצע ניתוחים בבני אדם. בפועל, בשל העובדה שהציוד הייעודי לביצוע ניתוחי NOTES עדיין בפיתוח ובשל מגבלות בטיחות לפי דרישת ועדות הלסינקי שונות, בדרך כלל מבוצעים ניתוחי NOTES בגישה היברידית, 16

14 כלומר נעשה שימוש בשרוול עבודה בודד בקוטר 5 מ"מ בדופן הבטן על מנת לצפות בתהליך החדירה הראשונית של הציוד דרך הקיבה או הנרתיק. יודגש כי מדובר בשלב ביניים וכי כאשר יסתיים פיתוח הציוד הייעודי ויצטבר ניסיון בניתוחים בגישה זו, קרוב לוודאי שהניתוחים יבוצעו ללא שרוולי עבודה בדופן הבטן כלל. הניתוח הנפוץ כיום בגישת NOTES הוא כריתת כיס המרה על ידי חדירה לחלל הצפק דרך הנרתיק. במוסדנו )אשר הוא היחיד במדינת ישראל עם ניסיון זה( בוצעו עד כה חמישה ניתוחי NOTES.cholecystectomy רמת שביעות הרצון אצל המטופלות, המהלך הבתר-ניתוחי והתוצאה הקוסמטית מצוינים )ראה גם ד"ר אלעזרי, ד"ר מינץ, notes או,single port surgery "מדיקל",21 נובמבר-דצמבר 2008(. תמונה 4. מכשירי ניתוח לפרוסקופים מסדרת RealHandTM מתוצרת.Novare Surgical למכשירים אלה יכולת ארטיקולציה המאפשרת טריאנגולציה מקומית בשדה הניתוח למרות כניסתם לחלל הבטן דרך אותה נקודה, עובדה המשפרת את יכולת הצפייה בשדה הניתוח, שכן המכשירים אינם מפריעים למצלמה לסיכום, בסקירה זו דנו בשלושה אספקטים של ההתקדמות הטכנולוגית המביאה לפריצות דרך בכירורגיה. שלושת אספקטים סוגי הניתוחים שתוארו לעיל משקפים את ההתקדמות הרפואית והטכנולוגית שאינה פוסקת. בהסתכלות רטרוספקטיבית על שלושת העשורים האחרונים ועל ההתקדמות שחלה בתחומים אלה, קשה להאמין איזו כברת דרך ביצעה הכירורגיה במהלך תקופה זו. רק לפני 22 שנה, כאשר הוצגה לראשונה כריתת כיס המרה הלפרוסקופית הראשונה, היא נתקלה בסקפטיות ובפסימיות מצד הקהילה הרפואית. בתוך מספר שנים הפכה גישה ניתוחית זו ל- of standard care ושני עשורים מאוחר יותר גישה זו כבר נחשבת למיושנת ואופקים חדשים נפרצים. לבטח צפויות לנו עוד פריצות דרך משמעותיות נוספות בכירורגיה של המאה ה- 21. ד"ר נועם שוסמן, ד"ר רם אלעזרי, ד"ר יואב מינץ, המחלקה לכירורגיה כללית, בית החולים הדסה עין כרם והאוניברסיטה העברית, ירושלים 1. Does robotic assistance improve efficiency in performing complex minimally invasive surgical procedures? Jayaraman S, Quan D, Al-Ghamdi I, El-Deen F, Schlachta CM. Surg Endosc Jul 25. [Epub ahead of print]. 2. Cuschier A, Terblanche J. Laparoscopic cholecystectomy: evolution, not revolution. Surg Endosc. 1990; 4: Cameron JL, Gadacz TR. Laparoscopic cholecystectomy. Ann Surg. 1991; 213: Gadacz TR, Talamini MA, Lillemoe KD, Yeo CJ. Laparoscopic cholecystectomy. Surg Clin North Am. 1990; 70: Phillips E, Daykhovsky L, Carroll B, et al. Laparoscopic cholecystectomy: instrumentation and technique. J Laparoendosc Surg. 1990; 1: Ponsky JL. Complications of laparoscopic cholecystectomy. Am J Surg. 1991; 161: Reddick EJ, Olsen D, Spaw A, et al. Safe performance of difficult laparoscopic cholecystectomies. Am J Surg. 1991; 161: Slim K, Pezet D, Stencl J JR, et al. Laparoscopic cholecystectomy: an original threetrocar technique. World J Surg. 1995; 19: Reardon PR, Kamelgard JI, Applebaum B, et al. Feasibility of laparoscopic cholecystectomy with miniaturized instrumentation in 50 consecutive cases. World J Surg. 1999; 23: Leung KF, Lee KW, Cheung TY, et al. Laparoscopic cholecystectomy: two-port {רשימה ביבליוגרפית} technique. Endoscopy. 1996; 28: Kagaya T. Laparoscopic cholecystectomy via two ports, using the "Twin-Port" system. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2001; 8: Kingsnorth A. The management of incisional hernia. Ann R Coll Surg Engl. 2006; 88: Bowrey DJ, Blom D, Crookes PF, et al. Risk factors and the prevalence of trocar site herniation after laparoscopic Nissen fundoplication. Surg Endosc. 2001; 15: Morelli M, Caruso M, Noia R, et al. Total laparoscopic hysterectomy versus vaginal hysterectomy: a prospective randomized trial. Minerva Ginecol. 2007; 59: Abdelmonem A, Wilson H, Pasic R. Observational comparison of abdominal, vaginal and laparoscopic hysterectomy as performed at a university teaching hospital. J Reprod Med. 2006; 51: Rolanda C., Lima E., Pego JM, et al. Third-generation cholecystectomy by natural orifices: transgastric and transvesical combined approach. Gastrointest Endosc. 2007; 65: Mintz Y, Horgan S, Cullen J, et al. NOTES: the hybrid technique. J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2007; 17: Mintz Y, Talamini MA, Cullen J. Evolution of laparoscopic surgery: lessons for NOTES. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2008; 18:

15 מתעדכנים נוירולוגיה אני מתפוצץ, הראש כואב לי האם אפשר למנוע את התקף המיגרנה? במקרים רבים, כן. האם אפשר לטפל במיגרנה לאחר ההתפרצות? במקרים רבים, כן ד"ר אריה קוריצקי מ יגרנה היא מחלה הידועה מהעת העתיקה ושמה נגזר מיוונית עתיקה,,Hemicrania ובתרגום לאנגלית ולצרפתית,.Migraine המיגרנה מתאפיינת בכאבי ראש אפיזודיים, לרוב חד צדדיים, הנמשכים בין ארבע שעות ל- 72 שעות ומלווים בבחילה ו/או בהקאה, או באי סבילות לאור ולרעש. האבחנה עדיין קלינית ואין בידנו סימן ביולוגי אבחנתי. מאז 1988 מאובחנת המיגרנה לפי הקריטריונים של החברה הבינלאומית לכאבי ראש.)IHS) אנו מבחינים בשתי צורות עיקריות: מיגרנה ללא Aura ומיגרנה עם.Aura ה- Aura היא הפרעה נוירולוגית חולפת, המופיעה באופן טיפוסי לפני שלב כאב הראש ונמשכת דקות. בתהליך מעורבת לרוב מערכת הראייה והדבר מתבטא בסקוטומות, המיאנופסיה, טשטוש ראייה, הלוצינציות ראייה )אורות בוהקים, קווי זיגזג( ועד לעיוורון מלא. לעתים תתבטא ה- Aura בהמיפרזיס או בהמיהיפואסטזיה או אף באפזיה. כמו כן, תיתכן סחרחורת קשה במידה שקיים קשר לעורק הבזילרי. פתופיזיולוגיה המיגרנה היא, ככל הנראה, מחלה מוחית ולא מחלה וסקולרית, כפי שנתפשה עד לשנים האחרונות. ה- Aura נגרמת, ככל הנראה, על ידי ירידה בפעילות אזור מסוים בקליפת המוח, אשר מתקדמת בקצב של 3-2 מ"מ בדקה ומתאימה למה שתואר בחיות ניסיון כ- depression Spreading של קליפת המוח. בתחילת הגל חלה עלייה באספקת הדם האזורית ועלייה בריכוזי האשלגן והגלוטמט ולאחריה ירידה ממושכת יותר בפעילות המוחית, הגורמת לירידה משנית תגובתית באספקת הדם, המתפשטת בעקבות הירידה המטבולית המוחית Spreading(.)oligemia כאב הראש מתחיל כבר בשלב הירידה באספקת הדם ועל כן אינו קשור להתרחבות כלי הדם ולעלייה בפרפוזיה, כפי שחשבו בעבר. השינויים בקורטקס משפיעים, ככל הנראה, על גזע המוח ובעיקר על המערכת הטריגמינו-וסקולרית אשר מעצבבת את כלי הדם המוחיים ובעיקר הדורליים ומכילה נוירונים המפרישים חומרים וזואקטיבים בהם נוירוטרנסמיטורים, כגון:,Substace P Calcitonin releated( ו- CGRP Neurokinin-A.)peptide גירוי הנוירונים הללו גורם להתרחבות כלי הדם הדורליים, לאקסטרבזציה של חלבוני הפלזמה, לאקטיבציה של טסיות הדם ותאי Mast וליצירת תגובה דלקתית עצבית, Neurogenic.inflamation תגובה זו קשורה, כל הנראה, באופן חלקי לכאב והיא גורמת לפעילות חוזרת אפרנטית על גזע המוח ולגירוי מרכזים אוטונומיים האחראים לחלק מהתופעות האוטונומיות במיגרנה )תמונה 1(. כל המעגל הזה מוגבר על ידי מעין "גנרטור" שנמצא במוח הביניים.)Midbrain( המיגרנה היא מחלה נפוצה ביותר. בארצות הברית מוערכת ההיארעות בכשישה אחוזים בין הגברים ובכ- 17 אחוז בנשים. במחקר רחב שנערך בישראל נמצאה היארעות של כ- 16 אחוז באוכלוסיה הכללית )עשרה אחוזים בגברים ו- 23 אחוז בנשים(. עם כל הידע המצטבר קיים עדיין ליקוי משמעותי בטיפול במיגרנה. בארצות הברית למשל, רק שלושה עד חמישה אחוזים נוטלים טיפול מונע, בעוד שלמעשה כ- 53 אחוז מחולי המיגרנה עונים לקריטריונים של טיפול מונע ועשויים על כן להפיק תועלת רבה מטיפול כזה. יתרה מכך, לעתים קרובות מיגרנה אינה מאובחנת כראוי ועל כן, כמובן, אינה מטופלת בהתאם. כמחצית מהמטופלים מפסיקים לחפש עזרה עקב חוסר שביעות רצון מהטיפול וויתור עליו. חולי מיגרנה מדווחים בשכיחות רבה על חוסר שביעות רצון מהטיפול וכתוצאה מכך סובלים מאיכות חיים ירודה, למעשה אחת הירודות ביותר בין הסובלים ממחלות כרוניות. מיגרנה היא מחלה הטרוגנית משתנה. בהשוואה בין חולים שונים ואף בתקופות שונות באותו אדם קיים שוני בתדירות ההתקף )חלק מהחולים סובל פחות מהתקף אחד לחודש ואצל אחרים תדירות ההתקפים מגיעה לפעם עד פעמיים בשבוע(, בעוצמה ובדרגת אי התפקוד. ברוב המקרים הטיפול הוא אישי היות שתגובות החולה המתאים לטיפול לא ניתנות לחיזוי מוקדם. בבחירת הטיפול יש לבצע הערכה רפואית רחבה ולשתף החולה בהחלטה. יש להביא בחשבון את תדירות ועוצמת ההתקפים, את רמת אי התפקוד, את הסימפטומים הנלווים כגון בחילה והקאה ואת ההיסטוריה הקלינית של החולה לגבי תגובה וסבילות לתרופות ספציפיות. מצבים אחרים, כגון מחלת לב, הריון או יתר לחץ דם בלתי מוסדר, יכולים לצמצם במידה משמעותית את הבחירה הטיפולית. טיפול בהתקף החריף לטיפול בהתקף חריף יש מספר מטרות: טיפול בהתקף בצורה מהירה ועקיבה ללא חזרות; החזרת החולה לתפקוד מלא; מזעור הצורך בטיפול תרופתי נוסף ל"הצלת המצב" medication( ;)Rescue שיפור היכולת לטיפול עצמי והימנעות וצורך במקורות אחרים; התחשבויות בעלויות לעומת אפקטיביות; מזעור תופעות הלוואי. ניתן לחלק את הטיפול בהתקף החריף לטיפול ספציפי )טריפטנים ולעתים רחוקות ארגוטמינים( ולטיפול בלתי ספציפי )אנלגטיקה ואופיואידים(. הטיפול הספציפי יעיל רק במיגרנה ואינו פועל בסוגי כאב אחרים, בעוד התרופות הלא ספציפיות מכוונות כנגד כאב באופן כללי. קיימות שתי גישות עקרוניות לטיפול החריף: גישה מדורגת wise( )Step - בשיטה זו מתחילים באנלגטיקה פשוטה. אם הטיפול נכשל, מוסיפים תרופה נוגדת דלקת.)NSAID'S( במידה שגם טיפול זה אינו יעיל, עוברים לטריפטן. היתרון בשיטה הוא שלעתים מספיקה תרופה אנלגטית פשוטה. החיסרון בשיטה טמון בכך שתוך כדי הטיפול ההתקף מתקדם וקשה יותר לטפל בו. גישה מרובדת )Stratified( - בשיטה זו הטיפול נקבע בהתאם לצורכי החולה וזאת בהתאם לעוצמת הכאב ולמידת חוסר התפקוד. ככל שהחולה מוגבל יותר, מתחילים מוקדם יותר בתרופה ספציפית. הטריפטנים )Triptans) הם קבוצת תרופות חדשה יחסית. אלה הם אגוניסטים ספציפיים של סרוטונין הפועלים על קולטנים מסוג B ו- D בתת קבוצה 1 של סרוטונין.)B/D) 5HT1 הקולטנים מסוג B נמצאים על כלי הדם המוחיים, בעיקר הדורליים, ואלה מקבוצת D נמצאים על קצות האקסונים הטריגמינו-וסקולריים וכן על פני גופי הנוירונים בגרעין הטריגמינלי בגזע המוח. הפעולה על קולטני B מונעת התרחבותם של כלי הדם הדורליים והפעלת קולטני D מונעת את הדלקת הנוירוגנית האופיינית להתקף מיגרנה. בארץ משתמשים בחמישה סוגי טריפטנים )טבלה 1(. הראשון שפותח הוא )Imitrex( Sumatriptan כאשר אחריו בא דור חדש הכולל את (Rizalt), Rizatriptan Zolmitriptan (Zoming),Eletriptan (Relert) ו-) Naramig ). Naratriptan לכל התרופות יש מנגנון פעולה זהה. תופעות הלוואי כוללות בעיקר חולשה, 18

16 תחושת לחץ ואי נוחות בחזה Symptoms( )Chest שאינם ממקור לבבי, וחזרה של ההתקף בתוך 24 שעות )30 אחוז בערך(. קיימים הבדלים באשר למהירות הפעולה, כאשר תרופות הדור החדש חוצות טוב יותר את המחסום בין הדם למוח.)BBB( התגובה לתרופות אלו היא אינדיבידואלית ולא ניתן לחזותה מראש. לכן, יש לנסות מספר תרופות עד שמגיעים לזו המראה פעילות טובה עם מינימום תופעות לוואי. התרופות הן בטוחות ויעילות ולעתים קרובות משנות לחלוטין את איכות החיים של החולים. התוויית הנגד העיקרית היא מחלת העורקים הכליליים. ב- Rizalt יש להוריד המינון בעת נטילת ניתן לתת התרופות גם בשלב ה- Aura,.Propranolol שכן הן אינן משנות את זרימת הדם למוח. לאחרונה התברר כי מתן מוקדם של טריפטנים מונע הפיכת אלודיניה פריפרית למרכזית ומביא לתגובה מהירה יותר של חופש מכאב ראש ולעתים קרובות מוריד את ההיארעות של חזרת ההתקף. טיפול מונע כאמור, להתקף המיגרנוטי מגוון רחב של תדירויות, עוצמות והשפעה על איכות החיים של החולה ועל כן הגישה הטיפולית צריכה לכלול לא רק את האבחנה, הסימפטומים ומחלות נלוות )Comorbidity( אלא גם את צורכי החולה, ציפיותיו ומטרותיו בטיפול. הטיפול המונע במיגרנה הוא מגוון וכולל קבוצות תרופות שונות כגון: חוסמי ביתא, תרופות נוגדות דיכאון, תרופות נוגדות דלקת, תרופות אנטי כפיוניות מודולטוריות ואחרות. הטיפול המונע נועד להקטין את תדירות ההתקפים, משכם ועוצמתם. הטיפול המונע משפר את התגובה לטיפול בהתקף החריף ועל כן משפר את התפקוד ומקטין את המוגבלות.)Disability( מטרה נוספת של הטיפול המונע היא מניעת הידרדרות במיגרנה והפיכתה מתהליך אפיזודי לכאב כרוני יומיומי. לאחרונה קיימות עדויות ברורות המצביעות על מיגרנה כמחלה מתקדמת כאשר השמנת יתר ותדירות ההתקפים מעל פעם בשבוע מהווים גורמי סיכון מוכחים. המנגנון להידרדרות המחלה אינו חד משמעי, אולם מחקרים מראים הצטברות של ברזל בגזע המח באזור ה- PAG gray(.(periaquaductal ככל שהמיגרנה נעשית כרונית יותר, עולה כמות הברזל ועל ידי כך מופרע תפקוד ה- PAG ומעבר גירויי הכאב מוקל. בחירת התרופה נעשית על בסיס סוג כאב הראש וצורתו, יעילות התרופה, תופעות הלוואי, העדפת החולה ומציאות או העדר הפרעות נוספות. מציאות מחלות או מצבים נוספים במקביל הם בעלי חשיבות בבחירת התרופה. לעתים, תרופה אחת מטפלת בשתי בעיות במקביל. על אף שמבחינת תופעות הלוואי מונוטרפיה היא הצורה המועדפת בטיפול, הרי שבמקרי מיגרנה כרונית, יש יתרון וצורך לעתים קרובות בשילוב תמונה 1. המערכת הטריגמינו-וסקולרית, יצירת הדלקת הנוירוגנית ואתרי הפעולה של הטריפטנים טבלה 1. תרופות מסוג Triptans שם התרופה ומינון תרופתי. תרופות נוגדות דיכאון לעתים קרובות ישולבו עם חוסמי ביתא או חוסמי תעלות סידן. טופמקס או ולפרואט ניתנות לשילוב עם כל התרופות האחרות. עדיין אין מחקרים מבוקרים שיבחנו את השילובים השונים של התרופות. התרופות שלהן הוכחה מחקרית טובה ליעילותן הן חוסמי ביתא, Amitriptyline, Valproate ו- Topamax. Acute Anti-migraine Targets חופשי מכאב )2 שעות( )באחוזים( (Adapted from Hargreaves, Shepheard 1999) תגובה לטיפול )2 שעות( )באחוזים( Eletriptan )Relert( 40mg 80mg Rizatriptan )Rizalt( 5mg 10mg 10mg RPD Zolmitriptan )Zomig( 2.5mg 5mg 5mg inhanazal 2.5mg PM Naratriptan )Naramig( 2.5mg Sumatriptan 50mg 100mg 20mg )inhanazal( 6mg )S.C( התוויות לטיפול מונע קיימים כמה מתווים אמריקאיים וצרפתיים לטיפול מונע, כאשר ההתוויות העיקריות כוללות: א. התקפים תכופים מעל פעם-פעמיים בשבוע. ב. מיגרנה הפוגעת בתפקוד היומיומי בצורה משמעותית. ג. שימוש יתר בתרופות לטיפול חריף. 19

17 מתעדכנים נוירולוגיה ד. כישלון או תופעות לוואי בלתי נסבלות של תרופות לטיפול בהתקף החריף. ה. בחירת החולה או מצבים קיצוניים של נזק קבוע לאחר התקף מיגרנה. המתווה הצרפתי ממליץ על טיפול מונע כאשר החולה נוטל יותר משש-שמונה מנות של טיפול מונע לחודש לתקופה של יותר משלושה חודשים, ללא קשר להשפעת הטיפול. בחירת התרופות צריכה להתחשב במחלות נוספות או במצבים מקבילים )Co-morbidity( בחולה מסוים ועל בסיס יעילותה. לדוגמה, ניתן לבחור בחוסמי ביתא בחולה הסובל מיתר לחץ דם ואילו כאשר קיימת אפשרות לעלייה במשקל אצל אדם שמן, אפשר להימנע מהם, או כאשר צריך להתחשב בכושר גופני אצל אתלט. תועלת התרופה על כן צריכה להישקל כנגד הסיכונים הכוללים את הסבילות לתרופה ובטיחותה. כדי למנוע תופעות לוואי קשות מיד בתחילה, מומלץ להתחיל במינון המינימלי ולהעלותו באיטיות. מאידך, אין להסיק מסקנות בתוך זמן קצר ויש לאפשר נטילת התרופה לפחות לשישה-שמונה שבועות. חשוב להסביר זאת לחולה ולבקש שיתוף פעולה. אצל חלק מחולי המיגרנה קיים דיכוי של מערכת ה- 450 P בכבד שנובעת משימוש בתרופות כגון Valproate או Fluoxetine ולכן יש עיכוב בפירוק תרופות אחרות וסיכוי לתופעות לוואי. מצבי תחלואה שונים שכיחים יותר בחולי מיגרנה )Co-morbidity( והם כוללים: דיכאון ששכיחותו כמעט פי שלושה בחולי מיגרנה בהשוואה לאוכלוסיה כללית, מומים קונגניטליים בלב, בעיקר )Patent foramen ovale( PFO שנמצא בשכיחות גבוהה בעיקר בחולי מיגרנה עם Aura בהשוואה לאוכלוסיה הכללית. לאחרונה דיווחה קבוצת מחקר הולנדית על שכיחות רבה יותר של אוטמים, רובם תת קליניים, במוח, בעיקר בצרבלום. מצבים אחרים המצויים בשכיחות יתר הם: כאבים כרוניים אחרים, בעיקר מוסקולו-סקלטליים כגון כאבי צוואר וכאבי גב תחתון, תופעת רנו, אסתמה ותסמונת המעי הרגיז. מנגנון הפעולה של תרופות מונעות רוב התרופות המונעות יועדו לצרכים אחרים. נוגדי הדיכאון גורמים לוויסות כלפי מטה של קולטני סרוטונין וביתא אדרנרגיים. תרופות אנטי כפיוניות מורידות את פעילות הגלוטמט ומעלות פעילות,GABA ובנוסף הן מווסתות פעילות תעלות הנתרן והסידן. מחקרים עכשוויים מראים כי מתן כרוני של תרופות מונעות חוסם את היווצרות ה- depression Cortical spreading העומד ביסוד יצירת התקף המיגרנה. כמו כן, דווח על עיכוב הדלקת הנוירוגנית ועל מניעת ריגוש )Sensitization( פריפרי ומרכזי. טבלה 2. תרופות לטיפול מונע סוג התרופה חוסמי ביתא )B-Blockers( פרופרנולול-דרלין מטרופולול-לופרקסור )נדולול וטימולול( תרופות אנטי דכאוניות אלטרול Amitryptiline מעכבי תעלות סידן ורפרס- Flunarizine Verapamil תרופות נוגדות כפיון דפלפט Sodium valproate טופמקס Topiramte למיקטל Lamotrigin תרופות אנטי דלקתיות )NSAID'S( נוגדי סרוטונין Serotonin( )antagonists Metisergide Pizotifen )Sandomigran( תרופות להורדת לחץ דם טנסופריל Lisinopril אטקנד Cadesartan תופעות לוואי עיקריות עייפות, הפרעות שינה, ביעותי לילה ודיכאון תיאבון מוגבר, עלייה במשקל, יובש בפה ועייפות. לעתים השפעה טוקסית על הלב עלייה במשקל, עצירות בחילה, רעד, נשירת שיער, עייפות, ישנוניות ועלייה במשקל נימול שלרוב חולף ספונטנית ולעתים קשיי ריכוז עלולה לגרום ל- Retroperitoneal fibrosis תיאבון מוגבר, עלייה במשקל, עייפות תרופות בטיפול מונע חוסמי ביתא )B-blockers( - קבוצת תרופות זאת היא השכיחה ביותר בשימוש למניעת מיגרנה. לתרופות אלה הן אפקטיביות ב- 50 אחוז בהורדת תדירות ההתקפים. מתוך קבוצה זו, התרופות הפעילות במיגרנה הן פרופרנולול, מטרופולול, נדולול וטימולול. הבחירה ביניהן אינה מובנית ותלויה בתופעות הלוואי ובסבילות החולים לתרופה. תופעות הלוואי הן בעיקר: עייפות, הפרעות שינה, ביעותי לילה ודיכאון. יש להימנע מלתת תרופות תופעות לוואי נדירות אין-אונות וירידת לחץ דם אורטוסטטית קיימת רעילות כבדית נדירה במבוגרים התוויית נגד התוויות נגד יחסיות באי ספיקת לב, אסתמה, תופעת רנו וסוכרת תלוית אינסולין הערות אין לתת לדכאוניים ולספורטאים נמנום. יש להימנע מנהיגה בימים הראשונים עקב סיכון גבוה למומים מולדים יש להימנע ממתן התרופה במקרים שבהם הריון הוא אפשרות סבירה ירידה במשקל. תרופת בחירה בחולים עם עודף משקל לא נמצא יעיל במניעת מיגרנה ללא Aura יש להגן על רירית הקיבה תרופות מסוג זה אינן משווקות עתה בישראל יעילות נבדקה במחקר אחד בלבד יעילות נבדקה במחקר אחד בלבד אלו לדיכאונים ולספורטאים עקב ירידה בכושר הגופני. תופעות לוואי פחות שכיחות הן: אין- אונות וירידת לחץ דם אורטוסטטית. קיימת התוויה חיובית באנשים עם יתר לחץ דם ואנגינה. התוויות נגד יחסיות באי ספיקת לב, אסתמה, תופעת רנו וסוכרת תלוית אינסולין. תרופות אנטי דכאוניות - תרופות אלו פועלות במיגרנה ללא קשר ישיר לדיכאון. התרופות בדרך כלל מונעות קליטה חוזרת של סרוטונין או נוראדרנלין ומעכבות קולטני.5HT2 20

18 מתעדכנים נוירולוגיה אלטרול - Amitiptyline השייכת לקבוצת,(Tricyclics) TC היא היחידה שהראתה יעילות במחקרים מבוקרים. תופעות הלוואי כוללות: תיאבון מוגבר, עלייה במשקל, יובש בפה, עייפות ולעתים השפעה טוקסית על הלב. לגבי ה- SSRI'S, היעילות במניעת מיגרנה פחות טובה בהשוואה לתרופות טריציקליות. ל- Fluoxitine )פרוזאק( נמצא מחקר חיובי אחד במיגרנה. תרופות נוגדות דיכאון שימושיות במיוחד בחולים הסובלים בנוסף מדיכאון או מחרדה. מעכבי תעלות סידן blockeres( )Calcium channel - מנגנון הפעולה של תרופות אלו במיגרנה אינו ברור. התרופות הוכנסו כטיפול מונע במיגרנה במחשבה על מניעת היפוקסיה מוחית, מניעת התכווצות שריר חלק בכלי הדם ועיכוב אנזימים תלויי סידן במערכת הפרוסטגלנדינית. ייתכן כי היכולת של מעכבי תעלות הסידן למנוע שחרור סרוטונין פועלת על מניעת יצירת דלקת נוירוגנית או מתערבת במנגנון היווצרות ה- depression.spreading העובדה כי יחידת האלפא A1 בתעלות הסידן קשורה להיווצרות מיגרנה המיפלגית מגבירה ההתעניינות במנגנון. מבין כל מעכבי תעלות הסידן היעילה ביותר היא ה- Flunarizine שאינה משווקת בישראל אך נפוצה במערב אירופה. Verapamil נמצא יעיל בשניים מתוך שלושה מחקרים. תרופות נוגדות כפיון Anticonvalsant( )medication - זוהי הקבוצה המומלצת ביותר שנחקרה במחקרים מבוקרים רבים, כפולי סמיות כנגד פלצבו, שהוכיחו יעילות. בין התרופות הללו נכללות: דפלפט - Sodium valproate במינון 1, מ"ג בטבליות הרגילות וגם במושהות שחרור. תופעות הלוואי העיקריות הן: בחילה, רעד, נשירת שיער, עייפות, ישנוניות ועלייה במשקל. קיימת רעילות כבדית אולם היא נדירה במבוגרים ולמעשה לאחר בירור תפקודי כבד בסיסיים, אין צורך במעקב. עקב סיכון גבוה למומים מולדים, יש 22 להימנע ממתן התרופה במקרים שבהם הריון היא אפשרות סבירה. טופמקס - Topiramte תרופה נוגדת כפיון שפותחה למעשה במטרה לבלום יצירת גלוקוז )Glouco-genesis( על ידי יצירת אנלוג ל- 6-Fructosediphokinate1. מבחינת האפקטיביות, היא דומה ל- Valproate אך ייחודית בכך שהיא גורמת לרוב לירידה במשקל ולא לעלייה במשקל. המינון המועדף הוא 100 מ"ג ליום. תופעות הלוואי הן נימול שלרוב חולף ספונטנית ולעתים קשיי ריכוז. כמה מחקרים מבוקרים חקרו תרופה זו. אחד מהם, כנגד דרלין ופלצבו, הראה יעילות דומה לזו של דרלין במניעת מיגרנה. למיקטל - Lamotrigin נמצאה יעילה במחקרים פתוחים במניעת מיגרנה עם.Aura לעומת זאת, במחקר מבוקר כפול סמיות, לא נמצאה יעילה במניעת מיגרנה ללא.Aura מנגנון הפעולה הוא כנראה בעיכוב תעלות הנתרן תלויות הוולטג' שגורם לעיכוב שחרור הגלוטמט. ה- Valproate וה- Topiramate שימושיות בחולים הסובלים בנוסף מאפילפסיה ומדיכאון והן מאושרות על ידי ה- FDA לטיפול במיגרנה. בניגוד לחוסמי ביתא, ניתן להשתמש בהן בחולים עם אסתמה, מחלת רנו וסוכרת. תרופות אנטי דלקתיות )NSAID'S( - בתרופות אלו ניתן להשתמש לרוב כתוספת תרופתית לתרופה מונעת אחרת. יש לברר היסטוריה רפואית של כיב ולעתים קרובות "לכסות" את הקיבה בתרופה מתאימה. נוגדי סרוטונין antagonists( )Serotonin - תרופות מסוג זה אינן משווקות עתה בישראל. דוגמאות לקבוצה זו הן,Metisergide שעלולה לגרום ל- fibrosis Retroperitoneal או ה- Pizotifen (Sandomigran) ששיווקה בארץ הופסק לפני כמה שנים, ככל הנראה מסיבות כלכליות. אלו הן תרופות יעילות. ה- Pizotifen גורם לתיאבון מוגבר ולעלייה במשקל וכן לעייפות. תרופות אחרות - שתי תרופות להורדת לחץ דם. האחת Angiotensinconverting enzyme( Lisinopril Angiotensin II( Candesartan והשנייה )inhibitor,)receptor blocker 16 מ"ג, נמצאו יעילות במניעת מיגרנה, כל אחת במחקר אחד מבוקר כנגד פלצבו. מוצרים טבעיים - מוצרים "טבעיים" משמשים כיום למטרות שונות. במיגרנה נבחן Feverfew שלגביו קיימים מחקרים סותרים. ה- Riboflavin )B2 )Vitamin נמצא יעיל במחקר אחד מבוקר כפול סמיות כנגד פלצבו. לאחרונה פורסם מחקר מבוקר כנגד פלצבו המראה יעילות של שורש Petcesities )Butterbur( hybridus במנה של 75 מ"ג פעמיים ביום. כמו כן, מחקר חיובי אחד למנות גבוהות במיוחד של.Coenzyme Q10 - Botulinium toxine מחקר מבוקר אחד כנגד פלצבו הראה יעילות של הזרקת הרעלן במיגרנה. משום מה, דווקא הקבוצה שקיבלה מינון קטן יותר )V 25( הראתה יעילות גבוהה יותר מאשר הקבוצה שקיבלה מינון גבוה )V 75(. מחקרים נוספים עדיין אינם חד משמעיים, אולם מסתמנת מגמה שלילית באשר ליעילות הטיפול במיגרנה. הטיפול יקר, אולם כמעט תמיד משולל תופעות לוואי כלליות ויש על כן לבחור בקפידה את המטופלים. לסיכום, הטיפול המונע במיגרנה הוא בעל חשיבות רבה, הן לשיפור איכות החיים והן למניעת הידרדרות המיגרנה והפיכתה לצורה כרונית יומיומית. למרות חשיבות זו, רק חמישה אחוזים מכלל חולי המיגרנה מטופלים בטיפול מונע. קיימת על כן חשיבות רבה בזיהוי החולים העשויים להפיק תועלת מטיפול מונע, ולהתאים לכל חולה טיפול פרטני אישי תוך התחשבות בגורמים התואמים והמגבילים ותוך שיתוף החולה עצמו בהחלטות הטיפוליות. ד"ר אריה קוריצקי, מנהל היחידה לכאבי ראש, סגן מנהל המחלקה הנוירולוגית, בית החולים בילינסון, המרכז הרפואי רבין 1. Silberstein SD. Practice parameter: evidence-based guidelines for migraine headache (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2000;55(6): Lipton RB, Stewart WF, Stone AM, et al. Stratified care vs. step care strategies for migraine. The Disability in Strategies of Care (DISC) Study: a randomized trial. JAMA 2000;284(20): Lipton RB, Goadsby PJ, Sawyer JPC. Migraine: diagnosis and assessment of disability. Rev Contemp Pharmacother 2000;11: Lipton RB, Stewart WF, Ryan RE Jr, et al. Efficacy and safety of acetaminophen, aspirin and caffeine in alleviating migraine headache pain: three double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Arch Neurol 1998;55(2): Boureau F, Joubert JM, Lasserre V, et al. Double-blind comparison of an acetaminophen 400 mg-codeine 25 mg combination versus aspirin 1000 mg and placebo in acute migraine attack. Cephalalgia 1994;14(2): Tepper SJ, Rapoport AM. The triptans: a summary. CNS Drugs 1999;12(5): Dodick DW, Rosamond W, MaasenVanDenBrink M, et al. Cardiovascular safety and triptans in the acute treatment of migraine. Headache 2004;44(Suppl 1): S Brandes JL, Kudrow D, Stark SR, et al. Sumatriptan-naproxen for acute treatment of migraine: a randomized trial. JAMA 2007;297(13): Burstein R, Collins B, Jakubowski M. Defeating migraine pain with triptans: a race against the development of cutaneous allodynia. Ann Neurol 2004;55(1): {רשימה ביבליוגרפית} 10. Lipton RB, Silberstein SD. Why study the comorbidity of migraine? Neurology 1994;44: Silberstein SD. Practice parameter evidence-based guidelines for migraine headache (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology for the United States Headache Consortium. Neurology 2000;55: Tfelt-Hansen P, Standnes B, Kangasniemi P, et al. Timolol vs propranolol vs placebo in common migraine prophylaxis: a double-blind multicenter trial. Acta Neurol Scand 1984;69: Panerai AE, Monza G, Movilia P, et al. A randomized, within-patient, crossover, placebo-controlled trial on the efficacy and tolerability of the tricyclic antidepressants chlorimipramine and nortriptyline in central pain. Acta Neurol Scand 1990; 82: Mathew NT, Saper JR, Silberstein SD, et al. Migraine prophylaxis with divalproex. Arch Neurol 1995;52: Hering R, Kuritzky A. Sodium valproate in the prophylactic treatment of migraine: a double-blind study versus placebo. Cephalalgia 1992;12: Silberstein SD, Neto W, Schmitt J, et al. Topiramate in the prevention of migraine headache: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multiple-dose study. For the MIGR-001 Study Group. Arch Neurol 2004;61: Brandes JL, Saper JR, Diamond M, et al. Topiramate for migraine prevention: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:

