UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR.T.POPA FACULTATEA DE MEDICINĂ. Teza de Doctorat- Resumat

Transcription

1 UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR.T.POPA FACULTATEA DE MEDICINĂ Tratamentul Imunomodulator Actual al Sclerozei Multiple Teza de Doctorat- Resumat Conducator Stiintific Prof. univ. Dr. Cristian Dinu Popescu Doctorand Mitropoulou Efstathia Iasi 2011

2 CUPRINS I. Introducția II. Terapiile aplicate la pacienți cu SM III. Materiale şi Metode IV. Îndeplinirea Variabilelor nostru observând pe pacienţii noastre înainte iniţierea tratamentului V. Imunomodulația Revizuirea generală VI. Grupuri de pacienți tratate cu Avonex, Rebif, Betaseron și Copaxone: caaracteristice specifice și metaanaliza VII. Bibliografie selectivã

3 PARTEA GENERALÃ Introducția Scleroza multiplă (SM) este o boală cronică, inflamatoare, demielinizatoare, neurodegenerativă al sistemului nervos central, care afecetează 2,3 milioane în lumeă. SM apare mai frecvent la adulți tineri; nu este de intâlnită înainte de adolescența și în mod distinct după ani 60. Scleroza multiplă apare mai frecvent la femei că la barbați, cu rata femei la barbați calculată 1,8/1 aproximativ, după 30 de studii incidența prevalență. Aceasta rată este afectată de distrubuția geografică. După Barlow, Kurtzke și colegi, boala este mai comună între latitudinii 30 35O nord și 30-35O sud și prevalența să crește în mod proporțional cu distanța din equatorul la amândoua hemisfere. Diferențele de rasă au un rol semnifactiv la developarea SM și poate persitstă indiferent de geografia. Asieni și africani au rată de prevalența scăzută în contradicție cu Caucazieni, speial cei care provin din europa de Nord. Există niște factori de risc care declanșa apariția bolii. De exemplu, factori environmentali, că climatul rece, umezeala, orele de soare pe zi, cantitatea de turbă la pamânt, resistența la anumite virusuri, consumarea de lapte de vacă, alți factori dietetici că consumarea carnei. Adițional, există risc de developare SM în familii cu unu 2

4 său mai multe membre afectate. În timp ce în populația generală prevalența de SM este aproximativ 0,1%, asupră rudele de grad 1 a pacienților cu SM aceasta prevalență este 3-4% (de ore mai mare). Mai preciz, 15% pacienților cu SM au un rude care suferă la fel de boala. Riscul este crescut la frații cu un parinte comun (3%), puțin mai scăzut la parinți și copii (2%) și mai puțin de 2% pentru rudele de grad 2 său 3. În plus, genele apăr că inlfuențează severitatea bolii la alți tipuri de fenotip clinic. Aceasta observație combinată cu datel arborului genealogic predispun la developarea SM (moștenire poligenică).fiecare de aceste locuriare o mică distribuție la riscul total de developare boala. Efectul acestelor gene poate fi influențat de interacții cu alte gene și dinexposuri environmentale. Doua gene, HLA-DRB-1 și IL7R (CD127) au fost asociate fără echivoc cu susceptibilitate bolii și/său protecția care urmează identificarea lor că candidăți de funcție. Aproximativ 50% de pacienți poartă genul DR-2 și aplotipurile corespunzatori. Alte că gene HLA care sunt asociate cu SM, că mutație de ștergere (deletion) la genul de receptori de chemokina CCR5. Mai departe, există locul la cromosomul 19q22 în aproprierea apolipoproteinei C1 și genul care codează lanțurile de receptori de interleukina 7 (IL7R) este considerat că un factor de risc significant păentru scleroza multiplă/ Etiologia infecțioasă a SM este descrisă. Unii virusi și microbi care sunt implicați cu patogeneza bolii sunt: papilomka virus JC, Virusul uman de leukemie de celule-t (HTLV-1), brucella (neurobrucelozaă), Rubeola, 3

5 Varicella, Herpes simplex, Virusul respirator sincitial, Virusul Inue-Melnick, LM7, Virusul JMH, crap și agentul de maduva osoasă, vaccinia Parainluenza 1, 2, 3, Influenza A, B, Virusul uman de herpes-6, Rubella, epstein Barr, oreilion, virusuri corona, Adenovirusuri, HTLV-II, Virusul simian -5, retrovirusul asociat cu MS turburarii, agentul scrapie-lile, chimpanzeu simian, virusul SMON-like, citomegalovirusul, și tick-borne flavivirusul. Bacteriul implicat la geneza SM este Borrelia burgdoferi. Autoimunitatea în Scleroza Multiplă: În SM, pierderea celulelor regulatori în formă de celule supresori este întâlnită. Activitatea celulelor T supresori CD8+ este redusă, la fel că și reacțiile autologe mixte limfocitare, care apăre să fie un indicator de supresie celulară autoreactivă. Mai departe, sugestiunea că o reacție imună la anticorpii de mielină joacă un rol important la imunopatogeneză SM și este suportată din izolarea și carecterizarea unuii tip de celule T, celulele T autoreactive din sânge și din lichid Cereberlospinal la pacienți cu SM. Defalcarea barierei de sânge cerebrale (BBB) poate afectă autotoleranța, pentru că dă un acces ușor la limfocitele reactive din Sistem Nervos Central la anticorpiile normal inaccesibile. În mod alternativ, un eveniment primar, că infecție său rănire poate declanșă anticorpi de Sistem Cental Nervos la periferia, unde pot activă celulele autoreactive corespunzatore. Însa, un 4

6 anticorp primar care provoacă raspunsul autoimun la SM trebuie să fie aplicat. Finalmente, regularea moleculeor costimulatore pioate fi implicată la patogeneză SM. Un studiu depsre plăcile de SN și leziuniile unui accident vascular cerebral de la același creier care chioar dacă B7.2 este exprimată la amândouă leziuni, exprimarea B7.1 este restricționată la plăcile de SM. Exprimarea consolidată de B7.1 apăre să colaționează cu activiatea bolii. În plus, nivelurile crescute de celule T PLP-reactive în sângele pacienților cu SM comparate cu controalele este raportată. În mod similar, PLP este un inductor potent de EAE în animalele experimentale. Terapiile aplicate la pacienți cu SM Nu există o terapie specifică pentru SM. Tramanetul este dirijat spre controlarea simptoamelor, la reapariții acute și la prevenție său amânare exacerbarilor și complicațiilor/ Când distingem dacă pacientul expremintează un nou relaps său este o ȚpseudoexacerbareȚ, terapie cu corticosteroizi este uindicată. Corticosteroidele se folosesc. Furnizează un beneficiu pe termen scurt reducând severitatea și scurtând durata atacurilor de 1 la 2 săptămânii. Debutul ameliorării incepe în trei zile și uneori în puține ore. Efectele imunosupresive și 5

7 antiinflamatoare steroidelor coexistă. Metilprednizolona afectează răspunsul inflamator pentru a reduce edema și a ameliora conducția nervilor pentru a accelera recuperarea și a reconstrui bariera cerebrală sângelui. La concentrații mari, steroidele suprimă toate fazele inflamații, că exudația, proliferarea și formarea cicatricelor. Că rezult, există o secreție redusă de factori vasoactive și chemoactive, o eliberare diminuată a enzimelor lipolitic și proteolitice, extravasari scăzute de leukocite ka regiuinii de rănă și fibroză scăzută. În plus, inhibă exprimarea endotoxinelor și citokinelor preinflamatoare, că COX-2 și NOS2. Mecanismele immunologice metilprednizolonei includ inducția de imunosuprimare neselectivă, inhibarea exprimării moleculelor de clasă II de MHC. În plus, limfocitopenia este cauzată, la fel că reducția exprimării moleculelor de adhezie și în plus blocarea citokinelor chemotactice. Corticosteroidele s-au arătat că scad sinteza IgG în sistemul Nervos Central și că reduc anticorpii ro MBP și OCB la CSF. Studiile au arătat evidența că metilprednizolonă suprimă exprimarea genelor asociate cu diferențierea și activarea celuleor T, care pot contribui la efectul lui binefăcător în relapsuri de SM. Astfel, efectele de MP la receptori membrane-legate și intracelulare provoacă regularea spre jos factorului de crștere și exprimarea genului preinflamator de chemokina, inhibând transcripția prin locus ADN legarea a receprtorilor de glucorticosteroide. Unele din aceste gene sunt identificate 6

