INAPSA. Jesen/zima broj Izveštaj sa IX/XV kongresa neurologa sa međunarodnim učešćem

Size: px
Start display at page:

Download "INAPSA. Jesen/zima broj Izveštaj sa IX/XV kongresa neurologa sa međunarodnim učešćem"

Transcription

1 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC ISSN Jesen/zima broj Izveštaj sa IX/XV kongresa neurologa sa međunarodnim učešćem Putevi razgradnje proteina u neurodegenerativnim bolestima Izveštaj sa sastanka Prva škola cerebrovaskularnih bolesti Terapijska hipotermija Primarna glavobolja udružena sa seksualnom aktivnošću Botulinski toksin u neurologiji Koma INAPSA

2 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis SADRŽAJ Izveštaj IZVEŠTAJ SA IX/XV KONGRESA NEUROLOGA SA MEĐUNARODNIM UČEŠĆEM Kao podsticaj NAGRADA ZA NAJBOLJI NAUČNI RAD PROF. DR ZVONIMIR M. LEVIĆ Prikaz slučaja AKUTNO MONOKULARNO SLEPILO IZAZVANO RUPTUROM ANEURIZME PREDNJE KOMUNIKANTNE ARTERIJE Izveštaj IZVEŠTAJ SA XXIII KONGRESA ENS Doktorska disertacija KORELACIJA OBRAZACA PONAŠANJA FOKALNIH EPILEPTIČNIH NAPADA I LOKALIZACIJE EPILEPTOGENE LEZIJE (IZVOD IZ DOK- TORSKE DISERTACIJE) Izveštaj IZVEŠTAJ SA SASTANKA ESO STROKE SUMMER SCHOOL" Izveštaj konkursa za stipendiju DR LAZA K. LAZAREVIĆ ZA GODINU SRPSKI REGISTAR ZA MIOTONIČNE DISTROFIJE Granične oblasti PUTEVI RAZGRADNJE PROTEINA U NEURODEGENERATIVNIM BOLESTIMA Izveštaj IZVEŠTAJ SA SASTANKA PRVA ŠKOLA CEREBROVASKULARNIH BOLESTI Nove metode - Iskustvo sa usavršavanja TERAPIJSKA HIPOTERMIJA Izveštaj IZVEŠTAJ SA INTERNACIONALNOG SASTANKA ULTRA- SOUND TECHNOLOGIES CHALLENGES BEFORE YOUNG DOCTORS I XVI SVETSKOG NEUROSONOLOŠKOG SAS- TANKA (XVI WORLD NEUROSONOLOGY MEETING OF THE WORLD FEDERATION OF NEUROLOGY) Revijalni rad PRIMARNA GLAVOBOLJA UDRUŽENA SA SEKSUALNOM AKTIVNOŠĆU Izveštaj IZVEŠTAJ SA TRENINGA KURS O DISTONIJAMA Oglas BOTULINSKI TOKSIN U NEUROLOGIJI Oglas LUNDBECK Klinički asistent ukazuje KOMA Najava TREĆA EVROPSKA ZIMSKA ŠKOLA ZA MLADE NEUROLOGE Najava PRVI SRPSKI SIMPOZIJUM O NEUROPATIJAMA Sinapsa izlazi u vidu dvobroja dva puta u godini. Sva prava su zaštićena. Uredništvo: Olivera Tamaš, Jelena Savić, Lorand Sakalaš, Nikola Kresojević, Danijela Barjaktarević, Dejan Rakić, Nenad Zdravković, Nenad Milošević, Ljiljana Popović, Balša Vujović Fotografije: članovi Društva mladih neurologa Srbije Lektorstvo: Aleksandra Mešter Trajković Pretplata: besplatan časopis Distribucija: putem medicinskih predstavnika farmaceutskih kompanija Štampa: Čikoš štampa doo, Subotica, 500 primeraka CIP - Каталогизација у публикацији Народна библиотека Србије, Београд 64 ISSN