19 מתעדכנים יתר לחץ דם יל"ד. טיפול מותאם אישית מהו יעד הטיפול, עד כמה להוריד את לחץ הדם ומהי נקודת האיזון? האם הטיפול בזקן ובצעיר צריך להיות זהה ומי נמצא בקבוצת הסיכון? מהי דרך הטיפול המומלצת כיום ומהו הקשר בין יל"ד לתחלואה קרדיווסקולרית וסוכרת? פרופ' אהוד גרוסמן 26

20 27 י תר לחץ דם )יל"ד( מהווה גורם סיכון מרכזי לתחלואה ולתמותה ממחלות לב וכלי דם. במאמר שפורסם בשנת 2008 ב- Lancet, הראו המחברים ש- 7.6 מיליון מקרי מוות מוקדם ו- 92 מיליון שנות נכות מיוחסים ליל"ד. 1 יתר לחץ דם גורם בעיקר לתחלואה קרדיווסקולרית וכ- 54 אחוז מהאירועים המוחיים ו- 47 אחוז ממחלות הלב האיסכמיות מיוחסים ליל"ד. נתונים אלה מצביעים על הצורך לאתר יל"ד ולטפל בו. בשנתיים האחרונות פורסמו מספר מחקרים בנושאים שונים של יל"ד שיכולים להשפיע על מדיניות הטיפול בחולים. בסקירה זו אסכם בקצרה את הנושאים והמחקרים העיקריים. התרופות להורדת לחץ דם )ל"ד( פועלות במספר מנגנונים. בין הקבוצות המרכזיות חשוב להזכיר את המשתנים הכוללים את התיאזידים, ה- loop.potassium sparing ו- diuretic diuretic התרופות הסימפטוליטיות הכוללות בעיקר את חוסמי הביתא, חוסמי האלפא, תרופות משולבות החוסמות אלפא וביתא ותרופות שפועלות מרכזית כמו אלדומין וקלונידין; התרופות המרחיבות כלי דם הכוללות בעיקר את חוסמי הסידן הדיהידרופירידינים ואלה שאינם דהידרופירידינים וכן תרופות בעלות השפעה ישירה להרחבת כלי דם כמו הידרלזין ומינוקסידיל; תרופות הפועלות על הציר רנין אנגיוטנסין וכוללות מעכבי האנזים המהפך,(ACEI( חוסמי הרצפטור לאנגיוטנסין )ARB`s) ומעכב רנין )Aliskiren( שאושר לאחרונה לשימוש בארצות הברית ובישראל נקרא רסילז. בבחירת התרופה לטיפול להורדת לחץ דם יש להתחשב בגיל החולה, במחלות נלוות ובקיום גורמי סיכון נוספים. אחת השאלות שעלתה לאחרונה לדיון הייתה האם כל התרופות מפחיתות באותה מידה את התחלואה והתמותה ממחלות לב וכלי דם. חוסמי ביתא. לצעירים. לא למבוגרים מנתונים שהצטברו בשנים האחרונות עולה הרושם שחוסמי ביתא יעילים פחות מתרופות אחרות. בהנחיות לטיפול ביתר לחץ דם שפורסמו ב בארצות הברית, הומלץ להעדיף משתנים או חוסמי ביתא כטיפול ראשוני להורדת לחץ דם, שכן תרופות אלו נבדקו במחקרים פרוספקטיביים ארוכי טווח והוכחו כיעילות. 2 במטה אנליזה שערכנו ב הראנו שבגיל המבוגר חוסמי ביתא פחות יעילים ממשתנים בהורדת לחץ דם. כמו כן הראינו שבגיל המבוגר חוסמי ביתא אינם יעילים בהורדת תחלואה ותמותה ממחלות לב איסכמיות ואינם יעילים בהורדת תמותה כללית ובהורדת תמותה ממחלות קרדיווסקולריות. 3 במחקר ה- LIFE Losartan Intervention For( )Endpoint reduction in hypertension study שפורסם ב- Lancet ב נעשתה השוואה בין טיפול המבוסס על חוסם ביתא אטנולול לטיפול המבוסס על חוסם הרצפטור לאנגיוטנסין - לוסרטן, ב- 9,193 חולים עם יתר לחץ דם והתעבות דופן שריר הלב. 4 בקבוצה שטופלה בלוסרטן נצפתה ירידה של 13 אחוז בתחלואה קרדיווסקולרית ו אחוז בשיעור האירועים המוחיים, בהשוואה לקבוצה שטופלה בחוסם ביתא. במחקר ה- ASCOT Anglo-Scandinavian Cardiac( )Outcomes שפורסם ב- Lancet בספטמבר 2005, נעשתה השוואה בין 19,257 חולים עם יתר לחץ דם שקיבלו טיפול המבוסס על חוסם ביתא - אטנולול ומשתן לטיפול המבוסס על חוסם סידן אמלודיפין ו- ACEI. 5 בקבוצה שטופלה בחוסם סידן נצפתה ירידה של 24 אחוז בתמותה קרדיווסקולרית, 23 אחוז בשיעור האירועים המוחיים ו- 11 אחוז בתמותה הכללית, בהשוואה לקבוצה שטופלה בחוסם ביתא. תוצאות מחקר זה תמכו בממצאים שתיארנו ב חודש לאחר מכן פורסמה ב- Lancet מטה-אנליזה שניסתה להראות שחוסמי ביתא אינם מתאימים לטיפול ראשוני ביתר לחץ דם. בעבודה זו הראו המחברים שהסיכון ללקות באירוע מוחי גבוה ב- 16 אחוז בחולי יתר לחץ דם המטופלים בחוסמי ביתא, בהשוואה לאלה המטופלים בתרופות אחרות. 6 לאור תוצאות המחקרים הקליניים ותוצאות המטה- אנליזות החליטה החברה ליתר לחץ דם באנגליה לא לכלול חוסמי ביתא כטיפול ראשוני ביתר לחץ דם. בשאר ארצות אירופה, המשיכו לכלול חוסמי ביתא כטיפול ראשוני ביתר לחץ דם. 7 הוצאה גורפת של חוסמי ביתא מרשימת התרופות המומלצות להתחלת טיפול ביתר לחץ דם, כפי שנעשתה על ידי האנגלים, אינה מבוססת לחלוטין. רוב המחקרים שהראו שחוסמי ביתא פחות יעילים נערכו באוכלוסיה מבוגרת, ואכן באוכלוסיה זו הקבוצה פחות יעילה, אך באוכלוסיה צעירה עם מצב היפרדינמי ודופק מהיר, טיפול בחוסמי ביתא חשוב לאיזון לחץ הדם. באחת מהמטה-אנליזות שפורסמו לאחרונה הראו המחברים שאכן חוסמי ביתא אינם יעילים בגיל המבוגר אך יכולים להיות יעילים בגיל צעיר. 8 היעילות הנמוכה של חוסמי ביתא בגיל המבוגר יכולה להיות מוסברת במנגנון הגורם ליתר לחץ דם בגיל זה. בניגוד לאוכלוסיה הצעירה, לאוכלוסיה המבוגרת עם יתר לחץ דם יש תפוקת לב נמוכה, דופק איטי, תנגודת פריפרית גבוהה, יתר לחץ דם סיסטולי, מסת שריר לב גדולה ושכיחות גבוהה של הפרעות מטבוליות. משתנים אלה לא מושפעים או אפילו מוחמרים על ידי חוסמי ביתא. 3 חוסמי ביתא והתפתחות סוכרת חוסמי ביתא מגבירים את הסיכון לפתח סוכרת בחולי יתר לחץ דם. 9 במחקר ה- ARIC Atherosclerosis( )Risk in Communities Study הראו המחברים שטיפול בחולי יתר לחץ דם בחוסמי ביתא מגדיל ב- 28 אחוז את הסיכון לפתח סוכרת בהשוואה לחולים שלא טופלו בחוסמי ביתא. 10 במחקר ה- LIFE, טיפול בלוסרטן הפחית את הסיכון לפתח סוכרת ב- 25 אחוז בהשוואה לטיפול באטנולול. 4 עיקר ההפחתה בהתפתחות סוכרת נצפתה בחולים שהיו בסיכון גבוה בתחילת המחקר. 11 במחקר ה- ASCOT נמצא כי טיפול המבוסס על חוסם סידן ומעכב האנזים המהפך הפחית ב- 30 אחוז את הסיכון לפתח סוכרת בהשוואה לטיפול המבוסס על אטנולול ומשתן. במטה-אנליזה 12 שעשינו לאחרונה הראנו ששימוש בחוסמי ביתא מעלה את הסיכון לפתח סוכרת ב- 20 אחוז. התפתחות סוכרת בעקבות טיפול בחוסמי ביתא לא באה לידי ביטוי בעלייה באירועים קרדיווסקולריים בטווח הקצר, אך יש להניח שתהיה לה משמעות לטווח הארוך. לאור הנתונים שצוינו, ניתן לומר שחוסמי ביתא פחות יעילים מתרופות אחרות במניעת אירועים מוחיים. הם יכולים להחמיר עמידות לאינסולין ולכן עלולים לגרום להתפתחות סוכרת. חשוב לציין שמבין חוסמי הביתא, עיקר הנתונים השליליים מתייחסים לאטנולול. לכן, חוסמי ביתא לא מומלצים כטיפול ראשוני בחולה מבוגר, אך יש מקום להשתמש בהם, בעיקר בביסופרולול, בחולים צעירים עם יתר לחץ דם ודופק מהיר ובחולים עם מחלת לב איסכמית או עם אי ספיקת לב. טיפול באוכלוסיה קשישה )מעל גיל 80( יתר לחץ דם נחשב לגורם סיכון לתחלואה ולתמותה בכל הגילאים. 13 טיפול להורדת ל"ד מפחית בצורה משמעותית תחלואה ותמותה רוב המחקרים שנעשו בשנות ה- 80 והראו את התועלת בהורדת ל"ד כללו אוכלוסיה צעירה יחסית עם יל"ד ולא היה ברור האם יש לטפל ביל"ד בגיל המבוגר. בתחילת שנות ה- 90 התפרסמו מחקרים שהראו שגם באוכלוסיה מבוגרת )מעל גיל 60(, טיפול להורדת לחץ דם מפחית את התחלואה והתמותה. המחקרים הראו שגם בחולים עם יל"ד סיסטולי, טיפול להורדת לחץ דם מקטין תחלואה ותמותה. המחקרים שפורסמו בשנות ה- 90 כללו אוכלוסיה מעל גיל 60, אך נכללו בהם רק מעט חולים בני יותר מ- 80. כיוון שתוחלת החיים ב- 20 השנים האחרונות עלתה בצורה משמעותית, 17 עלתה לאחרונה השאלה האם יש צורך לטפל ביל"ד באוכלוסיה המבוגרת מאוד )מעל גיל 80(. הגישות בנושא זה היו חלוקות. גישה אחת טענה שאין להוריד ל"ד באוכלוסיה המבוגרת מאוד עם יל"ד סיסטולי, כיוון שכלי הדם בחולים אלה פחות גמישים, ההיענות של כלי הדם ירודה ולכן דרוש ל"ד גבוה כדי לשמור על זרימת דם טובה לאיברים החיוניים. גישה זו נתמכה בנתונים אפידמיולוגים המצביעים על תמותה

21 מתעדכנים יתר לחץ דם גבוהה יותר באוכלוסיה מבוגרת מאוד עם ערכי ל"ד נמוכים. 18 לעומת זאת, קיימת גישה הטוענת של"ד גבוה מהווה גורם סיכון לתחלואה ממחלות לב וכלי דם בכל גיל ולכן יש להוריד את לחץ הדם גם באוכלוסיה המבוגרת מאוד. עד לאחרונה לא היו נתונים פרוספקטיביים כדי לענות על שאלה זו. ב פורסמה ב- Lancet מטה-אנליזה של החולים מעל גיל 80 שנכללו במחקרים בגיל המבוגר. 19 מניתוח הנתונים עלה שטיפול להורדת ל"ד אכן הוריד את שיעור האירועים המוחיים ב- 36 אחוז אך הגדיל את התמותה הכללית ב- 14 אחוז. מנתונים אלה, לא ניתן היה ללמוד על הצורך בטיפול באוכלוסיה המבוגרת מאוד. לאור תוצאות אלו ניסו החוקרים לתכנן מחקר פרוספקטיבי HYpertension( HYVET )in the Very Elderly Trial שיענה על השאלה האם יש צורך לטפל באוכלוסיה מעל גיל 80. תוצאות ראשוניות מה- study Pilot היו מעודדות והצדיקו ביצוע מחקר גדול יותר. 20 ב- study Pilot נכללו 1,237 חולים מעל גיל 80 עם ל"ד סיסטולי מעל 160 ממ"כ ול"ד דיאסטולי מעל 100 ממ"כ. החולים טופלו באינדפמיד )משתן(, בפרינדופריל )מעכב האנזים המהפך( או באינבו. לאחר מעקב בן 13 חודשים נצפתה ירידה משמעותית בשיעור האירועים המוחיים בקבוצת הטיפול בהשוואה לקבוצת האינבו. יחד עם זאת, לא נצפתה ירידה בתמותה הכללית בחולים שטופלו בתרופות. עיקר התועלת נצפתה בקבוצה שטופלה באינדפמיד. לאור תוצאות אלו הוחלט להמשיך במחקר ה- HYVET שתוצאותיו פורסמו לאחרונה ב- NEJM. 21 במחקר נכללו 3,845 חולים מעל גיל 80 עם ערכי ל"ד סיסטולי בין 160 ל- 199 ממ"כ בישיבה ומעל 140 ממ"כ בעמידה, ול"ד דיאסטולי נמוך מ- 110 ממ"כ. לכשליש מהחולים היה יל"ד סיסטולי. כמחצית מהחולים )1,933( קיבלו טיפול תרופתי באינדפמיד ותוספת פרינדופריל במידת הצורך וכמחצית מהחולים )1,912( קיבלו טיפול באינבו. לחץ הדם הממוצע בתחילת המחקר היה 173/90 8. ממ"כ בשתי הקבוצות וירד ב- 15/6 ממ"כ בקבוצת הטיפול בהשוואה לקבוצת הביקורת. חשוב לציין ש- 73 אחוז מהחולים בקבוצת הטיפול נזקקו לטיפול משולב. המחקר הופסק טרם זמנו עקב ממצאים ברורים של יתרון לטיפול התרופתי. לאחר מעקב ממוצע של 1.8 שנים נצפתה ירידה של 30 אחוז בשיעור האירועים המוחיים, ירידה של 39 אחוז בשיעור האירועים המוחיים הקטלניים, ירידה של 21 אחוז בתמותה הכללית וירידה של 64 אחוז בשיעור אי ספיקת לב. תוצאות המחקר מלמדות שיש לטפל באוכלוסיה המבוגרת מאוד כאשר לחץ הדם הסיסטולי גבוה מ- 160 ממ"כ. לא ברור עדיין כיצד יש להתייחס לחולים עם ערכים דיאסטוליים נמוכים מאוד )מתחת ל- 60 ממ"כ(. לא ניתן להסיק מנתוני המחקר כי יש לטפל באוכלוסיה המבוגרת מאוד כאשר הערכים הסיסטוליים נמוכים מ- 160 ממ"כ. על פי המחקר, התועלת הושגה כאשר הטיפול הראשוני היה משתן ויעד הטיפול היה 150/80 ממ"כ ולכן אין עדיין מידע לגבי התועלת בהורדת ל"ד סיסטולי לערכים נמוכים יותר בעזרת טיפול אחר. תוצאות המחקר פתרו אמנם את הדילמה האם יש לטפל ביל"ד בגיל המבוגר מאוד, אך נותרו עדיין הדילמות לאיזה ערך סיסטולי לשאוף וכיצד לטפל בחולים עם יל"ד סיסטולי כאשר לחץ הדם הדיאסטולי נמוך מאוד. טיפול בחסימת הציר רנין אנגיוטנסין בחולים בסיכון גבוה בשנת 2000 פורסם ב- NEJM מחקר ה- HOPE The Heart Outcomes Prevention Evaluation( )Study Investigators שהראה שמעכב האנזים המהפך רמיפריל יעיל בהורדת תחלואה ותמותה בחולים בסיכון גבוה, ללא קשר להשפעתו על לחץ הדם. 22 מחקר זה גרר אחריו מחקרים אחרים שלא הגיעו למסקנה ברורה האם חסימת הציר רנין אנגיוטנסין מפחיתה תחלואה ותמותה בחולים בסיכון גבוה בשנה האחרונה פורסמו שני מחקרים גדולים שניסו לבדוק את היעילות של חסימת הציר רנין אנגיוטנסין באוכלוסיה בסיכון גבוה. מחקר ה- ProFESS Telmisartan to Prevent( )Recurrent Stroke and Cardiovascular Events בדק השפעת תוספת טלמיסרטן - חוסם הרצפטור לאנגיוטנסין - II מיד אחרי אירוע מוחי. במחקר השתתפו 20,332 חולים שלקו באירוע מוחי איסכמי. 27 בתוך 15 יום מהאירוע המוחי עברו החולים חלוקה אקראית לטיפול בטלמיסרטן 80 מ"ג ליום )10,146 חולים( או אינבו )10,186 חולים( למשך 2.5 שנים בממוצע. במהלך המעקב לחץ הדם היה נמוך ב- 3.8/2.0 ממ"כ בחולים שטופלו בטלמיסרטן, בהשוואה לאלה שקיבלו אינבו. למרות הירידה בלחץ הדם, לא נצפתה ירידה משמעותית בשיעור האירועים המוחיים החוזרים ובשיעור האירועים הקרדיווסקולריים בחולים שקיבלו טלמיסרטן. מחקר אחר, ה- TRANSCEND, בדק השפעת טיפול בטלמיסרטן בחולים עם מחלה קרדיווסקולרית או סוכרת עם פגיעה באיברי מטרה שלא סבלו מעיכוב האנזים המהפך. 28 במחקר נכללו 5,926 חולים שקיבלו את הטיפול המקובל, פרט לחוסם הציר רנין אנגיוטנסין. החולים עברו חלוקה אקראית לטיפול בטלמיסרטן 80 מ"ג ליום )2,954 חולים( או אינבו )2,972 חולים( למשך 56 חודשים. במהלך המעקב לחץ הדם היה נמוך ב- 4.0/2.2 ממ"כ בחולים שטופלו בטלמיסרטן, בהשוואה לאלה שקיבלו אינבו. למרות הירידה בלחץ הדם, לא נצפתה ירידה משמעותית בשיעור נקודות המטרה הראשוניות בחולים שקיבלו טלמיסרטן. שני המחקרים האחרונים הראו שטיפול בטלמיסרטן לא מפחית שיעור אירועים מוחיים ולא מפחית תחלואה קרדיווסקולרית. טיפול משולב להורדת לחץ דם הורדת לחץ דם היא המשימה הראשונה בטיפול ביל"ד. שטסן וחב' וטומבול הראו שהתועלת שהושגה בכל המחקרים נבעה מהורדת לחץ הדם וככל שטיפול הוריד ל"ד טוב יותר, התועלת שהושגה הייתה גדולה יותר כיוון שקשה להשיג איזון טוב של ל"ד בטיפול בתרופה אחת, הומלץ בשנים האחרונות להשתמש בשילוב תרופתי השילובים המקובלים כוללים חוסמי הציר רנין אנגיוטנסין עם משתנים או עם חוסמי סידן, וחוסמי ביתא עם משתנים או חוסמי סידן מקבוצת הדיהידרופירידינים. מספר מחקרים הראו שחסימה משולבת של הציר רנין אנגיוטנסין על ידי מעכבי האנזים המהפך וחוסם הרצפטור לאנגיוטנסין II יעילה בהפחתת פרוטיאינוריה בחולים עם נפרופתיה דיאבטית ההמלצה לטיפול משולב הובילה לביצוע מספר מחקרים שמטרתם הייתה לבדוק את היעילות של חסימה משולבת של הציר רנין אנגיוטנסין וכן לבדוק האם יש שילוב תרופתי עדיף לטיפול ביתר לחץ דם. חסימה משולבת של הציר רנין אנגיוטנסין - לאחרונה התפרסם מחקר חשוב, ONTARGET Telmisartan, Ramipril, or Both in patients at(,)high risk for vascular events שבדק את היעילות של שילוב רמיפריל )מעכב האנזים המהפך( עם טלמיסרטן בהשוואה לכל טיפול לבד, בחולים בגיל 55 לפחות עם מחלה קרדיווסקולרית טרשתית או סוכרת עם פגיעה באיברי מטרה. 37 במחקר נכללו 25,620 חולים שעברו חלוקה אקראית לטיפול בטלמיסרטן 80 מ"ג ליום )8,542 חולים( או רמיפריל 10 מ"ג )8,576 חולים( או רמיפריל 10 מ"ג וטלמיסרטן 80 מ"ג למשך 56 חודשים. רמיפריל הוריד את לחץ הדם ב- 6/4.6 ממ"כ, טלמיסרטן הוריד את לחץ הדם ב- 6.9/5.2 ממ"כ, בעוד שהטיפול המשולב הוריד את לחץ הדם ב- 8.4/6.0 ממ"כ. למרות שהטיפול המשולב ברמיפריל וטלמיסרטן הוריד את לחץ הדם ב- 2.4/1.4 ממ"כ יותר מהטיפול ברמיפריל, לא נצפתה ירידה משמעותית בשיעור נקודות המטרה הראשוניות בחולים שקיבלו טיפול משולב. שיעור תופעות הלוואי כמו תת ל"ד, איבוד הכרה ואי ספיקת כליות, היה גבוה יותר בחולים שקיבלו טיפול משולב. במאמר שפורסם ב- LANCET הציגו המחברים את ההשפעה של טיפול משולב על הפרשת החלבון בשתן ותפקוד הכליות. 38 טיפול משולב ברמיפריל וטלמיסרטן עיכב את העלייה בהפרשת החלבון בשתן בהשוואה לטיפול ברמיפריל, אך למרות 28

22 מתעדכנים יתר לחץ דם ההשפעה המיטיבה על הפרשת החלבון בשתן, הטיפול המשולב החמיר את תפקוד הכליות בצורה משמעותית יותר מאשר הטיפול ברמיפריל. שיעור הירידה בסינון הגלומרולרי המחושב היה 2.82 בקבוצה שטופלה ברמיפריל לעומת מ"ל/דקה/ 1.73 מ 2 בקבוצה שטופלה בשילוב של רמיפריל/טלמיסרטן. שיעור החולים שהגיע לנקודת המטרה הראשוניות )דיאליזה, הכפלת הקריאטינין בסרום או מוות( היה גבוה יותר בקרב החולים שטופלו בשילוב רמיפריל וטלמיסרטן, בהשוואה לטיפול ברמיפריל לבד. תוצאות מחקר ה- ONTARGET הראו אמנם שטיפול משולב ברמיפריל וטלמיסרטן מוריד טוב יותר את לחץ הדם ומעכב עלייה בהפרשת החלבון בשתן בהשוואה לרמיפריל לבד, אך הוא לא מפחית את התחלואה והתמותה הקרדיווסקולריות וכרוך ביותר תופעות לוואי, כולל התפתחות אי ספיקת כליות. לכן, אין לשלב טיפול במעכב האנזים המהפך עם חוסם הרצפטור לאנגיוטנסין.II נראה לפחות בשלב זה כי לא כל חסימה משולבת של הציר רנין אנגיוטנסין אינה יעילה. השנה התפרסם גם מחקר Aliskiren Combined with( AVOID )Losartan in Type 2 Diabetes and Nephropathy שבדק האם תוספת של אליסקירן )מעכב רנין חדש הנקרא בארץ רסילז( לטיפול אופטימלי להורדת לחץ דם, הכולל לוסרטן במינון מקסימלי )100 מ"ג ליום(, יכול להגן על הכליות בחולים עם סוכרת ונפרופתיה. 39 במחקר נכללו 599 חולים שעברו חלוקה אקראית לטיפול באליסקרן )150 מ"ג ליום למשך שלושה חודשים ובהמשך 300 מ"ג ליום לשלושה חודשים נוספים( )301 חולים(, או טיפול באינבו )298 חולים( לשישה חודשים. תוספת אליסקירן ללוסרטן 100 מ"ג ליום הורידה את לחץ הדם ב- 1/2 ממ"כ )0.07=p עבור לחץ הדם הסיסטולי ו עבור הדיאסטולי( והפחיתה את הפרשת החלבון בשתן ב- 20 אחוז )0.001>p(. במחקר זה, שיעור ירידת הסינון הגלומרולרי המחושב היה 3.8 בקבוצת האינבו ורק 2.4 מ"ל/ דקה/ 1.73 מ 2 בחולים שקיבלו אליסקירן )0.07=p(. מחקר זה היה אמנם קטן יחסית ונמשך רק שישה חודשים, אך מצביע על כך שחסימה משולבת של הציר רנין אנגיוטנסין על ידי מעכב רנין וחוסם הרצפטור לאנגיוטנסין II יכולה להיות יעילה. השילוב הטוב יותר להורדת לחץ דם - השנה פורסם מחקר ה- ACCOMPLISH Avoiding( Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic )Hypertension שבדק האם שילוב של מעכב האנזים המהפך עם משתן יעיל כמו שילוב של מעכב האנזים המהפך עם חוסם סידן מקבוצת הדיהידרופירידין. 40 במחקר נכללו 11,506 חולי יתר לחץ דם )לחץ דם סיסטולי גדול או שווה 160 ממ"כ או מטופלים להורדת לחץ דם( בסיכון גבוה. סיכון גבוה הוגדר על פי המדדים הבאים: 1. גיל 60 לפחות עם עדות למחלה אחת נוספת במערכת הקרדיווסקולרית או פגיעה באחד מאיברי המטרה. 2. גיל עם עדות לשתי מחלות נוספות במערכת הקרדיווסקולרית או פגיעה בשני איברי מטרה. רוב החולים )66 אחוז( היו מעל גיל 65 שנים וסבלו מסוכרת. החולים עברו חלוקה אקראית לטיפול בשילוב של בנזפריל 20 מ"ג ואמלודיפין 5 מ"ג למשך חודש ובהמשך בנזפריל 40 מ"ג ואמלודיפין 10 מ"ג )5,744 חולים( או בנזפריל 20 מ"ג והידרוכלורוטיאזיד 12.5 מ"ג למשך חודש ובהמשך בנזפריל 40 מ"ג והידרוכלורוטיאזיד 25 מ"ג )5,762 חולים(. לפני תחילת המחקר, רוב החולים )97.2 אחוז( היו מטופלים תרופתית. לחץ הדם הממוצע היה 145.4/80.1 ממ"כ ורק אצל 37.3 אחוז מהחולים לחץ הדם היה מאוזן )נמוך מ- 140/90 ממ"כ(. שילוב של בנזפריל/אמלודיפין הוריד את לחץ הדם ל /73.3 ממ"כ ושילוב של בנזפריל/ הידרוכלורוטיאזיד הוריד את לחץ הדם ל /74.4 ממ"כ. ההפרש הממוצע בלחץ הדם בין שתי זרועות הטיפול היה 0.9/1.1 ממ"כ )0.001>p(. במהלך המחקר, לחץ הדם היה מאוזן אצל 75.4 אחוז מהחולים שטופלו בבנזפריל/אמלודיפין ואצל 72.4 אחוז מהחולים שטופלו בבנזפריל/ הידרוכלורוטיאזיד. המחקר הופסק לפני המועד המתוכנן כעבור מעקב ממוצע של 36 חודשים, עקב ירידה משמעותית של 19.6 אחוז בשיעור נקודות המטרה הראשוניות בחולים שקיבלו טיפול בבנזפריל/אמלודיפין. שיעור תופעות הלוואי החמורות היה דומה בשתי זרועות הטיפול, אם כי בצקת קרסוליים הייתה שכיחה יותר בחולים שקיבלו בנזפריל/אמלודיפין. מחקר ה- ACCOMPLISH הראה שטיפול משולב יכול לשפר את איזון לחץ הדם וכי שילוב של מעכב האנזים המהפך וחוסם סידן יעיל יותר בהורדת תחלואה ותמותה מאשר שילוב של מעכב האנזים המהפך עם משתן. תוצאות אלו יכולות לשנות את שיטת הטיפול ביל"ד ולעודד שימוש בשילוב תרופתי הכולל חוסם הציר רנין אנגיוטנסין וחוסם סידן מקבוצת הדיהדרופירידין. יעד הטיפול ביתר לחץ דם יעד הטיפול ביתר לחץ דם שנוי במחלוקת. אחד המחקרים הגדולים שניסה לענות על שאלה זו היה מחקר ה- HOT (Hypertension Optimal Treatment) שפורסם ב במחקר זה, שכלל יותר מ- 18 אלף חולי יל"ד, ניתן טיפול להורדת ל"ד דיאסטולי ל- 90 ממ"כ או ל- 85 או ל- 80 ממ"כ. 41 בתום מעקב בין מספר שנים, הסתבר שלא היה הבדל משמעותי בתחלואה ותמותה בין אלה שיעד הטיפול היה 90 ממ"כ לבין אלה שהיעד עבורם היה 80 ממ"כ. הקבוצה היחידה שבה הורדת ל"ד ל- 80 ממ"כ הורידה תחלואה ותמותה הייתה קבוצת חולי כנסים בישראל עידכונים וטיפול במחלת הסרטן 23 דצמבר, מלון הילטון תל אביב Themedical.co.il הקונגרס הבינלאומי הראשון לסוכרת 23 דצמבר, מרכז וואהל בר-אילן דילמות אקטואליות בבריאות הנפש 30 דצמבר, מלון הילטון תל אביב Themedical.co.il ועידת התזונה של ישראל 1 ינואר, דיויד אינטרקוניננטל תל אביב טל ועידת הצפון לסוכרת, השמנה ויל"ד 6 ינואר, מרכז הקונגרסים, חיפה החברה הישראלית לחקר וטיפול בגבר המבוגר הכנס השישי לבריאות הגבר 21 ינואר, מלון דניאל, הרצליה כנס החד-יומי של האיגוד הישראלי לפרמקולוגיה קלינית 7 ינואר, המרכז הרפואי "אסף-הרופא" פקס: החברה הישראלית לפדיאטריה קלינית הכינוס השנתי פברואר, מלון דן פנורמה תל אביב הפגישה המדעית התלת חודשית של החברה הישראלית לאולטרה-סאונד במיילדות וגינקולוגיה 19 פברואר, אולם קוט, בי"ח מאיר, כפר- סבא פרטים: ד"ר י. שפירא, מרכז רפואי בני ציון ובאתר החברה לאולטרה-סאונד: sitenew/?page=9 30