8 să fiu pre-opiomelanocortina și genele pentru COX-2, NOS2 și citochinele inflamatoare. Aceste gene sunt regulate spre jos în axa HPA. În relapsul acut, mg de metilprednizolnă intravenoasă în 5% soluție de dextroză sunt de obicei administrate pentru 5 la 10 zile, la 1-2 ore. Un regimen conic urmează terminarea terpiei> Trebuie să fie menționat că înainte inceperea tratamentului steroidina, infecțiile trebuie să fiu excluse și administrarea glucocorticoidelor trebuie să fie indusa dimineața, pentru a diminua suprimarea HPA. Efectele adverse a terapiei cu corticostroide apăr să fiu minime și tranzitoare. Aceste efecte adverse includ schimbările de mentalitgate, confuzia, depresia, insomnia, retenția de lichide, crșterea greutății corporaale, acneea, tulburarile gastrointenstinale. Interferonele sunt citokinele antiinflamaatore si prezintă activitate antivirală, antineoplastică și imunomodulatoare. Inrterferonele sunt clasificate după tipul celulei din care au fost delivrați ințial, în dou tipuri de bază: IFN Tip I (α și β) și IFN Tip II. IFNbb a fost primul medicament care putea modifică cursul SM. În aceasta boală, două forme de IFNβ sunt foloiți: IFNβ-1a și IFNβ-1b. IFNβ-1a (Avonex și Rebif) este o interferonă glicosilată, nealterată în mod chimicaal și este fabricata în linia celulară ovarului din hamster chinezesc. IFNβ-1b (Betaferon) este modificată în mod chimical și dobândită natural din interferonă beta umană. În plus este prelucrată, fabricată în linii de celule de Escherichia coli. Nu este glicosilată. 7

9 Mecanismul exact de acțiune al IFNβ în trtamentul SM este înca neclar. Totuși, există efectele imunologice potențiale ale administrației IFNβ. IFNβ inhibă proliferarea celulelor T indusă de mitogene, precum și exprimarea celuleror marcatoare de activare care contruibuie la formarea plăcilor de SM. Mai departe, a fost demonstrat că IFNβ inhibă eliberarea IFNγ din celulele T activate. În plus, IFNβ regulează spre jos exprimarea MHC de clasă II la APC și moleculele costimulatoare B7/CD28 și CD40:CD40L și posibil reduc APC în Sistemul Nervos Central. Alți oameni de stiința au demonstrat că IFNβ reduce secrția de MMP-2 și MMP-9 care depinde la IL-2. IFNβ poate acționă în mod terapeutic cu regularea spre jos exprimarii de receptor superficiali celulari IL-2 și reducând afinitatea IL-2 pentru suprafța celulelor T. IFNβ în plus inhibă activarea microgliei ccu reducția TNF- și IL-1. În plus, induc reducția exprimării inegrinei foarte târziu VLA-4 la celulele mononucleare și crește cea intracelulară șicitochinele antiinflamatoare lichidului cerberospinal, e.g. IL-10. IFNβdeclanșă exprimarea citochinelor Th2. A fost demonstrat că IFNβ regulează spre sus exprimarea mrna IL-10și nivelele serice de IL- 10 cresc. Mai departe, exprimarea crescută factorului de creștere β și citochinei Th2 IL-6 și K2 sunt la fel documentate. Exprimarea IL-6 este asociată cu beneficiile imunoregulatoare, dar apăr în plus că provocă sindrom că răceală (flu-like syndrome), că un efect advers major a terapiei cu IFNβ. În plus, interferonele 8

10 provocă reducția citochinelor Th1, că IL-12. TNF-a și IFNγ și reduc rata Il-12/Il-10. IFNβ inhibă producția sintazei de oxid nitric inducibilă (inos)_, care generează oxid nitric (NO) care distruge mielina și oligodendrocitele. IFNβ stimulează astrocitele murine că să produc Gactor de Creștere Nervilor la un nivel de 40 de ore mai mare că nivelele normale și ulterior că să protectează pe axonii. Tratamentul cu IFNβ promovează componentele pre-apoptotice și suprimă componentele celulare antiapoptotice. Efectele adverse de administrare IFNβ sunt multe. Efectul cel mai frecvent este sindromul că raceală (flu like syndrome) care apare la 50% de pacienți tratați. Sindromul că raceală, așa cum a fost menționat mai înainte, poate fi ralaționat cu producția de IFNγ, TNF-a și IL-6. Administrarea de IFNβ produce reacții la locurile de injecție, la 90% de pacienți, că durerea, roșeață, indurație să mai rar, necroza pielei. Alte efectele adverse includ ameșeală, agitație, insomnie și anxietate, depresie, mielosuprimare, simptoame gastrointestinale. Cei mai mulți pacienți care receptționează IFNβ va developa anticorpi la acest molecul. Aceste anticorpi sunt de două feluri: anticorpii de legare (Babs) și anticorpi de neutralizare. Nabs pot afectă în mod negativ activitatea biologică IFNβ și pot slăbi terapia. Unii studii au sugerat că presnța Naburilor este corelaționată cu expresia unor gene. Dosaje mai mari de Betaseron și Rebif prezintă un risc crescut de Nabs în dezvoltare (30 40% și 15 25% respectiv), că Avonex (2 10%). 9

11 La restaurearea de regularea imunității defective. Câteva studii experimentale au încercat să demonstrează activitatea dacă GA la procesul de neuroprotecție. Însa, protecția unei regiune anatomice sistemului nervos poate fi urmarit de distrugere la alte părții. Acetat glatiramer (GA) este de asemenea folosit la imunomedulație bolii. Este un amestec sintetic de săruri acetate aleatoare de polipetide, similare la MBP care sunt compuse de patru natural aparuți aminoacizi, L- alanina, L-acid glutamic, L-lisina și L-tirosina. A fost sintesizat, în scopul de a fi folosiți la investigarea interacțiunii proteinelor mielinice și lipidelor care apăr că induc EAE, dar, in conrar, a fost gasit că animalele erau protectate. Au fost propuse câteva mecanisme de acțiune de glatiramer acetat la tratamentul SM. 1) Legarea competitiva la moleculele complexului MHC, cu prefernța la anticorpi de proteină mielinică: glatiramer acetat are cel puțin o reactivitate parțial cross cu MBP. Reacționează cu anticorpi monoclonale care sunt dirijițiîmpotrivă MBP și cu celule T său liniile ceeluleor T, care sunt sensitivizate la MBP. Mai departe, legarea glitamerului acetat la moleculele MHC clasă II la anticorpul la celulele care prezintă anticorpii (APC) poate să fie asociat cu celulele T de prezentare anticorpilor. În plus, GA poate inhibă legarea PLP și MOG la moleculele MHC pe celulele care prezintă anticorpi. Alți studii au demosntrat o legare directă (promiscuă) la celulele umane de a prezentă anticorpilor și moleculele HLA-DR. 10

12 În plus, GA poate inhibă legarea MBP său petidul MBP p la aceste celule prin competiție păentru locuri MHC clasă II. 2) Deviația imuna din fenotip Th1 la fenotip Th2: Din cauză faptului că GA funcționează că anticorp, poate induce proliferarea celuleor T din controale și SM pacienți ;I GA liniile de cellule reactive T, care secret[ citochine cu un profil antiinflamator Th2. Hafler et al. (2000) a confirmat aceste constatări și a caracterizat GA că anticorp universal. A fost documentaat că limfocitele GA-negative au avut o părtnire Th2 semnificativă, în comparație cu celulele MBP-reactive. Pacienții cu SM car au fost tratați cu GA nu diferă la expresia lor T-celulară de IFN-γ, comparați cu pacienți netratați. Chen et al (2002) a demonstrat că răspunsul Th2 părtnire cu GA este sustinut pe termen lung de tratament. În plus, a fost găsit că administrarea pe termen lung a diminuat frecvența precursorului de celule T GA-reactive Totuși, răspunsul suștinut la GA s-a ramas Thw2 părtinitor și parțial cross-reactive cu peptidul MBP și peptidul MBP. 3) Legarea preferată complexelor GA MHC pește MBP-MHC complexe la receptori de celule T apropriați (TYCR) și suprimarea Bystander: Ga stimulează celulele T Ga-reactive, care prezintă proprietății Th2. Fenotipul Ga-reactiv, Th2-polarizat celuleor T apăre că recunoaște anticorpii de mielină în sens nespecific și mediază suprimarea bystander-ului. Celulele GA-reactive secretă citochine supresoare și scăd inflamația inducând suprimarea bystander-ului. În timpul 11

13 ce GA este metabolikzat, anticorpii sunt prezentate în Sistemul Central Nervos nu pot fi GA și trebuie să provin în mod endogen. Eistă ipoteză că produsele distrugerii mielinei, prezentate de APC, stimulează încă o dată celulele Thw GA-specifice. Mai departe, migrația celulelor T din pacienți cu SM sub tratamentul cu GA a scăzut în comparație cu celulele t ale paciențiilor netratați. Parat et al a documentat că celulele Th1 sunt inhibate de IFN-β, în timpul ce GA promovează migrația celulelor Th2, comparând migrația limfocitele Th1 și Th2 la BBB 4) Inducerea de toleranța la celulele MDPspecifice: Pe parcursul terapiei pentru acesta scadere, a fost sugerată introducerea noțiunii de anergie său de moartea celuleor apoptotice că mecanisme de acțiune potențiale. Studdile au sugerat că GA poate acționa în mod diferent la celulele CD4 și CD8, dar aceste două populații de celule coopereză pentru a schimbă procesul imunologic șa SM. Trebuie să fie menționat că celulele T-supresori MBP-specifici poate menține nițte propietăți Th1 său ot trece înapoi la profilul Th1 când sunt reactivți in vivo, sugerând că celulele Th2 GA-specifice apăr să fiu limitți la profilul lor supresor. 5) Restaurarea unei regulaării imune defective: GA poate influența celulee T CD8, care sunt reduse la pacienți cu SM. Administrarea GA poate regulă răspunsul CD8 și să crește nivelurile lor la valori normale. Este evident că aceste evenimente aduc la restaurarea regulării imune defective. Proba II din primele studii a prezentat o scadere de 33% la relapsurile și a fost aratăt că pacienți tratîți cu GA au 12