23 מתעדכנים יתר לחץ דם הסוכרת. 42 בחולי סוכרת הורדת ל"ד דיאסטולי לפחות מ- 80 ממ"כ הורידה תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית ב- 51 אחוז. על סמך מחקר ה- HOT נקבעו הנחיות להורדת ל"ד לפחות מ- 140/90 ממ"כ בכלל האוכלוסיה ולפחות מ- 130/80 ממ"כ בחולי סוכרת. בסוף 2002 פורסם ב- Lancet מחקר שבדק את הקשר בין ערכי ל"ד לתחלואה ולתמותה בקרב יותר ממיליון אנשים. 13 במאמר זה הראו המחברים שיש קשר ישיר בין ערכי ל"ד לתמותה מאירועים מוחיים, מחלות לב איסכמיות ואירועים וסקולריים, החל מל"ד סיסטולי של 115 ממ"כ ול"ד דיאסטולי של 75 ממ"כ. ממחקר זה ניתן היה להסיק שאין עקום J לפחות עד ל"ד של 75/115 ממ"כ. המחברים גם הצליחו להראות שהחל מ- 75/115 ממ"כ עלייה של 10/20 ממ"כ מכפילה את הסיכון למוות מאירוע מוח. לנוכח מחקר זה החליטו האמריקאים בשנת 2003 לשנות את ההגדרות של ערכי ל"ד תקינים ולהגדיר ל"ד /80-89 ממ"כ כטרום-יתר לחץ דם )Pre-Hypertension( 13. נתונים אלה הובילו את הגישה שיש מקום לנסות להוריד את לחץ הדם בחולים הנמצאים בסיכון גבוה לערכים הנמוכים מ- 130/80. המלצות ברוח זו פורסמו על ידי האיגוד האירופאי ליתר לחץ דם וקרדיולוגיה בשנת מאז שנת 2007 פורסמו מחקרים סותרים באשר ליעד הטיפול ביל"ד. במטה-אנליזה שפורסמה השנה ב- BMJ וכללה 46,4000 חולים, הגיעו החוקרים למסקנה שכל הורדת ל"ד ללא תלות בלחץ הדם הראשוני )עד 110/70 ממ"כ( מורידה תחלואה ותמותה. 43 החוקרים אף חשבו ומצאו שהורדת ל"ד סיסטולי ב- 10 ממ"כ או דיאסטולי ב- 5 ממ"כ מפחיתה את שיעור התחלואה במחלת לב איסכמית ב- 22 אחוז ואת שיעור אירועי המוח ב- 41 אחוז. ממחקר זה ניתן להסיק שיעד הטיפול צריך להיות נמוך וככל שערכי ל"ד יהיו נמוכים יותר )עד 110/70(, התועלת תגדל. מטה-אנליזה אחרת שכללה רק את המחקרים שמטרתם הייתה להשוות יעדי טיפול שונים הגיעה {רשימה ביבליוגרפית} למסקנה שונה. 44 המחברים לא מצאו מחקרים שהשוו יעד סיסטולי אך מצאו שבעה מחקרים שהשוו יעדי טיפול לערכים דיאסטוליים. המחברים הגיעו למסקנה שאין הוכחה שהורדת ל"ד לערכים הנמוכים מ / אכן מורידה תחלואה ותמותה. תמיכה לתפישה זו מתקבלת מניתוח תוצאות מחקר ה- ONTARGET שפורסמו לאחרונה ב- Hypertension. 45 J בניתוח תוצאות המחקר לפי לחץ הדם הבסיסי ולפי ירידת לחץ הדם שהושגה, הסתבר שבחולים עם ל"ד סיסטולי בסיסי נמוך מ- 130 ממ"כ, הורדה נוספת בלחץ הדם גרמה לעלייה בתמותה קרדיווסקולרית. לפי נתונים אלה, יעד הטיפול באוכלוסיה רגילה צריך להיות 140/90 ממ"כ ובאוכלוסיה עם סוכרת או סיכון גבוה - 130/80 ממ"כ. לאחרונה פורסם מחקר ראשון שבדק את יתרון הורדת לחץ דם סיסטולי ליעד נמוך. 46 במחקר השתתפו 1,111 חולים לא סוכרתיים עם ל"ד סיסטולי גבוה מ- 150 ממ"כ. החולים עברו חלוקה אקראית ליעד טיפולי של ל"ד סיסטולי נמוך מ- 140 ממ"כ )553 חולים,קבוצת ביקורת( או יעד טיפולי של ל"ד סיסטולי נמוך מ- 130 ממ"כ )558 חולים, טיפול מוגבר( למשך שנתיים בממוצע. המחקר היה פתוח והחוקרים השתמשו בטיפול תרופתי לפי שיקול דעתם. המטרה הראשונית במחקר הייתה לבדוק את שיעור התפתחות היפרטרופיה של שריר הלב )LVH( על פי א.ק.ג בשתי קבוצות הטיפול. במהלך המעקב לחץ הדם ירד בממוצע ב- 23.5/8.9 ממ"כ בקבוצת הביקורת וב- 27.3/10.4 ממ"כ בקבוצת הטיפול המוגבר. טיפול מוגבר ליעד סיסטולי נמוך מ- 130 ממ"כ הפחית בצורה משמעותית התפתחות ]82 LVH מתוך 483 חולים )17 אחוז( בקבוצת הביקורת ו- 55 מתוך ) אחוז( בקבוצת הטיפול המוגבר )013. 0=p([. הטיפול המוגבר גם הפחית ב- 50 אחוז את שיעור האירועים הקרדיווסקולריים )שהיו מטרה משנית( ]52 חולים בקבוצת הביקורת )9.4 אחוזים( ו- 27 )4.8 אחוזים( בקבוצת הטיפול המוגבר )0.003=p([. נתונים אלה תומכים בגישה המצדדת בהורדת לחץ הדם לערכים נמוכים מ- 130 ממ"כ, אם כי יש לזכור שהמחקר היה פתוח, כלל קבוצה קטנה של חולים והמטרה הראשונית לא הייתה תחלואה קרדיווסקולרית. ברור שדרושים מחקרים נוספים כדי לענות על השאלה מהו יעד הטיפול בחולי יתר לחץ דם. עד שיבוצעו כאלה, נראה שיש לקבל את ההמלצות האחרונות של האיגוד האירופאי ליל"ד, להיות זהיר בהורדת לחץ דם לערכים של 140/90 בכלל האוכלוסיה ולערכים של 130/80 באוכלוסיה בסיכון גבוה. לסיכום, בשנים האחרונות למדנו מספר דברים חשובים. טיפול בחוסם ביתא הוא פחות יעיל בהורדת תחלואה ותמותה בחולים עם יל"ד. טיפול בחוסמי ביתא חשוב בחולים לאחר אוטם שריר הלב, בחולים עם אי ספיקת לב ובחולים עם דופק מהיר. טיפול המבוסס על משתן ו/או מעכב האנזים המהפך מוריד תחלואה ותמותה באוכלוסיה מבוגרת מאוד. טיפול בחוסם הרצפטור לאנגיוטנסין II מוריד לחץ דם אך אינו מוריד תחלואה ותמותה באוכלוסיה בסיכון גבוה. אין טעם לשלב מעכב האנזים המהפך וחוסם הרצפטור לאנגיוטנסין,II אך אולי יש מקום לשלב מעכב רנין עם חוסם הרצפטור לאנגיוטנסין.II טיפול משולב כבר בשלב הראשון של הטיפול יכול לשפר את איזון לחץ הדם בחולים עם יתר לחץ דם וסיכון גבוה. שילוב של מעכב האנזים המהפך עם חוסם סידן יעיל יותר משילוב של מעכב האנזים המהפך עם משתנים, הן באיזון ל"ד והן בהשפעתו על תחלואה ותמותה. יעד הטיפול ביתר לחץ דם אינו ברור, אם כי יש נתונים המצביעים על כך שיעד הטיפול צריך להיות נמוך מ- 140/90 ממ"כ בכלל האוכלוסיה ונמוך מ- 130/80 ממ"כ בחולים בסיכון גבוה. פרופ' אהוד גרוסמן, מחלקה פנימית ד' והיחידה ליתר לחץ דם, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר 1. Lawes CM, Vander Hoorn S, Rodgers A. Global burden of blood-pressure-related disease, Lancet. May ;371(9623): The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure [see comments] [published erratum appears in Arch Intern Med 1998 Mar 23;158(6):573]. Arch Intern Med. 1997;157(21): Messerli FH, Grossman E, Goldbourt U. Are beta-blockers efficacious as firstline therapy for hypertension in the elderly? A systematic review. Jama. Jun ;279(23): Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U, Fyhrquist F, Ibsen H, Kristiansson K, Lederballe-Pedersen O, Lindholm LH, Nieminen MS, Omvik P, Oparil S, Wedel H. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. Mar ;359(9311): Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O'Brien E, Ostergren J. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. Sep ;366(9489): Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet. Oct 29-Nov ;366(9496): Mayor S. NICE removes beta blockers as first line treatment for hypertension. BMJ (Clinical research ed. Jul ;333(7557):8. 8. Khan N, McAlister FA. Re-examining the efficacy of beta-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis. Cmaj. Jun ;174(12): Messerli FH, Grossman E, Leonetti G. Antihypertensive therapy and new onset diabetes. J Hypertens. Oct 2004;22(10): Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, Wofford MR, Brancati FL. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study. The New England journal of medicine. Mar ;342(13): Lindholm LH, Ibsen H, Borch-Johnsen K, Olsen MH, Wachtell K, Dahlof B, Devereux RB, Beevers G, de Faire U, Fyhrquist F, Julius S, Kjeldsen SE, Kristianson K, Lederballe- 32

24 Pedersen O, Nieminen MS, Omvik P, Oparil S, Wedel H, Aurup P, Edelman JM, Snapinn S. Risk of new-onset diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study. J Hypertens. Sep 2002;20(9): Bangalore S, Parkar S, Grossman E, Messerli FH. A Meta-Analysis of 94,492 Patients With Hypertension Treated With Beta Blockers to Determine the Risk of New-Onset Diabetes Mellitus. Am J Cardiol. Oct ;100(8): Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. Dec ;360(9349): Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). SHEP Cooperative Research Group. Jama. Jun ;265(24): Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. MRC Working Party. BMJ (Clinical research ed. Feb ;304(6824): Dahlof B, Lindholm LH, Hansson L, Schersten B, Ekbom T, Wester PO. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP- Hypertension). Lancet. Nov ;338(8778): Lenfant C. Shattuck lecture--clinical research to clinical practice--lost in translation? The New England journal of medicine. Aug ;349(9): Rastas S, Pirttila T, Viramo P, Verkkoniemi A, Halonen P, Juva K, Niinisto L, Mattila K, Lansimies E, Sulkava R. Association between blood pressure and survival over 9 years in a general population aged 85 and older. Journal of the American Geriatrics Society. Jun 2006;54(6): Gueyffier F, Bulpitt C, Boissel JP, Schron E, Ekbom T, Fagard R, Casiglia E, Kerlikowske K, Coope J. Antihypertensive drugs in very old people: a subgroup meta-analysis of randomised controlled trials. INDANA Group. Lancet. Mar ;353(9155): Bulpitt CJ, Beckett NS, Cooke J, Dumitrascu DL, Gil-Extremera B, Nachev C, Nunes M, Peters R, Staessen JA, Thijs L. Results of the pilot study for the Hypertension in the Very Elderly Trial. Journal of hypertension. Dec 2003;21(12): Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitrascu D, Stoyanovsky V, Antikainen RL, Nikitin Y, Anderson C, Belhani A, Forette F, Rajkumar C, Thijs L, Banya W, Bulpitt CJ. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. The New England journal of medicine. May ;358(18): Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in highrisk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. The New England journal of medicine. Jan ;342(3): Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, Thompson PD, Ghali M, Garza D, Berman L, Shi H, Buebendorf E, Topol EJ. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. Jama. Nov ;292(18): Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet. Sep ;358(9287): Fox KM. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, doubleblind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. Sep ;362(9386): Braunwald E, Domanski MJ, Fowler SE, Geller NL, Gersh BJ, Hsia J, Pfeffer MA, Rice MM, Rosenberg YD, Rouleau JL. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. The New England journal of medicine. Nov ;351(20): Yusuf S, Diener HC, Sacco RL, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, Palesch Y, Martin RH, Albers GW, Bath P, Bornstein N, Chan BP, Chen ST, Cunha L, Dahlof B, De Keyser J, Donnan GA, Estol C, Gorelick P, Gu V, Hermansson K, Hilbrich L, Kaste M, Lu C, Machnig T, Pais P, Roberts R, Skvortsova V, Teal P, Toni D, VanderMaelen C, Voigt T, Weber M, Yoon BW. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. The New England journal of medicine. Sep ;359(12): Yusuf S, Teo K, Anderson C, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, Dagenais G, Sleight P. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet. Sep ;372(9644): Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative overview updated until 1 March Journal of hypertension. Jun 2003;21(6): Turnbull F. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet. Nov ;362(9395): Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, Jr., Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT, Jr., Roccella EJ. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. Jama. May ;289(19): Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, Grassi G, Heagerty AM, Kjeldsen SE, Laurent S, Narkiewicz K, Ruilope L, Rynkiewicz A, Schmieder RE, Boudier HA, Zanchetti A, Vahanian A, Camm J, De Caterina R, Dean V, Dickstein K, Filippatos G, Funck-Brentano C, Hellemans I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U, Silber S, Tendera M, Widimsky P, Zamorano JL, Erdine S, Kiowski W, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Lindholm LH, Viigimaa M, Adamopoulos S, Agabiti- Rosei E, Ambrosioni E, Bertomeu V, Clement D, Erdine S, Farsang C, Gaita D, Lip G, Mallion JM, Manolis AJ, Nilsson PM, O'Brien E, Ponikowski P, Redon J, Ruschitzka F, Tamargo J, van Zwieten P, Waeber B, Williams B Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Journal of hypertension. Jun 2007;25(6): Fujisawa T, Ikegami H, Ono M, Nishino M, Noso S, Kawabata Y, Ogihara T. Combination of half doses of angiotensin type 1 receptor antagonist and angiotensin-converting enzyme inhibitor in diabetic nephropathy. American journal of hypertension. Jan 2005;18(1): Jacobsen P, Andersen S, Jensen BR, Parving HH. Additive effect of ACE inhibition and angiotensin II receptor blockade in type I diabetic patients with diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol. Apr 2003;14(4): Kuriyama S, Tomonari H, Tokudome G, Horiguchi M, Hayashi H, Kobayashi H, Ishikawa M, Hosoya T. Antiproteinuric effects of combined antihypertensive therapies in patients with overt type 2 diabetic nephropathy. Hypertens Res. Nov 2002;25(6): Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, Oren S, Viskoper R, Watts RW, Cooper ME. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. BMJ (Clinical research ed. Dec ;321(7274): Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, Dagenais G, Sleight P, Anderson C. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. The New England journal of medicine. Apr ;358(15): Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H, Pogue J, Wang X, Maggioni A, Budaj A, Chaithiraphan S, Dickstein K, Keltai M, Metsarinne K, Oto A, Parkhomenko A, Piegas LS, Svendsen TL, Teo KK, Yusuf S. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet. Aug ;372(9638): Parving HH, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. The New England journal of medicine. Jun ;358(23): Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlof B, Pitt B, Shi V, Hester A, Gupte J, Gatlin M, Velazquez EJ. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. The New England journal of medicine. Dec ;359(23): Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elmfeldt D, Julius S, Menard J, Rahn KH, Wedel H, Westerling S. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet. Jun ;351(9118): Grossman E, Goldbourt U. Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial. Lancet. Aug ;352(9127):572; author reply Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ (Clinical research ed. 2009;338:b Arguedas JA, Perez MI, Wright JM. Treatment blood pressure targets for hypertension. Cochrane database of systematic reviews (Online). 2009(3):CD Sleight P. Clinical evidence from ONTARGET: the value of an angiotensin II receptor blocker and an angiotensin-converting enzyme inhibitor. Journal of hypertension. Jul 2009;27 Suppl 5:S Verdecchia P, Staessen JA, Angeli F, de Simone G, Achilli A, Ganau A, Mureddu G, Pede S, Maggioni AP, Lucci D, Reboldi G. Usual versus tight control of systolic blood pressure in non-diabetic patients with hypertension (Cardio-Sis): an open-label randomised trial. Lancet. Aug ;374(9689):

25 מתעדכנים רפואת עיניים גלאוקומה - חשיבות האבחון המוקדם למניעת עיוורון סימני המחלה ידועים אך יש צורף לחשוף אותם ומכאן החשיבות הגדולה באבחון מוקדם של מחלת הגלאוקומה בקרב האוכלוסיה בכלל ובבני 40 פלוס בפרט פרופ' דני געתון ג לאוקומה היא קבוצת מחלות שהמשותף להן הוא פגיעה בעצב הראייה המלווה בנזק בשדה הראייה. הגלאוקומה הנפוצה ביותר היא הגלאוקומה פתוחת הזווית, המכונה גם גלאוקומה כרונית. זוהי מחלה כרונית, איטית, מתקדמת ולפחות בשלביה הראשונים היא חסרת תסמינים כמעט לחלוטין. שכיחות הגלאוקומה הכרונית היא יותר מ- 90 אחוז מכלל סוגי הגלאוקומות וזוהי מחלה המהווה את אחת הסיבות המובילות לעיוורון בעולם, תופעה ששכיחותה מגיעה לכאחוז עד שני אחוזים בכלל האוכלוסיה ולכעשרה אחוזים בעשורים המתקדמים של החיים. 1 הפגיעה במחלה היא בדרך כלל איטית ופרוגרסיבית וכל נזק שנגרם הוא בלתי הפיך. הגברת המודעות למחלה חשובה כיוון שניתן לעצור את נזקי המחלה וככל שנצליח להאט את התקדמותה מוקדם יותר, כך נמנע נזק בלתי הפיך לראייה. חשיבות הזיהוי המוקדם המחלה פוגעת באיבר מטרה ברור וכיוון שדרוש נזק רב של אובדן סיבי עצב הראייה לפני הופעת נזק תפקודי, היינו בשדה הראייה, האתגר הוא לזהות מוקדם ככל האפשר שמדובר בנזק גלאוקומטוטי )Glaucomatous Optic Neuropathy) GON ולהתחיל טיפול שמטרתו תהיה מניעת התקדמות או עיכוב התקדמות הנזק בעצב הראייה ומניעה או עיכוב הופעת נזק לשדה ראייה. 2 בגלאוקומה נגרם נזק לעצב הראייה המתבטא באובדן מתמשך של סיבי העצב. סיבים אלה הם אקסונים שמקורם בתאי הגנגליון הפזורים ברשתית. ידוע כי יש רזרבה גדולה בעצב הראייה וכי דרוש איבוד של כ- 50 אחוז מהסיבים של העצב עד אשר יופיע נזק משמעותי לשדה הראייה. עובדה זו יוצרת למעשה חלון זמן ארוך שבו עלול להופיע נזק לעצב הראייה וזאת ללא הופעת נזק בשדה הראייה. חלון זמן זה מהווה כיום אתגר חשוב על מנת לאתר ולזהות אותם נבדקים אשר להם נגרם נזק מוקדם עוד לפני הופעת נזק בשדה הראייה, מצב המכונה לאחרונה בשם,Pre-Perimetric Glaucoma היינו מצב של נזק מורפולוגי במבנה עצב הראייה ללא נזק פונקציונלי בשדה הראייה. במחלת הגלאוקומה מאבד החולה תחילה את החלקים ההיקפיים ביותר של שדה הראייה אך ככל שהמחלה מתקדמת, הנזק עלול לפגוע יותר ויותר גם במרכז הראייה. עם טיפול מתאים, במרבית המקרים, יכול האבחון המוקדם למנוע או לעכב משמעותית נזק נוסף. 6-3 אמצעי האבחון כדי לאתר את הגלאוקומה בשלביה הראשונים, מתמקדים בשלושה נתיבים עיקריים: נתיב אחד הוא המראה המורפולוגי של עצב הראייה בכל עין. נתיב שני הוא איתור מידת הנזק התפקודי של עצב הראייה, כפי שהוא מתבטא בבדיקות שדה הראייה, ונתיב שלישי הוא ריכוז כל הנתונים, כולל גורמי הסיכון הידועים לפתח את המחלה והבנת הסיכוי של הנבדק לחלות בגלאוקומה בשנים הקרובות. בדיקה יסודית של העיניים על ידי מומחה יכולה לאתר את ממצאי המחלה הראשונים ולאבחנה בשלביה ההתחלתיים ולמנוע בכך נזק מתקדם של סיבי העצב. בבדיקה הקלינית יכול המומחה לבחון את מבנה עצב הראייה ולתאר את מצבו מבחינת הרכב ומראה סיבי העצב ושל שכבת סיבי העצב. 7 הדמיית עצבי הראייה - לראש עצב הראייה בגלאוקומה יש מראה אופייני, עם הידקקות של הרקמה העצבית בהיקף העצב והגדלה של השקע, או הקיעור, המרכזי שלו.)Cupping( את השינויים הללו ניתן להעריך על ידי בדיקה קלינית אך גם עם מספר מכשירים המספקים הדמיה קלינית של ראש עצב הראייה ושל הרקמה העצבית שסביבו. 8 בשנים האחרונות חלה התקדמות משמעותית בפיתוח מכשור לגילוי מוקדם של גלאוקומה המבוסס על זיהוי מדויק יותר של השינויים החלים במבנה עצב הראייה. רובם של מכשירי ההדמיה פועלים באמצעותי קרן לייזר שבעזרתה ובאמצעות מחשב נערך מיפוי מדויק של עצב הראייה תוך חישוב ורישום מדדים שונים במבנה התלת ממדי של העצב. אחד מהמכשירים המתקדמים בתחום זה הוא ה- OCT )Optical Coherence Tomography( הנמצא בשימוש הולך ומתקדם בעולם וגם בישראל ובעזרתו מתאפשרת מדידה כמותית של עובי 36

26 מתעדכנים רפואת עיניים השכבה העצבית שנותרת לאחר פגיעה בגלאוקומה. מכשירים נוספים הנמצאים בפיתוח קליני הם ה- HRT )Heidelberg Retinal Tomography( וה- Polarimeter Scanning Laser )כגון מכשיר ה- GDx (. מכשירים אלה מאפשרים סיוע משמעותי הן באבחון והן במעקב אחר הגלאוקומה. בשנים הקרובות אנו מצפים לשיפור נוסף ביכולת ההדמיה הקלינית של רקמות אלו, תוך הישענות רבה יותר על הממצאים המתקבלים מהן. הערכה תפקודית של עצב הראייה - הדרך העיקרית שבה ניתן להעריך את נזקי תפקוד הראייה של העצב בגלאוקומה היא על ידי בדיקת שדות הראייה. בבדיקה זו יושב הנבדק מול מכשיר המקרין נקודות שונות במרחב שדה הראייה של כל עין. על החולה להגיב לנקודות אלו כאשר הוא רואה אותן וכך נבנית מפת שדה הראייה שלו, תוך מיפוי מדויק למדי של חוסרים בשדה כתוצאה ממחלת הגלאוקומה. הבדיקה הסטנדרטית שעליה מסתמכים זה שנים רבות היא הבדיקה הממוחשבת בעזרת אור לבן, הנקראת הבדיקה האוטומטית Standard( SAP.)Automated Perimetry לבדיקה זו יש מספר בעיות הנובעות מעצם היותה בדיקה סובייקטיבית, הנשענת על מידת שיתוף הפעולה של הנבדק ומכאן השונות הרבה הקיימת בין בדיקות חוזרות של אותו נבדק. בעיה נוספת היא חוסר רגישות טובה דיה לגילוי נזק מוקדם של הגלאוקומה בשלב מוקדם. שיפורים בתוכנת הבדיקה, כמו תוכנת ה- SITA,)Swedish Interactive Thresholding Algorithm) הביאו לקיצור משמעותי של משך הבדיקה, תוך עלייה משמעותית בשיתוף הפעולה של הנבדקים, אפילו המבוגרים שבהם, ובכך גם לעלייה באמינות הבדיקה. במקביל, פותחו טכניקות חדישות הפועלות במנגנונים שונים מבדיקת ה- SAP הרגילה. שתי הטכניקות הנמצאות בשימוש קליני הן FDP Short( ו- SWAP )Frequency Doubling Perimetry(.)Wavelength Automated Perimetry בדיקות אלו מאפשרות גילוי חסר תפקודי בשלב מוקדם יותר של המחלה ומציעות גם קיצור משך הבדיקה. אחד האתגרים בחקר ובפיתוח אמצעים לבדיקת שדה הראייה הוא לא רק לאפשר אבחון מדויק יותר של הגלאוקומה אצל רופא העיניים, אלא גם להוות כלי יעיל ומהיר במסגרת של בדיקות סקר באוכלוסיה. טכניקת ה- FDP נמצאה נוחה מאוד ועם ספציפיות גבוהה, תוך ביצוע בדיקות קצרות ומהימנות יחסית בכלל ובמסגרת בדיקות סקר בפרט. יחד עם זאת, לא ברור עדיין עד כמה יכול ה- FDP לזהות נזק גלאוקומטוטי לפני שדה הראייה הרגיל.)SAP) בדיקת לחץ תוך עיני - על מנת לזהות את הנמצאים בסיכון גבוה לפתח גלאוקומה נבדקו במסגרת מחקר אמריקאי 9 רחב היקף גורמי הסיכון לגלאוקומה בקרב בעלי לחץ תוך עיני )לת"ע( מוגבר, Hypertension).OHT (Ocular במחקר זה תמונה 1. בדיקת שדה ראייה עם נזק גלאוקומטוטי מתקדם תמונה 2. בדיקת לחץ תוך עיני עם טונומטר גולדמן תמונה 3. צילום ראש עצב הראייה עם גלאוקומה נעשה ניסיון לזהות ולהגדיר נבדקים אשר יפתחו גלאוקומה לעומת אלה שלא יפתחו את המחלה במשך מספר שנים. הבדיקה נעשתה על ידי השוואת מאפייני הנבדקים בעלי לחץ תוך עיני גבוה שלא טופלו ואשר לא פיתחו גלאוקומה, לעומת אלה שפיתחו את המחלה. מחקר זה הראה מספר מאפיינים בקרב אלה שפיתחו את המחלה בסבירות גבוהה, שעיקרם הוא: גיל מבוגר יותר, לחץ תוך מה חדש... מכוני מחקר מכון למדעי התרופה בבית הספר לרוקחות של האוניברסיטה העברית בבית הספר לרוקחות של האוניברסיטה העברית נחנך המכון למדעי התרופה, היחידי מסוגו בישראל. "הכשרת דור העתיד של מדענים מובילים בתחום מדעי התרופה היא משימה לאומית", אמר פרופ' ישראל רינגל, מנהל בית הספר לרוקחות שיכהן כראש המכון החדש. לדבריו, המכון הוקם במטרה לענות על הבעיות המורכבות והרבגוניות שעימן נדרשים חוקרים העוסקים בפיתוח תרופות להתמודד כיום. "המכון יעודד יצירה של קבוצות מחקר רב תחומיות במטרה לקדם מצוינות מדעית ולפתור בעיות מורכבות בתחום, ישתף פעולה עם תעשיית הפרמצבטיקה ביוזמות חדשות ויתרום מהידע ומהניסיון של חוקריו". החוקרים במכון למדעי התרופה הם בעלי מוניטין בינלאומיים בפיתוח תרופות וגישות חדשות למתן ולביות תרופות Drug(,)Delivery למגוון מחלות כמו סרטן וסוכרת ולבעיות הקשורות בהזדקנות, בניוון עצבי, בנזקים למוח, באלרגיה ובהתמכרויות לסמים. במהלך השנים הוקמו 13 חברות הזנק )סטארט-אפ( שהתבססו על מחקרים של בית הספר לרוקחות באוניברסיטה, פותחו ונרשמו יותר מ- 200 פטנטים, שהם יותר מ- 25 אחוז מכלל הבקשות המאושרות לפטנטים של האוניברסיטה העברית. עד כה, ארבע תרופות חדשניות )בהן אקסלון שמשווקת על ידי חברת נוברטיס וההכנסות ממכירותיה היו 815 מיליון דולר( שפותחו על ידי חוקרים מבית הספר לרוקחות שווקו על ידי חברת יישום. 38

27 מתעדכנים רפואת עיניים עיני גבוה יותר, קיעור גדול יותר בעצב הראייה, עובי קרנית דק יותר וערך גבוה יותר הלקוח מתוך בדיקת שדה הראייה, אף אם אין נזק מובהק המצביע על המחלה. במסגרת אותו מחקר הוכח כי עובי הקרנית המרכזי )Corneal Thickness Central) CCT הוא בעל משמעות בסיכון לפתח גלאוקומה. לחץ תוך עיני תקין אצל מרבית האוכלוסיה נע בין מילימטר כספית. הלחץ בעין משתנה באופן פיזיולוגי לפי שעות היום, כאשר בשעות הבוקר המוקדמות הוא לרוב גבוה יותר. על מנת להגדיר במדויק יותר את נתוני הלחץ התוך עיני אצל הנבדק, מבצעים "עקומת לחץ יומית" שבה מודדים לחץ בעין מדי שלוש שעות, החל משעות הבוקר המוקדמות עד לשעות אחר הצהריים והערב. מדידת לחץ תוך עיני נעשית באמצעות מספר מכשירים, כמה מהם אלקטרוניים. המדויק מכולם הוא מכשיר הטונומטר הוותיק על שם גולדמן המורכב על גבי מכשיר מנורת הסדק Lamp( )Slit אצל רופא העיניים. בעזרת מכשיר זה מפעילים על הקרנית כוח עד כדי השטחה של פניה הקדמיות ומכאן הכינוי של הפעולה אפלנציה או Applanation.Tonometry יכולת ההשטחה היא פונקציה של ההתנגדות מתוך העין ועל סמך יכולת זו ניתן לקבל מדד של לחץ בעין בערכים של מילימטר כספית. קרנית בעלת עובי שונה באופן ניכר מהממוצע קלה יותר )אם היא דקה( או קשה יותר )אם היא עבה( להשטחה. מכשיר מדידת הלת"ע ע"ש גולדמן פותח למדידת לת"ע למטופלים עם ממוצע CCT של 550 מיקרון. כל סטייה מממוצע זה עלולה להוביל לטעות במדידה או בחישוב הלת"ע. במטופל עם CCT נמוך מהממוצע, היינו בעל קרניות דקות, יימדד לת"ע נמוך יותר מהלת"ע הקיים. בנבדק עם CCT גבוה מהממוצע, היינו קרניות עבות, הלת"ע הנמדד יהיה גבוה מהקיים. על כן, יש צורך לדעת את עובי הקרנית כדי להתחשב בערכי הלת"ע. המשמעות המעשית מכך היא שיש לבדוק את עובי הקרנית בכלל ובנבדקים עם לחץ תוך עיני מוגבר בפרט, כדי לקבל מושג על מידת הלחץ האמיתי השורר בעינו של הנבדק. כך משמשת בדיקת עובי הקרנית כמדד נוסף בגיבוש הערכת הסיכון הכוללת לפתח גלאוקומה. {רשימה ביבליוגרפית} מודל ניבוי מודל ניבוי המסוגל לחשב את הסיכוי לפתח גלאוקומה נבנה על ידי קבוצת רופאים מקליפורניה, בראשותו של פרופ' ויינרב. זהו מודל המנבא את סיכויי המעבר של מטופל עם OHT לגלאוקומה והוא מעריך את הסיכון לפתח גלאוקומה במשך חמש שנים למטופלים עם,OHT ללא טיפול. לפי מודל זה ניתן ניקוד ספציפי לכל משתנה אשר הוגדר כגורם סיכון ועל פי שיטת שקלול מתמטית מתקבלת תוצאה באחוזים של סבירות לפתח גלאוקומה. ככל שהסיכון לפתח גלאוקומה באדם עם לחץ תוך עיני מוגבר עולה, כך קיימת הצדקה רבה יותר לטפל בו. מודל חישוב הסיכון עבר תיקוף באוכלוסיה והוא מקובל כיום ככלי עזר לרופא העיניים בהחלטה על הצורך בטיפול בנבדקים עם לחץ תוך עיני גבוה ללא סימני גלאוקומה. המודל המנבא עוזר בזיהוי חולים עם לת"ע בעלי סיכון לפתח גלאוקומה אשר יזדקקו לטיפול וגם את אלה אשר להם סיכון נמוך לפתח גלאוקומה ואשר אינם זקוקים לטיפול. בנוסף לגורמי הסיכון אשר חשיבותם הודגשה במחקר זה, ידוע כיום על גורמי סיכון נוספים המובאים בחשבון לקראת אבחנה של חולה גלאוקומה או של חשוד לגלאוקומה Glaucoma(.)Suspect גורמי הסיכון המובאים כיום בחשבון כוללים: לת"ע מוגבר, עובי דק של מרכז הקרנית, גיל מבוגר, גזע שחור, סיפור משפחתי, מיופיה גבוהה )קוצר גבוה(, סוכרת, יתר לחץ דם, תופעות וסקולריות כגון מיגרנות, תופעת רנו ועוד. הסיבה לכך שגורמים וסקולריים נכללים אף הם במסגרת גורמי הסיכון למחלה נעוצה בכך שחלק ניכר מכלל חולי הגלאוקומה הם עם לחץ תוך עיני התחלתי )לפני תחילת טיפול( תקין או אף נמוך מהרגיל. מצב זה נקרא.(Normal Tension Glaucoma) NTG יש תיאוריות רבות להבנת הפתוגנזה של קבוצת חולים זו, אשר מתבטאת בנזק גלאוקומטוטי לכל דבר, אך כנראה שלא נגרמת עקב לחץ מכאני בעין. ייתכן שהנזק נגרם כאן עקב שינויים בזרימת הדם לראש עצב הראייה, שינויים בפרפוזיה ואף מצבים איסכמיים בדרגות שונות חשוב לזכור כי קיימת גלאוקומה עם לחץ תוך עיני מוגבר וגם כזו עם לחץ תוך עיני תקין ואף נמוך. גם מבחינת הלחץ התוך עיני, יש מצבים מעניינים. ידוע לנו על נבדקים עם לחץ תוך עיני גבוה אשר אין להם כלל סימנים של מחלת גלאוקומה. כלומר, למרות שאצל אנשים אלה זוהו לחצים מוגברים בעיניים, הרי לא נראים סימנים של נזק במבנה עצב הראייה, קרי אין אובדן של סיבי עצב הראייה ואין נזק מלווה המתבטא בשדות הראייה. בנוסף, קיימים גם מקרים עם לחץ תוך עיני תקין או נמוך ואשר אצלם יכולה, כפי שצוין לעיל, להופיע גלאוקומה. נתונים אלה מביאים בשנים האחרונות לשינוי תפישה מהותי בכל הקשור להגדרת מחלת הגלאוקומה. אם בעבר היינו מגדירים את המחלה כבעלת שלוש צלעות: האחת - לחץ תוך עיני מוגבר, השנייה - נזק לעצב הראייה והשלישית - נזק בשדה הראייה, הרי שבשנים האחרונות הוסרה צלע אחת מהגדרת המחלה. הלחץ התוך עיני כבר לא נכלל יותר בהגדרת המחלה, אלא כגורם סיכון למחלה. לחץ תוך עיני תקין ואף נמוך אינו מהווה ערובה לכך שלא תוכל להתפתח גלאוקומה אצל הנבדק. לחץ תוך עיני תקין רק מציין בפני רופא העיניים כי גורם סיכון זה אינו נמצא אצל הנבדק שלפניו. מכאן הצורך בבדיקת עיניים מלאה, גם למי שלו לחץ תוך עיני תקין, על מנת לאתר או לשלול ממצאים המעידים על מחלת הגלאוקומה. לסיכום, המחקרים העדכניים בתחום הגלאוקומה הצעידו אותנו קדימה בהבנת גורמי הסיכון שבהם יש להתחשב בעת אבחון גלאוקומה מצד אחד ומצד שני, בפיתוח אמצעים לזיהוי נזק מורפולגי ותפקודי של עצב הראייה - איבר המטרה של הגלאוקומה. ממצאי המחקרים והרחבת הארסנל הטיפולי יעזרו לנו בעתיד לשמור טוב יותר על התפקוד הוויזואלי ועל איכות החיים של חולי הגלאוקומה. אין ספק כי החידושים ופריצות הדרך בקבוצת מחלות זו הם רבים, אך עדיין רב הנסתר על הגלוי בגלאוקומה. יחד עם זאת, ברור לנו כי הגברת המודעות לקיומה של מחלה זו באוכלוסיה בכלל ובקרב משפחות עם חולי גלאוקומה בפרט היא קריטית לעצירה או להאטה מוקדמת של תהליכי נזק בלתי הפיכים בראייה. 12 פרופ' דני געתון, מנהל מכון הגלאוקומה של שירותי בריאות כללית בתל אביב, רופא בכיר במערך העיניים של המרכז הרפואי רבין 1. Quigley HA, Number of people with glaucoma worldwide. Br J Ophthalmol, 1996;80: Alward WLM, Medical management of glaucoma. N Engl J Med, 1998;339: Klein BE, Klein R & Linton KL, Intraocular pressure in an American community: the Beaver Dam Eye Study. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1992;33: Sommer A, Tielsch JM, Katz J & al, Relationship between intraocular pressure and primary open angle glaucoma among white and black Americans. The Baltimore Eye Survey. Arch Ophthalmol, 1991;109: Drance SM, Glaucoma: A look beyond intraocular pressure. Am J Opthalmol, 1997;123: Shin DH, Bielik M, Hong YJ & al, Reversal of glaucomatous optic disc cupping in adult patients. Arch Ophthalmol, 1989;107: Ritch R, Shields BM & Krupin T, The Glaucomas. 2nd ed. Mosby-Year Book Inc. St. Louis. 1996: Grant W & Burke J, Why do some people go blind from glaucoma? Ophthalmology, 1982;89: The Ocular hypertension treatment Study (OHTS). Arch Ophthalmol 2002;120: Chung HS. et al. Vascular Aspects in the Pathophysiology of Glaucomatous Optic Neuropathy. Surv Ophthalmol 43 Suppl1:S43-50, Collaborative Normal Tension Glaucoma study. Am J Ophthalmol 1998;126: The Advanced Glaucoma Intervention Study (AGIS). Am J Ophthalmol 2000;130:

28 מתעדכנים השתלות עקרונות הטיפול האימונוסופרסיבי במושתלי איברים 42

29 השתלת איברים היא הצעד הראשון. הצעד השני, שמירה על האיברים, מלווה בטיפול תרופתי ארוך ובלתי נפסק לאורך כל החיים 43 ד"ר אלכסנדר יוסים, משה ישראלי ה יסטוריית ההשתלות החלה למעשה בשנת 1954, אז הושתלה הכליה הראשונה. ההתקדמות בשיטות כירורגיות אפשרה את השתלות האיברים הראשונות בשנות ה- 50 וה- 60 של המאה הקודמת, אולם פריצת הדרך הממשית והחשובה ביותר בתחום השתלות האיברים אירעה כ- 20 שנה מאוחר יותר בזכות המצאתן של תרופות מתקדמות לדיכוי התגובה החיסונית. בשנות ה- 90 הוחל השימוש בקשת רחבה ומגוונת של תרופות מדכאות חיסון, שמסוגלות למנוע ולטפל בתגובת "דחיית שתל". התחלת השימוש בתרופות אלו הביאה לשיפור ממשי בהשתלות האיברים, הן בטווח הקצר והן בטווח הארוך. כיום, שיעור השרידות לאחר שנה אחת בהשתלת כליה מגיע לכ- 95 אחוז ובאיברים אחרים, כגון לב כבד או לבלב, ל- 85 אחוז. השתלת איברים מקובלת כיום כשיטת הטיפול המועדפת במצבי כשל סופני של איברים חיוניים ולמקרים מסוימים של גידול בכבד. עם העלייה הדרמטית במספרם של חולים החיים שנים ארוכות לאחר ההשתלה, עולה במידה ניכרת החשיפה והמגע היומיומי של רופאי משפחה ורופאי הרפואה הראשונית עם מושתלי איברים. הטיפול והמעקב אחרי אוכלוסיה זו הם מורכבים יותר מאשר אלה באוכלוסיה רגילה. בנוסף למעקב הרפואי השגרתי בהיבטים שאינם קשורים להשתלה, על הרופא המטפל מוטלת חובה נוספת של מעקב אחרי ממאירויות ומחלות כרוניות שונות שהשלכותיהן על המושתל הן פועל יוצא של הטיפול התרופתי הכרוני לדיכוי מערכת החיסון. הואיל ורוב רופאי המשפחה ורופאי הרפואה הראשונית חסרים הכשרה פורמלית בתחום ההשתלות, מטרת מאמר זה היא לסקור את התרופות העיקריות המשמשות כיום לדיכוי מערכת החיסון לאחר השתלת איברים, על מנת לסייע במעקב ארוך טווח אחרי מטופלים שעברו השתלה. עקרונות בטיפול מדכא החיסון לעומת השיטות הכירורגיות האחידות לביצוע הפעולה של השתלת האיבר, קיים מגוון גדול של תרופות מדכאות חיסון )איור 1( שניתן לשלבן באינסוף צירופים ופרוטוקולים. הגישה המקובלת בנוגע לטיפול מדכא החיסון לאחר השתלה מבוססת על שימוש בתכשירים ו/או מינונים גבוהים יותר של תרופות נוגדות דחייה בשלב הראשוני שלאחר ההשתלה )שלב האינדוקציה(. בשלב זה לרוב נעשה שימוש בנוגדנים כנגד כדוריות הדם הלבנות בשילוב מינונים גבוהים של תרופת "יסוד" מסוג מעכב קלצינאורין,)calcineurin inhibitor( CNI כגון טקרולימוס או ציקלוספורין tacrolimus,(,)cyclosporine בשילוב קורטיקוסטירואידים ובתוספת תרופה המדכאת שגשוג תאים mycophenolate mofetil כגון:,)antiproliferative(.MPA-myfortic או cellcept בשלב מאוחר יותר, לאחר ההשתלה, מתבסס הטיפול מדכא החיסון על תרופת "יסוד" מסוג CNI או מסוג mtor inhibitor כגון ראפאמיצין (rapamycin( או אברולימוס )everolimus( בשילוב עם קורטיקוסטירואידים ובתוספת תרופה המדכאת שגשוג תאים. בדחייה חריפה של השתל מטפלים בשתי תרופות: סטרואידים ונוגדנים כנגד לימפוציטים globulin(.)antithymocyte אבן הבסיס של הטיפול נוגד הדחייה החריפה הוא הסטרואידים שמטרתם למנוע שחרור IL-1 ממאקרופאגים ולחסום ייצור של IL-2 על ידי לימפוציטים מסוג T, בנוסף להשפעתם לדיכוי דלקת. המינון המקובל של סטרואידים בעת דחייה חריפה הוא של 5 מ"ג/ק"ג ליום למשך שלושה עד חמישה ימים, ולאחר מכן הפחתה מדודה של המינון אל הרמה השגרתית. הטיפול בסטרואידים אכן מצליח להפוך ולתקן כ אחוז ממקרי הדחייה החריפה. הנוגדנים כנגד לימפוציטים מיועדים להיצמד לכל תאי T ו/או B בדם ההיקפי על מנת להביא לסילוקם על ידי ליזיס או פאגו-ציטוזיס. השימוש בנוגדנים אלה נעשה לרוב רק לטיפול בדחיות שאינן מגיבות לטיפול בסטרואידים מפאת היבטים של עלויות הטיפול ותופעות הלוואי. תופעות הלוואי השכיחות של תרופות מדכאות חיסון כוללות זיהומים חיידקיים, זיהומים שמקורים בנגיפים, רעילות כלייתית )nephrotoxicity( שעלולה להביא לכדי כשל כלייתי סופני, סוכרת, היפרליפידמיה, יתר לחץ דם, מחלות קרדיווסקולריות, אוסטיאופורוזיס, פגיעה עצבית, פגיעות המטולוגיות שונות ובהן אנמיה, לויקופניה ו/או טרומבוציטופניה וכן סיכון מוגבר להתפתחות או להישנות של ממאירות. האסטרטגיה המקובלת לשימוש בטיפול מדכא חיסון הוא יצירת תמהיל משולב של תרופות מדכאות חיסון באופן שיביא ליעילות מרבית ולנזק מזערי ככל האפשר. מאמצים גדולים נעשים על מנת "לתפור" חבילת טיפול אישית לכל חולה באופן שימזער ככל האפשר אפשרות של דחיית השתל, יקטין ככל שניתן את תופעות הלוואי המזיקות וימנע באופן מרבי מחלה או תמותה שמקורן בטיפול מדכא חיסון. טיפול האינדוקציה טיפול האינדוקציה נעשה בשלב הראשוני ביותר, מיד לאחר ההשתלה, ובו משתמשים לרוב בנוגדנים פולי- קלונאליים כנגד לימפוציטים )thymoglobulin( או בנוגדנים מונוקלונאליים כנגד הקולטן CD-25 על פני הלימפוציטים daclizumab(.)basiliximab, טיפול המבוסס על נוגדנים מאפשר להימנע לגמרי או להפחית את המינון של CNI ובכך להקטין את הסכנה לפגיעה כלייתית. תופעות הלוואי האפשריות של הטיפול מבוסס הנוגדנים הפוליקלונאליים הן: חום, צמרמורות, טרומבוציטופניה, לויקופניה, המוליזיס, תעוקה נשימתית ואנאפילקסיס. לעומת זאת, טיפול בנוגדנים מונוקלונאליים גורם למעט מאוד תופעות לוואי ובהן אירועים לא שכיחים של תגובת יתר )אלרגיה(. מדכאי קלצינאורין (Calcineurin inhibitors) CNIs קבוצה מרכזית של תרופות מדכאות חיסון שבהן נעשה שימוש לאחר השתלת איברים היא משפחת התרופות מדכאות קלצינאורין, Calcineurin( CNIs.)inhibitors שתי התרופות המוכרות ביותר בקבוצה זו הן הציקלוספורין ]CsA[( )cyclosporine והטקרולימוס [TAC](..)tacrolimus תרופות מקבוצה זו מדכאות את התגובה החיסונית באמצעות עיכוב החלבון קלצינאורין המהווה גורם מרכזי בייצור של ציטוקינים כגון IL-2 המעורבים בשפעול תאים לימפוציטים מסוג T. דיכוי חלבון הקלצינאורין גורם לעצירת התגובה החיסונית כנגד השתל הזר המכוונת על ידי תאי T. רובם המכריע של המטופלים לאחר השתלת איברים נוטלים אחת משתי התרופות הללו לאורך כל חייהם. לרוב התרופה ניטלת פומית אחת ל- 12 שעות. כיום נעשה מאמץ לפתח נוסחה חדשנית לשחרור מושהה של טקרולימוס בדרך שתאפשר נטילת התרופה אחת ל- 24 שעות. המינון לכל חולה נקבע באופן אישי ומבוסס על בדיקת תקופתית של רמות התרופה בדם. בתקופה הראשונית שלאחר ההשתלה נעשה מאמץ לקיים רמה גבוהה יחסית של תרופה בדם המושתל על מנת להתמודד עם הסיכון המוגבר לדחיית השתל. בשלבים מאוחרים יותר נעשה מאמץ לשמר רמות נמוכות יחסית של התרופה בדם על מנת למנוע ככל האפשר תופעות לוואי לא רצויות שנגרמות על ידי התרופות. רמות ציקלוספורין המומלצות בתקופה הראשונית הן כ ננוגרם/מ"ל, ורמות של ננוגרם/מ"ל בתקופה המאוחרת יותר. רמות

30 מתעדכנים השתלות Fig. 1. Principles of clinical immunosupppressive protocols Fig. 2. Metabolic interactions that increase CNI levels Fig. 3. Metabolic interactions that decrease CNI levels Fig. 4. Nonmetabolic interactions with CNIs טקרולימוס מבוקשות בתקופה הראשונית הן 15-5 ננוגרם/מ"ל ולאחר מכן נעשה מאמץ לשמר רמות טקרולימוס של כ- 5 ננוגרם/מ"ל. בגלל ה"חלון הטיפולי" הצר של תרופות אלו, יש לנקוט במשנה זהירות במעבר בין גירסאות גנריות שונות של תרופות.CNI תופעות הלוואי השכיחות בטיפול ב- CNI הן היפרקלמיה, יתר לחץ דם, פגיעה עצבית )מכאבי ראש וצמרמורות עד פרכוסים( ופגיעה כלייתית, בשעה שאי ספיקה כלייתית ומחלות קרדיווסקולריות מהוות גורמי תחלואה ותמותה עיקריים. טיפול בציקלוספורין נמצא קשור יותר לאירועים של דיסליפידמיה ופגיעה בחניכיים ולעומת זאת, טיפול בטקרולימוס נמצא כקשור יותר לשכיחות סוכרת. בנוסף, טיפול בטקרולימוס גורם לשכיחות נמוכה יותר של אירועי דחייה. אי לכך, טיפול בטקרולימוס הוא נפוץ יותר לעומת הטיפול בציקלוספורין. מעכבי TOR קבוצה נוספת של תרופות מדכאות חיסון שהשימוש בהן לאחר השתלת איברים הולך ומתרחב היא קבוצת מדכאי,TOR כגון Sirolimus ו- everolimus. תרופות חדשניות אלו מדכאות את השגשוג של לימפוציטים מסוג T על ידי עיכוב מחזור התא. נטען שהן יעילות דיין על מנת לשמש כמרכיב המרכזי בטיפול מדכא הדחייה, וזאת מבלי לגרום לפגיעה הכלייתית השכיחה בעת שימוש ב- CNI. לפיכך, ההתייחסות לתרופות סירולימוס ואברולימוס היא כאל תחליף למשפחת ה- CNI, למרות שפעמים משתמשים בהן בשילוב עם מינון נמוך של.CNI תופעות הלוואי העיקריות כתוצאה משימוש במעכבי TOR הן פרוטאינוריה, פריחה, דיסליפידמיה, ציטופניה, עיכוב באיחוי הפצעים וכיבים בפה. בנוסף נמצא קשר בין טיפול בתרופות אלו לבין התפתחות דלקת ריאות איטר- סטיציאלית נדירה אך קטלנית. תרופות מדכאות שגשוג תאים Antiproliferative agents הטיפול התרופתי לאחר השתלת איברים כולל לרוב גם שימוש בקבוצת תרופות שמטרתן לדכא את יכולת השגשוג של תאי מערכת החיסון. התרופות המוכרות בקבוצה זו הן: Azathioprine, (mycophenolate mofetil) MMF ו- MPA.(mycophenolic acid) תרופות אלו שייכות למשפחת התרכובות האנטי מטבוליטיות אשר מעכבות את תהליך ייצור הנוקלאוטידים בתא ובכך מביאות לעיכוב השגשוג של לימפוציטים מסוג T ו- B. התרופות האנטי מטבוליטיות אינן מסוגלות להביא לבדן למידה מספקת של דיכוי התגובה החיסונית ולכן השימוש בהן נעשה בדרך כלל בצמידות לתרופות נוספות לדיכוי חיסוני. הטיפול ב- MMF וב- MPA הוא לרוב ארוך טווח. הניסיון המצטבר מצביע על כך שטיפול מתמשך בהן מאפשר הפחתת מינוני CNI ובכך מביא לשיפור בתפקוד הכלייתי. לעומת זאת, השימוש כיום בתרופה Azathioprine הוא מזערי. תופעות הלוואי השכיחות של MMF ו- MPA הן דיכוי מח העצם, לויקופניה והשפעות על דרכי העיכול כגון שלשולים, בחילה, כאבי בטן וכו'. לאחרונה דווחו מספר מקרים שבהם טיפול ב- MPA הביא לפגיעה בתפקוד כדוריות הדם האדומות aplasia(.)pure red cell קורטיקוסטירואידים בשבועיים הראשונים שלאחר ההשתלה נעשה, בדרך כלל, שימוש במינונים גבוהים של קורטיקוסטרואידים )פרדניזון או פרדניזולון(. בשבועות ובחודשים שלאחר מכן, המינון מופחת למינימום או שהטיפול מופסק לחלוטין. במרבית המרכזים הרפואיים נעשה מאמץ להפחית או להימנע כליל 44

31 מתעדכנים השתלות 46 מטיפול בקורטיקוסטרואידים אצל מושתלי איברים, מתוך מטרה להימנע מתופעות הלוואי ארוכות הטווח ובהן סוכרת, יתר לחץ דם, היפרליפידמיה ואוסטיאופניה. אף על פי כן, כ- 80 אחוז מאוכלוסיית המושתלים עדיין מטופלת בסטרואידים, מרביתם במינון המקובל של 5 מ"ג ליום. רעילות ותגובות בין-תרופתיות רעילות תרופתית עלולה להיגרם כתוצאה ממינון גבוה מדי של התרופות TAC, CsA ו- sirolimus מאחר שיש להן חלון טיפולי צר יחסית )איורים.)4-2 שני המסלולים המטבוליים האחראיים על פירוק תרופות מסוג CNI הם ציטוכרום 450-P 3A4 ו- P-glycoprotein. יש תרופות שמסוגלות להאיץ או לחלופין לעכב את המסלול התוך-תאי של ציטוכרום 450-P 3A4 ובכך מסוגלות להאיץ או להאט את המטבוליזם של תרופת ה- CNI )איור 1(. החלבון הממברנאלי P-glycoprotein אחראי על הובלה של תרכובות תרופתיות רבות אל תוך התא ומשפיע על ספיגת התרופות במעיים ועל פינויין בכבד ובכליה. מכאן נובעת החשיבות של הימנעות משימוש בכל תרופה אחרת שעלולה להשפיע על פעילות חלבון זה. לדוגמה, ידוע כי מתן התרופה Carvedilol גורם לעלייה משמעותית ברמות CNI בסרום בהיותו מעכב של המסלול המטבולי של.P-glycoprotein תגובות בין-תרופתיות נוספות שיש להימנע מהן כוללות טיפול ב- allopurinol שעלול לגרום לעלייה מסוכנת ברמות של התרופות מדכאות שגשוג התאים )בעיקר,)azathioprin תרופות נוגדות דלקת מסוג NSAIDs שמסוגלות לעודד גרימת נזק כלייתי כתוצאה מעלייה ברמות CNI וכן,spironolactone שגם היא עלולה לגרום לתופעות רעילות כתוצאה מעודף.CNI לעומתן, רשימת תרופות שבדרך כלל ניתן להשתמש בהן אצל מושתלי איברים ללא חשש מפני תגובות בין-תרופתיות כוללת את התרופות הבאות: amlodipine, nifedipine,,clonidine מעכבי,ACE חוסמי,receptor angiotensin II AT1 חוסמי ביתא לטיפול ביתר לחץ דם )למעט המלצות שימושיות כתוצאה מהחלון הטיפולי הצר של תרופות ה- CNI, יש להימנע משימוש מקביל בתרופות שעלולות להשפיע על המטבוליזם של ה- CNI או שעלולות להחמיר את הרעילות שלהן. בכלל זה יש להימנע מכל תרופות ממשפחת NSAIDs או כל תרופה שהמטבוליזם שלה נעשה באמצעות אותו מנגנון מטבולי כמו זה של התרופות מדכאות החיסון )P450 3A4 cytochrome או.)P-glycoprotein לפני נתינת הוראה לכל תרופה חדשה מכל סוג שהוא, יש לבחון את האפשרות לתגובות בין-תרופתיות. בעת פגיעה בתפקוד הכלייתי, בהעדר עדות לדחייה או לזיהום, יש לשקול הפחתה של מינון ה- CNI. יש להגיע לאופטימיזציה של הטיפול בסוכרת וביתר לחץ דם על מנת למנוע המשך פגיעה בכליה. אצל חולה המטופל ב- CNI, יש להימנע משימוש ב- verapamil, diltiazem או carvedilol במסגרת טיפול ביתר לחץ דם. כל שאר התרופות נגד יתר לחץ דם ניתנות לשימוש. יש להפנות לייעוץ נפרולוגי להערכה ולבחינה של טיפול כנגד פגיעה כלייתית בכל מקרה של: בדיקת שתן לא תקינה )נוכחות חלבונים או דם בשתן(. ירידה מהירה בתפקודי כליה - BSA.MDRD GFR < 60 ml/min/1.73 m2 טיפול תרופתי בדיסליפידמיה עלול לגרום לתגובות בין-תרופתיות חמורות. סטטינים שונים simvastatin( )atorvastatin, lovastatin, גורמים לאינטראקציה לא רצויה עם תרופות ה- CNI, ולעומתם סטטינים הידרופיליים, כגון pravastatin או,Fluvestatin לא יגרמו לתגובה כזו. סקר ממאירויות ומעקב אחריהן צריך להתבצע על פי הנהלים וההמלצות Fig. 5. Major Side effects of immunosuppresive agents Fig. 6. Vaccines that are safe to give to immunosuppresive patients or household contacts המוכרות בשגרה הקלינית הטיפולית. על מושתלים הסובלים מ- PSC או מ- colitis pan-ulcerative לעבור בדיקת קולונוסקופיה שנתית עם ביופסיות מרובות. חובה על כל מושתלי האיברים לעבור בדיקה דרמטולוגית שנתית מקיפה וכן יש להדריכם על אודות הגנה והימנעות מפני חשיפה לשמש. ההתמודדות עם ממאירויות תלויות נגיפים )כגון: sarcoma, Kaposi s )anogenital lesions,ptld מחייבת הפחתה משמעותית במינון מדכאי החיסון על מנת לאפשר טיפול יעיל בממאירות. מומלץ לשקול המרת הטיפול מ- CNI לראפאמיצין או ל- everolimus. ממאירויות אחרות כגון סרטן השד, ריאה, מעי הגס או בלוטת הערמונית, אינן שכיחות מאוד בקרב מושתלי איברים ודורשות התאמה מינימלית של הטיפול מדכא החיסון. מומלץ לעודד מניעת הריון באמצעים המקובלים בשנה הראשונה שאחרי השתלת איברים ומומלץ לסייע בתכנון המשפחה למושתלים בגילאי הפוריות. תרופות ממשפחת מדכאי שגשוג התאים עלולות לגרום לפגיעה בפוריות ולפיכך יש לשקול את השימוש בהן במידה שקיים תכנון עתידי להריון. בפגיעה בתפקוד המיני הזכרי ניתן לטפל בדרכים המקובלות. יש לעודד שילוב פעילות גופנית אירובית בשגרת החיים מוקדם ככל האפשר לאחר ההשתלה. מומלץ להימנע מפעילות גופנית הכרוכה במאמץ שרירי הבטן בחצי השנה הראשונה לאחר ההשתלה על מנת להימנע מהיווצרות בקע. יש לעודד חזרה לעבודה ולשגרת החיים לאחר החלמת פצע הניתוח ובמידה שהמטופל מסוגל לבצע את הפעילויות היומיומיות הנדרשות ממנו.

32 metformin, sulfonylureas,.)carvedilol thiazolidinediones לטיפול בסוכרת, תרופות אנטי מיקרוביאליות ובהן כל סוגי הפנצילין,,cephalosporins, quinolones, sulfonamides חומרים אנטי פטריתיים לטיפול עורי )לא כולל לשימוש אוראלי( וכן gabapentin ו- evetiracetam. עקב תגובות בין-תרופתיות בין CNI לבין סטטינים או,ezetimibe יש להשתמש בתרופות אלו להפחתת ליפידים במינונים נמוכים יחסית תוך כדי מעקב זהיר מאוד אחרי רמות ה- CNI בסרום ותופעות הלוואי שלהן. תכשירים נרקוטיים הם בטוחים לשימוש ולעומתם שתייה של מיץ אשכוליות עלולה להיות מסוכנת מאחר שהוא מגביר בצורה מסוכנת את רמות CNI בגלל חסימתו של אנזים CYP3A4 במעיים. תופעות לוואי והיבטים נוספים מחלות קרדיווסקולריות - מחלות קרדיווסקולריות מהוות גורם התמותה השכיח ביותר בקרב מושתלי איברים. גורמי סיכון עיקריים למחלות קרדיווסקולריות הם עישון, יתר לחץ דם, רמות גבוהות של כולסטרול כללי ו- LDL, רמות נמוכות של,HDL סוכרת, גיל מתקדם ומין זכרי. בכך, גורמי הסיכון הללו דומים מאוד לגורמי הסיכון בקרב האוכלוסיה הכללית. מעבר לכך, ההשתלה עצמה מגבירה את הסיכון למחלות אלו מפאת השפעת הטיפול מדכא החיסון על הגורמים הללו כפי שמפורט מטה )איור 5(. סוכרת - מושתלי איברים נמצאים בסיכון גבוה באופן משמעותי לעומת האוכלוסיה הכללית לפתח סוכרת. לא פעם סוכרת מסוג 2 קיימת אצל המטופל עוד בטרם ההשתלה, אולם הטיפול מדכא החיסון שלאחר ההשתלה עלול לגרום לסיבוכים נוספים במצב הסוכרת והפיכתה לסוכרת תלויית אינסולין. אצל מושתלי איברים, הסוכרת מגבירה את הסיכון למחלות קרדיווסקולריות, למחלות בכלי דם ולפגיעה בשרידות השתל. ממאירויות - השכיחות של התפתחות ממאירויות חדשות novo( )de אצל מושתל איברים גבוהה פי שלושה עד ארבעה לעומת האוכלוסיה הכללית בכל סוגי הסרטן. בסוגים מסוימים של ממאירויות עוריות ולימפומות, רמת הסיכון של מושתלי איברים גבוהה פי כמה מאות לעומת האוכלוסיה הכללית. הגורמים להתפתחות ממאירויות בתקופה שלאחר ההשתלה הם התרופות מדכאות החיסון ועלייה בשיעור זיהומים בנגיפים אונקוגניים כגון.EBV מחלות זיהומיות - זיהומים אצל המושתל עלולים להיגרם מחיידק, פטריה, פרוטזואה או נגיף. נגיפים שמסוגלים בעצמם להיות בעלי השפעה אונקוגנית ומדכאת חיסון הם גורמים מרכזיים בתחלואה ובתמותה לאחר השתלת איברים. מטופל שעבר השתלת איברים מועד להיפגע מזיהום נגיפי מעצם היות המערכת החיסונית שלו מדוכאת באמצעות התרופות שבהן הוא מטופל. פתוגנים ומיקרואורגניזמים שאינם מסכנים אנשים בעלי מערכת חיסון תקינה עלולים לגרום לזיהומים חמורים וקשים אצל מושתלי איברים. הנגיפים העיקריים שגורמים לזיהומים אצל מושתלים הם נגיף ה- EBV,,CMV נגיף BK )פוליומה(, נגיפי ההרפס-סימפלקס, נגיפי הרפס-זוסטר ונגיפי דלקות הכבד )הפטיטיס(. לאור הסיכון המוגבר ללקות בזיהומים, כל מושתלי האיברים מטופלים בתרופות נוגדות זיהום בשלושת-ששת החודשים הראשונים שלאחר ההשתלה ובהן תרופות,anti CMV anti Pneumocystis וכן.valganciclovir מעבר לכך, מומלץ לחסן מושתלי איברים נגד מחלות נוספות כגון שפעת ודלקת ריאות. באיור מס' 6 ניתן פירוט של רשימת החיסונים שניתן לתת למטופל לאחר השתלת האיברים, כאשר הוא מטופל בתרופות מדכאות חיסון. דחייה כרונית - דחייה כרונית היא שם כולל לתופעות של נזק מצטבר לשתל כתוצאה מפגיעה בכלי הדם סביב השתל והצטלקות הרקמות של השתל או סביבתו. לרוב, הטיפול התרופתי מדכא החיסון אינו מסוגל לשקם נזקים שנגרמו כתוצאה מדחייה כרונית, אלא אם כן הנזק עצמו נגרם כתוצאה מטיפול לא מתאים בתרופות מדכאות החיסון. לרוב, דחייה כרונית מלווה גם בפגיעה בתפקודי הכליה כתוצאה מנזק שנגרם מהתרופות מדכאות החיסון. פרסומים מדעיים מהעת האחרונה מצביעים על כך שטיפול בסירולימוס )sirolimus( מפחית את השכיחות של דחייה כרונית )הצטלקות של האיבר( לעומת זו שדווחה בעת טיפול המבוסס על ציקלוספורין. מעקב ובקרה אחרי לחץ דם, טיפול בהיפרליפידמיה ושליטה בסטטוס הסוכרתי מסוגלים לסייע לשימור ארוך טווח של שתל מתפקד. פוריות - המידע העדכני העומד לרשותנו מצביע על שכיחות נמוכה מאוד של פגיעה בעוברים אצל מושתלים המטופלים בציקלוספורין, טקרולימוס וסטרואידים. אף על פי כן, בכל הנוגע למעקב הריון, יש להתייחס לנשים מושתלות כאל בעלות סיכון גבוה. תופעה מוכרת היא שתינוקות שנולדים למושתלי איברים הם קטנים בגודלם יחסית לשלב ההריוני. בנוסף, מידע ראשוני מצביע על כך שאצל אם המטופלת ב- MMF עלולה להיגרם פגיעה חמורה בהתפתחות העוברית. לגבי השפעת התרופה סירולימוס על הפוריות, קיים מידע המבוסס על דיווחים מעטים אודות שכיחות יתר של אזוספרמיה בקרב מושתלים זכרים. לסיכום, השגת דיכוי חיסוני אפקטיבי וארוך טווח אצל מושתלי איברים, על מנת להגיע לשרידות מיטבית של המטופל ושל השתל, ממשיכה להיות אתגר טיפולי ניכר. פיתוחם של חומרים יעילים לדיכוי מערכת החיסון, כגון TAC ו- MMF, הביא לשיפור משמעותי בתוצאות ההשתלות בטווח הקצר ובטווח הארוך. כיום, האתגר הגדול ביותר בטיפול במושתל איברים אינו עוד במניעת דחייה חריפה של השתל כי אם במניעת התפתחותה של דחייה כרונית מאוחרת ובשימור תוחלת ואיכות החיים של המטופל. שיפור ארוך טווח במצבו של המושתל אינו תלוי אך ורק בטיפול מדכא החיסון שאותו הוא מקבל אלא גם בהתחשבות בגורמים נוספים כגון מחלות קרדיווסקולריות ותפקודי כליה. ד"ר אלכסנדר יוסים,MD מנהל יחידת מחקר, מחלקת השתלות איברים, המרכז הרפואי רבין. משה ישראלי,MSc חוקר, המעבדה לסיווג רקמות, המרכז הרפואי רבין 1. Ekberg H, Bernasconi C, Tedesco-Silva H, Vítko S, Hugo C, Demirbas A, Acevedo RR, Grinyó J, Frei U, Vanrenterghem Y, Daloze P, Halloran P. Calcineurin inhibitor minimization in the symphony study: observational results 3 years after transplantation. Am J Transplant Aug;9(8): Budde K, Glander P. Pharmacokinetic principles of immunosuppressive drugs. Ann Transplant. 2008;13(3): Chadban S, Morris R, Hirsch HH, Bunnapradist S, Arns W, Budde K. Immunosuppression in renal transplantation: some aspects for the modern era. Transplant Rev (Orlando) Oct;22(4): Ingelfinger JR, Schwartz RS. Immunosuppression--the promise of specificity. N Engl J Med Aug 25;353(8): Halloran PF. Immunosuppressive drugs for kidney transplantation. N Engl J Med Dec 23;351(26): Erratum in: N Engl J Med Mar 10;352(10):1056. {רשימה ביבליוגרפית} 6. EBPG Expert Group on Renal Transplantation. European best practice guidelines for renal transplantation. Section IV: Long-term management of the transplant recipient. IV.10. Pregnancy in renal transplant recipients. Nephrol Dial Transplant. 2002;17 Suppl 4: EBPG Expert Group on Renal Transplantation. European best practice guidelines for renal transplantation. Section IV: Long-term management of the transplant recipient. IV.6.1. Cancer risk after renal transplantation. Post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD): prevention and treatment. Nephrol Dial Transplant. 2002;17 Suppl 4:31-3, EBPG Expert Group on Renal Transplantation. European best practice guidelines for renal transplantation. Section IV: Longterm management of the transplant recipient. IV.5.2. Cardiovascular risks. Arterial hypertension. Nephrol Dial Transplant. 2002;17 Suppl 4:

33 מתעדכנים המטולוגיה טיפולים חדשים בלוקמיה מיאלואידית כרונית הדור השני והשלישי של התרופות ל- CML מבטיח סיכוי טוב לחולים בשל היכולת להיקשר בצורה ספציפית לתאים חולים שעברו מוטציה ד"ר רונית גוריון ל וקמיה מיאלואידית כרונית - למ"כ leukemia( )Chronic myeloid - תוארה לראשונה בשנת 1845 על ידי Hugh Bennet והיא הלוקמיה הראשונה שאופיינה על ידי שינוי כרומוזומלי הידוע ככרומוזום פילדלפיה. שינוי זה הוא תוצאה של טרנסלוקציה בין הזרועות הארוכות של כרומוזומים 9 ו- 22. למ"כ כוללת שלושה שלבים: שלב כרוני, שלב מואץ )Accelerated( ומשבר בלסטי. הטיפול בלמ"כ עבר שינוי מהפכני בשנים האחרונות עם הכנסתה לשימוש של התרופה Imatinib )או בשמה המסחרי גליבק( המהווה אבטיפוס לטיפולים ממוקדים. קליניקה כ- 90 אחוז מהחולים מאובחנים בשלב הכרוני של המחלה אחוז מהחולים הם א-תסמיניים ומתגלים בבדיקת דם אקראית. ב- 70 אחוז מהחולים, שהם תסמיניים באבחנה, התסמינים הנפוצים ביותר הם: עייפות, ירידה ביכולת ביצוע מאמץ, ירידה במשקל, אי נוחות בטנית והרגשת תיאבון מוקדמת )בשל הגדלת טחול( במשך מספר שבועות-חודשים טרם האבחנה. בבדיקה גופנית נמצא חיוורון וטחול מוגדל בכ אחוז מהחולים. בספירת דם נמצאת נויטרופיליה עם תאים מיאלואידים לא בשלים בדם פריפרי, לפחות למחצית מהחולים יש ספירה לבנה > 100,000 תאים לבנים לממ"ק. בזופיליה ואאוזונופיליה הן נפוצות. ציטוגנטיקה וביולוגיה מוליקולרית אצל למעלה מ- 90 אחוז מחולי למ"כ תאי מח העצם מכילים כרומוזום פילדלפיה )9;t22), אשר הוא תוצאה של טרנסלוקציה בין שני הכרומוזומים. טרנסלוקציה זו גורמת למעבר אונקוגן ABL מכרומוזום 9 לכרומוזום 22, שם הוא מתחבר לגן BCR ליצירת אונקוגן כימרי,.Bcr-abl כיוון שמדובר בטרנסלוקציה מלאה, קטע מכרומוזום 22 עובר לכרומוזום 9, כך שכרומוזום פילדלפיה עצמו הוא למעשה כרומוזום 22 מקוצר. האונקוגן הכימרי הזה משועתק ל- mrna ומתורגם לחלבון תפקודי בעל משקל מולקולרי של 210 קילו-דלתון ( Bcr-abl p210(. חלבון זה פועל כאנזים טירוזין קינאז שמזרחן מספר תוצרים ציטופלזמתיים. פעילותו כטירוזין 50

34 51 קינאז גורמת לשינויים בתהליכי התא הכוללים עידוד התרבות והתמיינות, הגברת הידבקות ועיכוב מוות תאי מתוכנת. התוצאה היא שלתאים חיוביים ל- Bcr-abl קיים יתרון הישרדותי על פני תאי אב אחרים ולבסוף הם השולטים במח העצם. בדיקת )Fluorescence in situ hybridization( FISH נעשית על ידי היברידיזציה של מקטעי דנ"א המכילים את הגנים בעלי העניין BCR) ו- ABL ( המסומנים בחומר פלואורוסנטי לכרומוזומי התא. בדיקת FISH היא בעלת רגישות של איתור תא נגוע בין תאים בריאים. בדיקת RT-PCR היא טכניקה אשר מאפשרת זיהוי כמויות קטנות של תעתיקי BCR-ABL עד לרגישות של תא חולה ב- 106 תאים בריאים. שתי הבדיקות משמשות לאבחנת המחלה ולמעקב אחרי מחלה שארתית. שיטת RT-PCR כמותית היא השיטה הרגישה ביותר לזיהוי ולכימות מחלה שארתית.)Minimal residual disease( טיפול - Imatinib זהו הטיפול הממוקד הראשון, אשר מעכב את חלבון ה- Bcr-abl על ידי קשירה לאתר קישור ה- ATP של החלבון ובכך מונע את זרחון החלבון והופך אותו לבלתי פעיל. למרות שתרופה זו מעכבת פעילות של טירוזין קינאז שמקודד על ידי ABL תקין, טיפול זה אינו מלווה בתופעות לוואי משמעותיות.,Imatinib שאושר על ידי ה- FDA במאי 2001, היא אחת התרופות שאושרו במהירות הגבוהה ביותר על מינהל המזון והתרופות האמריקאי. כיום משמשת התרופה כקו טיפול ראשון סטנדרטי בלמ"כ. מחקרים Phase I/II הראו את יעילותה בחולים שלא סבלו או היו עמידים לאינטרפרון ובחולים בשלב המואץ. מחקר III),IRIS (Phase שתוצאותיו דווחו לראשונה ב- 2003, השווה טיפול ב- Imatinib וטיפול בשילוב של אינטרפרון אלפא ו- Cytarabine ב- 1,061 חולים חדשים עם למ"כ. המחקר הראה יתרון ל- Imatinib בהשוואה לזרוע השנייה במספר פרמטרים: שיעור הפוגה המטולוגית מלאה, שיעור הפוגה ציטוגנטית משמעותית ומלאה, משך הזמן עד להתקדמות המחלה וסבילות לטיפול. אפילו חולים שהיו בקבוצת סיכון גבוהה )על פי מודלים פרוגנוסטים, כגון מדד )Sokal השיגו הפוגה ציטוגנטית משמעותית ב אחוז בזרוע שטופלה ב- Imatinib. הערכה של הפוגה מולקולרית )על ידי בדיקת PCR ל- Bcr-abl ( כשנה לאחר תחילת הטיפול הראתה יתרון ל- Imatinib. 39 אחוז מהחולים בזרוע זו השיגו הפוגה מולקולרית מלאה בהשוואה לשני אחוזים בזרוע של אינטרפרון ו- Cytarabine. יש לציין כי שיעור ההפוגה המולקולרית הולך ועולה עם משך הטיפול ב- Imatinib. כיום, במעקב של 72 חודשים נמצא כי 65 אחוז מהחולים עדיין מטופלים בתרופה, 97 אחוז השיגו הפוגה המטולוגית מלאה, 89 אחוז השיגו הפוגה ציטוגנטית משמעותית עם הישרדות של 91 אחוז. תופעות הלוואי של Imatinib הן ברובן נסבלות, כגון, ציטופניה, בצקת פריפרית, הפרעות במערכת העיכול, תפרחות והפרעה בתפקודי כבד אשר חוזרת לנורמה עם הפסקת השימוש בתרופה. במקרים רבים ניתן לחדש את התרופה ללא חזרה של הרעילות, אך במקרים אחרים יש להתייחס לכך כאי סבילות ולהציע לחולה תרופות חדשות המעכבות טירוזין קינאז. יש לציין כי היה דיווח על עשרה חולים אשר טופלו ב- Imatinib במינונים גבוהים ופיתחו אי ספיקת לב. אולם, סדרות גדולות של חולי למ"כ מטופלים ב- Imatinib הראו כי שיעור אי ספיקת לב היה דומה לשיעור באוכלוסיה הכללית. עם הרחבת השימוש ב- Imatinib הופיעו מקרים של עמידות לתרופה. מרבית מקרי העמידות הנרכשת הם תוצאה של מוטציה נקודתית באזור הקישור לתרופה. במקרים אחרים נצפה ביטוי יתר של הגן ה- Bcr-abl. עמידות ל- Imatinib זוהתה כגורם עיקרי לכשלון התרופה בחולים בשלב הכרוני. העלאת מינון, שילוב תרופות נוספות, תרופות חדשות אשר מעכבות טירוזין קינאז או השתלת מח עצם אלוגנאית הן דרכים אפשריות להתגבר על העמידות לתרופה. תרופות דור שני של מעכבי טירזין קינאז - במחקרים הקליניים )AMN107 )השם Nilotinib מדובר בנגזרת של Imatinib שעברה שינויים כדי להגביר את אפיניות הקשירה לאתר קישור ה- ATP של החלבון.Bcr-abl בדומה ל- Imatinib, גם Nilotinib נקשרת לצורה הלא פעילה של החלבון, אך לעומת,Imatinib תרופה זו היא פוטנטית פי ומתגברת על מרבית המוטציות העמידות ל- Imatinib, למעט T315I ו- Y253H. בנוסף לכך, PDGF-R גם מעכבת חלבונים אחרים כגון nilotinib (platelet dependent growth factor receptor) ו- c-kit. במחקרים phase I/II התרופה ניתנה לחולים עם כשלון או עם אי סבילות ל- Imatinib, עם הפוגה המטולוגית מלאה במרבית החולים ושיעור הפוגה ציטוגנטית משמעותית בכ- 50 אחוז מהחולים לאחר שישה חודשי מעקב. תופעות לוואי עיקריות שנצפו הן: ציטופניה, תפרחות, עלייה בערכי ליפאז ותפקודי כבד והארכת.QT במחקרים קליניים )BMS )השם Dasatinib מעכב Abl קינאז השונה מ- Imatinib בכך שהוא יכול להיקשר לצורה הפעילה והבלתי פעילה של החלבון. כמו כן הוא מעכב של משפחת הקינאזות מסוג Src ו- Lyn ולכן מיוחס כמעכב דואלי. Dasatinib הוא פוטנטי פי 300 מ- Imatinib ונמצא יעיל כנגד מרבית המוטציות העמידות, למעט T315I מה חדש... מינויים אורלי לבון-לוטם מונתה לפסיכולוגית הראשית של המרכז לבריאות הנפש טירת כרמל אורלי לבון-לוטם, סגנית פסיכולוג ראשי, שבשנה האחרונה מילאה בפועל את תפקיד הפסיכולוג הראשי במרכז לבריאות הנפש טירת כרמל, זכתה במכרז ומונתה לפסיכולוגית הראשית של המרכז ועומדת בראש צוות של 18 פסיכולוגים בכירים, מומחים ומתמחים. לבון-לוטם, פסיכולוגית קלינית בכירה, מומחית, מדריכה בפסיכותרפיה ובדיאגנוסטיקה, חברה במכון לפסיכואנליזה בת זמננו, היא שותפה ב- 12 השנים האחרונות לצוות הבכיר של המרכז לבריאות הנפש טירת כרמל. עם זאת, לבון-לוטם רואה חשיבות בכך שעבודת הצוות מבוססת על חשיבה פסיכואנליטית, המאפשרת התבוננות מעמיקה והבנה של הדינמיקה התוך-נפשית של המטופל, ובכך תרומתה המשמעותית לבניית תכנית טיפולית עבורו. לבון-לוטם מדגישה את תרומתם הייחודית של הפסיכולוגים בתוך המערך המטפל של בית החולים וציינה כי שמה לה למטרה למצב את מקומם של הפסיכולוגים ולהעצים את השיח הבין-מקצועי, כדי להוסיף ולתרום לרווחת המטופלים. מנהל חדש למחלקה האורתופדית בבית החולים כרמל ד"ר צבי כהן, ששימש עד לא מכבר כמ"מ מנהל מחלקה אורטופדית א' בבית החולים איכילוב בתל אביב, מונה למנהל המחלקה האורתופדית בבית החולים כרמל. הוא מחליף את פרופ' משה רופמן ששימש בתפקידו משנת 1982 ופורש כעת לגימלאות. ד"ר כהן שירת בצבא כלוחם בחטיבת גולני וסיים לימודי רפואה בהצלחה ברומא, איטליה. 24 שנה עבד במחלקה אורתופדית א' בבית החולים איכילוב, בתשע השנים האחרונות שימש כסגן מנהל המחלקה ולאחרונה כמ"מ מנהל המחלקה. בנוסף לתפקידו כסגן מנהל מחלקה ניהל ד"ר כהן את השירות לכף הרגל והקרסול, נחשב למומחה בהשתלת מפרקי מרפק, ירך, ברך, קרסול ובוהן וכף רגל ומטפל בטראומה מורכבת של הגפיים התחתונות. "אני רואה אתגר גדול בניהול מחלקה במרכז רפואי שעוסק בעיקר בניתוחים אלקטיביים", אומר ד"ר כהן עם כניסתו לתפקיד. "אני מתכנן לפתח יחידות קיימות וחדשות, תוך שימת דגש על מקצועיות, יעילות, שיתוף פעולה הדוק עם שאר המחלקות וראיית החולה-המטופל במרכז העשייה".

35 מתעדכנים המטולוגיה טבלה 1. תרופות, שימושים וחלבוני מטרה תרופה שימוש עמידות אפיניות חלבוני מטרה ו- F317L. התרופה אושרה לשימוש על ידי ה- FDA בשנת 2006 לאחר מחקרים phasei/ii אשר הראו תגובה משמעותית בקרב חולים העמידים או בעלי אי סבילות ל- Imatinib. תופעות לוואי עיקריות כוללות ציטופניה, הפרעות במערכת העיכול, תפרחות, בצקת פריפרית והופעת תפליט פלאורלי ופריקרידאלי, אשר לרוב חולף עם הפסקת השימוש בתרופה. תרופות נוספות שנמצאות במחקר הן: bosutinib )מעכב,(abl src ו- Inno-406 )מעכב abl ו- lyn (. תרופות דור שלישי של מעכבי טירזין קינאז כיוון שמעכבי טירוזין קינאז דור ראשון ושני אינם פעילים כנגד תאי למ"כ המכילים מוטציה מסוג MK-0457 פותחו תרופות דור שלישי, כגון:,T315I - מעכב אורורה קינאז, אשר יעיל גם כנגד תאי למ"כ המכילים את המוטציה T315I ו- ON מולקולה קטנה החוסמת את אתר הקשירה של.abl גישה טיפולית Imatinib הוא הטיפול הראשוני בחולי למ"כ בשלב הכרוני. מקובל לתת מינון סטנדרטי של 400 מ"ג לכל החולים. ניתן לשקול השתלת מח עצם אלוגנאית מאח מתאים בסיווג רקמות בילדים ובחולים שהם בסיכון גבוה לפי מדדים פרוגנוסטים )כגון )SOKAL ובסיכון נמוך להשתלה )לפי EBMT.)SCORE לאחר התחלת טיפול עם,Imatinib יש לבצע בדיקה ציטוגנטית על ידי בדיקת קריוטיפ )בדיקת כרומוזומים לנוכחות כרומוזום Bcr-abl, kit, PDGFR-A, PDGFR-B T315I, Y253H, F317L ועוד Imatinib קו ראשון בחולי למ"כ פי T315I, Y253H קו שני, במקרה של חוסר סבילות או חוסר תגובה מספיקה ל- Imatinib Bcr-abl, PDGFR, KIT, EPHB4 Bcr-abl, Src, kit, PDGFR-A, PDGFR-B Nilotinib Dasatinib {רשימה ביבליוגרפית} פי 300 T315I, F317L קו שני, במקרה של חוסר סבילות או חוסר תגובה מספיקה ל- Imatinib פילדלפיה( ובדיקת FISH כל שישה חודשים. כמו כן יש לבצע בדיקה מולקולרית על ידי PCR מדי שלושה חודשים. תגובה אופטימלית היא השגת הפוגה המטולוגית מלאה )כלומר, נרמול ספירת הדם( בתוך שלושה חודשי טיפול, השגת הפוגה ציטוגנטית משמעותית )נוכחות כרומוזום פילדלפיה >35 אחוז מהתאים בבדיקת קריוטיפ( בתוך שישה חודשי טיפול, השגת הפוגה ציטוגנטית מלאה )היעלמות כרומוזומם פילדלפיה( בתוך 12 חודשים והשגת הפוגה מולקולרית משמעותית )0.1%<PCR( בתוך 18 חודשי טיפול. לחולים אשר הוגדרו כבעלי חוסר סבילות ל- Imatinib, ניתן להציע תרופות מעכבות טירוזין קינאז מהדור השני: dasatinib או.nilotinib לחולים אשר השיגו תגובה תת אופטימלית ל- Imatinib או כישלון, ניתן להציע במקרה הראשון העלאת מינון ה- Imatinib או תרופות מעכבות טירוזין קינאז מהדור השני, או במקרה האחרון, תרופות מהדור השני בלבד. ניתן לשקול השתלה אלוגנאית בחולים שנכשלו עם Imatinib או עם תרופות המעכבות טירוזין קינאז מהדור שני. בחולי למ"כ בשלב המואץ או במשבר בלסטי, ניתן אמנם להתחיל טיפול עם Imatinib אך במינונים גבוהים יותר מהמקובל בשלב הכרוני. אמנם חלק מהחולים מגיב, אך בדרך כלל מדובר בתגובה קצרת מועד, ולפיכך בחולים אלה יש לפעול בהזדמנות הראשונה להגעה להשתלה מח עצם אלוגנאית. ד"ר רונית גוריון המכון ההמטולוגי ומרכז דוידוף, בית החולים בילינסון, מרכז רפואי רבין מה חדש... מחקרים השתלת תאי גזע עובריים עיכבה ניוון רשתית העין חוקרים מבית החולים האוניברסיטאי הדסה עין כרם מדווחים כי תאי רשתית המכילים פיגמנט, אשר פותחו מתאי גזע עובריים אנושיים והושתלו בעיניים של חיות הסובלות מניוון רשתית, הצליחו לשמר את מבנה ותפקוד הרשתית ולעכב את ניוונה. הממצאים, שהתפרסמו בכתב העת המדעי היוקרתי,Cell Stem Cells מהווים התקדמות משמעותית לקראת שימוש עתידי בהשתלת תאי גזע למניעת ניוון הרשתית הקשור בגיל, מחלה הגורמת למיליוני אנשים ברחבי העולם לאבד את ראייתם. את המחקר מובילים פרופ' בנימין ראובינוף, מנהל המרכז לחקר תאי גזע עובריים אנושיים בבית החולים האוניברסיטאי הדסה עין כרם ופרופ' אייל בנין, מנהל המרכז למחלות ניווניות של הרשתית והמאקולה במחלקת העיניים בהדסה. פרופ' ראובינוף, פרופ' בנין ועמיתיהם בהדסה פיתחו במעבדה תנאים ייחודיים ליצירת תאי פיגמנט של הרשתית מתאי גזע עובריים. הם גילו שויטמין,)Vitamin - Nicotinamide( B3 וחלבון שמתווך הבשלה של תאי גזע )A )Activin גרמו לתאי הגזע העובריים להבשיל לתאי פיגמנט של הרשתית. משהושתלו תאי הפיגמנט בעין של חולדה הסובלת מניוון רשתית בשל חוסר תפקוד תאי הפיגמנט, הם הצליחו לעכב את התקדמות הפגיעה במבנה ובתפקוד הרשתית. המחלה נגרמת בשל התנוונות ותמותה של תאי רשתית המכילים פיגמנט. שכבת תאים זו מצויה בין תאי הרשתית, שקולטים ומגיבים לגירויי אור, נקראים פוטורצפטורים ומאפשרים ראייה, לבין כלי הדם המזינים אותם. שכבת תאי הפיגמנט מספקת תמיכה חיונית לפוטורצפטורים של הרשתית. חוסר תפקוד, ניוון ותמותה שלהם הם גורמים ראשיים בהתפתחות מחלות ניוון רשתית, אובדן ראייה ועיוורון הקשור בגיל המבוגר וכן בתת סוגים אחרים של ניוון הרשתית. "למרות שמפתחים מגוון רחב של שיטות טיפוליות חדשניות לשם עיכוב התנוונות הרשתית הקשור בגיל, לצערנו המציאות היא שחולים רבים מאבדים את ראייתם", אומר פרופ' ראובינוף. "השימוש בתאי גזע עובריים אנושיים כמקור לחידוש שכבת תאי הפיגמנט המנוונים יוצר אפשרות ממשית לעצירת התפתחות המחלה". "הממצאים שלנו הם צעד חשוב לקראת שימוש בתאי גזע עובריים להשתלה, לשם חידוש תאי פיגמנט מנוונים במטופלים הסובלים מניוון של הרשתית הנובע מחסר תפקוד תאי הפיגמנט", סיכם פרופ' בנין. 1. Goldostone J. How I treat chronic myeloid leukemia in imatinib era. Blood 2007; 110 (8): Baccarani M, Sagilo G, Goldman J, Hochhaus A, Simonsson B et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2006:108 (6): Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, Donato N, Nicoll J et al. Dasatinib in imatinib resistant Philadelphia chromosome positive leukemias. Blood 2006; 354 (24): Kantarjian H, Gilles F, Wunderle L, Bhalla K, O'brien S et al. Nilotinib in imatinib resistant CML and Philadelphia positive leukemias. Blood (24): Ramirez P and DiPersio JE. Therapy options in imatinib failures. The Oncologist 2008; 13:

36 מתעדכנים רפואת משפחה הזכות לפרטיות של החולה ושל הרופא הזכות לפרטיות היא אחת מזכויות הבסיסיות של האדם, לצד הזכות לתנועה חופשית, הזכות למזון ומים נקיים והזכות לגישה לשירותי רפואה. הזכות לפרטיות נגזרת מהאוטונומיה של האדם - הזכות להחליט החלטות חופשיות לגבי עצמו פרופ' מיכאל וינגרטן ה מטופל התיישב ליד שולחני ובעוד ידיי כבר מרחפות מעל למקלדת, במקום להגיש לי את הכרטיס המגנטי, הוא אומר לי, אל תפתח את המחשב. אני רוצה לשוחח איתך היום, אבל אל תכתוב את זה בתיק, הוא מפציר בי. מדוע? כי זה עניין פרטי. אף אחד אינו רואה את התיק שלך חוץ ממני! אני עונה לו. אבל אני רוצה לדבר איתך היום לא על מחלה... כי אתה הרופא שלי ואתה מכיר אותי ואת מצבי ואת משפחתי. תחום הפרט הוא מרחב העבודה של רופא המשפחה. המפגש עם המטופל מתרחש בארבע עיניים, אין ביקור גדול עם צוות המחלקה, מה שעובר בין הרופא והחולה לא נשמע על ידי אחרים. החולה סומך שהרופא יכבד את פרטיותו. לפרטיות של החולה יש פנים שונות, אבל נתחיל בהתייחסות לפרטיותו של הרופא - כי אם הרופא אינו נהנה מפרטיות בעצמו, ספק אם הוא ישמור על פרטיותו של החולה. הצד של הרופא בשלב מוקדם מאוד בעבודתו הרפואית, הרופא לומד ששינה היא לא שינה וחופש הוא לא חופש. מותר להאיר את הרופא התורן בכל עת משנתו וכשצריך, אפשר להתקשר אליו גם כשהוא בחופשה. איזה רופא משפחה לא ענה לטלפון בכל מצב לא אפשרי? בבית, במיטה, בקניון, בנופש, בנסיעה, בחו"ל? חלק מהחוזה הלא כתוב בין הרופא והחברה הוא שהרופא מוכן להיות זמין בכל יום ובכל שעה כדי לענות על הצרכים הדחופים של החולים שלו. השאלה היא רק איך מוגדרים צרכים דחופים ומי זכאי להפריע לרופא. מוסכם שהפנייה לרופא מחוץ לשעות העבודה ומחוץ למקום עבודה מהווה הפרעה גם כשהיא מוצדקת. ההפרעה היא לפרטיותו. בתקופת הטלפוניה הבלתי מוגבלת, ובמיוחד בארץ הנייד הקדוש, זה מובן מאליו שאפשר להשיג את הרופא בכל עת ובכל זמן. הדואר האלקטרוני ויתר ערוצי התקשורת האלקטרונית פותחים עוד פתחים בגדר הפרטיות של הרופא. החשיפה הבלתי מוגבלת של הרופא להפרת פרטיותו היא אחד מגורמי השחיקה שלו. לכן חשוב לשלוט במידת האפשר על היקף ההפרעות. במסגרת העיסוק המקצועי שלו, הרופא מוותר ביודעין על זכותו לפרטיות רק באופן חלקי. הוא עדיין שומר על הזכות הזאת מעבר למינימום הנדרש לטובת החולים שלו - למשל, לגבי אנשים חולים שאינם בטיפולו כאשר יש להם שירותי רפואה אחרים זמינים, או לגבי צרכים לא דחופים של החולים שלו. הוא גם מגביל את צורת הגישה אליו - למשל, הוא לרוב אינו מעודד פנייה אישית לביתו, אלא רק בטלפון או במייל. גבולות ברורים עוזרים לו ולבני ביתו להתמודד עם הוויתור על הפרטיות המתחייב מהעיסוק ברפואת משפחה. הצד של החולה לעומת זאת, החולה אינו מוותר על זכותו לפרטיות כשהוא פונה לרופא והוא שומר על מלוא השליטה במה שהוא מעוניין ומוכן לחשוף בפני הרופא. עצם נוכחותו בחדרו של הרופא אינו מצדיק שאלות פולשניות בנושאים שאינם קשורים בבעיה שלשמה החולה פנה לרופא, אפילו הם קשורים בבריאותו בתחומים אחרים. הרופא נדרש להקשיב אך לא לחדור לתחום הפרט על ידי חקירות ותשאולים. ברור שהחולה יכול לסרב לענות, אך עצם הסירוב מסבך את היחסים עם הרופא. אם הרופא מרגיש מחויב להרחיב את היריעה מעבר למה ששייך לבעיה המוצגת, למשל בחיפוש אחרי דיכאון בלתי מאובחן, אלימות במשפחה, ירידה קוגניטיבית או הרגלי חיים לא בריאים, סביר להשאיר שאלונים בחדר ההמתנה ולהציע לחולים למלא ולמסור אותם לרופא, אם הם רוצים. הקשבה פעילה תגלה לרופא את מלוא הפרטים הגלויים והסמויים הנחוצים לאבחון וטיפול בבעיה המוצגת ואין כל צורך או הצדקה בתשאול שגרתי כדי למלא את המשבצות בתחומי בריאות אחרים. פנים נוספות לפרטיות החולה שיש לתת עליהן את 54

37 מה חדש... מחקרים תמצית המופקת מקקטוס מסייעת בשיפור מאפייני תסמונת מטבולית תמצית טבעית קפואה המופקת מצמח הקקטוס Parviflora( )Hoodia ואשר נלקחת במשך חודש ימים דרך הפה מסייעת בהורדה של רמות הסוכר בדם ובשיפור מאפייני התסמונת המטבולית Syndrome( )Metabolic אצל חולים במחלת הכבד השומני. כך גילו ד"ר מאיר מזרחי וד"ר גדי לאלזר מיחידת הכבד במרכז הרפואי האוניברסיטאי הדסה, בשיתוף עם ד"ר רפאל אהרון מחברת מעבדות המדבר Labs( )Desert מקיבוץ יוטבתה. זו הפעם הראשונה שבה הוכח כי תמצית מצמח זה היא בעלת יעילות בהורדת כמות השומן בכבד, שומן בדם ושיפור במאפייני סוכרת. ככל הידוע, זו הפעם הראשונה שבה מושג שיפור במחלת הכבד השומני באמצעות טיפול בהודייה פרוויפלורה ןזאת בנוסף להשפעה מדכאת התיאבון של ההודייה. החוקרים השתמשו בתמצית טבעית קפואה והביאו לשיפור מאפייני התסמונת המטבולית אצל עכברים עם מחלת הכבד השומני. "התוצאות שראינו עד כה פותחות כיוון חדש לטיפול במחלת הכבד השומני בהתבסס על חומרים טבעיים", אמר ד"ר לאלזר. החוקרים הציגו את ממצאיהם בכינוס השנתי של האגודה האמריקאית לחקר מחלות הכבד )AASLD( בבוסטון, ארצות הברית. 55 הדעת: הגישה המניעתית של בריאות הציבור דורשת חקירת המטופל לגבי הרגלי החיים וביצוע בדיקות לגילוי מוקדם. בעצם הפנייה למטופל על ידי רופא המשפחה יש מידה של כניסה לתחום הפרט בלי הזמנה ובוודאי כשמדובר ברדיפה עקשנית אחרי אנשים שלא ענו להזמנות לבוא ולהיבדק לצורך רפואה מונעת. מכובד יותר לפנות אל כל המטופלים הרשומים ולבקש מהם רשות לעקוב אחרי בריאותם מעבר לטיפול הרפואי השוטף, או לפחות לתת להם אפשרות סבירה לבקש מאיתנו לא להפריע להם. אסור היום להפיץ מסרים יזומים באי-מייל בלי לתת לנמענים את הבחירה למחוק את עצמם מרשימת התפוצה. כך צריך להיות גם ביחס של הממסד הרפואי לציבור המטופלים. הצד של הצוות רופא המשפחה אינו פועל לבד ומספר רב של אנשי צוות אחרים עלולים להזדקק לגישה לתיק הרפואי. בעבר, אמצעי התקשורת היו שיחה בעל פה או מכתב הפניה. בכל מקרה, המידע שעבר היה מספיק לצורך העניין ולא יותר. כאשר העברת המידע בין חברי הצוות נעשית באמצעות גישה לתיק הממוחשב, יהיו מצבים שמידע בלתי רלבנטי יתגלה שלא לצורך לאנשים אחרים, בניגוד לרצון החולה ובניגוד לטובתו. נעשים מאמצים היום לצבוע את המידע בתיק בצבעים שונים ולתת לכל אדם, חוץ מהרופא המטפל, גישה לרובד של מידע המתאים לצורך העניין בלבד. מידע רגיש ביותר יהיה זמין אך ורק לרופא המטפל, אלא אם כן הוא ביוזמתו מעביר אותו הלאה. מידע דמוגרפי ומידע חיוני, כמו רגישות לתרופות, יהיה זמין לכולם. כל מידע 1 אחר נצבע על ידי הרופא המטפל יחד עם החולה בהתאם למידת השליטה שרצוי להשליט בו. אנשי מינהל, אחיות, רופאים אחרים באותה מרפאה, רופאים יועצים, לכולם צרכים שונים במידת הגישה לתיק. בסופו של דבר, החולה רשאי למנוע הפצת כל מידע אודותיו פרט למה שנדרש על ידי החוק, כמו אותן מחלות מידבקות המחייבות דיווח למשרד הבריאות. זה נכון גם לגבי העברת מידע בתוך הצוות הרפואי - לא כל רופא זכאי לראות את התיק של כל אדם וזה נכון גם לגבי אחיות העובדות באותה מרפאה. ברוב המקומות עברו הימים של עבודת צוות אמיתית, צמד של רופא ואחות שטיפלו יחד בחולים המשותפים לשניהם, ולכן אין מקום להניח כמובן מאליו שהחולים מסכימים שכל מה שאומרים לרופא המטפל יהיה נגיש גם לאחיות המרפאה. פרטיות והתיק הממוחשב מי בדיוק רואה את התיק הממוחשב? בעבר, בימי תיקי הנייר, הכל היה נשאר אצל הרופא, או לפחות בתוך המרפאה, והגישה אל התיק דרשה נוכחות פיזית - פתיחת הדלת ופתיחת הארון. הגישה הפיזית הייתה מוגבלת למי שהחזיק את המפתחות וזו הייתה קבוצה קטנה ומוגדרת של אנשים שקל היה לזהותם ולשלוט בהם. מאוחר יותר, טרם ימי הרשת, הרשומה הממוחשבת הייתה ממוקמת על הדיסק הקשיח של מחשב הרופא. משחוברו המחשבים לרשת, הרופא כבר אינו יודע מי יכול לראות את תיקי החולים שלו, כולם או חלקים מהם. הנתונים הדרושים לשם אבטחת איכות נשארים מזוהים עם החולים על ידי מספרי הזהות ואינם רק נתונים סטטיסטיים אנונימיים. הבקרים של הקופות אמונים על סודיות רפואית, אך הרופא אינו יודע האם השימוש בנתונים הוא רק לצורכי אבטחת איכות או שמא יש בו גם מחקר. הקו המפריד בין שני התחומים לא תמיד ברור. הרופא גם אינו יודע למי עוד יש גישה לנתונים - כלכלנים, אנשי ניהול ושיווק. גרוע מזה, החולה אינו מודע כלל למידת ההפצה של המידע הרפואי שלו ולשימושים שנעשים בו. מידע הנראה שגרתי לגמרי לאנשי המוסד הרפואי יכול להיחשב רגיש ביותר בעיני החולה. אבחנות כמו סוכרת, אסתמה או סרטן, ייתכן שיש חולים שאינם מסכימים כלל שעובדות אלו ייוודעו לאף אחד, פרט לרופא האישי שלהם. אף אחד לא מסביר לחולים את מידת הפצת המידע ואיש אינו מבקש את רשותם לכך. החוק אמנם מתיר במפורש את השימוש בנתונים הציבוריים בתיקים לצורך אבטחת איכות השירות הרפואי, אך אינו מתיר בכך את זיהוי הנתונים עם חולה מסוים. את עבודת אבטחת האיכות ניתן לבצע על הנתונים - לפי מרפאה או לפי רופא - אחרי השמטת מספרי הזהות. אפשר אחרת ויש מדינות שבהן אסור להשתמש בשום נתונים של החולים בלי הסבר וחתימה על ויתור סודיות מראש. סוף דבר. פרטיות נוגעת גם לגוף, לא רק לתחום האישי ולמידע רפואי. הרופא קיבל רשות מהחברה לגעת בגוף של הזולת כאשר בכל מצב אחר זה היה נחשב להטרדה או לתקיפה. גם למצב זה יש גבולות. לרוב, חושבים על הפרגוד סביב מיטת הבדיקה כמחיצה המגנה על פרטיות הבדיקה. למעשה, מה שהחולה צריך עוד יותר מאשר פרטיות בזמן הבדיקה היא פרטיות בזמן שהוא פושט את בגדיו לפני הבדיקה או מתלבש לאחר מכן. בזה אין לרופא רשות לצפות. הפרגוד בא להגן על צניעות הפרט של החולה ולא להפוך את בדיקת החולה לטקס נסתר. הרופא איננו כהן גדול והחולה אינו מוטל על גבי המזבח. פרופ' מיכאל וינגרטן, אוניברסיטת תל אביב )החוג לרפואת המשפחה והחוג לחינוך רפואי( ושירותי בריאות כללית )מרפאת ראש העין והמחלקה לרפואת המשפחה בבילינסון( 1 Manson NC, O'Neill O. Rethinking informed consent in bioethics. Cambridge University Press. 2007