14 avut tendința pentru ameliorare său pentru a ramâne stabili. Efectele adverse GA sunt minimale și este în general bine tol,erat. Efectul advers primar este reacția ocală pe locul de injecție, care apăr la 90% de pacienți. Includ eritemul cu său fără indurare. Anticorpii antigenice sunt l fel gente mimunomodulatoare pentru SM. Studdile erau conduse de observîțiile pe anagonisti de integrină a-4 și mai precis la anticoprul monoclonal natalizumab. Mecanismul lui de acțiune este exprimat că o inhibiție selectivă de aderare și prin urmare, blochează migrația leukocitară mediată de integrină. Natalizumab se leagă cu integrină a-4 care este exprimată la suprafața leucocitelor și monocitelor activate. Interacțiunea inegrinei a-4β1 cu VCAM este criticală pentru migrația celuleor T, cu excepția neutrofilelor, în Sistemul Central Nervos. VCAM-1 este exprimată în niveluri crescute la vasele de sânge în sistemul Nervos Central în timpul Exacerbăriilor de SM. Astfel, blochând interacția ei, inhibarea exacerbarilor putea în mod ipotetic să fie ajunsă. Krumbjolz et al (2008) a demosntrat că natalizumab crețte în mod disproporțional celulele B și celulele pre-b. Mai preciz, a fost aratăt că terapia cu natalizumab a cresvut celulele B mature CD19 mai mult cât alte limfocite său monoicite în sângele. Creșterea celulelor pre-b CD19+Cd10+ a fost mai semnificativă/ Aceste evenimente sumt stabile în timpul uni tratament de 16 de luni. Adițional, nivelurile de transcriprție limfocitelor precursori Vpreb1 şi DNTT 13

15 erau crescuţi mai mult că transcripţii pentru CD34. Aceasta observaţie3 sugerează că efecturile şi efecturile adverse nataslizumabului sunt parţial mediate din acţiunii pe celulele B. La o cercetare controlată cu placebo (AFFIRM), pacienţii recidivitivi-remisivi au apărut să preyintă cu mai puţine leziuni inflamatore de creier şi mai puţine reaparpri peşte şase luni. Mai preciy, a fost observat o reducţie de 66% la reaparări, când 76% din pacienţii erau liberi de reaparări. Leziuniile Gd instesifacori au fost scăzut 92% şău leyiunea T2 a fost redusă 80%. Nu s-a prezentat vreo activitate clinică şi la RMI la 46% din pacienţi trataţi cu natalizumab şi 14% în grupul placebo. Totuşi, nataliyumad a fost implicat la apariţia leukoencefalopatiei multifocale progresive (LMP) şi a fost retras din piaţa pentru câteva ani. Însa, riscul de a developă LMP era aproape 1%. Alte efecturi adverse includ durerea de cap, nauzea, urticaria şi friţoanele. FTY720 (fingolimod) este un imunomodulator care apare să fie efectiv la pacienţi cu SM recidivantp. Are mai mulşte mecanisme de acţiune. FTY720 este un analog structural al sfingosinei, un lisofosfolipid endogen, care antagonizează recptoriile sfingosină-1- fosfat S1P1 după biotransformarea la FTY720-fosfat la ambele celule T- şi B-. Prin urmare, opreşte limfocitele S1P-S1P+dependente la organele limfoide secundare, reducând valbilitatea lor pentru răspunsurile imune mediate de celule. Mai precis, Mehling et al (2008) a demonstrat că tratamentul cu FTY720 reduce celulele T 14

16 naive şi celulele T centrale, dar nu celule T de memorie, în sânge, fără să afectează funcţia celulelor T. Acest fapt se întâmplă pentru că celulele T naive şi TCM exprimă receptori homing CCR7, permitând recircularea la ţesuturile limfoide secundare în mod regulat şi, că rezult, oprirea celulelor de FTY720 în nodule limfatice. Alţe observaţii sugereayă că FTY720 de asemenea intensifică acţiuniile directe pe celulele gliale şiprecursori la Sistemul Nervos Central, care pot fi relevante pentru recuperarea neuronică după ranirea Horga and Montalban 2008). FTY720 a fost developat în mod sintetic din un produs imunosupresiv natural, ISP-1-ul mzriocin) care este isolat din cultură fungusului vegetativ Isaria sinclarii. Primele observaţii pentru medicamentul au fost obţinute din probele clinice în transplantarea renală. În studiul FREEDOMS (faza III), a apărut o scadere la relapsurile anuale de 55% la 2 ani cu fingolimod la 0,5 mg, comparat cu placebo. De asemenea, riscul avanşării în scorul EDSS a fost redus 30% într-o perioadă de studiu de 2ni la pacienţi care primesc fingolimode mai mare că grupă placebo (p=0,02). Seminificativ mai puţine leyiunii noi său marite, au fost observate la imaginii T2. Mitoxantrone este un agent antineoplastic. Efecturile beneficiale Mitoxantronului la Smau fost furniyatedin mai multe studii. A fost raportat că mitoxandrone este mai efectiv în relapsing-remitting pacienţi. Există destuli mecanisme potenţiale acţiunii de mitoxantrone. Acest agent apăre să aibă efecturi 15

17 citotoxice, imunosupresive, antivirale şi antibiotice. Posibil, mitoxantrone acţionează pe sinteza de ADN şi ARN, dar cele mai multe studii au demosntrat că interferă cu reparaţia şi sinteza ADN-ului. Mitoxantrone de asemenea vizează celulele imune proliferative că macrofagele, limfocitele B- şi T-. Mitoxantrone de asemenea reduce rata CD4/CD8. Mitoxantrone induce apoptoză de APC şi limfocitele B. De asemenea, a furnizat evidenţa unei declinarii la secreţia citochinelor preinflamatoare IFN-γ, TNF-a şi IL-2. Mitoxantrone afectează celule T helper şi suppresor.inibând activitatea celulelor T helper, medicamentul intensifică activitatea celuleor T-suppresor in vitro. Mitoxantrone induce apoptoză de APC şi limfocitele B. De asemenea, a furnizat evidenţa unei declinarii la secreţia citochinelor preinflamatoare IFN-γ, TNF-a şi IL- 2. Mitoxantrone este un agent extrem de cardiotoxic. Pentru a minimaliza riscul cardiotoxicităţii, pulsuri de dozele reduse de mitoxantrone său comninaţia mitoxantrone-ului cu dexrazoxane, care este o substanţa cardioprotectivă, sunt administrate. Mitoxandrone, de asemenena, poate induce leukemia acută. Efectele adverse cel mai mult frecvente includ nauzea, alopecia, tulburările de menstruaţie, infecţiile tractului respirator superior şi infecţii tractului urinar. Ciclofosfamida este un agent alkalizant, că urmare a capabilitîţii lor de a intercala în helixul de ADN 16

18 şi astefel sp reacţionează cu ADN replicant. Este folosit că tratament în malignitîţi şi în unele bolii autoimune. Acţiuniile dorite de ciclofosfmaid şi efecturile adverse provocate de cross-linking ADN. Afectează sistemul imun reducând numarile celuleor B, numarile celuleor B şi induce trecerea din secreţia de citochine din Th1 la Thw. Adiţional, este cunoscut că ciclofosfamida întră sistemul nervos. În plus, reduce CSF MBP şi IgG produsă intratecal. Ciclofosfamida este o forma de tratament controversială şi a fost folosită mai mult de 25 de ano pentru subtipurile de SM progresivi. Zephir et al (2004) au demonstrat că acest agent poate stabili cursul bolii. Perini et al (2001) au raportat o reducţie semnificativă leziuniilor T2 şi leziuniile intensificate cu Gd în pacienţii cu SPMS: Ciclosporina este un undecapeptid ciclic cu efecte imunosupresive. Este folosită în transplantarea organelor. Ciclosporină acţioneayă pe sistemul imun cu mai multe moduri. Efectele ei sunt mediate de czclofilină- Ciclosporina modifică transcripţia genului limfochinei, incluzând reglarea spre jos exprimării IL-2 şi IL-1, IL-3, factoriile de inhibiţie migrîrii şi IFNγ. De asemenea, inhibă răspunsurile proliferative celuleor T conduse de mitogen şi inhibă celulele T+helpers. De asemenea, intensifică producţia prostglandinelor de monocitele. Metotrexat este un analog al acidului folic şi folosit pe scară largă că agent imunomodulator. Poate amână progresia SM, mai ales cu imunosuprimarea neselectivă şi reducţia numărilot celuleor T. 17

19 Iradiaţia limfoidă totală (ILT) poate afectă progresia SM prin efectele ei imunosupresive. Procedura ILT este făcută cu un dosaj de 1980cGz în 11 fracţiunii de 180cGz fiecare. Cladribine este necleosidul 2+clorodeoxzadenosina. Este considerat un agent imunosupresic potent. La SM apăre să ameliorează scorul de dizabilitate şi stabilizează numărul leziuniilor în RMN. Efecturile adverse care au fost raportate au inclus herpesul yoster, hepatita fatală şi nivele de CD4 persistent scăzute, suprimare madivei osoase. Azatioprina este un analog de purine care inhibă pe ambele producţia anticorpilor şi răspunsul celular imun. Astfel, afectează la alţii sinteza de ADN şi ARN. Există studii la SM relapsing+remitting şi cronică pentru eficacitatea ayatioprinei. A fost demonstrată eficacitatea medicamentului, în comparaţie cu placebo. Alta metaanaliza din săpte probe, au doicumentat o mica numai diferenţa după 2 ani pentru ayatioprina. Însa, Scaderea în EDSS score nu este important 0,22). Imunoglobulinele intravenoase au proprietăţii imunomodulatore şi sunt folosite în tratamentul SM. Mecanismul lor de acţiune poate fi relaţiona cu efectele antiidiotipice şi suprimarea factorului de necroza tumorilor (TNF-a). În plus, imunoglobulinele leagă componentele complementului, împiedicând developarea complexului atcului mebranei. Adiţional, alteraţiile la amble celulele Cd8 şi CD4 de imunoglobulinele intravenoase au fost demonstrate. Preparatele de 18

20 imunoglobulinele conţin anticorpi contra IL-1, IL-6, şi interferonelor de tip I şi II, precum şi urmele de citochinele antiinflamatoare, că TGF-β. Studiile au funrizat evidenţa de mai puţine relapsuri şi o tedinţa la perioadele de libere de relaps la pacienţii cu SM. Mai departe, a fost demonstrat că tratamentul cu imunoglobuline intravenoase pentru primul an după primul atac care a fost sugestiv pentru SM. A scăzut în mod semnificativ incidenţa de un al doilea atac. În plus a fost arătat că acesti pacienţi au activitatea la RMN scăzută. Mondial, mai mulţi că 500 de pacienţi au fost trataţi cu celule stem hematopoietice autologe. Deoarece relapsuri ocazionai au fost raportaţi McKendrz et al., 1996; Jacobs et al., 1986), pacienţi cu SM care au procedat la transplantarea celulelor stem hematopoietic pentru malignitate, au aratăt remisii care au durat un timp semnificativ. Ameliorarea a fost observată la 81% de pacienţi cu SM transplantaţi, cu cel puţin un punct la score EDSS şi 24% din pacienţii au dezvoltat relapsuri. După 37 de luni aproximativ, nici un de pacienţi s-a progresat şi 16 au fost liberi de relapsuri. Studii de urmarire între 9 40 lunii după transplantarea prezintă că 40% de pacienţi au progresat. Schimbarea plasmei are un efect moderat la relapsurile acute la pacienţi cu SM, când a fost combinată cu ACTH său ciclofosfamidă, dar nu este beneficială pentru termen lung. Studiile a arătat că 44,1% de pacienţi au o ameliorare moderată său semnificativă la deficitile 19

21 neurologice în timpul 42% din cursurile de tratament. Procentajul cel mai mare de reacţie (60%) au apărut la yece pacienţi cu neurită optică- Aceste răspunsuri la schimbareaplasmei sunt intens asociate cu subtipul histologic al SM. Noi agenturi terapeutice sunt sub studiu. Temsirolimus potenţail, inhibă proliferarea celuleor T care sunt activate de IL-2. Faza II probei clinice a documentat 47,8% mai puţine leyiunii noi+intensificate. Grupa de dosj mare la fel a avut 51% mai puţini relapsuri. Efectele adverse care au apărut includ ulceraţia său inflamaşia bucală, disfuncţia menstruală, hiperlipidemia şi erupţiile cutanate. CTLA4Ig implică căile costimulatoare de modulare pentru a regula răspunsurile autoimune mediate de celulele T. A fost demonstrat că CTLA4-Ig a fost bine tolerat de pacienţii cu SM, cu efecte adverse slabe. Adiţional, acesti pacienţi s-au prezentat cu o reducţie la proliferare proteinei de bază mieliniei (MBP). Fampridine-SR este o lansare susţinută, administrată oral, un blocant canalului postasiului care funcţionează în sistemul Nervos Central, pentru a intesifică conducţia axelor dimielinizate. Goodman et al (2008) au furnizat evidenţa de tendinţe favorabile pentru viteza de mers. Însa, aceste efecte nu au fost semnificative. Fampridine este bine tolerată. Daclizumab este un anticorp IgG1 speicific umanizat monoclonal pentru receptor de lanţ α IL-2. rose et al (2007) a condus o probă de daclizumab de faza II. 20

22 Medicamentul a fost efectiv pentru a reduce leziuniile Gd şi putea îmbunătaţi scorurile EDSS la paceinţi relapsingremitting, care nu erau controlaţi cu terapie cu IFNβ. Teriflunomide este un inhibitor dihidro-orotat dehiderogenază, care are efecte imunomodulatoare, incluzând abilitatea lui de a suprimă EAE. Faza II probei a demonstrat că numărul leziuniilor active a fost redus. Pacienţi tratăţi cu Teriflunomide au avut la fel seminificativ mai puţine leziunii T1 intensificate şi de asemeneă leziunii noi său în creştere la T2. Adiţional, dosajul mare de grupă teriflunomide a redus semnificativ greutatea bolii la T2. Medicamentul a fost bine tolerat. Rituximab este un anticorp uman chimeric monoclonal IgG1κ crescut contra human CD20. Faya I de o probă pentru rituximab a arătat că depleţia CD-ului 19 celuleor B periferice indusă de Rituximab a fost completă (99,8%) la săptămână 2. Nu au fost raportate efecte adverse serioase. Adiţional, numărul scăzut de Gd T2 leyiunii a fost observat până la sfârşitul probei. Finalmente, o reducţie în relapsurile a fost la fel observată în timpul de 72 de săptămânii, comparată cu anul înainte de a iniţia tratamentul. Ustekinumab este un anticopr monoclonal împotrivă subunitatea p40 a IL-12 şi IL23. O faza II, double-blind n-a furnizat o reducţie semnificativă numărului leziuniilor Gd noi şi rata de relapsurile anuală, dar 15 din 28 de pacienţii au progresaqt în scorul EDSS în timpul obesrvaţii după tratamentul de 18 de luni. Rata de relapsuri anuală a fost redusă 94% şi numai un pacient 21

23 a fost progresat la dizabilitate. Totuşi, patru cazuri de boală tiroidiană imună şi un caz de trombocitopenie tranzientă au fost observate. Laquinimod este un agent oral novel imunomodulator pentru tratamentul la SM. S-a evidenţiat în faza IIb studiului, o reducţie de 40,4% a numărului leziuniilor Gd. Laquinimod a fost bine tolerat cu nişte creşteri autolimitate şi dependente de dosaj a enzimelor hepatice. Un caz de sindrom Budd-Chiari a fost raportat după o luna de expunere la un pacient cu hipercoaguloabilitate în bază- Chaperonin 10 este un molecul mitocondrial care este împlicat la plierea proteinelor. Platten et al (2009) a condus un studiu de faza Iia unei probei clinice la pacienţi de SM relapsing-remitting său secundar progresivă. Nivelurile scăzute de citochine preinflamatoare criticale au fost observate. Adiţional, o tedinţa spre ameliorare în leziuniile Gd noi a fost observat dar aceasta diferenţă nu a fost seminficativă în mod statistic. Nu au fost observate diferenţe la rezultatele clinice. Dimetil fumarat este un metabolit activ, fumarat metil hidrogen, pentru mulţi decenii a fost folosit pnetru tratamrntul psoriazei. Pare că reduce stresul oxidativ şi protejează axele de mediatori inflamatori. Kappos et al. (2008) a documentat o creştere la numărul mediu al leziuniilor Gd de 69% la grupa de pacienţi care care recpţionau 240 mg trei ori pe zi, în comparaţie cu 22

24 placebo din săptămână 12 la săptămână 24. Pacienţii trataţi cu cun fumarat la 240 mg trei ori pe zi au redus leziuniile noi său în creştere la T2 său T1 şi ratele relapsilor 32% comparat cu placebo. Acest efct advers este mai mare la toate grupele fumaraţiilor şi includ înroşirea feţei, durerile de abdomen, durerea de cap şi oboseală. SM Primară Progresivă Din pacăte, pentru SM primară progresivă, nici unu din tratamentele valbile este efectiv. Mulţi studii au făcut efort să observeayă agentul cel mai efectiv pentru SMPP. În aceste medicamente sunt incluse urmatoarele: rituximab, nataliyumab, idebenone, FTY720, interferonaβ-1b, sunphenon EGCG, interferonaβ-1a, teriflunomide, eritropoietina, imunoglobulinele intravenoase şi fampridine. De fapt, rezultatele pentru studiile curente pentru acest subtip de SM au fost dezamăgitoare cu multe studii oprând la faza II. Pe de alta parte, efectele beneficiale dar discutate controversial au fost menţionate în pacienţi cu SM primară progresivă cu simptoame predominant spinale după studii cu acetonid triamcinolone steroid susţinut lanşat. 23