38 מתעדכנים סרטן עור שומות ומלנומה - האם קיים קשר? למלנומה אין טיפול יעיל ומניעה היא האפשרות היחידה להעלאת שיעור השרידה. יש חשיבות רפואית לשמירה על שגרת המעקב בחולים הנמצאים באוכלוסיה בסיכון גם בגיל מבוגר, הואיל וחלק מהמלנומות מופיעות ומתגלות בגילאים מאוחרים ד"ר הלנה מרטינז ה יארעות מלנומה והתמותה הנובעת ממנה עולות באופן עקבי באוכלוסיית בהירי עור בעולם במשך שנים. מלנומה היא הגידול הממאיר ששכיחותו עולה בקצב המהיר ביותר בקרב בהירי עור. בישראל מאובחנים מעל 1,200 מקרים מדי שנה, רק שליש מהם בשלב מוקדם situ(.)melanoma in שיעור היארעות המחלה בישראל הוא בין הגבוהים בעולם ונופל רק מזה של אוסטרליה וניו זילנד. לפי נתוני מרשם הסרטן הלאומי מיוני 2007, נמצא כי שיעורי התחלואה בילידי הארץ נמצאים במגמת עלייה מתונה כבר משנת בין השנים הייתה עלייה משמעותית בתחלואה באוכלוסיה זו. הנתונים העדכניים מראים כי הסיכון לפתח מלנומה משך חיי גבר יליד הארץ הוא 1:40. שיעור ההיארעות הסטנדרטי לשנה הוא. 1 33:100,000 המלנומה מאובחנת בגיל צעיר יחסית לשאר המחלות הממאירות. גיל החציון לאבחנה הוא 55. נתון זה מציג באור חמור עוד יותר את העלייה הנצפית בשיעורי התמותה מהמחלה, הפוגעת באנשים בשיא חייהם. 2 למרבה הצער, מלנומה חודרנית היא עדיין מחלה קשה עם פרוגנוזה עגומה. בעוד האבחנה של מלנומה שטחית situ( )in מתבטאת ב- 100 אחוז שרידה, רק שלושה אחוזים מחולי המלנומה המאובחנים ב- IV Stage ישרדו במשך עשר שנים. בארץ נמצא כי שיעור השרידה לחמש שנים של החולים שאובחנו בין השנים היה 78 אחוז )81 אחוז לנשים ו- 75 אחוז לגברים(. גורמי הסיכון למלנומה כוללים: שומות טיפוסיות מרובות )מעל 20(, שומות דיספלסטיות או אטיפיות, נמשים, היסטוריה אישיות או משפחתית של מלנומה, עור בהיר )עור מסוגים I ו- II, שיער בלונדיני או אדמוני, עיניים ירוקות, כחולות או אפורות(, כוויות שמש מרובות )בייחוד במשך הילדות(, שומות מולדות גדולות ומצבים של דיכוי חיסוני. סוגי השומות קיימים שלושה סוגים שונים של נגעים פיגמנטים השכיחים ביותר. קיימת חפיפה ניכרת בין הגדרות סוגי השומות השונים. חשיפה ממושכת לקרינת השמש באקלים בהיר, כמו בישראל, מספיקה כדי לגרום להופעת מספר רב של שומות מלנוציטיות בילדים כבר בגיל צעיר. בישראל, שיעור ההימצאות של שומות מלנוציטיות מרובות )יותר מ- 20 ( נמצא ב- 3.8 אחוזים באוכלוסיית הזכרים הצעירים, ב- 2.5 אחוזים מאוכלוסיה זו נמצאו שומות אטיפיות ונמשים נמצאו ב אחוז. 3 שומות טיפוסיות acquired( Common )melanomcytic nevi - נגעים פיגמנטיים שהופיעו לאחר גיל הילדות ובדרך כלל עד גילאי ה- 30. שגשוג של מלנוציטים מסוג "תאי נבוס" באפידרמיס גורם להופעת.junctional nevus המראה הקליני של שומה כזו הוא נגע שטוח בצבע חום אחיד עם גבול חד ובקוטר שנע בין 2 מ"מ ל- 5 מ"מ. ההערכה היא שתאי הנבוס הללו נודדים במהלך החיים לדרמיס ואז נוצר ה- nevus compound הדומה ל- junctional,nevus למעט היותו מעט מורם. במהלך השנים התאים נעלמים מהאפידרמיס ונשארים בדרמיס בלבד. שומה כזו מכונה.dermal nevus במראה הקליני היא בולטת יותר מהעור, עם צבע בהיר יותר, אפילו ללא צבע בכלל. שומות אטיפיות )ידועות גם בשם שומות דיספלסטיות או שומות על שם )Clark - מבחינה קלינית, קוטרן גדול מ- 5 מ"מ, עם צבעים שונים באותו נגע ובפיזור לא סימטרי. לעתים ניתן לראות אריתמה בתוך השומה או סביבה. שטח פני השומה עלול להיראות מקולרי ו/או פפולרי. שולי השומה לא אחידים או לא ברורים. נגעים פיגמנטריים מולדים nevus( )congenital - מחולקים לפי גודלם לקטנים: פחות מ- 1.5 ס"מ קוטר. בינוניים: קוטרם בין 1.5 ל ס"מ וגדולים: קוטרם גדול מ- 20 ס"מ והם מעלים את הסיכון לפתח מלנומה עורית. שומות ומלנומה מחקרים אפידמיולוגים הראו שהמספר הכולל של שומות מלנוציטיות טיפוסיות הוא גורם הסיכון העצמאי המשמעותי ביותר לפיתוח מלנומה. הסיכון להתפתחות מלנומה עולה כמעט באופן ליניארי עם עלייה במספר השומות המלנוציטיות הטיפוסיות ובנוסף עולה גם עם מספר השומות האטיפיות. הפיגמנטציה של העור וגורמים תורשתיים משחקים גם הם תפקיד חשוב. 4 במחלה קשה, שכיחה וחשוכת מרפא כמלנומה, הפתרון היחידי הוא גילוי מוקדם. בספרות הרפואית קיימת התייחסות רחבה לשאלת האוכלוסיות שנכון לסקור לצורך גילוי מוקדם של המחלה. מעקב אחרי מטופלים הנמצאים בסיכון גבוה לחלות במלנומה התבטא באבחנת המחלה בשלב מוקדם יותר. 5 עם זאת, נמצא כי בדיקות סקר באוכלוסיה הכללית 56

39 57 לא היו יעילות בהפחתת התמותה ממלנומה. 6 ניתן להסיק מכך שרק בעלי שומות מלנוציטיות מרובות, שומות אטיפיות, מלנומה בעבר, מלנומה משפחתית ונמשים ייצאו נשכרים מבדיקות סקר לגילוי מוקדם של מלנומה. האם מטופלים מודעים לסכנה לפתח מלנומה? במאמר שפורסם לאחרונה נמצא כי רוב המלנומות מתגלות כחלק מבדיקה יזומה על ידי הרופא העור כשהמטופל מגיע למרפאה עם תלונה אחרת לחלוטין. כמו כן, נמצא כי המלנומות שמתגלות על ידי רופא העור הן דקות יותר. כלומר, הסיכוי שמדובר במלנומה לא חודרנית )וניתנת לריפוי( עולה. 7 גילוי מוקדם של מלנומה כיום, רוב הדרמטולוגים מסתמכים על בדיקה בעין בלתי מזוינת כדי לאבחן נגעי עור פיגמנטריים. מחקרים מרובים הראו כי הדיוק האבחנתי של בדיקה כזו )רגישות וסגוליות הבדיקה( אינו עולה על 60 אחוז. 8 הניסיון לשפר את הדיוק האבחנתי, כך שלא יוחמצו נגעים חשודים מחד ולא יתבצעו ביופסיות מיותרות מאידך, הוא תחום במחקר פעיל. המאמץ המחקרי הוביל לפיתוח של שיטות דימות חדשות לא פולשניות. הטכנולוגיות הללו כוללות: זכוכית מגדלת, מנורת,Wood צילום של כל נגע בנפרד, צילום של כל עור הגוף, דרמוסקופיה, צילום תלת ממדי של הגוף כולו, דימות מולטי ספקטראלי, אולטרסאונד, 9 Tomography, Optical coherence.confocal scaning laser microscopy מתוך שלל הטכניקות האלו רק דרמוסקופיה וצילום כל שטח הגוף בליווי מעקב עתי הם הצירוף היחידי הזמין בישראל לביצוע באופן שגרתי, הגם שאינם כלולים בסל הבריאות ומתבצעים באופן פרטי בלבד. שילוב זה של תיעוד כל שטח עורו של המטופל ובדיקה פרטנית של כל שומה במרווחי זמן קבועים מראש משפר את יכולתו של הקלינאי לאבחן מלנומה משמעותית מעבר לבדיקה בעין בלתי מזוינת ומאפשר להגיע מרגישות של 60 אחוז לרגישות העולה על 90 אחוז. 10 רגישות גבוהה כזו מאפשרת למטופלים להימנע מכריתות מיותרות של נגעים פיגמנטריים. דרמוסקופיה - טכניקה לא חודרנית המאפשרת בחינה של השכבות העליונות של העור בהגדלה דרך שמן אימרסיה או שימוש באור מקוטב. זהו אחד הכלים המתאימים ביותר להדגמת שינוי בנגעים, החיוני לאבחנת נגעים ממאירים בשלב מוקדם ככל שניתן. יש מספר שיטות בדרמוסקופיה שמטרת כולן היא לסייע לבודק להבדיל בין נגע פיגמנטרי שפיר לבין ממאיר, למשל: חוק ה- ABCD בדרמוסקופיה, שיטת,Menzies שיטת Seven point checklist ושיטת ה- analysis.pattern השיטה האחרונה היא השימושית ביותר. בשיטה זו אנו מזהים תבניות דרמוסקופיות המאפיינות ממצאים מסוימים וכך אנו מבדילים לא רק בין נגעים פיגמנטיים ולא פיגמנטיים אלא גם בין נגעים פיגמנטיים שפירים וממאירים. התבניות השכיחות קרויות: רטיקולרית, גלובולרית, הומוגנית,,Starburst מקבילה, multicomponent ותבנית לא ספציפית, לפי מראיהן. בדרמוסקופיה ניתן לאבחן מבנים נוספים בנוסף לתבניות שצוינו לעיל, כגון: blue- streaks, dots, white veil, regression, blotches והחשוב ביותר, תבנית כלי הדם, שלפעמים היא הממצא היחידי במלנומה ללא פיגמנט. אנו יודעים כי מלנומות משתנות במהירות וכי שומות משתנות בקצב איטי, אם בכלל. על כן, מעקב לטווח קצר הוא האסטרטגיה הטובה ביותר כדי להבדיל בין גידול ממאיר לבין שומה מלנוציטית אטיפית. מעקב הנתמך בצילומים Total( )body photography מתבסס על עיקרון זה. על ידי שימוש בצילומים קודמים של אותם הנגעים להשוואה,)Baseline( ניתן לזהות בדייקנות הופעת נגעים פיגמנטיים חדשים, נגעים העוברים שינויים ממוקדים ונגעים הגדלים מהר יותר משאר השומות של החולה. למרבה הצער, קיימים גם מקרים של מלנומות הגדלות באיטיות שניתנות לגילוי רק לאחר תקופת מעקב ארוכה. כיוון שמלנומה עלולה פעמים רבות להיות בלתי ניתנת לאבחנה משומות מלנוציטיות, גם לאחר בדיקה מקיפה קלינית ודרמוסקופית, ניתן לנקוט בשתי דרכי פעולה: ניתן להסיר את כל השומות האטיפיות וכך להגיע למספר רב של כריתות בלתי נחוצות. לחלופין, ניתן להמשיך במעקב על ידי דרמוסקופיה וצילום כל שטח הגוף ולכרות תמונה 1. המנחים הסטנדרטיים בצילום כלל גופי רק את השומות המשתנות במשך הזמן. שימוש בטכניקה זו יעלה את הסיכוי לאבחן מלנומה ובכלל זה את המלנומות הקשות ביותר לאבחנה כגון מלנומה א-מלנוטית )ללא פיגמנט( ויאפשר להפחית למינימום את הכריתה של נגעים שפירים. גילוי שומות בנאליות מרובות, כמו גם שומות דיספלסטיות, מאפשר לזהות את קבוצת החולים הנמצאים בסיכון גבוה לפתח מלנומה ולכוון אליהם את מאמצי המניעה והגילוי המוקדם. גישה מניעתית למלנומה שיעורי השרידה האפסיים בחולים שאובחנו כסובלים ממלנומה מפושטת נובעים בעיקר מהעדרו של טיפול אפקטיבי למלנומה. כיום קיים מחקר ענף בנוגע לטיפולים אפשריים למחלה וכמה טיפולים נראים מבטיחים כבר בשלבי הבדיקה המקדימים, אולם טיפול זמין ויעיל למחלה אינו נראה לעין. כיוון שכך, החיפוש אחרי אוכלוסיות בסיכון גבוה הוא בעל חשיבות רבה. בדיקה של צילום כלל גופי לצורך מיפוי השומות הוא אחד מאמצעי המניעה החשובים. בביקור הראשון, המטופל עובר בדיקה מלאה של כל עור הגוף על ידי רופא. כל נגע נבדק בעין בלתי מזוינת ובעזרת דרמוסקופ. נגעים חשודים או גבוליים ממוספרים ומסומנים. לאחר מכן מבוצע צילום של כל שטח עור הגוף במערך סטנדרטי של 25 צילומים המתעד את מירב שטח העור האפשרי. על פי הצורך מבוצעים צילומים נוספים כדי לתעד אזורים ספציפיים של עור הגוף. כל נגע שסומן

40 מתעדכנים סרטן עור תמונה 2. הצילום דרך דרמוסקופ תמונה 3. שומה דיספלסטית תמונה 4. שומה מולדת תמונה 5. לנומה שהופיעה בשומה מצולם בתקריב בליווי סקאלה להערכת גודלו על ידי מצלמה המחוברת לדרמוסקופ. המטופל מקבל דו"ח מפורט של הממצאים וכן תקליטור ובו כל התמונות שצולמו. החולה עצמו מתבקש להשוות את מצבו הקליני הנוכחי לתמונות אלו בבדיקה עצמית שהוא מתבקש לבצע מדי שלושה-ארבעה חודשים. אנו מנחים את החולה שכל שינוי משמעותי של נגע פיגמנטרי או הופעה של נגע חדש דורשים הערכה מיידית על ידי רופא עור. אם נגע דורש ביופסיה או כריתה, החולה יכול לעבור את הניתוח במרפאת בית החולים או במרפאת קופת החולים, לפי מכתב המפרט את מיקומו המדויק של הנגע החשוד. רוב המטופלים מתבקשים להגיע לביקורת ארוכת טווח, אחת לשנה, אם כי בכמה מקרים נדרש בנוסף גם מעקב קצר טווח מדי שלושה עד שישה חודשים אחרי נגע עורי גבולי או חשוד. בבדיקת המעקב השנתית חוזרים על התהליך שפורט לעיל, תוך שימת דגש על שינויים מבדיקות קודמות. התוכנה שבה נעשה שימוש מאפשרת לצפות בצילומים מבדיקות שומות זה לצד זה כדי להקל על ההשוואה. ד"ר הלנה מרטינז, מנהלת המרפאה לגילוי מוקדם של סרטני עור, המחלקה לרפואת עור ומין, המרכז הרפואי תל אביב 1. Barhana M. Malignant melanoma in Israel - update Israel Cancer Organization, data on file. 2. Garbe C, Leiter U. Melanoma epidemiology and trends. Clin Dermatol Jan- Feb;27(1): Pavlotsky F, Azizi E, Gurvich R, Lusky A, Barell V, Weiner M, Iscovich Prevalence of melanocytic nevi and freckles in young Israeli males. Correlation with melanoma incidence in Jewish migrants: demographic and host factors. J.Am J Epidemiol Jul 1;146(1): Bauer J, Garbe C. Acquired melanocytic nevi as risk factor for melanoma development. A comprehensive review of epidemiological data. Pigment Cell Res Jun;16(3): MacKie RM, McHenry P, Hole D. Accelerated detection with prospective {רשימה ביבליוגרפית} surveillance for cutaneous malignant melanoma in high-risk groups. Lancet Jun 26;341(8861): Elwood JM.J Screening for melanoma and options for its evaluation. Med Screen Jan;1(1): Kantor J, Kantor, D.E. Routine dermatologist-performed full-body skin examination and early melanoma detection. Arch Dermatol. 2009;145(8): Grin CM, Kopf AW, Welkovich B, Bart RS, Levenstein MJ. Accuracy in the clinical diagnosis of malignant melanoma. Arch Dermatol Jun;126(6): Psaty EL, Halpern AC. Current and emerging technologies in melanoma diagnosis: the state of the art. Clin Dermatol Jan-Feb;27(1): Kittler H, Pehamberger H, Wolff K, Binder M. Diagnostic accuracy of dermoscopy. Lancet Oncol 2002;3:

41 מתעדכנים המטואונקולוגיה משלב חדש ומבטיח התקדמות בטיפול בחולי לימפומה שאינה הודג'קינס בעשור האחרון ד"ר אברהם אביגדור ל ימפומה שאינה הודג'קינס lymphoma( - non Hodgkin's נה"ל( אינה מחלה אחת, אלא כוללת תת סוגים של מחלות לימפופרוליפרטיביות. כ אחוז מכלל הלימפומות בעולם המערבי מקורן מתאי B וכעשרה אחוזים מקורן מתאי T. נה"ל נמצאת במקום החמישי )כארבעה-חמישה אחוזים( מכלל מקרי הסרטן החדשים בעולם המערבי. הקלסיפיקציה המקובלת של נה"ל, על פי ה- WHO, מתבססת על המראה ההיסטולוגי, צביעות אימונו-היסטוכימיות והפרעות גנטיות ספציפיות. 60

42 61 על פי ההסתמנות הקלינית ניתן גם לסווג את הלימפומות לשתי קבוצות גדולות: לימפומות אגרסיביות, שבהן הלימפומה השכיחה ביותר היא )diffuse large B cell lymphoma( DLBCL ולימפומות אינדולנטיות, שבהן תת סוג השכיח ביותר הוא.(follicular lymphoma) FL לימפומות אגרסיביות מתבטאות בדרך כלל במהלך קליני אגרסיבי ומהיר ועל כן יש צורך בהתערבות טיפולית מהירה. לימפומות אלו ניתנות לריפוי באחוזים גבוהים ושיעורם משתנה בהתאם לסוג הלימפומה. לעומת זאת, לימפומות אינדולנטיות הן לימפומות כרוניות המסתמנות בדרך כלל במהלך איטי ושקט, שיכול להימשך חמש עד עשר שנים בממוצע. בניגוד לקבוצה הראשונה, חולים שלוקים בלימפומות אינדולנטיות בשלבים מתקדמים II-(IV( אינם ניתנים לריפוי על ידי כימותרפיה סטנדרטית או קרינה, אם כי חלק קטן מחולים אלה ניתן לריפוי באמצעות השתלה אלוגנאית של תאי אב. לאור אי היכולת לשנות את המהלך הטבעי של הלימפומות האינדולנטיות בשיטות הטיפול הסטנדרטיות, מקובלת עדיין הגישה של מעקב בלבד בחולים ללא תסמינים ובחולים שמחלתם אינה מסכנת באופן מיידי תפקוד של איברים. בין השנים התמותה מנה"ל בעולם המערבי עלתה בשיעור שנתי של 1.6 אחוזים, אך החל מ חל מהפך משמעותי, שהתאפיין בירידה משמעותית בתמותה, בשיעור של כ- 2.8 אחוזים בשנה, וזאת למרות המשך מגמת העלייה בשיעור ההיארעות של המחלה. הירידה בשיעורי התמותה של מחלה זו מיוחסת להתקדמות הטכנולוגיה ולפיתוח גישות טיפוליות חדשות כנדבך נוסף לטיפול המסורתי בכימותרפיה ובקרינה. פריצת הדרך בטיפול בלימפומות מסוג B קשורה במיוחד בשילוב של הריטוקסימאב MabThera (,(rituximab, נוגדן מונוקלונלי כנגד,CD20 עם משלבי הכימותרפיה המסורתיים. סקירה זו מסכמת את ההתקדמות שחלה בטיפול בנה"ל בעשור האחרון והיא תתמקד בלימפומות מסוג B ובמיוחד בתת הסוגים השכיחים, DLBCL ו- FL, שניהם מהווים כ- 50 אחוז מכלל סוגי הלימפומות )תמונה מס 1(. כימואימונותרפיה - הטיפול הסטנדרטי בנה"ל מסוג B כימותרפיה היא ליבת הטיפול בלימפומות. קרינה ניתנת ברוב המקרים כטיפול פליאטיבי, אך במצבים מסוימים היא ניתנת למטרת ריפוי, כמו בלימפומה אינדולנטית בשלב I, או בשילוב עם כימותרפיה בשלבים מוקדמים של.DLBCL כפי שנפרט בהמשך, שילוב של כימותרפיה ונוגדני הריטוקסימאב הוא הטיפול הסטנדרטי בחולים הלוקים בלימפומות מסוג B.,(Diffuse large B cell lymphoma) DLBCL השייכת לקבוצת הלימפומות האגרסיביות, היא תת סוג השכיח ביותר בעולם המערבי )כ אחוז מכלל הלימפמות(. CHOP-21 cyclophosphamide) )hydroy-daunorubicin oncovin, prednisone הניתן שש עד שמונה פעמים במחזורים של 21 יום, הוא המשלב הכימותרפי הסטנדרטי מאז שפורסם לראשונה ב באמצעות טיפול זה ניתן להשיג הפוגה בכ- 60 אחוז מהחולים והישרדות כללית לטווח ארוך בכ אחוז מכלל החולים. במהלך שנות ה- 80 ניסו לשפר תוצאות אלו באמצעות משלבים אינטנסיביים חדשים שמטרתם למנוע התפתחות עמידות של תאי הלימפומה תוך כדי הטיפול. המשלבים מהדור השלישי התבססו על מתן של מספר רב של תרופות כימותרפיות שונות, הניתנות במחזורים בטווח זמנים קצר. מחקרים מפאזה II הראו כי שיעורי ההפוגה לאחר טיפול במשלבים אלה אמנם גבוהים יותר מאשר לאחר,CHOP אך מחקרים קליניים מפאזה III הראו כי שיעור ההישרדות הכללי לא היה שונה ביניהם. אחת הדרכים הנוספות שנוסו במטרה לשפר את תוצאות הטיפול של CHOP היא תוספת כימותרפיה במינון גבוה מאוד והחזר תאי אב עצמיים כקונסולידציה בחולים שהשיגו הפוגה או תגובה חלקית מיד לאחר סיום ארבעה עד שישה מחזורי טיפול ב- CHOP. מחקרים קליניים מפאזה,III שבדקו גישה טיפולית זו במהלך שנות ה- 90 ובתחילת שנות ה- 2000, הראו תוצאות סותרות. ניתוח סטטיסטי של כל המחקרים האלה בשיטת ה- meta-analysis לא הדגים יתרון לשיטת הקונסולידציה בכימותרפיה במינון גבוה והשתלה עצמית של תאי אב מיד לאחר טיפול מקו ראשון לעומת קבוצות הבקרה. במקביל, קבוצות מחקר בגרמניה ניסו ליעל את הטיפול ב- CHOP על ידי תוספת etoposide ו/או על ידי צמצום טווח הזמנים בין מחזורי הטיפול מ- 21 ל- 14 ימים dose.)dense) therapy שינוי זה הצריך כמובן תמיכה ב- G-CSF במהלך כל מחזורי הטיפול, כדי לאפשר מתן הטיפול בזמן ובמינונים הנדרשים. תוצאות המחקר מפאזה III הראו שתוספת etoposide משפרת אמנם את תוצאות הטיפול בחולים מגיל 60 ומטה, אך אינה יעילה בחולים מבוגרים יותר בשל הרעילות הגבוהה, שהתבטאה בשיעורי תמותה גבוהים. עם זאת, שיעור ההישרדות הכללית לטווח ארוך היה גבוה באופן משמעותי מבחינה סטטיסטית בחולים שטופלו במחזורי CHOP כל 14 יום )CHOP-14( לעומת החולים שטופלו במשלב הסטנדרטי הניתן כל 21 יום.)CHOP-21( לאור תוצאות אלו, CHOP-14 הפך למשלב הכימותרפי הסטנדרטי ב- DLBCL במרכזים רבים בעולם. אולם, השימוש ב- CHOP-14 נתון היום לוויכוח לנוכח השיפור בתוצאות הטיפול לאחר שילוב של ריטוקסימאב עם CHOP-21 )R-CHOP-21( והעדר תוצאות עדכניות משני מחקרים רבי משתתפים מפאזה,III הבודקים את תוצאות הטיפול לאחר R-CHOP-21 מול.R-CHOP-14 תוצאות סופיות של שני מחקרים חשובים אלה אמורות להתברר במהלך הנוגדן שהביא לפריצת הדרך בטיפול בלימפומות מסוג B ריטוקסימאב )rituximab( הוא נוגדן מונוקלונלי )ממקור הומני ועכברי( מסוג IgG1ĸ כנגד,CD20 המתבטא ברמה גבוהה בתאי הלימפומה מסוג CD20 B. הוא אנטיגן חיוני לפעילות הביולוגית ולהישרדות של תאי ה- B. קיימים שלושה מנגנוני פעולה של הנוגדן: השראה של תהליכי האפופטוזיס, ריגוש התאים לפעילות הכימותרפיה )אפקט סינרגיסטי של שילוב הנוגדן עם כימותרפיה( וכן פירוק של התאים )ליזיס( באמצעות שפעול מערכת החיסון כנגד התאים. קשירה של הנוגדן ל- CD20 משפעלת את מרכיבי המשלים וכן את תאי ה- NK והמקרופאגים כנגד תאי ה- B. מרכיבי המשלים הפעילים וכן האנזימים, המופרשים מתאי ה- NK ומהמקרופאגים במנגנון ה- ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) מחוררים את הממברנה הציטופלזמתית וגורמים בסופו של דבר לפגיעה בשלמותה ולהרס של התא )תמונה 2(. נוגדני הריטוקסימאב פוגעים גם בתאי ה- B התקינים, שנעלמים מהדם הפריפרי במהירות לאחר העירוי הראשון. אולם, מספרם חוזר לנורמה בהדרגה כחצי שנה מסיום הטיפול בשל התאוששות תאי האב של הלימפוציטים מסוג B, ששורדים את הטיפול בזכות העדר ביטוי של CD20 בתאים אלה. יש לציין שהירידה הדרסטית במספר הלימפוציטים מסוג B הבריאים לאחר הטיפול בריטוקסימאב אינה גורמת לעליה משמעותית בשכיחות זיהומים. ריטוקסימאב היא תרופה יחסית בטוחה ופרופיל תופעות הלוואי שלה שונה לחלוטין מזה של הכימותרפיה. עיקר תופעות הלוואי הן תגובות אלרגיות )חום, צמרמורת, פריחה, אורטיקריה, נפיחות של ריריות, קוצר נשימה ונדיר - שוק אנפילאקטי(, העלולות להתרחש תוך כדי מתן העירוי. כ- 95 אחוז מהתגובות האלרגיות הן בדרגה קלה I-(II( ושיעור ההיארעות שלהן הוא אחוז בעירוי הראשון. שיעור זה יורד באופן דרסטי בשאר העירויים כתוצאה מהתפתחות של סבילות. בשל תגובות אלו החולים מקבלים הכנה בסטרואידים, פאראצטמול ותכשירים אנטי- היסטמינים טרם התחלת הטיפול. יש להזכיר שלוש תופעות הקשורות בטיפול בנוגדנים אלה. ראשית, בכ- 15 אחוז מהחולים מתפתחת נויטרופניה כחודשיים עד ארבעה חודשים מסיום הטיפול מסיבה לא ברורה. נויטרופניה זו היא בדרך כלל שפירה, חולפת באופן ספונטני ומשתפרת במהירות עם טיפול ב- G-CSF. תופעה שנייה היא סיכון מוגבר מאוד להתלקחות וירוס הפטיטיס

43 מתעדכנים המטואונקולוגיה B, עד כדי דלקת כבדית סוערת בנשאי וירוס זה. לפיכך, נשאי הוירוס חייבים לקבל טיפול מניעתי ב- Lamivudine תוך כדי הטיפול ובמשך כחצי שנה לפחות לאחר סיום הטיפול. התופעה הנוספת הקשורה בטיפול בריטוקסימאב היא התפתחות,progressive multifocal leukoencephalopathy מחלה דגנרטיבית של המוח, בדרך כלל פאטאלית, הנגרמת על ידי.JC virus מחלה זו היא נדירה ביותר ועד כה דווחו 57 חולים שלקו בה. שילוב של CHOP וריטוקסימאב - הכנסתה של ריטוקסימאב לשימוש כטיפול בנה"ל מסוג B בסוף שנות ה- 90 היוותה פריצת דרך משמעותית והיא הטיפול הסטנדרטי בעשור האחרון. השיפור בתוצאות הטיפול והירידה בשיעורי התמותה בלימפומות אלה מיוחסים לשימוש בתרופה זו. ההשפעה של ריטוקסימאב כתרופה בודדת ב- DLBCL היא אמנם מינימלית ביותר, אך השילוב של נוגדן זה עם CHOP שיפר באופן משמעותי את תוצאות הטיפול. המחקר הראשון שבדק את יעילות השילוב של CHOP-21 וריטוקסימאב הוצא לפועל על ידי הקבוצה הצרפתית לטיפול בלימפומות.(GELA( במחקר זה נכללו חולים חדשים, מגיל 60 ואילך, שאובחנו כלוקים ב- DLBCL. קבוצת המחקר )202 חולים( טופלה בשמונה מחזורים של CHOP-21 rituximab + וקבוצת הבקרה 196( חולים( טופלה בשמונה מחזורים של CHOP-21 בלבד. שיעורי הרמיסיה היו גבוהים ושיעורי מחלה מתקדמת תוך כדי הטיפול היו נמוכים באופן משמעותי בקבוצת המחקר מאשר בקבוצת הבקרה )רמיסיה - 75 אחוז לעומת 63 אחוז, מחלה מתקדמת - תשעה אחוזים לעומת 22 אחוז, בהתאמה(. מה שיותר חשוב הוא שיעור ההישרדות ללא מחלה ושיעור ההישרדות הכללי לחמש שנים היו גבוהים באופן משמעותי בקבוצת החולים שטופלה בכימו-אימונותרפיה לעומת אלה שטופלו בכימותרפיה בלבד: 54 אחוז לעומת 30 אחוז )0.0001>p( ו- 58 אחוז לעומת 45 אחוז )0.0004=p(, בהתאמה )גרף 3(. בארבעה מחקרים קליניים נוספים הוכחה באופן חד משמעי יעילות השילוב של CHOP וריטוקסימאב כטיפול ב- DLBCL. שילוב זה מקובל כטיפול הסטנדרטי במחלה זו החל מתחילת שנות ה הסוגיה של מתן שילוב זה במחזורים של 21 או 14 יום נתונה במחקר ועדיין ממתינים לתוצאות שני מחקרים קליניים רבי משתתפים מפאזה.III קו הטיפול השני כימותרפיה במינון גבוה והחזר של תאי אב המטופואטיים עצמיים הוא הטיפול המומלץ ב- DLBCL שנשנה או עמיד לקו ראשון. כ- 30 אחוז מהחולים אינם משיגים הפוגה ואצל כ- 40 אחוז מהחולים שהשיגו הפוגה, המחלה נשנית בדרך כלל בשנתיים הראשונות לאחר הטיפול ב- CHOP-R. תמונה 1. תרשים חלוקה של תת סוגי הלימפומות. diffue large B cell lymphoma ו- lymphoma follicular הם תת הסוגים הנפוצים המהווים כ- 50 אחוז מכלל הלימפומות תמונה 2. מנגנון הפעולה של ריטוקסימאב כנגד תאי הלימפומה מסוג B. לאחר קשירת הנוגדן ל- CD20, הנוגדן מפעיל את מנגנון ההרג העצמי של התא וכן משפעל את חלבוני המשלים fixation( (complement ואת התאים הציטוטוקסים )במנגנון )ADCC כנגד תא ה- B. חלבוני המשלים האקטיביים והאנזימים המופרשים מהתאים הציטוטוקסים גורמים לפגיעה בשלמות הממברנה ולהרס של התא האפשרות המקובלת להשגת הישרדות כללית לטווח ארוך בחולים אלה היא בטיפול כימותרפי מקו שני )בדרך כלל משלב כימותרפי המבוסס על טיפול בציס-פלטינום או קרבו-פלטינום( ובהמשך מתן כימותרפיה במינון גבוה והחזר תאי אב המטופואטיים עצמיים )"השתלה עצמית"(. שיעור ההישרדות הכללית לטווח ארוך בטיפול זה הוא אחוז. הפרוגנוזה של החולים שאינם מגיבים ל"טיפולי הצלה" אלה גרועה ביותר. (Follicular lymphoma) FL - כימותרפיה היאה הטיפול הבסיסי ב- FL השייכת לקבוצת הלימפומות האינדולנטיות, והיא תת הסוג השני 62

44 בשכיחותו בעולם המערבי )כ אחוז מכלל הלימפומות( )תמונה 1(. מהלך המחלה הוא בדרך כלל כרוני ושקט והיא אינה ניתנת לריפוי במשלבים הכימותרפיים הקיימים. ניתן אמנם להשיג תגובות טובות ואף הפוגה בטיפולים שונים, אך התלקחות היא כמעט בלתי נמנעת. משך התגובה בדרך כלל מתקצר ככל שמספר קווי הטיפול עולה. לפיכך, מעקב בלבד הוא אפשרות מקובלת. הטיפול ניתן כשיש סימפטומים המפריעים למהלך החיים התקין, כאשר מסות המחלה גדולות מאוד וכשתפקודם התקין של איברים שונים נמצא בסכנה. עם זאת, השתלה אלוגנאית של תאי אב היא אופציה שיכולה להביא להארכה משמעותית בשיעור ההישרדות הכללית ואף לריפוי. עם ההתקדמות בשיטות ההתניה ובטיפול התומך, קיימת עלייה מתמדת במספר החולים המטופלים בשיטה זו. המשלב הכימותרפי המומלץ בחולים אלה נתון לוויכוח והוא שונה בין המרכזים הרפואיים. עד כה לא בוצע מחקר רנדומאלי רב משתתפים לבדיקת יעילות המשלבים הכימותרפיים השונים במחלה זו. בכל אופן, לאור האופי האינדולנטי של המחלה, בחירת המשלב הכימותרפי צריכה להתקבל לאחר דיון עם החולה ומשפחתו, והיא תלויה בגילו של החולה, מצבו הקליני, מחלות הרקע וכמובן, רצונו של החולה. גם מטרת הטיפול )השגת הפוגה או פליאציה( צריכה לבוא בחשבון טרם קבלת החלטה על עוצמת המשלב הכימותרפי. המשלבים הכימותרפיים המקובלים במחלה זו כוללים את אלה המתבססים על,alkylating agent כמו )cyclophosphamide, oncovin, prednisone( CVP ו- CHOP, או אלה המתבססים על,fludarabine כמו (fludarabine, cyclophosphamide( FC ו- FM mitoxantron).(fludarabine, בחולים הלוקים במחלות רקע נוספות או בחולים מבוגרים מאוד ניתן לטפל ב- chlorambucil בלבד, לנוכח שיעור תופעות לוואי נמוך. לאחרונה, הוחל בשימוש נרחב ב- bendamustine, תרופה כימותרפית שפותחה בגרמניה המזרחית בעבר והוחזרה לתחייה בעולם המערבי. מחקרים קליניים אחרונים מראים תוצאות זהות ושיעור נמוך של תופעות לוואי במתן טיפול בתרופה זו בלבד בהשוואה ל- CHOP. שילוב של ריטוקסימאב עם כימותרפיה הוא הטיפול הסטנדרטי ב- FL. כמו ב- DLBCL, גם בתת סוג זה נבדק השילוב של ריטוקסימאב וכימותרפיה כטיפול מקו ראשון )בחולים שלא טופלו בעבר( וכטיפול מקו שני )בחולים שמחלתם נשנתה(. בכל המחקרים, שיעורי התגובה ושיעורי ההישרדות מהמחלה היו גבוהים באופן משמעותי בחולים שטופלו בשילוב של נוגדן זה עם משלבי כימותרפיה שונים, יותר מאשר בחולים שטופלו בכימותרפיה בלבד. לראשונה, ברוב המחקרים נצפה גם שיפור בשיעור הישרדות הכללית לטווח ארוך. לפיכך, הטיפול הסטנדרטי כיום בחולים תמונה 3. גרף ההישרדות הכללי survival( (overall של חולים מגיל 60 ואילך הלוקים ב- cell diffuse large B lymphoma לאחר טיפול מקו ראשון ב- R-CHOP )קבוצת המחקר(, לעומת CHOP בלבד. שיעור ההישרדות הכללי הוא 58 אחוז לעומת 45 אחוז בחמש שנים, בהתאמה )Feugier P. et al., J Clin Oncol : ( תמונה 4. טיפול אחזקה בריטוקסימאב אחת לשלושה חודשים במשך שנתיים האריך את משך ההישרדות ללא מחלה survival( )progression free בכשלוש שנים לאחר טיפול ב- R-CHOP או ב- CHOP בחולים הלוקים ב- lymphoma follicular נשנית או עמידה לטיפול קודם. )van Oers MHJ, et al,. Blood : ( אלה הוא שילוב של כימותרפיה וריטוקסימאב הן כטיפול מקו ראשון והן לאחר הישנות. כאמור, לימפומה זו אינה ניתנת לריפוי במשלבי הטיפול הידועים כיום. לפיכך, כעת מתמקדים המאמצים בהקטנת תדירות ההישנויות על ידי הארכת המרווחים בין הטיפולים הכימותרפיים. אחת הגישות להשגת מטרה זו היא טיפול אחזקה בריטוקסימאב לאחר תגובה מקסימלית בטיפול כימותרפי. בלימפומה פוליקולרית, שבה תאי הגידול גדלים ומתרבים באיטיות, טיפול אחזקה ממושך בריטוקסימאב יכול לאפשר בקרה טובה של המחלה, כך שהתקדמותה תהיה מאוחרת 63

45 מתעדכנים המטואונקולוגיה והצורך בטיפול הכימותרפי הבא יידחה. לאחרונה נבדקה יעילות טיפול האחזקה בריטוקסימאב בחולים שהגיבו לטיפול כימותרפי משולב עם ריטוקסימאב לאחר הישנות מחלתם. במספר מחקרים מפאזה שלישית, שגייסו יחדיו כ- 1,200 חולים, טיפול אחזקה בריטוקסימאב האריך משמעותית את שיעורי ההישרדות ממחלה )גרף 2(. טיפול אחזקה בנוגדן זה אחת לשלושה חודשים במשך שנתיים הוא טיפול סטנדרטי בחולים שהגיבו לכימואימונותרפיה לאחר הישנות מחלתם. יעילות טיפול אחזקה בריטוקסימאב בחולים אלה גם לאחר טיפול מקו ראשון נחקרת כעת במחקר רב משתתפים מפאזה שלישית ותוצאות ראשונות אמורות להתפרסם במהלך רדיואימונותרפיה אחת הגישות החדשות לטיפול בלימפומות מסוג B היא טיפול באיזוטופים רדיואקטיביים הקשורים לנוגדנים. כיום נמצאים בשימוש קליני שני נוגדנים כנגד CD20 הנושאים איזוטופים שונים:,)Zevalin ( Ibritumomab-tiuxetan הנושא )Bexxar ( tositumomab והשני,yitrium-90 הנושא.iodine-131 האיזוטופ הראשון פולט קרינת בטא והשני פולט קרינת בטא וגמא. מנגנון הפעולה של נוגדנים אלה הוא כפול: פעילות הנוגדן עצמו כנגד תאי הלימפומה )כפי שהוסבר לעיל( וכן קרינה מקומית של הגידול על ידי האיזוטופ הקשור לנוגדן. נוגדנים אלה מובילים את האיזוטופים הרדיואקטיביים עם זרם הדם לכל אזורי הגידול בגוף, והקשירה שלהם ל- CD20 מאפשרת קרינה מקומית לזמן ארוך. ראוי לציין שפליטת הקרינה מהנוגדן לסביבה הקרובה מאפשרת גם הרג של תאי לימפומה שכנים ללא קשירה ישירה אליהם ובכך גוברת יכולת ההרג. נוגדנים אלה נמצאים בשימוש בעיקר בחולים הלוקים בלימפומה פוליקולרית שנשנתה לאחר טיפול קודם בשילוב של כימותרפיה וריטוקסימאב. אפשרויות טיפוליות נוספות שנבדקות כעת הן שילוב של נוגדנים אלה עם כימותרפיה או כטיפול {רשימה ביבליוגרפית} חיזוק )קונסולידציה( לאחר השלמת הטיפול בכימותרפיה עם ריטוקסימאב. העתיד לפנינו ההצלחה של האימונותרפיה הביאה לפיתוח של נוגדנים נוספים כנגד CD20 עם יכולת הרג גדולה יותר, כגון: ofatumumab ו- GA101. כמו כן נמצאים בפיתוח נוגדנים כנגד אנטיגנים אחרים המבוטאים על ידי תאי הלימפומה, כגון: נוגדנים כנגד IL-13,CD40,CD30,)galiximab( CD80 ו- TRAIL. בנוסף, במהלך השנים האחרונות התגלו חלק מהמנגנונים המולקולריים וכן אופיינו כמה מהאינטראקציות עם הסטרומה, החיוניות להישרדות של תאי הלימפומה. גילויים אלה הביאו לפיתוח מולקולות חדשות המסוגלות לעכב מנגנונים אלה ובכך לגרום לעצירת ההתרבות ואף להרג של תאי הגידול. יש לציין את ה- thalidomide, ה- lenalidomide וה- bortezomib, מעכב הפרוטאוזום, שהוכח כבר כיעיל ב- mantle.follicular וב- lymphoma cell lymphoma מולקולות נוספות כוללות: histonedeacetylase inhibitors, antisense, rapamycin inhibitors, מה חדש... מחקרים בדיקת נשיפה לא פולשנית חוזה סיכויי הישרדות אצל חולי דלקת כבד נגיפית חוקרים מבית החולים הדסה מצאו כלי חדש ויעיל המודד בצורה לא פולשנית את תפקוד הכבד ויכול לחזות במדויק הישרדות של חולים הסובלים מדלקת כבד נגיפית. הבדיקה יכולה לשמש ככלי נוסף לבדיקות המבוצעות היום. המחקר נערך ביחידת הכבד בהדסה עין כרם בהשתתפות 395 חולים בדלקת כבד נגיפית שנבדקו באמצעות בדיקת נשיפה בטכנולוגיה חדשה המאפשרת הערכה של תפקוד הכבד ליד מיטת החולה. 11 מהנבדקים מתו בתוך שנתיים. הבדיקה זיהתה תשעה מהם כבעלי סיכון גבוה, בעוד ששישה מתוך ה- 11 זוהו על ידי בדיקות אחרות כבעלי סיכון נמוך. מדובר בתהליך מהיר שאינו פולשני, בעזרתו החוקרים הצליחו לחזות במדויק את הישרדות חולי הכבד לתקופה של עד שנתיים. עד היום, הערכת תפקוד הכבד וחיזוי ההישרדות של חולים התבססו על שילוב של בדיקות דם, ביופסיית כבד ובדיקות הדמיה. חיזוי ההישרדות על פי בדיקות הדם מוגבל לתקופה של שלושה חודשים ולעתים תוצאות הבדיקות משתנות רק לאחר שמופיע סיבוך מסכן חיים של מחלת הכבד. לדברי החוקרים, בדיקת הנשיפה תגביר את יכולת הרופאים לזהות חולים בסיכון ולקדם את התכנון להשתלת כבד בחולים אלה. הטכנולוגיה החדשה פותחה על ידי חברת אקסלנז ביו-סיינס בע"מ ככלי לבדיקה של כיב עיכולי )אולקוס(. חוקרי הדסה מצאו שניתן להשתמש בה לאבחון מחלות כבד. הם הציגו את ממצאיהם בכינוס השנתי של האגודה האמריקאית לחקר מחלות הכבד )AASLD( בבוסטון.,heat shock protein inhibitors oligonucleotides antiangiogenic ו- agents kinase C inhibitors,protein שנמצאות בשלבים שונים של מחקר קליני. לסיכום, במהלך העשור האחרון חלה התקדמות מטאורית בטיפול בחולים הלוקים בלימפומות מסוג B. שילוב של נוגדן הריטוקסימאב עם הטיפול הכימותרפי הבסיסי הביא לעלייה משמעותית בשיעורי ההישרדות הכללית הן בקבוצת הלימפומות האגרסיביות והן באינדולנטיות. נוגדנים ומעכבים חדשים נמצאים בפיתוח ובשלבים שונים של מחקר קליני וכמה מהם, קרוב לוודאי, ישולבו בטיפול של חולים אלה בעתיד. ד"ר אברהם אביגדור, השירות לטיפול בלימפומות, המחלקה להמטולוגיה והשתלות מח עצם, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר 1. Jaffe ES., et al. Classification of lymphoid neoplasms: The microscope as a tool for disease discovery. Blood : Michallet AS. and Coiffier B. Recent developments in the treatment of aggressive non-hodgkin lymphoma. Blood Reviews Tilly H. and Zelentz A. Treatment of follicular lymphoma: current status. Leukemia & Lymphoma (S1): Molina A. A decade of rituximab: improving survival outcomes in non-hodgkin s lymphoma. Annu. Rev. Med : van Oers MHJ. Rituximab maintenance therapy: a step forward in follicular lymphoma. Haematologica : Macklis RM. Radioimmunotherapy as a Therapeutic option for non-hodgkin s lymphoma. Semin Radiat Oncol : Parka SI. and Press OW. Radioimmunotherapy for treatment of B-cell lymphomas and other hematologic malignancies. Curr Opin Hematol : John P. Leonard et al. New agents in development for non-hodgkin s lymphoma Semin Hematol :S18-S Delmonte A., et al. Beyond monoclonal antibodies: new therapeutic agents in non-hodgkin s lymphomas. The Oncologist :

46 מתעדכנים אונקולוגיה סרטן השד בחולות שהבריאו ממחלת הודג'קין לידיעת רופאי המשפחה. נשים בריאות שהחלימו מלימפומה ופורשות אחרי מספר שנים, על דעת עצמן, ממעקב מיחידות ההמטולוגיה, נמצאות בסכנה ללקות בסרטן השד. נשים אלו צריכות להיות תחת עינו של רופא המשפחה. בדיקות סקר מתאימות ובדיקה גופנית מכוונת לגילוי מוקדם של המחלה הן הדרך הנכונה להתמודד עם הסכנה לסרטן שד משני ד"ר מירב בן דוד ג דלנו יחד. חטיבת ביניים, תיכון, צופים. באותה הקבוצה. כבר אז היה סוד צפון במתרחש סביבה. היה זה הס מלהזכיר. היא לקתה בסרטן. לימפומה. אף אחד לא דיבר על זה, לא הזכרנו, לא ריכלנו. מפחיד מדי לגיל ההתבגרות. היא קיבלה טיפולים במהלכו של חופש, אולי חופשת הקיץ, אולי סביב פסח, מי ידע? כשהתגייסנו לצבא, נפרדו דרכינו ולא התראינו כעשר שנים מאז מפגש שבט צופים הזוי. ידענו, היא התחתנה, אמא לילדים, דתיה. תלמידי שנה שישית ברפואה הצטרפו לאלקטיב של שבוע באונקולוגיה, הזדמנות מצוינת להראות להם מה באמת אנחנו עושים, לדבר על הקטע הרפואי ועל הקטע האישי של המטופל מול הרופא, ללמד אותם קצת אונקולוגיה ועל הטכנולוגיות החדשות בקרינה - קדמת הרפואה. אני מובילה את התלמידים במסדרונות המכון, פוסעת בגאון ולצידי 12 סטודנטים קשובים. לפתע היא עוברת מולי עם כיסוי ראש ועשר שנים מבוגרת יותר. אנו חולפות זו מול זו ולפתע נעצרות. שני צעדים לאחור, מבט מהיר ואנו נופלות זו לזרועותיה של זו בחיבוק אמיץ. היא מביטה בי ואני אומרת לה, בלי לחשוב - סרטן שד, נכון? הרי קיבלת קרינה ללימפומה שלך בתיכון... פגעתי בול. היא טופלה אז בקרינת מנטל, הבריאה וחיה שנים מאושרות עד שמיששה גוש בשד. לא, אף אחד לא אמר לה שהיא צריכה להיות במעקב ושהיא בסיכון גבוה מאוד ללקות בסרטן שד אחרי 25 שנה של החלמה מהלימפומה. הגורם החשוב ביותר בעת אבחנת ההודג'קין המשפיע על הסכנה ללקות בסרטן שד בעתיד, אחרי קרינה, הוא הגיל בזמן הטיפול. נערות צעירות מגיל 14 נמצאות בסיכון הגבוה ביותר, עם עלייה של פי בסיכון ללקות בסרטן שד, בהשוואה לאישה שלא הוקרנה. לדוגמה, לאישה שהוקרנה בגיל 25 לאזור החזה, יש סיכון של אחוז וחצי לפתח סרטן שד עד גיל 35 )ואז, לרוב, היא כבר לא תהיה יותר במעקבו של ההמטולוג, כי היא מרגישה בריאה לחלוטין(. אך מכאן והלאה הסיכון עולה. בגיל 45 יש לה סכנה של 11 אחוז לפתח סרטן שד ובגיל 55 הסיכוי לסרטן שד עולה ל- 29 אחוז. בנשים שקיבלו הקרנה בגיל 30 שנה או יותר, הסיכון לסרטן שד משני הוא מעט יותר גבוה מאשר באוכלוסיה הרגילה, אך לא באחוזים כה גבוהים כמו בנערות או בנשים צעירות. הסיכון להופעת סרטן שד עולה לאחר עשר שנים עד 15 שנה מהקרינה. עם זאת, תוצאות מחקרים מצביעות כי במעקב של 15 שנה ויותר קיימת עלייה גדולה ביותר בהיארעות סרטן השד בנשים צעירות אלו. 75 אחוז מממקרי הסרטן קורים בטווח הזמן של עשר שנים עד 25 שנה לאחר הופעת ההודג'קין. חשוב לציין כי גם במחקרי מעקב על ניצולי ההפצצה האטומית ביפן, אובחן סרטן שד באינטרוול מינימלי של עשר שנים וכן במעקב אחרי נשים שקיבלו קרינה ל- mastitis,post-partum טיפול שאינו נהוג יותר ברפואה המודרנית. הטיפול בלימפומה על שם הודג'קין קרינה - שנים רבות כלל הטיפול במחלת הודג'קין בשלב מוקדם קרינה בדוגמת מנטל )גלימה( ולאזור פרה-אאורטיק, כולל טחול. קרינת מנטל כללה את אזורי הסב-מנדיבולה, צוואר, סופרה-קלביקולה, אינפרה-קלביקולה, אקסילה, מדיאסטינום, סב-קרינה ובלוטות הילריות )תמונה מס' 1(. אם המחלה אובחנה באזור שתחת הסרעפת, הוקרן גם האגן. כאשר קרינה הייתה הטיפול היחידי, ניתנה מנה של 30 גריי לכל השדה, אך מנה של 40 גריי ניתנה לאזורי המחלה הראשונית. שיעורי הריפוי השתפרו באופן דרמטי עם הכנסת הקרינה לטיפול 66

47 בהודג'קין, אך רק במעקב ארוך שנים ניתן היה להיווכח מהן תופעות הלוואי בנשים שהחלימו. כימותרפיה - בתחילה קיבלו חולי ההודג'קין משלב טיפולי אגרסיבי )עם התרופות שהיו בנמצא( במשלב תרופתי בשם,MOPP שריפא כ- 50 אחוז מהמטופלים עם לימפומה מפושטת. מי שנכשל קיבל,ABVD משלב שלא הכיל תרופות שהן alkilating agent ולכן גרם לפחות הפרעות בפוריות ולוקמיה. אחר כך התברר שמתן שני המשלבים או של ABVD היה בעל יתרון הישרדותי. אפקט הכימותרפיה על סרטן השד אחרי קרינה אינו חד משמעי. מספר מאמרים הצביעו על כך שנערות-נשים שטופלו בכימותרפיה, במיוחד כזו שמכילה,alkilating agents היו בסיכון נמוך יותר לפתח סרטן שד. הפסקת הפעילות השחלתית )והקרנת שד שאינו פרוליפרטיבי( ובמקביל גם הקטנת שדות הקרינה בעקבות התגובה לכימותרפיה יכולות להסביר את הורדת הסיכון. אציין כי יש מחקרים שלא מצאו הקשר זה, אך ברוב המחקרים בתחום קיים הקשר בין מתן כימותרפיה להקטנת הסבירות ללקות בסרטן השד אחרי קרינה. טיפול משולב - מתחילת שנות ה נכנסו הטיפולים המשולבים לטיפול בהודג'קין כרוטינה. לא עוד שדות קרינה עצומים וכימותרפיה אגרסיבית, אלא מתן קרינה לאזורים המעורבים בלבד אחרי כימותרפיה קצרה. יש הנותנים כימותרפיה בלבד בשלב מחלה מוקדם במחיר של מעט יותר חזרה מקומית אך עם הימנעות מקרינה ומתופעות הלוואי המאוחרות שלה. מנה וטכניקת הקרינה - סרטנים משניים הנגרמים מקרינה קורים למעשה כאשר נגרם נזק לדנ"א אך לא מוות של התא, כך שבפועל רק יש שינוי של החומר הגנטי העלול לגרום בעתיד לסרטן - קרצינוגנזיס. תופעה זו מתרחשת בטווח מנה של 10-5 גריי, מנה נמוכה שאינה משמשת לריפוי. מנה זו יכולה להיות בקצה שדות הקרינה, שם אין מנה מלאה, למשל בחלק המדיאלי של השד ובזנב השד )תמונה מס' 1(. בפועל, יש גרדיאנט מנה גדול על פני השד, כך שבהחלט יש להניח שחלקים של השד קיבלו מנה נמוכה מהמנה התרפואטית שהגיעה למיצר ולאקסילות, 40 גריי. נכון להיום, לא הצליחו למצוא קשר חד משמעי בין המנה שניתנה לשד לבין היארעות של סרטן לאחר מכן, אם כי יש מספר מאמרים המראים שככל שהמנה שניתנה הייתה גבוהה יותר, כך יש יותר סרטן בעתיד. מאפייני סרטן השד אצל נשים שהבריאו מהודג'קין נשים בריאות שלקו בסרטן שד נמצאות בסיכון יתר לפתח סרטן שד קונטרה-לטרלי, סיכון הנע בין שלושה לחמישה אחוזים. בנשים שקיבלו קרינה, טבלה 1. המלצות ה- NCCN לנשים אחרי קרינה לחזה גיל )שנים( >25 25 בדיקות לאבחון מוקדם בדיקת שד שנתית על ידי רופא. עידוד לבדיקה ידנית אישית. ממוגרפיה שנתית 10-8 שנים מהקרינה או מגיל 40, המוקדם מבין השניים. בדיקת שד על ידי רופא כל 12-6 חודשים. יש לשקול MRI שדיים בנוסף לממוגרפיה ולבדיקה הגופנית. עידוד לבדיקה ידנית אישית. תמונה 1. סרטן שד לאחר קרינה ללימפומה ע"ש הודג'קין גורם הסיכון פעל על שני השדיים ולכן גם יש הרבה יותר סיכון לסרטן דו-צידי, סיכון המגיע עד 22 אחוז. יש גם דיווחים על סרטן שד המופיע בחלק המדיאלי של השד, אך עדיין רוב הממאירויות נצפות בחלק הלטרלי, שם ניתנה מנת קרינה לאקסילות וזהו גם חלק השד שבו מופיע סרטן שד ספוראדי באופן תדיר. למרות הרתיעה מביצוע ממוגרפיה בנשים צעירות עקב שד דחוס והסברה כי לא תזוהה ממאירות, נצפה הגידול בטכניקה זו אצל רוב הנשים. עם זאת, בחלק ניכר מהנשים האבחנה עדיין מתבצעת על ידי האישה שחשה בגוש, או על ידי הרופא בבדיקה שגרתית. הדיווח על כך שהגידול נמוש באבחנה בחלק ניכר מהנשים מוביל למסקנה חד משמעית - שלב המחלה מתקדם יותר מאשר אילו התגלה הגוש בבדיקת סקר )למשל ממוגרפיה(. הופעת סימנים או סימפטומים מעידה על מחלה מתקדמת מקומית ואכן, נשים אלו מאובחנות בשלב מחלה מתקדם יותר מחברותיהן עם סרטן שד ספוראדי. בהשוואה לגידולים באותו גודל, יש אותו מספר של בלוטות נגועות בסרטן ספוראדי ובנשים אחרי קרינה לטיפול בהודג'קין, והפרוגנוזה אף היא זהה ולכן יש חשיבות רבה לאבחנה מוקדמת של סרטן השד. טיפול בטיפול בנשים שחלו בעבר בהודג'קין יש להתחשב בפגיעה שנגרמה בעבר ללב עקב טיפולים כימותרפיים או קרינתיים, בסיכון ללוקמיה וברזרבת מח עצם שיכולה להיות נמוכה. החלטה על כימותרפיה חייבת להיות תוך התחשבות בנזק העלול להיגרם מתוספת הטיפול. למשל, בנשים שקיבלו ABVD כטיפול להודג'קין )משלב המכיל אדריאמיצין(, יש לשקול הימנעות מטיפול חוזר 67

פרטים נוספים אודות מדד FTSE 250 NTR

פרטים נוספים אודות מדד FTSE 250 NTR פרטים נוספים אודות מדד FTSE 250 NTR נתונים כלליים נושא נתוני בסיס פירוט הנכסים הכלולים במדד ומשקלם נכון ל 41.10.02 פירוט 5121.21.13 מועד קביעת מדד הבסיס 1.1.21 ערך מדד הבסיס מידע נוסף משקל ב % שם נייר

More information

לחברת טבע תעשיות פרמצבטיות לאתר בפתח תקווה. דרוש/ה Product Projects Manager

לחברת טבע תעשיות פרמצבטיות לאתר בפתח תקווה. דרוש/ה Product Projects Manager לחברת טבע תעשיות פרמצבטיות לאתר בפתח תקווה דרוש/ה Product Projects Manager לתפקיד הכולל: תכנון השקות מוצרים ברמה אופרטיבית, החל משלב הפיתוח ועד ליציאה להשקה בשוק תכנון וניהול מערך שרשרת האספקה ובניית תכנית

More information

Politeness in Conflict: Identity Management and Politeness Strategies Used During a Conflict. Carly Gabrielle Sheridan

Politeness in Conflict: Identity Management and Politeness Strategies Used During a Conflict. Carly Gabrielle Sheridan Running head: POLITENESS IN CONFLICT 1 Politeness in Conflict: Identity Management and Politeness Strategies Used During a Conflict by Carly Gabrielle Sheridan A Thesis Submitted in Partial Fulfillment

More information

Hadoop. www.naya-college.co.il הנדיב,71 הרצליה טלפון: 073-2865544 פקס: 073-2865417 תיאור ההכשרה

Hadoop. www.naya-college.co.il הנדיב,71 הרצליה טלפון: 073-2865544 פקס: 073-2865417 תיאור ההכשרה BIG Data Expert Hadp משך המסלול: כ- 4 חודשי לימוד פעמיים בשבוע בין השעות 17:30-21:30 היקף המסלול: 155 שעות אקדמיות תיאור ההכשרה בעולם טכנולוגי ועסקי, הנתונים והמידע הם הנכס האמיתי של כל ארגון בעולם. מסלול

More information

Architecture for Modular Data Centers. It is all about tailoring the most optimized solution, and be able to prove it for you.

Architecture for Modular Data Centers. It is all about tailoring the most optimized solution, and be able to prove it for you. Architecture for Modular Data Centers It is all about tailoring the most optimized solution, and be able to prove it for you. (AA) Facing new pressures: Data centers are at a tipping point Increased Computing

More information

LETTERS. Dr. Benzion Sorotzkin, Psy.D. Clinical Psychologist Brooklyn, NY www.drsorotzkin.com bensort@aol.com

LETTERS. Dr. Benzion Sorotzkin, Psy.D. Clinical Psychologist Brooklyn, NY www.drsorotzkin.com bensort@aol.com Dr. Benzion Sorotzkin, Psy.D. Clinical Psychologist Brooklyn, NY www.drsorotzkin.com bensort@aol.com LETTERS [I have included a number of letters that I have written that relate to the issues discussed

More information

Using Client Migrations for Load-Balancing in Video-on- Demand Systems

Using Client Migrations for Load-Balancing in Video-on- Demand Systems The Interdisciplinary Center, Herzlia Efi Arazi School of Computer Science Using Client Migrations for Load-Balancing in Video-on- Demand Systems M.Sc. Final project Submitted by Adam Oren Under the supervision

More information

Online or Blended Comparing Online and Blended Courses

Online or Blended Comparing Online and Blended Courses Online or Blended Comparing Online and Blended Courses Miki Kritz, Miri Shonfeld, Jacob Gujski, Kibbutzim College of Education Technology & Arts, Israel Abstract As broadband internet access and LMS technology

More information

טיפול נוגד קרישה עדכן פרופ' מאזן אליאס מנהל מחלקה פנימית ג' מרכז רפואי העמק יועץ המטולוגי מחוז צפון

טיפול נוגד קרישה עדכן פרופ' מאזן אליאס מנהל מחלקה פנימית ג' מרכז רפואי העמק יועץ המטולוגי מחוז צפון טיפול נוגד קרישה עדכן פרופ' מאזן אליאס מנהל מחלקה פנימית ג' מרכז רפואי העמק יועץ המטולוגי מחוז צפון נושאים לדיון קומדין יתרונות וחסרונות טיפול נוגד קרישה בפרפור פרוזדורים הסיכון לדימום טיפול נוגד קרישה

More information

Online Classification of VoD and Live Video Streaming Applications

Online Classification of VoD and Live Video Streaming Applications The Interdisciplinary Center Herzliya Efi Arazi School of Computer Science Online Classification of VoD and Live Video Streaming Applications M.Sc. Dissertation Submitted in Partial Fulfillment of the

More information

Prevention of venous thromboembolism (VTE) in adult patients undergoing elective hip or knee replacement surgery.

Prevention of venous thromboembolism (VTE) in adult patients undergoing elective hip or knee replacement surgery. מרץ 2013 רופא/ה נכבד/ה, רוקח/ת נכבד/ה, Xarelto 10 mg קסרלטו 10 מ"ג Film Coated Tablets טבליות מצופות Rivaroxaban 10 mg הרינו להודיעכם שהעלון לצרכן והעלון לרופא של התכשיר עודכנו. התוויות: Prevention of

More information

Production Floor Optimizations Using Dynamic Modeling and Data Mining

Production Floor Optimizations Using Dynamic Modeling and Data Mining The Interdisciplinary Center, Herzliya Efi Arazi School of Computer Science Production Floor Optimizations Using Dynamic Modeling and Data Mining M.Sc dissertation Submitted by Under the supervision of

More information

Veritas Enterprise Vault. Miron Krokhmal CTO Emet IT

Veritas Enterprise Vault. Miron Krokhmal CTO Emet IT Veritas Enterprise Vault Miron Krokhmal CTO Emet IT Summary Information and Data Management Archiving Framework Product Architecture QA Thank you Information and Data Management תקשורת עסקית הוראות מסמכים

More information

טכנולוגיית WPF מספקת למפתחים מודל תכנות מאוחד לחוויית בניית יישומיי. ניהול התצוגה מתבצע בשפת הסימון Extensible Application Markup ) XAML

טכנולוגיית WPF מספקת למפתחים מודל תכנות מאוחד לחוויית בניית יישומיי. ניהול התצוגה מתבצע בשפת הסימון Extensible Application Markup ) XAML WPF-Windows Presentation Foundation Windows WPF טכנולוגיית WPF מספקת למפתחים מודל תכנות מאוחד לחוויית בניית יישומיי Client חכמים המשלב ממשקי משתמש,תקשורת ומסמכים..(Behavior) לבין התנהגותו (User Interface)

More information

אנליטיקה עסקית בארגונים ממוקדי לקוח

אנליטיקה עסקית בארגונים ממוקדי לקוח Big Data vs. big Data? אנליטיקה עסקית בארגונים ממוקדי לקוח אילן ששון ד"ר sasson.elan@gmail.com www.datascience.co.il 30/3/2015 מטרות מהזה?Big Data Analytics מה זהScience?Data DDD וחשיבותובארגוניםמוטילקוחושירות

More information

ITA Conference February 16-18, 2015 Crowne Plaza Hotel, Jerusalem כנס את"י 61-61 בפברואר 5162 מלון קראון פלאזה ירושלים

ITA Conference February 16-18, 2015 Crowne Plaza Hotel, Jerusalem כנס אתי 61-61 בפברואר 5162 מלון קראון פלאזה ירושלים ITA Conference February 16-18, 2015 Crowne Plaza Hotel, Jerusalem כנס את"י 61-61 בפברואר 5162 מלון קראון פלאזה ירושלים Lectures הרצאות Cloudy with a Chance of IFRS Avraham Schurder, CPA A few years ago,

More information

The Foreign Exchange Options Markets in a Small Open Economy

The Foreign Exchange Options Markets in a Small Open Economy Bank of Israel Foreign Exchange Activity Department The Foreign Exchange Discussion Paper Series The Foreign Exchange Options Markets in a Small Open Economy Menachem Brenner Ben Z.Schreiber No. 3/06,

More information

Jewish Law on Abortion and its Implications for Stem Cell Research. Compiled and Translated by Rabbi Noah Gradofsky Shabbat Study Class, Summer 5767

Jewish Law on Abortion and its Implications for Stem Cell Research. Compiled and Translated by Rabbi Noah Gradofsky Shabbat Study Class, Summer 5767 Jewish Law on Abortion and its Implications for Stem Cell Research Compiled and Translated by Rabbi Noah Gradofsky Shabbat Study Class, Summer 5767 Exodus 21 שמות פרק כא (כב) ו כי י צ א נ ים ו נ גפ א ה

More information

Powering Datacenter Transformation. Uptime Institute Tier classification Lars-H. Thom 09/2013

Powering Datacenter Transformation. Uptime Institute Tier classification Lars-H. Thom 09/2013 Powering Datacenter Transformation נעים להכיר יגאל שניידר B.Sc.EE, MBA מנכ"ל אלכסנדר שניידר www.datacenter.org.il www.schneider.co.il בלוג: אתר: Alexander Schneider Ltd. לאפשר ללקוחותינו לבנות ולהפעיל

More information

Computer Science 1001.py. Lecture 25 On P vs. NP: Graphs, Maps, and Coloring; Simulating Gravity; Concluding Remarks and Famous Last Words

Computer Science 1001.py. Lecture 25 On P vs. NP: Graphs, Maps, and Coloring; Simulating Gravity; Concluding Remarks and Famous Last Words Computer Science 1001.py Lecture 25 On P vs. NP: Graphs, Maps, and Coloring; Simulating Gravity; Concluding Remarks and Famous Last Words Instructors: Benny Chor, Amir Rubinstein Teaching Assistants: Yael

More information

How To Live With An American Culture

How To Live With An American Culture SUCCEEDING IN THE USA Working and Living with Americans Arona Maskil Inter-cultural trainer MOVING TO A NEW CULTURE LANGUAGE MAKING FRIENDS HEALTH INSURANCE NON-VERBAL COMMUNICATION BUSINESS ETIQUETTE

More information

שקיפות במדדי קיימות גלובליים והפרדוקס של ה

שקיפות במדדי קיימות גלובליים והפרדוקס של ה שקיפות במדדי קיימות גלובליים והפרדוקס של ה Green Economy אורן פרז הפקולטה למשפטים, אוניברסיטת בר אילן 2 ספטמבר 2015 Oren.perez@biu.ac.il 1 ההרצאה מבוססת על המאמר: Perez, Oren, The Green Economy Paradox:

More information

Anti Coagulation for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation The Case for Coumadin vs. NOACS

Anti Coagulation for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation The Case for Coumadin vs. NOACS Anti Coagulation for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation The Case for Coumadin vs. NOACS Cardiac Electrophysiology, Cardiology Department Meir Medical Center מודיעין על היריב ד"ר לילך דולב אחראית

More information

Hacking Defined Experts course

Hacking Defined Experts course Hacking Defined Experts course Cycle No 39 Academic Advisor: Mr Avi Weissman The course opens in Tel - Aviv: December 11 th, 2012, on Tuesday (evening) and Friday (morning) Cybernetic Attack Techniques

More information

Defense Industry & Open Source & BigData

Defense Industry & Open Source & BigData אלביט מערכות יבשה ותקשוב Defense Industry & Open Source & BigData מרצה גרמן גברילוב germang@elbit.co.il אלביט מערכות יבשה ותקשוב מנהל מודיעין תחום סייבר Defense Industry & Open Source & Big Data Big Data

More information

Symantec AntiVirus Enterprise Edition 8.5

Symantec AntiVirus Enterprise Edition 8.5 Symantec AntiVirus Enterprise Edition 8.5 מ ח י ר ו ן ל מ ו צ ר י ס י מ נ ט ק מדיה (ערכת התקנה ללא רישוי) מק"ט יצרן מחיר משווק SYMANTEC ANTIVIRUS ENTERPRISE EDITION 8.5 MEDIA PACK 10026488-IN $46.0 מס'

More information

1. "A Modern Approach to the Incidental Question in the Conflict of Laws (published by Nijhoff, 1997) 1-273.