25 PARTEA PERSONALÃ Materiale şi Metode Scopul principal acestui studiu este observaţia efectului terapeutic la tratamentul imunomodulator la pacienţi cu SM în relaţie cu rata relapse, developarea scorul EDSS şi progresul bolii. În acest studiul, 150 de pacienţi cu relapsing+remitting SM său MD secundar progresiv au fost incluşi. Au fost divizaţi în patru grupe, fiecare tratată cu unu din medicamente mai sus menţionate. Pentru a fi mai exact, 38 recepţionau Avonex, 41 de pacienţi au fost tartaţi cu Rebif, 34 cu Copaxone şi 37 cu Betaserone. Totti sunt patientii in stital Recuperarea se Iasi, intre perioda Înainte de ţinţierea tratamentului, au luat loc examenul clinic, determinarea scorului EDSS şi s-a luat anamneză medicală şi familială, împreună cu examinarea RMN, VEP, BAEP, examinarea clinică oftalmologică, investigăţiile neurofiziologice şi analizele de sânge. Istoricul medical, printre celalte lucrurile a fost necesar şi a fost luat, pentru a determina în mod precis durata bolii, calculată cu timpul aparaţiei primului simptom până la iniţierea terapiei, precum şi specificarea perioadei între diagnoza şi iniţierea tratamentului. Atunci, pacienţii au fost observaţi pentru lunii şi anii cu timpul minim de observaţie 9 lunii şi timpul maxim 7 ani. În timpul acestelor ani, pacienţi erau sub atenţia medicilor periodic. La început, erau urmariţi la trei, şase şi nouă luni. După, 24

26 checjup-uş era anual, cu excepţia, bineînţeles momentelor şi conditţţilor de nevoie. Primele nouă luni pacienţii erau supusi unui examen clinic şi aveau loc determinărea scorului EDSS, investigîţii de sânge şi răporturile de efecte adverse. Din primul an şi atunci anual, pacienţi nu erau supuţi numai la examen clinic şi la determinarea scorului EDSS, dar aveau loc investigaţii de potenţiale vizuale evocate VEPs), potenţiale auditive cerebrale evocate (BAEPs), RMN şi investigăţii de sânge, examinarea oftalmologică şi investigăţii neurofiziologice. Bineinţeles, cele mai importante efecte adverse erau monitorizate. Obiectivul acestui studiu în termene generale este să comparăm eficacitatea celor patru medicamente folosite la pacienţi cu SM şi să comparăm rezultatele, pentru a observă care dintre ele este mai bun pentru acest specific grup de pacienţi. Puterea fiecărui medicament putea fi estimată în funcţie cu rata scorului EDSS, rata relapsurilor şi observîţii din RMN. Adiţional, efectele adverse au fost raportaţi şi comparăţi pentru cele patru medicamente diferite. Finalmente, un alt obiectiv studii este explorarea statusului fiziologic al pacienţiilor în funţie cu medicaţia, scorul EDSS şi ratele relapsului. 25

27 Îndeplinirea Variabilelor nostru observând pe pacienţii noastre înainte iniţierea tratamentului. Vârsta media pacienţiilor noastre la începutul tratamentului a fost 34,86%, când 25% dintrei ei aveau mai puţine de 27 de ani şi 25% erau sub 42,25 ani. Astefel, 75% dintre toate pacienţii erau sub 42,25 ani. Boala este evident în acest studiul că afectează o populaţie tânară- 62% din pacienţii noastre erau femei şi 34 barbăţi. SM este considerată că o boală feminină şi acest faptul este documentat în acest studiu. 57,3# din toţi pacienţi au studii de nivel 2 şi 32,0% sunt educaţi superior. Evident, 89,3% din pacienţii nostri este educat, faptul care arătă tendinţa bolii la nivelel educate. La observaţia situaţiei sociale, 74,0% din pacienţii au fost căsătoriţi. Aproximativ jumatăte de pacienţii nostri au fost angajăţi )47,3%= şi în mod interesant, 23,3% erau deţinuţi. Ultimul procentaj este destul de mare, dacă îl corelaţionăm cu scorul EDSS şi vârsta, adică tânari cu scorul EDSS sub 3 sunt incapabili de a lucră. 99,32% din pacienţii. n-aveau de declarat istoric familial relaţionat cu SM. Din 150 de pacienţii, numai o femeie avea mama ei diagnosticată cu SM. La 75% din pacienţii nostri diagnoza a fost confirmată în 4 ano după apariţia primului simptom. În plus este interesant de a menţionă că în două căzuri, diagnoză a fost verificată după 20 de ani şi în 10 cazuri între 10 şi 28 de cazuri. La ultimul caz 26

28 diagnoza a fost confirmată după 28 de ani, primul simptom a apărut în copilarie cu tulburări senzoriale. La jumatăte de cazuri noastre, iniţierea terapiei a luat loc aproximativ simultan cu diagnoza şi 75% în timpul celor prime 2 ani după diagnoză. Un pacient a iniţiat tratamentul 14 de ani după diagnoza! 98,7% din pacienţii suferea de RRMS şi numai 1,3% a prezentat SPMS. Aceste două pacienţi cu SPMS erau barbăţi! Frecvenţa pacienţiilor sub anumite medicăţii a fost urmatoare: 38 de pacienţi au fost tratăţi cu Avonex, 41 cu Rebif, 34 cu Copaxone şi 37 cu Betaseron. La începutul observărilor, săpte ani înainte, existau numai 17 de3 pacienţi şi în timpul primului an suma totală a pacienţiilor era 50. La sfârşitul al şaselea an, pacienţi care faceau parte în tratamentul erau 143 şi la sfârşitul al săptelea an erau 150. Primele simptoame care au suferit vreodată pacienţii şi punct SM era piramidale )29,5%), urmat de cerebrale )24,9%) şi cerebelare )15,4%). În mod interesant, numai la 16,1% din pacienţii boala a apărut cu probleme vizuale. Merită să fie menţionaz că la două paciente primul simptom a apărut după naşterea copilui lor, arătând natura autoimună bolii. De momentul iniţierii tratamentului, 78,5% din pacienţii au prezentat simptoamele piramidale, care au fost simptoamele predominante. Mai departe, aproximativ unu din două pacienţi a suferit şi/său simptoame cerebrale/cerebelare. Adiţional, aproximativ unu din trei pacienţi suferă de probleme vizuale său/şi probleme cu 27

29 intestine şi sfinctere, probleme senzoriale. În pluw, 1% din pacienţii a prezentat alte simptoame, de exemplu spinale. Din nsimptoamele mentale )5,4%) depresia, anxietatea, fatigabilitatea şi disfuncţia sexuală sunt incluse. Scorul EDSS mediul a toţilor pacienţi exact înainte iniţierea tratamentului a fost estimat să fie 2,1967. Scorul EDSS minimum a fost 1 ţi cel maximum a fost 5. Rata de relaps media înainte iniţierea tratamentului a fost calculătă să fie 3,16. În mod interesant, un pacient raportează 40 de recidive înainte tratamentul. 24% din toţi pacienţi înainte de a iniţia tratamentul au prezentat leziuni cronice de creier, când 58% specimenului au avut leziuni acute de creier. Însa, la 58% de pacienţi boala era activată când au întrat tratamentul. Fig 1: Leziuni cronice de creier Leziuni acute de creier 28

30 Doar 15% specimenului nostru a fost suspus la RMN cervical, depinând la semnele care aduceau la patologia la cordul spinal. Din aceste pacienţi, 8% a avut leziuni cervicale cronice şi 6,7% au avut leţiuni active şi prin urmare boala activă. La jumatăte de pacienţii cu SPMS leziuni de creier active au fost detectaţi. La cordul spinal rezultatele nu sunt statistic semnificative că urmare a specimenului mic. În ceea ce priveţte locaşia leziunelor înainte iniţierea tratamentului, 47,01% pacienţiilor au avut leziunialocate periventricular. Leziuniile juxtacorticale au fost cele mai puţine cu un procentaj care ajunge la 5,67%. Înainte iniţierea oricăruia tratament, unu din două pacienţi a avut constatări la VEPS, indicative pentru neurită optică. Fig. 2: Procentaje, Normal, Neurită Optică 29

31 În ceea ce priveşte BAEPs, 65,3% de pacienşţii înainte de tratament n-au avut constatări patologice. Celelate 31,3% au prezentat abnormalitîţi la calea auditiva trunchiului creierului fie la nivelul pontin (7,3%) său la nivelul mezencefalului (12%) său la ambele niveluri (12%). Fig. 3: Numar de Pacienții cu rezulate normale si abnormalitate la PEV Pacienții cu rezulate normale la PEVS n-au prezentat vreuna abnormalitate în BAEP-ul și pacienții cu indicații pentru neurită acutăîn PEV au fost detectate cu abnormalități în BEP-ul. Totuși, testele statistice indică că rezultatele testurilor sunt total indepedente și că un PEV normal nu asigură rezultate normale BAEP și vice versa. Astfel, presența neuritei optixce nu asigură 30

32 rezultatele testului BAEP. Adițional, testurile statistice arătă că presența semnelor patologice la mezencefal său la nivelul pontin său ambele, nu depinde la rezultatele lui VEP, rezultatele care sunt expectate. Din 51 de pacienți, doar 36 leziunii infratentoriale au fost detectate la MRN. Adițional, din cele 55 pacienții, 36 au BAEP normal. Prin urmare, apăre că RMN de creier este mai sensitiv la detectarea leziuniilor infratentoriale că BAEP-uri. Acest vine în contrast cu studiile trecute care documentau creșterea sensitivității BAEP-lui în comparație cu RMN. Trecând timpul, tecnologiile noi sunt aplicate la resonanța mgnetică, ameliorând imaginiile și rezultatele ei. Din examenul oftalmologic a fost aratăt că majoritatea paciențiilor n-au avut probleme vizuale. După, neurita optică urmatpde atrofia nervului optic și discromatopsie. Un pacient suferă de afakie primară și alți trei pacienți de miopie, astigmatism, catarct și angioscleroză retinală. astigmatism, cataract and retinal angiosclerosis. (7,3%) său la nivelul mezencefalului (12%) său la ambele niveluri. Pacienții cu rezulate normale la PEVn-au prezentat vreuna abnormalitate în BAEP-ul și pacienții cu indicații pentru neurită acutăîn PEVau fost detectate cu abnormalități în BEP-ul. Totuși, testele statistice indică că rezultatele testurilor sunt total indepedente și că un PEVnormal nu asigură rezultate normale BAEP și vice versa. Astfel, presența neuritei optixce nu asigură rezultatele testului BAEP. Adițional, testurile statistice arătă că presența semnelor patologice la mezencefal său 31

33 la nivelul pontin său ambele, nu depinde la rezultatele lui VEP, rezultatele care sunt expectate. Din 51 de pacienți, doar 36 leziunii infratentoriale au fost detectate la MRN. Adițional, din cele 55 pacienții, 36 au BAEP normal. Prin urmare, apăre că RMN de creier este mai sensitiv la detectarea leziuniilor infratentoriale că BAEP-uri. Acest vine în contrast cu studiile trecute care documentau creșterea sensitivității BAEP-lui în comparație cu RMN. Trecând timpul, tecnologiile noi sunt aplicate la resonanța mgnetică, ameliorând imaginiile și rezultatele ei. Din examenul oftalmologic a fost aratăt că majoritatea paciențiilor n-au avut probleme vizuale. După, neurita optică urmatpde atrofia nervului optic și discromatopsie. Un pacient suferă de afakie primară și alți trei pacienți de miopie, astigmatism, catarct și angioscleroză retinală. Fig. 4: Resultate examenul oftalmologic 32

34 Imunomodulația Revizuirea generală Apăre că rata relapsului anual crește un pic între a-patrelea și a-cincelea an de tratament la toate subcategorii de pacienți tratăți mai multe de trei ani. Totuți, rata relapsului anual nici odată nu trece valoarea de 0,69 care este întâlnita la a-cinceleea an în grupa de pacienți cu cinci ani de tratament. Diferența în ratele de relaps între valoarea aceste perioade înainte inițierea tratamentului și valoarea reprezentativă cea mai mare în timpul de șăpte ani de observății este estimată să fie 2,47. Acest înseamnă că fiecare an, mai puțin de un pacient vor prezentă relaps. Până la primul an de tratament, scorul EDSS apăr că sunt destul de stabil. Totuși, cu mici fluctuații, scorul EDSS începe slăb să creacă până la a-săptelea an de observare, ajunge la valoarea lui mai mare care este 2,6389. Diferența scorului mediu EDSS din timpul înainte inițierea tratamentului și de-a lungul toților săpte ani este calculată să fie 0,4422, apropae jumatăte de punct. Semnificația statistică nu este importamntă și astfel, presupunem că scorul EDSS ramâne stabilă în timpul celor șăpte ani cu tendință de creștere. Durata tratamentului nu influențează scorul EDSS la orice medicație administrată acestui studiului. Valoriile HAM-D ramîne aproape stabil de-a lungul celor șăpte ani de observare, araând premanent o depresie slăbă. Nici un din cele patru medicamente n-a influnțat situația psihologică paciențiilor, ori în sens positiv său 33

35 negativ. Fig. 5: scatterplot cu HAM-D si EDSS score Până la a-cincelea an de obervare, rezultatele statistice sunt considerate importante în relație cu suma paciențiilor observate, scorul EDSS nu este modificat cu prezența leziuniilor acute. Apăre că relapsurile, așa cum sunt percepute de pacienții nu sunt corelate cu presența leziuniilor active la RMN. Majoritatea pacienților prezintă leziuni cronice în timpul celor țăpte ani, când suma celor cu leziunii acute este mult mai scăzut. Apăre că imunomodulatori au beneficiat rezultatul EMN-ului și de asemenea stabilitatea bolii. Figura urmatoare descrie a-șaselea an paciențiilor pentru fiecare categorie medicății în corelație cu apărația leziuniilor de creier cronice. 34

36 Fig. 6: Leziuni de creier cronice si Leziuni de creier acute Primele patru ani de tratament, rezultatele PEV-ului au fost indicative pentru neurită optică. La majoritatea paciențiilor. Ultimele trei ani, procentajele de neurită optică diagnosticată cu PEVa scăzut 35

37 Fig. 7: PEV in anii de terapia cu numar de pacientii În mod dramatic. Apăre că terapia pe termen lung poate fi beneficială pentru suprimarea apăriției neuritei optice. Rezultatele BAEP-ului sunt considerate să fiu favorabile pentru evoluția bolii, deoarece mai puțin de o treime din pacienții a prezentat semne patiologice la calea auditive de trunchiul creierului său la pontine său mezencefal său la ambele niveluri. Este evident că tratamentul imunomodulator limitează developarea leziuniilor infratentorial. 36

38 Fig. 8: AEP in anii de terapia cu numar de patientii Aproape junătate din paciențiilor nostri, examinarea oftalmologică este sub valorile normale în timpul celor țăpte aani de observare. Din alte condiții patologice, atrofia nervului optic a fost cea mai frecvena, urmata de alte boli oftalmologice care nu ssunt legate cu SM. Din condițiile oftalmologice care nu arpătă SM, cea mai frecventă a fost angioscleroza retinală. Respectiv opt pacienți au fost diagnosticați cu aceată/ Miopia, astigmatismul, hipermetropia care direcționează la vătămarea focală Sistemului Nervos Central sunt întâlnite la 10 pacienți. Alți condiții oftalmologice care au fost ăntâlnit au fost xantelasma și cataractă. 37

39 Fig. 9: Examinarea oftalmologica in 7 anni de terapia Examinarea oftalmologica normală Examinarea oftalmologică neurită optică Examinarea oftalmologică Discolorație Examinarea Oftalmologică Nervul Optic Din pacienții cu șăpte ani de tratament, simptomul predominant în aceste ani este cel piramidal. Probleme de sfinctere și intestine împreună cu simptoamele senzoriale cresc frecvența lor pe parcursul aniilor. Finalmente, problemele vizuale prezintă o tendință de scădere, gasând că este destul de impresionant faptul că problemele vizuale sunt unele din cele mai des întâlnitesimptoame la prima aprariția bolii. Încă o dată, simptomul predominant la pacienții cu șae ani de tratament a fost cel piramidal, care s- a menținut aproximaativ pe parcursul aniilor de observare, prezetând numai o tendința de scădere ultimele doi ani. Celelealte simptoame, cele cerebrale, vizuale și senzoriale au o 38

40 scadere significantă, când pe de alta parte, simptoamele mentale și alte stău stabile. La pacienții cu cicnci ani de tratament presența sindromul piramidian este intensificat și apăre mai frecventcă celealte simptoame, cu creștere la tendința primele doi ani de tratament și scadere la tendința în ultimul an. Pe de altă parte, simptoamele cerebrale cresc semnificativ, precum și tuluburările sfincteleor și intestinelior. Problemele vizuale scăd în frecvența împreună cu simptoamele cerebrale. Celealtele simptoame scăd în frecvența împreună cu simptoamele cerebrale. Celealtele simptoame ramân destul de stabile. Fig. 10: simptomul predominant la pacienții cu 7 ani de tratament 39

41 La grupă de pacienți cu patru ani te traatament, sindromul piramidal în tot timpul perioadei tratămentului este prezent. Pe de altă parte, tuluburările de sfintere și intenstine împreună cu simptoamele mentale au o creștere semnificativă. Încă o dată, pacienții cu trei aani de tratăment, mai mult suferă de sindrom piramidal în tumpul totului tratament. Pe de altă parte, sfincterele mânei și simptoamele de intestine au o creștere seminificativă. Când există o scădere la simptoamele cerebrale și vizuale. Analiza simptoamleor și sindroamelor pentru anii doi, întâi și zero de tratament nu este făcută. Că urmăre puținelor anii de observații care puteau aduce laa rezultate nesemnicafitive în mod statistic. Rezumând cele cince concluzii mai sus menționate, este uțor observat că simptomul predominant în timpul tratămentului este cel piraamidal cu o tendința slăbă de scadere. Pe parcursul timpului, apăr problemele de sfinctere, intestine și problemele cerebrale, senzoriale și mentale, când problemele vizuale care au fost marcă primelor simptoame cre a suferit pacientul cu SM apăr în scadere. Simptoamele ambulatoare și spinale apăr rar. Referitor la patologia asociată care a fost observată la pacienții noastre în timpul aniilor de tratăment, este documentat că 53,7 % al specimenului total a prezentat o patologie adițională 40