1. A Modern Approach to the Incidental Question in the Conflict of Laws (published by Nijhoff, 1997) 1-273. פרסומים של ד"ר רונה שוז ספרים א. 1. "A Modern Approach to the Incidental Question in the Conflict of Laws (published by Nijhoff, 1997) 1-273. ב. פרקים בספרים 2. "Les conflicts de Lois" in "Droit des Affaires

More information

A New Bathymetric Map for the Israeli EEZ: Preliminary Results

A New Bathymetric Map for the Israeli EEZ: Preliminary Results A New Bathymetric Map for the Israeli EEZ: Preliminary Results Hall J.K., Lippman S., Tibor G., Gardosh M., Sade A.R., Sade H., Golan A., Amit G., Gur-Arie L., Nissim I. תקציר מפה בתימטרית רגיונלית של

More information

AGREEMENT BETWEEN THE STATE OF ISRAEL AND THE CZECH REPUBLIC ON SOCIAL SECURITY

AGREEMENT BETWEEN THE STATE OF ISRAEL AND THE CZECH REPUBLIC ON SOCIAL SECURITY רשומות כתבי אמנה 1377 אמנה בין מדינת ישראל ובין הרפובליקה של צ כיה בדבד בטחה סוציאלי נחתמה בירושלים ב 16 גיולי 2000 נכגסה לתוקף ג ו ביולי 2002 AGREEMENT BETWEEN THE STATE OF ISRAEL AND THE CZECH REPUBLIC

More information

Positive Psychology in the Schools

Positive Psychology in the Schools Positive Psychology in the Schools Relevant Books Seligman (2009) Flourish Froh and Parks (2013) Activities for teaching and psychology: A guide for instructors O grady (2013) Positive psychology in elementary

More information

*( s In fem (תרגום) (מקור) TION CONVENTION TELECOMMUNICATIONS

*( s In fem (תרגום) (מקור) TION CONVENTION TELECOMMUNICATIONS 459 כתב *( s In fem אמנה בץ לאומית לעניגי קשר רחק (טלסומוניקצידז) פרוטונןול סופי לאמנה פרוטוסולים נוספים לאמנה החלטות, המלצות וחוות רעת נחתמה בג ניבה ביום 21 בדצמבר 1959 ישראל אישררה ביום 21 באוגוסט 1960

More information

פרטים נוספים אודות מדד FTSE 250

פרטים נוספים אודות מדד FTSE 250 פרטים נוספים אודות מדד FTSE 250 נתונים כלליים נושא מאפיינים מיוחדים של המדד נתוני בסיס פירוט הנכסים הכלולים במדד ומשקלם פירוט מדד ה- FTSE 250 הוא מדד מניות MID CAP מובילות בבריטניה וכולל 052 חברות בריטיות

More information

רעווסות EUROPEAN CONVENTION EE LATIN G TO THE FORMALITIES BE QUIRED FOR PATENT APPLICATIONS CONVENTION EUROPEENNE RELATIVE AUX FORMALITES PRESCRITES

רעווסות EUROPEAN CONVENTION EE LATIN G TO THE FORMALITIES BE QUIRED FOR PATENT APPLICATIONS CONVENTION EUROPEENNE RELATIVE AUX FORMALITES PRESCRITES רעווסות האמנה האירופאית ברבר םדרי הנוהל לצורך בקשות פטנטים (תרגום) נעשתה בפאריס, ביום 11 בדצמבר, 1953. ישראל הצטרפה ביום 29 באפריל, 1966. האמנה נכנסה לתוקפה לגבי ישראל ביומ 1 במאי, 1966. הממשלות החתומות,

More information

רש וטות FINAL ACT OF THE FIRST INTER NATIONAL CONFERENCE ON PRIVATE AIR LAW HELD UNDER THE AUSPICES OF THE INTERNATIONAL CIVIL AVIATION ORGANIZATION

רש וטות FINAL ACT OF THE FIRST INTER NATIONAL CONFERENCE ON PRIVATE AIR LAW HELD UNDER THE AUSPICES OF THE INTERNATIONAL CIVIL AVIATION ORGANIZATION רש וטות כתבי אמנה ד 18 כתב סופי של הועידה הבינלאומית הראשונה בדבר חור, האויר הפרטי שנתקיימה בחסותו של ארגון התעופה האזרחית הבינלאומית נחתם ברומא ביום 7 באוקטובר, 1952 ישראל חתמה על הכתב ביום 7 באוקטובר,

More information

Lexique juridique et notarial Tiré du site «L homme de loi»

Lexique juridique et notarial Tiré du site «L homme de loi» Lexique juridique et notarial Tiré du site «L homme de loi» FRANCAIS ANGLAIS HEBREU (lettres latines) HEBREU לשנה A l'année For a year Leshana פטור חלקי Abattement Partial Exemption Ptor H'elki לקנות Acheter

More information

AGREEMENT ON COOPERATION IN THE FIELD OF VETERINARY MEDICINE BETWEEN THE GOVERNMENT OF THE STATE OF ISRAEL AND GOVERNMENT OF THE REPUBLIC OF TURKEY

AGREEMENT ON COOPERATION IN THE FIELD OF VETERINARY MEDICINE BETWEEN THE GOVERNMENT OF THE STATE OF ISRAEL AND GOVERNMENT OF THE REPUBLIC OF TURKEY רשומות כתבי אמנה 1268 הסכם בדבר שיתוף פעולה בתחום הרפואה הווטרינרית מן ממשלת מדינת ישראל לבין ממשלת הרפובליקה של טורקיה נחתם בירושלים ב 3 בדצמבר 1997 נכנם לתוקף ב 21 בפברואר 2000 AGREEMENT ON COOPERATION

More information

Customer Experience Ready, Set Grow

Customer Experience Ready, Set Grow Customer Experience Ready, Set Grow Date: 03/06/2013 Presenter: Ranit Zexer, CTO, Matrix Everybody is Talking About It, Who is Really Doing It? It s old news. And it s an ongoing revolution In the Eye

More information

Mapping of VET educational policies and practices for social inclusion and social cohesion in the Western Balkans, Turkey and Israel

Mapping of VET educational policies and practices for social inclusion and social cohesion in the Western Balkans, Turkey and Israel Mapping of VET educational policies and practices for social inclusion and social cohesion in the Western Balkans, Turkey and Israel Country report: Israel A project implemented with the support of LSE

More information

WHITE PAPER. Automating Test Data Centers with TestShell 7/2013

WHITE PAPER. Automating Test Data Centers with TestShell 7/2013 WHITE PAPER Automating Test Data Centers with TestShell 7/2013 Introduction implementing ByTestShell s powerful automation capabities... test data centers can achieve substantially greater efficiency,

More information

AGREEMENT ON GERMAN EXTERNAL DEBTS ACCORD SUR LES DETTES EXTERIEURES ALLEMANDES רשיוטות ויוגוסלביה.

AGREEMENT ON GERMAN EXTERNAL DEBTS ACCORD SUR LES DETTES EXTERIEURES ALLEMANDES רשיוטות ויוגוסלביה. רשיוטות כתבי אמנה 267 הסכם בדבר חובותיה החיצוניים של גרמניה נעשה בלונדון ביום 27 בפברואר 1953. ישראל הצטרפה ביוס 23 באוקטובר 1956. נכנס לתוקף מבי ישראל ביום 23 באוקטובר 1956. (תרגום) וממשלת הרפובליקה הפדראלית

More information

SeLeCtioNS FRoM torah or and LiKKUtei torah ani LeDoDi vedodi Li

SeLeCtioNS FRoM torah or and LiKKUtei torah ani LeDoDi vedodi Li SELECTIONS FROM torah or and LIKKUTEI TORAH Ani LeDodi VeDodi Li The Month of Elul Introduction In this classic maamar, the Alter Rebbe describes the spiritual motifs associated with the month of Elul.

More information

AGREEMENT BETWEEN THE GOVERNMENT OF THE STATE OF ISRAEL AND THE GOVERNMENT OF THE REPUBLIC OF TURKEY REGARDING MUTUAL ASSISTANCE BETWEEN

AGREEMENT BETWEEN THE GOVERNMENT OF THE STATE OF ISRAEL AND THE GOVERNMENT OF THE REPUBLIC OF TURKEY REGARDING MUTUAL ASSISTANCE BETWEEN כתבי אמנה 1209 הסבם בין ממשלת הרפובליקה של תורכיה לבין ממשלת מדינת ישראל בדבר סיוע הדדי בין מינהלי המכס שלהן נחתם בירושלים ב 23 בדצמבר 1996 נבנם לתוקף ב 3 בדצמבר 1997 AGREEMENT BETWEEN THE GOVERNMENT OF

More information

Networking system engineer

Networking system engineer דיקנאט הסטודנטים היחידה להכוון תעסוקתי יום חמישי 01 אפריל 4107 משרה 7444 Networking system engineer קורות חיים לכל המשרות ניתן לשלוח ל: jobs@rad.com Job Description: Lead and manage activities from the

More information

How to Increase Student Retention in MBA Programs with an Online Element?

How to Increase Student Retention in MBA Programs with an Online Element? Nitza Geri, Orr Mendelson, David Gefen 59 How to Increase Student Retention in MBA Programs with an Online Element? Nitza Geri Orr Mendelson David Gefen nitzage@openu.ac.il orrme@openu.ac.il gefend@drexel.edu

More information

THE ALEPH-BET OF ISRAEL EDUCATION

THE ALEPH-BET OF ISRAEL EDUCATION THE ALEPH-BET OF ISRAEL EDUCATION INTEGRAL TO JEWISH IDENTITY Israel education is a vital component of the overall identity development and education of our young as Jews and as human beings. LEARNER CENTERED

More information

משלחת מסצ'ואן סין ב:

משלחת מסצ'ואן סין ב: 1 2 משלחת מסצ'ואן סין ב: היי-טק ו- IT שם החברה: Sichuan Haite High-tech Co., Ltd מוצר/ שירות: שיפוץ מנועי מטוסים ומסוקים, שינוי ייעוד/ תכולת מטוסים, הכשרת טייסים. לקוחות החברה כיום: חברות תעופה מחפשים:

More information

Teva Reinforces Focus on Advancing Multiple Sclerosis Treatment at 31 st ECTRIMS Congress

Teva Reinforces Focus on Advancing Multiple Sclerosis Treatment at 31 st ECTRIMS Congress Teva Reinforces Focus on Advancing Multiple Sclerosis Treatment at 31 st ECTRIMS Congress JERUSALEM, October 6, 2015 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. (NYSE and TASE: TEVA) today announced that data

More information

INDUSTRIAL PROJECTS 234313 SPRING 2014

INDUSTRIAL PROJECTS 234313 SPRING 2014 INDUSTRIAL PROJECTS 234313 SPRING 2014 No. Project Domain Project Name Company Page 1 Distributed Systems, Networks Launching and monitoring automatic VMware 3 tests on a distributed grid of virtual machines

More information

עבודת מאסטר בבריאות הציבור

עבודת מאסטר בבריאות הציבור 217//72/12 האוניברסיטה העברית בית הספר לבריאות הציבור ורפואה קהילתית עבודת מאסטר בבריאות הציבור האם השימוש ברשתות חברתיות אלקטרוניות יכול להגביר את ההשפעה החינוכית של משחקי מחשב בנושא תזונה וקיום אורח

More information

Intuitive Surgical Presentation to the Congressional Robotics Caucus May 21, 2009

Intuitive Surgical Presentation to the Congressional Robotics Caucus May 21, 2009 Intuitive Surgical Presentation to the Congressional Robotics Caucus May 21, 2009 Intuitive Surgical - Overview Founded in 1995 Employs ~1100 people worldwide, ~1000 people in the US Publicly-traded company,

More information

"PHR in Your Pocket" Making the Citizen a Partner in Own Health Care. Rachelle Kaye, PhD May 2014

PHR in Your Pocket Making the Citizen a Partner in Own Health Care. Rachelle Kaye, PhD May 2014 "PHR in Your Pocket" Making the Citizen a Partner in Own Health Care. Rachelle Kaye, PhD May 2014 Initial Steps Prerequisites for Partnership 1. Clinicians willing to partner 2. Citizens willing to share

More information

Rabbi David Grossman Bank Accounts, CD's, Bonds, Life Insurance Plans and Stocks

Rabbi David Grossman Bank Accounts, CD's, Bonds, Life Insurance Plans and Stocks 64 Rabbi David Grossman Bank Accounts, CD's, Bonds, Life Insurance Plans and Stocks ראוי or מוחזק Overview to פי שנים -הל' The Double Portion כי את הבכור בן השנואה יכיר לתת לו states כי תצא The Posuk in

More information

Halachic Analysis Long Hair for Men

Halachic Analysis Long Hair for Men Halachic Analysis Long Hair for Men Rabbi Aryeh Lebowitz I. Introduction. Primarily, living life as a Jew involves subscribing to a certain set of core beliefs and performance of specific actions. Very

More information

HOMOSEXUALITY IN ORTHODOX JUDAISM

HOMOSEXUALITY IN ORTHODOX JUDAISM HOMOSEXUALITY IN ORTHODOX JUDAISM Rabbi Dr. Nachum Amsel THE CLASSIC TORAH VIEW OF HOMOSEXUALITY The Torah clearly states its views about the act of homosexuality. The act of homosexuality, i.e. two men

More information

Advanced HA and DR. Ido@Valinor.co.il

Advanced HA and DR. Ido@Valinor.co.il Advanced HA and DR מי אני? עידו פרידמן יועץ ומדריך SQL Server בחברת מוביל טכנולוגי של תחום SQL ואלינור Ido@Valinor.co.il 1 ואלינור החברה המובילה בישראל במתן שירותים מקצועיים בתחום בסיסי נתונים צוות יועצים

More information

שילוב של תיוג קוגניטיבי בתרגום אוטומטי: יסודות תיאוריטיים ואנליזה של קורפוס דו-לשוני

שילוב של תיוג קוגניטיבי בתרגום אוטומטי: יסודות תיאוריטיים ואנליזה של קורפוס דו-לשוני האוניברסיטה העברית בירושלים הפקולטה למדעי הרוח החוג למדעי הקוגניציה Integration of a Cognitive Annotation into Machine Translation: Theoretical Foundations and Bilingual Corpus Analysis שילוב של תיוג קוגניטיבי

More information

ARIS P2A Processes to Applications. From process models to running applications

ARIS P2A Processes to Applications. From process models to running applications Processes to Applications From process models to running applications במה חברת סקר עוסקת? שיפור תהליכים עסקיים סקר הינה חברת יעוץ מהותיקות בישראל, נוסדה בשנת 1963 ומתמחה בליווי תהליכי שינוי ושיפור התפקוד

More information

Psychometric Practice Test

Psychometric Practice Test Psychometric Prctice Test CMINE / ENGLISH July 0 Copyright by the Ntionl Institute for Testing nd Evlution. ll rights reserved. The test or ny prt of it my not be tught, copied or distributed in ny form

More information

The Effect of Students' Socioeconomic Background on Their Achievements in Matriculation Examinations*

The Effect of Students' Socioeconomic Background on Their Achievements in Matriculation Examinations* Research Department Bank of Israel The Effect of Students' Socioeconomic Background on Their Achievements in Matriculation Examinations* Noam Zussman and Shay Tsur Discussion Paper No. 2008.11 December

More information

The Talmud in Anti-Semitic Polemics

The Talmud in Anti-Semitic Polemics The Talmud in Anti-Semitic Polemics February 2003 Copyright 2003, anti - defamation league The Talmud in Anti-Semitic Polemics Preface Recently there has been a renewal of attacks on Judaism and Jews through

More information

Real Estate Investment Trust (REIT) in Israel: A Forthcoming Reform. By: Dov Weinstein0F

Real Estate Investment Trust (REIT) in Israel: A Forthcoming Reform. By: Dov Weinstein0F Real Estate Investment Trust (REIT) in Israel: A Forthcoming Reform 1 By: Dov Weinstein0F A. Introduction B. The benefits of Reits 1) Tax advantage 2) Prevention of insolvency and bankruptcy 3) Support

More information

Inflammation דלקת שאינה מבוקרת כראוי גורמת למחלה אוטואימונית- הגוף תוקף את עצמו, כאילו היה פתוגן זר.

Inflammation דלקת שאינה מבוקרת כראוי גורמת למחלה אוטואימונית- הגוף תוקף את עצמו, כאילו היה פתוגן זר. Inflammation דלקת- תגובת נגד של הגוף לנזק רקמתי (פציעה, כימיקלים מגרים, זיהומים מיקרוביולוגיים). המטרה- לסלק את מקור הגירוי ולגרום להחלמת הנזק. הדלקת מערבת תאי דם לבנים, ציטוקינים, פרוסטגלנדינים ועוד.

More information

RASHI S EXEGETICAL CATEGORIZATION WITH RESPECT TO THE DISTINCTION BETWEEN PESHAT AND DERASH;

RASHI S EXEGETICAL CATEGORIZATION WITH RESPECT TO THE DISTINCTION BETWEEN PESHAT AND DERASH; RASHI S EXEGETICAL CATEGORIZATION WITH RESPECT TO THE DISTINCTION BETWEEN PESHAT AND DERASH; ACCORDING TO HIS COMMENTARY TO THE BOOK OF GENESIS AND SELECTED PASSAGES FROM HIS COMMENTARIES TO OTHER BOOKS

More information

Data Privacy The Database Story Oded Raz, Co CEO & Co Founder of

Data Privacy The Database Story Oded Raz, Co CEO & Co Founder of Data Privacy The Database Story Oded Raz, Co CEO & Co Founder of Oracle ACE Director About Brillix Brillix is active in two line of business: Consulting services We offer our customers senior DBA consultants

More information

AGREEMENT BETWEEN THE GOVERNMENT OF THE STATE OF ISRAEL AND THE GOVERNMENT OF THE REPUBLIC OF TURKEY CONCERNING COOPERATION IN THE FIELD OF

AGREEMENT BETWEEN THE GOVERNMENT OF THE STATE OF ISRAEL AND THE GOVERNMENT OF THE REPUBLIC OF TURKEY CONCERNING COOPERATION IN THE FIELD OF I אוניברסיטת תל-אבי 2 I ספרית הפקולטה למשפטים ן ע ש ז וד י. לייט ן - 06 1998! 1 8 רשומות כתבי אמנה 1174 הסבם בין ממשלת מדינת ישראל לבין ממשלת הרפובליקה של תורכיה בנוגע לשיתוף פעולה בתהום הבזק והדואר נחתם

More information

Stopy Traces Židů of the Jews v Pardubickém in the Pardubice kraji Region

Stopy Traces Židů of the Jews v Pardubickém in the Pardubice kraji Region s t o p y z i d ů v p a r d u b i c k é m k r a j i t r a c e s o f t h e j e w s i n p a r d u b i c e r e g i o n ע ק ב ו ת ה י ה ו ד י ם ב מ ח ו ז פּ ר ד וּ בּ י צ ה Stopy Židů Traces of the Jews v Pardubickém

More information

Next Generation Wireless Security Networks

Next Generation Wireless Security Networks Application Note ]השג את תשומת הלב של הקוראים באמצעות ציטוט משמעותי מהמסמך, או השתמש בשטח זה כדי להדגיש נקודת מפתח. כדי למקם תיבת טקסט זו בכל מקום בעמוד, פשוט גרור אותה.[ Next Generation Wireless Security

More information

RF CABLES. instructions for use English, Français, Deutsch, Advanced Bionics AG Laubisrütistrasse 28 8712 Stäfa, Switzerland +41 58 928 78 00

RF CABLES. instructions for use English, Français, Deutsch, Advanced Bionics AG Laubisrütistrasse 28 8712 Stäfa, Switzerland +41 58 928 78 00 Advanced Bionics AG Laubisrütistrasse 28 8712 Stäfa, Switzerland +41 58 928 78 00 RF CABLES CI-5415 Manufactured by: Advanced Bionics LLC California, U.S.A. +1 661 362 1400 AdvancedBionics.com 029-M515-89

More information

Clinical Practice Assessment Robotic surgery

Clinical Practice Assessment Robotic surgery Clinical Practice Assessment Robotic surgery Background: Surgery is by nature invasive. Efforts have been made over time to reduce complications and the trauma inherently associated with surgery through

More information

VISA INSTRUCTIONS AND CHECKLIST FOR IMMIGRANT VISA APPLICANTS

VISA INSTRUCTIONS AND CHECKLIST FOR IMMIGRANT VISA APPLICANTS CONSULATE GENERAL OF THE UNITED STATES JERUSALEM IMMIGRANT VISA UNIT Street Address: 14 David Flusser Street, Jerusalem Postal Address: P.O. Box 290, Jerusalem 9100201 Email: jerusalemivinquiries@state.gov

More information

Driving Under the Influence of the Hookah (Nargila)

Driving Under the Influence of the Hookah (Nargila) Driving Under the Influence of the Hookah (Nargila) Wafa Elias, The Ran Naor Road Safety Research Center, Technion Nimer Asi, Ziv Medical Center, Safed, Israel Ibrahim Elias, Ziv Medical Center, Safed,

More information

9/26/14. Joel E. Rand, MPAS, PA-C DMU Luncheon May 1, 2014

9/26/14. Joel E. Rand, MPAS, PA-C DMU Luncheon May 1, 2014 Joel E. Rand, MPAS, PA-C DMU Luncheon May 1, 2014 No financial relationship or commercial interest in any of the technologies discussed Not supporting any non-fda off label uses of any product or service

More information

MSC WEEKLY BULLETIN M A N H A T T A N S E P H A R D I C C O N G R E G A T I O N 3 2 5 E A S T 7 5 T H S T R E E T, N E W Y O R K, N Y 1 0 0 2 1

MSC WEEKLY BULLETIN M A N H A T T A N S E P H A R D I C C O N G R E G A T I O N 3 2 5 E A S T 7 5 T H S T R E E T, N E W Y O R K, N Y 1 0 0 2 1 MSC WEEKLY BULLETIN M A N H A T T A N S E P H A R D I C C O N G R E G A T I O N 3 2 5 E A S T 7 5 T H S T R E E T, N E W Y O R K, N Y 1 0 0 2 1 בס ד RABBI: Raphael Benchimol CANTOR: Marc Hazan PRESIDENT:

More information

New Oral Anticoagulants. Pharmacological considerations

New Oral Anticoagulants. Pharmacological considerations New Oral Anticoagulants Pharmacological considerations New oral anticoagulants The ideal anticoagulant. Metabolic pathways Drug-drug interactions One dose fits all??? Special sub-groups of patients. NOAC

More information

FACTOR 6x3. FACTOR 6x3

FACTOR 6x3. FACTOR 6x3 FACTOR 6x3 ASSEMBLY INSTRUCTIONS CONSIGNES DE MONTAGE INSTRUCCIONES DE MONTAJE MONTAGEANLEITUNG MONTAGE-VOORSCHRIFTEN ISTRUZIONI D ASSEMBLAGGIO INSTRUÇÕES DE MONTAGEM WWW.KETER.COM FACTOR 6x3 SKU: 17197903

More information

The EMR & PHR. Dalia Idar Director of Clinical Systems Development

The EMR & PHR. Dalia Idar Director of Clinical Systems Development The EMR & PHR Dalia Idar Director of Clinical Systems Development Maccabi Film The Maccabi Information System 5000 physicians 31 Imaging Centers 300 Lab Collection Points 36 Physiotherapy Clinics Central

More information

FACTOR 8x6. FACTOR 8x6

FACTOR 8x6. FACTOR 8x6 FACTOR 8x6 ASSEMBLY INSTRUCTIONS CONSIGNES DE MONTAGE INSTRUCCIONES DE MONTAJE MONTAGEANLEITUNG MONTAGE-VOORSCHRIFTEN ISTRUZIONI D ASSEMBLAGGIO INSTRUÇÕES DE MONTAGEM WWW.KETER.COM FACTOR 8x6 SKU: 17197897

More information

Endoscopic gastric pouch plication - a novel endoluminal incision free approach to revisional bariatric surgery

Endoscopic gastric pouch plication - a novel endoluminal incision free approach to revisional bariatric surgery Endoscopic gastric pouch plication - a novel endoluminal incision free approach to revisional bariatric surgery Authors: Chiranjiv S Virk, I Michael Leitman and Elliot R Goodman. Location: Beth Israel

More information

The Exodus from Egypt. An analysis of relevant archaeological artifacts and texts

The Exodus from Egypt. An analysis of relevant archaeological artifacts and texts The Exodus from Egypt An analysis of relevant archaeological artifacts and texts מ צ ר י ם -xxx י ם ר ג ל י ם י ד י ם Narmer Palette Red Crown of Lower Egypt White Crown of Upper Egypt Evolution of Egyptian

More information

MASHAV Israel s Agency for International Development Cooperation Ministry of Foreign Affairs Jerusalem

MASHAV Israel s Agency for International Development Cooperation Ministry of Foreign Affairs Jerusalem 1 MASHAV Israel s Agency for International Development Cooperation Ministry of Foreign Affairs Jerusalem Dear Applicant, Thank you for applying for a professional training program in Israel. In order for

More information

Data Collection and Analysis of Consumer Product Related Child Injuries in Israel

Data Collection and Analysis of Consumer Product Related Child Injuries in Israel Data Collection and Analysis of Consumer Product Related Child Injuries in Israel Ruthie Mike-Doron, Liri Endy-Findling, Avital Epel-Pinkas 10 th World Conference on Injury Prevention and Safety Promotion

More information

משרד העלייה והקליטה The Ministry of Aliyah and Immigrant Absorption ENGLISH שירותי בריאות. Health Services in Israel. 5th Edition

משרד העלייה והקליטה The Ministry of Aliyah and Immigrant Absorption ENGLISH שירותי בריאות. Health Services in Israel. 5th Edition משרד העלייה והקליטה The Ministry of Aliyah and Immigrant Absorption ENGLISH שירותי בריאות Health Services in Israel 5th Edition Produced by The Publications Department Ministry of Aliyah and Immigrant

More information

Nilometer in the ancient Egypt

Nilometer in the ancient Egypt 1 Nilometer in the ancient Egypt Disaster Abundance Security Happiness Suffering Hunger Water Level = Social Prosperity Level 2 Water A basic commodity for humans and environment! If so, Every person should

More information

Reading another Person's Letter אין לו להקב"ה להקב"ה בעולמו בעולמו אלא אמות של בלבד... בלבד... )ברכות ח.( )ברכות ח.(

Reading another Person's Letter אין לו להקבה להקבה בעולמו בעולמו אלא אמות של בלבד... בלבד... )ברכות ח.( )ברכות ח.( Compiled by Rabbi Moishe Dovid Lebovits Reviewed by Rabbi Benzion Schiffenbauer Shlita All Piskei Harav Yisroel Belsky Shlita are reviewed by Harav Yisroel Belsky Shlita Volume 5 Issue 17 Reading another

More information

MASHAV Israel s Agency for International Development Cooperation Ministry of Foreign Affairs Jerusalem

MASHAV Israel s Agency for International Development Cooperation Ministry of Foreign Affairs Jerusalem 1 MASHAV Israel s Agency for International Development Cooperation Ministry of Foreign Affairs Jerusalem Dear Applicant, Thank you for applying for a professional training program in Israel. In order for

More information

Robotic Assisted Surgery

Robotic Assisted Surgery WA Health Technology Assessment Robotic Assisted Surgery Health Technology Assessment Program UPDATED FINAL EVIDENCE REPORT May 3, 2012 Health Technology Assessment Program (HTA) Washington State Health

More information

[F-2] Does Isaiah 7:14 refer to a virgin? -- Yes www.thewordnotes.com Concerning the use of the Hebrew word "alma" {העלמה} - literally 'the virgin'

[F-2] Does Isaiah 7:14 refer to a virgin? -- Yes www.thewordnotes.com Concerning the use of the Hebrew word alma {העלמה} - literally 'the virgin' [F-2] Does Isaiah 7:14 refer to a virgin? Yes www.thewordnotes.com Concerning the use of the Hebrew word "alma" {העלמה} - literally 'the virgin' First let me say that I believe that Jesus truly was born

More information

FROM LIBERATION TO FREEDOM. A Passover Sourcebook

FROM LIBERATION TO FREEDOM. A Passover Sourcebook FROM LIBERATION TO FREEDOM A Passover Sourcebook The following teachers were part of the original Exodus and Revolution series in the spring of 2008. We are grateful for their teaching and work in the

More information

St. Joseph ירושלים מתאריך ה- 20 בפברואר 2013

St. Joseph ירושלים מתאריך ה- 20 בפברואר 2013 האגף לרפואה כללית דוח בקרת בית החולים St. Joseph ירושלים מתאריך ה- 20 בפברואר 2013 הדוח נכתב על ידי האגף לרפואה כללית מחלקת בקרה. 1 21.5.2013 שרדוקס 28127513 To: Maher Deeb, M.D. Director East Jerusalem

More information

תפישות סדר וכאוס בפיסול הרומנסקי: חצר המנזר, הכנסייה ופיסול השוליים

תפישות סדר וכאוס בפיסול הרומנסקי: חצר המנזר, הכנסייה ופיסול השוליים תפישות סדר וכאוס בפיסול הרומנסקי: חצר המנזר, הכנסייה ופיסול השוליים Concepts of Order and Chaos in Romanesque Sculpture: The Cloister, the Church and Marginal Sculpture 1280-6633-10 סמסטר ב', תשע"ד ד"ר

More information

Acute Abdominal Pain following Bariatric Surgery. Disclosure. Objectives 8/17/2015. I have nothing to disclose

Acute Abdominal Pain following Bariatric Surgery. Disclosure. Objectives 8/17/2015. I have nothing to disclose Acute Abdominal Pain following Bariatric Surgery Kathy J. Morris, DNP, APRN, FNP C, FAANP University of Nebraska Medical Center College of Nursing Disclosure I have nothing to disclose Objectives Pathophysiology

More information

Bariatric Surgery: What the Internist Needs to Know

Bariatric Surgery: What the Internist Needs to Know Bariatric Surgery: What the Internist Needs to Know Richard Stahl, MD, FACS Assistant Professor of Surgery Medical Director of Bariatric Surgery Disclosures None (sadly) Objectives Describe several myths

More information

Mergers & Acquisitions 2013 Trends & Best Practices. M&A Leaders Forum

Mergers & Acquisitions 2013 Trends & Best Practices. M&A Leaders Forum Mergers & Acquisitions 2013 Trends & Best Practices M&A Leaders Forum M&A Leaders Forum Who are we and what will I be covering in the next 30 min. S.G. Sustainable Growth S.G.- Sustainable Growth SG -

More information

Transvesical Endoscopic Peritoneoscopy: Intra-abdominal Scarless Surgery for Urologic Applications

Transvesical Endoscopic Peritoneoscopy: Intra-abdominal Scarless Surgery for Urologic Applications Transvesical Endoscopic Peritoneoscopy: Intra-abdominal Scarless Surgery for Urologic Applications Estevao Lima, MD, FEBU, Carla Rolanda, MD, and Jorge Correia-Pinto, MD, PhD Corresponding author Jorge

More information

STATE OF ISRAEL CAREER SURVEY OF DOCTORATE HOLDERS. ID No.

STATE OF ISRAEL CAREER SURVEY OF DOCTORATE HOLDERS. ID No. מדינת ישראל STATE OF ISRAEL Central Bureau of Statistics The Government Statistician LHB הסטטיסטיקן הממשלתי CAREER SURVEY OF DOCTORATE HOLDERS ID No. A. Is the person responding to this questionnaire the

More information

Emerging Concepts in Bariatric Surgery

Emerging Concepts in Bariatric Surgery Emerging Concepts in Bariatric Surgery C Y N T H I A L. L O N G, M D, F A C S S I N A I H O S P I T A L O F B A L T I M O R E D E P A R T M E N T O F S U R G E R Y D I V I S I O N O F M I N I M A L L Y

More information

Honor the Image of God: Jewish Values and Torture Curriculum. 333 Seventh Avenue, 13 th Floor New York, New York 10001 www.rhr-na.

Honor the Image of God: Jewish Values and Torture Curriculum. 333 Seventh Avenue, 13 th Floor New York, New York 10001 www.rhr-na. Honor the Image of God: Jewish Values and Torture Curriculum 333 Seventh Avenue, 13 th Floor New York, New York 10001 www.rhr-na.org 212-845-5201 Introduction In 2004, people around the world were shocked

More information

Basic Laparoscopy and Lap. Suturing and Stapling course Course Contents

Basic Laparoscopy and Lap. Suturing and Stapling course Course Contents Online Courses on Laparoscopic GI Surgery for GISurgery.info Lap Skills course Harshad Soni 1. Basic Laparoscopy and Lap. Suturing and Stapling course H. Soni 2. Laparoscopic UGI Surgery Course J Mistry

More information

At a glance EN 1. Tip: Be sure to completely close the USB charging cover to protect it from water or sweat damage. Power (Left ear) Power button

At a glance EN 1. Tip: Be sure to completely close the USB charging cover to protect it from water or sweat damage. Power (Left ear) Power button motorola.com MOTOROLA and the Stylised M Logo are trademarks or registered trademarks of Motorola Trademark Holdings, LLC. All other product and service names are the property of their respective owners.

More information

Considering a Hysterectomy?

Considering a Hysterectomy? Considering a Hysterectomy? Learn more about virtually scarless surgery using da Vinci Single-Site technology { {Symptoms & Conditions: Chronic Pain, Heavy Bleeding, Fibroids, Endometriosis, Adenomyosis,

More information