42 Fig. 11: Procentajele patologiei asociată-fibrom uterin, Tuberculoză, Sindrom Gilbert, Boală ischemică inimii, Sindrom Raynaud, Osteonecroză, Anemie de lipța fierului, Tireoidopatie, Osteoporoza, Neoplazie, Dislipidemie, Obezitate, Helicobacter pylorii Cea maai frecventă a fost dislipidemia, care a ajuns procentajul de 25,3%, urmata de hiperglicemia (8,7%). Herniile vertebrale la cordul spinal cervical și lombar, asociate cu laminectomiile său spondilofuziune s-au găsit că reprezintă 6% din pacienții nostri. Mai departe, 4% din ele suferă de cist aracnoid și anemie de lipșa fierului. 41

43 Unu din 6 pacienți cu cite aracnoide a dezvoltat convulzii epileptice în timpul anului 4 de tratament. Scorul lui EDSS său rata lui de relaps anual n-a fost influențată de boală. Boliile ereditare, că sindromul gilbert, Neuropatia charcot Marie a dințiilor și Insuficiența Venis au ost la fel registrate, precum și bolii idiopatice că sindromul Raynaud. Finalmente, infecții virale și microniene, că infecția H1N1, hepatita B, boală Lyme și tuberculoză au fost incluse la patologiile incluse ale pciențiilor noastre. Relativ cu boală Lyme și tuberculoz, pacientul suferă după cinci ani de tratament. Borrelia burgdoferi este implicată la eriopatogeneza SM, deoarece a fost detectată la țesuturile cerebrale postmortem, șli în mod impresiv prevalența SM seamană distribuția bolii Lyme. Pacientul specific merită să fie menționat pentru că a prezentat relapsuri (aproximativ fiecare doi ani) și scorul lui EDSS a fost estimat să fie 3,5. La acest punct, trebuie să fie menționat că o pacientă care a fost tratată cu Betaseron era alergică la metiprednizolonă și relapsurile acute nu puteau fi tratați. Din acest motiv această intrebarea este dificil de răspuns: în caz de alergie la steroizi, ce medicament este mai bun pentru faza acută bolii. Până astăzi, studdile aau documentat 42

44 Fig. 11: Patologia asociată și scorul EDSS Efectele beneficiale și absolute ale steroideloir la relapsurile. Alt punct interesam analizei patologiei analizate sunt boliile metabolice. Așa cume este deja menționat, 25,3% paciențiilor au dezvoltat dislipidemie și 8,7% hiperglicemie. Adițional, trei pacinți din patru erau obezi și pe de alta parte alte doi femei au pierdut multe kilograme în timpul primului an de tratament. Mai preciz, un pacient tratăt cu Betaseron a pierdut zece kilograme primele trei luni de terapie, alte șase urmatorele trei luni și alte 5 la trimestrul a-trielea al observații. Plângea de scadere postei și testul HAM-D a revelat numai o depresie mică. Cel mai impresionant fapt este că în primul an de tratament a fost diagnosticată cu dislipidem,ie. Vârstă ei era 39 de ani! Mai departe, alta femeie tratată cu Betaseron a pierdut șpte kilograme primul tirmestu de observație și până la primul an de 43

45 observație a pierdut înca zece kilograme. Totuși, nu putem corelaționa un mediucament specific cu problemele metabolice, deoarce toaate numările de medicații și dislipidemie său hiperlipidemie sunt la fel. După o analiză detaliată scorului EDSS în relație cu patologia asociată la fiecare an de tratament, este conslus că scorul EDSS nu ested influențat de existența altelor bolii decât SM, ori ereditare și idiopatice său metabolice, vasculare și infecțiooase. În ceea ce privește efectele adverse, grupă de pacieți cu șăpte ani de tratament nu prezintă în primele ani de tratament efecte adverse. Totuși, trecând timpul, procentajele efectelor adverse vresc. Aanemia, transmainasemia, trombocitopenia și dislipidemia sunt efectele adverse cel mai comune. La pacienți care au fost tartați șase ani, apariția efectelor adverse apăre că crește pe parcursul timpului. Evenimentele adverse că niveluri de neutrofile scăzute și valori de CPK crescute sunt cele foarteb des întâlnite, urmate de anemie, transaminasemie și dislipidemie. Totalul cazurilor de pacienți tratați cu imunomodulatori pentru cinci ani și nu prezintă efecte adverse în prima perioada de tratament, scădîn mod semnificativ în timpul perioadei intrge. Încă o dată, transmanisamemia, dislipidemia și nivelurile de CPK crescute sunt cele mai frecvente efectele adverse. În contrar, pacienții care erau sub tratament pentru paatru ani, numărul lor fără efecte adverse apăre că crește în timpul perioadei respective. Efectele adverse că trombocitopenia și niveluri crescute de SGPT, SGOT și 44

46 CPK au o tendința de scadere din anul 2 de tratament și numărul liber de efecte adverse a apărut că scade pe parcursul aniilor. Trombocitopenia și transaminasemia elementele patologice sunt mai des întâlnite Totuși, este estimat că în aceasta grupî specifică de pacienși, efectele adverse s-au ramas stabile. Analiza efectelor adverse pentru anii 2, 1 și 0 de tratament n-a fost efectuată. Că urmare a puținelor ani de observație care putea aduce la rezulate nesemnificative în mod statisic. Rezumând rezultatele efectelor adverse, apăre că pe trecerea aniilor de traatament, pacienții liberi de efecte adverse scăd în numări actuale. Cele mai frecvente efecte adverse sunt trombocitopenia, anemia, transmaniasemia, dislipidemia, limfocitopenia, leucocitopenia, regularea spre sus neutrofileror cu valori ori crescute ori scăzute, niveluri de CPK și LDH crescute. În ce privețte anemia, este o slabă, fără cadere de niveluri hemoglobinei și hematocritului semnificative. La fel este observat la transaminasemia, când creșterea valorilor SGOT și SGPT este 40% în comparație cu valorea acceptată maximă/ Evenimentele adverse tratamentului nu sunt foarte frecvente. Prin 150 de pacienși tratați, cefalagia a fost întâlnită la patru paacienți, sindrom că raceală la doar două și reacția locală la locul injecții la un pacient. Gradul scăzut de apariție efectelor adverse este legat cu recomandarea la pacienți de a lua 500mg de paracetamol înainte și douazeci ptru de ore după adminsitrarea medicamentului. 45

47 Grupuri de pacienți tratate cu Avonex, Rebif, Betaseron și Copaxone: caaracteristice specifice și metaanaliza În setul total de pacienți, medicamentele sunt mai des aplicate la femeile. Totuși, printre ei, pacienți tratați cu Betaseron erau aproape toți barbăți (29,41%) și grupă paciențiilor Rebif erau, majoritatea lor femei (30,43%). Aceste procentaje demonstrează frecvențele analogice sexului paciențiilor. Betaseronul a fost administrat la pacienții mai tânari (vârstă medie 29 de ani) și copaxone la grupă mai batrână a studiului nostru (vârsta medie 39,70 de ani). Întree ele sunt pacienți Avonex și Rebifcu vârstă medie 32,62 și 37,66 ani respectiv. În ceea ce privețte durata tratamentului pentru fiecare medicament diferit, Avonex a fost administrat mai puțin decât celealtele medimamente (aproape 2 ani și 7 luni) 46

48 Fig. 13: Procentajul durata tratamentului medicația. Pe de alta parte, la o perioadă de mai mulți de cinci ani, Rebiful este cel mai mult preferat. Observația demopnstreză că pacienții nu schimba ușior din Rebif la Fig. 14: scorul EDSS în timpul aniilor de tratament la fiecare categorie de medicament 47

49 Un alt imunomodulator, crescând așa perioada medie de tratament. În plus, trebuie să menționam că Rebif este mai preferabil decât Avonex și Copaxone pentru tratamentul. În ceea ce privește forma clinică bolii și medicația aplicată la ele, doar două pacienți cu SPMS au fost tratați cu Betaseron. Rata relapsurilor apăre să fie total irelevantă cu medicația, deoarce la toate șăpte ani studiului analiza statistică a documentat deviațiile la rezultatele sunt considerate că sunt nesemnificative în mod statistic. Graful mai sus demonstrează scorul EDSS în timpul aniilor de tratament la fiecare categorie de medicament. Doar la primul an de trataament Avonex a fost mai efectiv că copaxone său Betaseron său Rebif, considerând fluctuațiile la scorul EDSS. Totuți, acest fapt s-a schimbat în anul 2 de observații. Scorul EDSS nu a fost afectat de durata tratamentului la fiecare categoria medicții adminisstrate a acestui studiu. Doar înainte inițierea tratamentului cu Avonex, la 60,5% de pacienți s-au detectat leziuni active de creier. În timpul anului 6 de tratament, nexistând probă de tratament cu vonex până la anul 7, cei mai muți pacienți au fost daignosticați cu leziune de creier cronică. Scorul EDSS în relație cu presnța leziuniilor ori acute ori cronice nu parea să fie inlfuențat în primele doi ani de trtament cu Avonex. Apăre că leziuni active și prin 48

50 urmare activitatea bolii nu schimb cel puțin în mod permanent - scorul EDSS. Doar înainte administrarea tratamentului cu Rebif, 53,7% din pacienții nostri au avut leziuni de creier acute și 22% din ei au avut leziuni de creier cronice. Adițional, 4,9% din setului de pacienți sub tratament cu Rebif au prezentat leziuni acute cervicale și 9,8% au avut leziuni ervicale cronice. Încă o dată, leziuniile active la sfârșitul tratamentului au aschimbat laa statusul cronic. În ceea ce privește RMN-ul toracic, 4,9% de pacienți tratăți cu Rebif au fost diagnosticați cu leziuni active toracice doar înainte de tratament. Scorul EDSS nu apăarea să fie influențat din prezența leziuniilor active în primele ani de tratament cu Rebif. În perioada înainte de inițierea tratamentului, 56,8% de pacienți tratați cu Betaseron au prezentat leziuni acute la RMN-ul, când 35,1% au avut numai leziuni cronice. Doar înainte de tratament cu Betaseron, 8,1% de pacienți au avut leziuni cervicale acute și 13,5% aun prezentat leziuni cervicale cronice. La sfârșitul tratamentului cu Betaseron la toate grupele seprate, în ceea ce privește durata adminsitrarei de Beataseron, la cei mai mulți pacienții persistau leziuniile acute de creier. Rezultatele RMN-ului au aratăt că ameliorarea moderată pentru pacienții tratăți cu copaxone cu dominație slăbă leziuniilor cronice la sfârșitul celor șăpte ani de observație. La pacienți tratăți cu Betaseron rezultatele n- au aratăt o ameliorare mare în comparație cu ceilalți pacientți tratăți cu interferonă. În primul an tratamentului 49

51 cu Betaseron scorul EDSS prezinta leziuni active la aproape toți pacienși la sfârșitul perioadei de observație. Totuși, în timpul al doilea an an de tratament, scorul EDSS nu este influențat de prezența leziuniilor active. RMN-ul care a luat loc înainte de inițierea tratamentului cu Copaxone a aratăt 61,7% leziuni de creier acute și 26,5% leziuni de creier cronice. Adițional, leziuniile active cervicale au fost detectate la 14,7% de pacienții care au fost tratăți cu copaxone, când procenajul de leziunii cronice cervicale a fost 8,8%. În timpul celor șăpte ani de tratament cu copaxone, pacienții cu leziunii cronice ni au fost scăzuți în numărele actuale, cu o dominație slăbă leziuniilor cronice la sfârșitul observății. În timpul primelor doi ani de tratament cu copaxone valorrile scorul EDSS nu au apărut să fiu influențaate de prezențaa leziuniilor active ori la creier ori la regiunea cervicală. Presența leziuniilor acute său cronice în săpte ani de tratament este independentă de tipul medicației administrate la pacienții. Apăre ca rezultatele RMN sunt aproape la efel la toate patru categorii de medicamente, demonstrând acelaș efect favorabil al acestelor imunomodulatori la evoluția repezantoare a bolii, folosând RMN-ul. În timpul primului an de tratament, cei mai mulți pacienți au prezenta rezulatele la Vep normale, nerelavante cu medicația care a fost aplicată. În anul 2 tratamentului, cei mai mulți pacinți au avut semne patologice pentru neurită optică la VEP dar, âncă o dată, aceasta observație nu putea să dfie legată cu un medicament specific. Pe de alta 50

52 parte, în anul 3 de tratament, grupă de pacienți care luau Copaxone, a prezentat rezultate normale la VEP în majoritate, în contrar cu celealteele grupele de medicații. Totuși, deviațiile erau în mod statistic nesemnificative și raportul final a documentat că constatările din VEP nu se leagă cu medicațiile. În timpul urmatoarelor patru ani, cei mai multți pacienți au avut simptoamele sugestive pentru neurită optică la VEP, fără documentarea că un medicament specific influențează rezultatele în mod positiv său negativ., cu excepția anului cinci de tratament. În acest an, a fost observat că majoritatea paciențiilor care erau tratați ori cu copaxone ori cu Betaseron au avut rezulatele la VEP normale, cu deviații semnificative în mod statistic. În urma urmelor, apăre că VEP-urile erau abnormale aproape la toți săpte ani de observare și nici unu din imuniomodulatori specifice din cei patru care se foloseau în studiul nostru puteau modifică rezultatele în sens favorabil. Urmatorul grafi demonstrează procentajele paciențiilor cu VEP normal în cele șîpte ani de tratam,ent. Este evident, cât mai înaltă este linia graficului, atât medicațiaa ested mai efectivă. 51

53 Fig. 15: Rezultatele PEA normale in relatie cu medicamente În ceea ce privește rezultatele din BAEP, tate cele patru categorii de pacienți care au fost tratate cu medicamente diferite au prezentat în cuprins rezultate normale de BAEP. Anul 7 de tratament este exclus, unde pacienții tratăți ccu Betaseron și Copaxone au prezentat abnormalității auditoare de trunchiul creierului. Totuși, toate cele săpte ani, deviațiile erau nesemnificative, și nici unu din cele patru medicații a fectat rezultatele BAEP. Apăre că tratamentul imunomodulator aplicat a acționat în favoarea pentru leziunii la regiunea infratentorială cerebrală, în relație cu cosntatările din BAEP. 52

54 Fig. 16. procentajele paciențiilor cu BAEP normale în relație cu anii de terapie Graficul de mai sus demosntrează procentajele paciențiilor cu BAEP normale în relație cu anii de terapie. Curbele mai înalte reprezintă efectele beneficiale ale tratpămentului. Examinarea oftalmologică a fost normală pentru majoritatea mpaceințiilor la toate cele patru grupe de aplicare de medicații diferite până la anul 4 de observare. Totuși, în anul 4 și 5 cei mai mulți pacienți au prezentat abnormalități oftalmologice și în anul 7 rezultatele nu puteau să fiu diferențiate. În ciuda acestui, în toate cele săpte ani de observare, analiza statistică a documentat că rezultatele erau independente de medicație. Astfel, apăre că nic una terapie imunomodulatoare nu afectează tulburările oftalmologice care provin de SM. 53

55 Graficul mai jos prezintă rezultatele examinării oftalmologice în relație cu anii de tratament. Cât mai scăzut este linia graficului, atât apăr mai muți pacienți fără patologie oftalmologică. Fig. 17: rezultatele examinării oftalmologice în relație cu anii de tratament si medicamente În ceea ce privește dispoziția depresivă a paciențiilor, a fost observat că din toate medicații aplicate doar Rebif a afectat valoriile HA-D în sens negativ. Touși, majoritatea paciențiilor au fost diagnosticați cu o slăbă depresie. Valoriile HAM-D nu s-au modificat din primul an până la anul șase de tratament cu Avonex. Este evident că medicația nu influențează statusul psihologic paciențiilor în sens ori positiv ori negativ. Evaluarea HAM-D nu a demonstrat vreo diferența în timpul ccelor șăpte ani de tratament cu Rebif. Medicația nu deterioază său ameliorează dispoziția depresivă paciențiilor. Stautsul depresiv al paciențiilor nu este influențat de Betaseron, așa cum este demonstrat din valoriile medii de HAM-D 54

56 obținute în timpul aniilor studiului. Printre cei 37 de pacienți tratăți cu Copaxone, diferențele valoriilor la HAM-D nu au fost modificate în cele săpte ani de tratament. Așa cum este cunoscut că glatiramer acetic prezintă efecte antidepresive, expectăm să vedem valori de HAM-D mai joase pe parcursul aniilor. Totuși, la pacienții nostri Copaxone nu a modificat dispoziția depresivă paciențiilor. Efectul favorabil a fost observat la o pacientă tratată cu Avonex care s-a ramas însarcinată după trei aani de tratament, când recepționa contraceptive. A oprit terapia pentru ddoi ani și a născut un baiat sanătos! Efectele teratogenice au fost descrise la pacienți tratați cu imunomodulatori. Totuși, în acest caz argumentul nu putea să fie verificat. Referitor la răspunsul la medicații, a fost documentat că 80,4% din numărul total de apcienți a prezentat un răaspuns bun în timpul perioadei de tratament. Pe de alta parte, unu din zece pacienți a a avut răspuns foarte bun, câns 4,3% s-a ramas stabil. 55

57 Fig. 18: Procentajul Răspunsul al tratement- Progres Stabil bun Foarte Bun Finalmente, la 5,8% de pacienți, boala a progresat. Medicația cu raspunsul cel mai bun la pacienții noastre este conclus să fie Rebif, deoarece a prezentat procentajul cel mai mare la categoría raspunsului foarte bun și cel mai micm procentaj la categoría progres. După, urmează Copaxone, deoarece Betaseron și Avonex au prezentat cele mai înalte procentaje de răspuns progres. Este importnat să fie menționat că cei doi pacienți la proba noastră cu SPMS au fost tratați cu Betaseron. În plus, pacienții tratăți cu Rebif s-au ramas în terapie 56

58 pentru mulți ani, aratând lipșa de nevoie de schimbare a medicației. Fig. 19: Holograph cumulative tratament cu raspunsul in 57