3 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC REČ PREDSEDNIKA DRUŠTVA NEUROLOGA SRBIJE Poštovane kolege, Novi broj Sinapse izlazi gotovo neposredno nakon završetka nacionalnog Kongresa. Zahvaljujući izuzetnim naporima, mudroj anticipaciji i efikasnosti Organizacionog komiteta, ovaj Kongres je po mom skromnom mišljenju najbolji takve vrste do sada. Učešće je uzelo 656 lekara, od kojih preko 130 iz inostranstva, uglavnom iz susednih zemalja, sa 80 predavača (od toga 13 iz inostranstva), bogatim poster sekcijama i uz pet škola koje su prethodile Kongresu. Poseban utisak ostavili su mladi neurolozi koji su kroz posebne mini simpozijume imali prilike da prikažu čime se bave i šta ih interesuje. Kongres je međutim prošao! U hladu ovako dobro obavljenog posla dužni smo da odmah razmišljamo o onome što nas čeka. A čekaju nas Evropska MDS škola nevoljnih pokreta, Simpozijum o polineuropatijama, III škola za mlade neurologe (tema je ovoga puta epilepsija), Izazovi u moždanom udaru i Dunavski neurološki simpozijum. Toliko o formi. Još značajnije su akcije u cilju jačanja naučnih temelja posebno DMNS, te započinjanje prvog multicentričnog istraživanja mladih neurologa. Ukratko, godina pred nama ne bi smela da bude dosadna. Drage kolege, Vladimir S. Kostić REČ PREDSEDNIKA DRUŠTVA MLADIH NEUROLOGA SRBIJE Sinapsa je časopis koji u potpunosti prati aktivnosti DMNS. Broj stranica se povećava, što znači da smo aktivni A da li je kvalitet našeg rada zadovoljavajući, to bismo želeli da čujemo od vas. Da, sigurno može i bolje, mnogo bolje, ali za to nam je potrebna vaša pomoć. Vaše uvek dobrodošle ideje, komentare i kritike možete podeliti sa nama putem adrese: Nadalje, pozivamo vas da doprinesete što sadržajnijem broju Sinapse, te svoje stručne radove, izveštaje, najave sa odgovarajućih regiona, itd. možete poslati putem adrese: U ovoj godini je glavni cilj DMNS bio, pored održavanja i unapređenja dosadašnjih aktivnosti, pokretanje razmene Odeljenje na odeljenje što je ostvareno, a u narednoj godini će to biti konstituisanje Naučnog odbora putem kog bismo svim zainteresovanim kolegama širom zemlje, pa i šire, omogućili optimalne uslove za naučnoistraživački rad. Ja bih vam u novoj godina poželela što više multicentričnih aktivnosti... I neka tako i bude! Olivera Tamaš REČ RECENZENTA Novogodišnji broj Sinapse dolazi kao štivo za učenje i uživanje u vreme odmora tokom predstojećih praznika. Tekstovi koji čitaoca ne zamaraju već pobuđuju interesovanje da radije čita Sinapsu nego gleda televizijski program nisu česti i predstavljaju uspeh autora, ali i urednika koji su balansirali u izboru tema i obima pojedinih priloga i njihovog međusobnog smenjivanja. Ne treba preterivati u pohvalama, jer kada dođemo do superlativa, za sledeći broj ne ostaje ništa jače. Zato kažem, ovaj broj je postojano dobar i napreduje dalje. Dragoslav Sokić REČ RECENZENTA Čitajuci novi broj Sinapse ne mogu da ne izrazim iskreno zadovoljstvo da entuzijazam naših mladih kolega, ne samo da ne gubi na snazi, naprotiv, sve je jači, a bogami i kreativniji. Časopis svojim sadržajem, oblikom, grafičkim izrazom, te posebno kvalitetom radova polako postaje konkurencija indeksiranim časopisima sa ovih prostora. Čak i da sam hteo, tražio ili mislio da nađem bilo kakvu zamerku, u ovom broju je nema. Moje mišljenje se može svesti u jednu poruku dragi urednici, zadovoljstvo mi je da sam u prilici da pišem ove redove. Samo napred. Ranko Raičević REČ PREDSEDNIKA ODBORA ZA MEDIJE Poštovane kolege, Proteklo leto i jesen su protekli u radnoj atmosferi, bilo je brojnih dešavanja, izuzetno značajnih za regionalnu neurološku javnost. Osvrćemo se na nacionalni kongres neurologa sa tog aspekta, svakako događaj godine. Utisci se još uvek prepričavaju, a kako je izgledalo iz ugla laureata nagrada koje su ustanovljene ove godine, možete pročitati u ovom broju. Ne smemo zaobići Prvu školu cerebrovaskularnih bolesti kao priliku za prisustvo izuzetnim interaktivnim predavanjima, kako naših profesora, tako i mlađih kolega sa interesovanjem za vaskularnu neurologiju. Ovo je samo deo dešavanja na kojima su kolege iz regiona ostvarile zapaženo učešće. Dva istaknuta događaja su ujedno bile prilike za promociju delatnosti DNS/DMNS i, među njima, publikacija Društva. Mišljenja sam da je ovo posredno doprinelo većem interesovanju za saradnju sa časopisom. Već na prvo prelistavanje, uverićete se da je ovaj broj značajno unapređen, prevashodno sadržajem. Razlog za to je mnoštvo kvalitetnih tekstova; toliko kvalitetnih da smo smatrali da nemamo prava da ih odlažemo do sledećeg dvobroja i na taj način uskratimo čitaoce aktuelnog izdanja. U obilju sjajnih članaka će, sigurna sam, svako naći ponešto iz sfere svog interesovanja. Izdvajamo neobične uzroke glavobolja, detaljan pristup diferencijalnoj dijagnozi uzroka kome, molekularne mehanizme u osnovi neurodegeneracije, a ovi hladni dani su pravi šlagvort za temu hipotermije, koja, saznaćemo, ne mora nužno biti loša. Uz srdačne čestitke novogodišnjih i božićnih praznika, želim Vam prijatno čitanje Sinapse! Jelena Savić

4 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis IZVEŠTAJI Izveštaj sa IX/XV kongresa neurologa sa međunarodnim učešćem Datum: godine Mesto održavanja: Sava centar, Beograd 4 Nacionalni kongresa neurologa Srbije je održan u Beogradu u organizaciji Društva neurologa Srbije (DNS), a domaćini su bili Klinika za neurologiju KC Srbije i Klinika za neurologiju VMA. U istom periodu i na istom mestu, paralelno sa Kongresom neurologa, održan je i VI kongres Društva za neuronauke Srbije i IV simpozijum neuroloških sestara i tehničara Srbije. Svečanom otvaranju Kongresa, koje je održano godine u Sava centru, prisustvovalo je preko 550 zvanica, među kojima su bili i ministarka zdravlja Republike Srbije prof. dr Slavica Đukić Dejanović, ministar prosvete, nauke i tehnološkog razvoja prof. dr Tomislav Jovanović, rektor Univerziteta u Beogradu akademik Vladimir Bumbaširević, dekan Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu akademik Nebojša Lalić, načelnik VMA brigadni general prof. dr Marijan Novaković, članovi SANU, direktori Klinika KCS i VMA, penzionisani profesori, gosti iz zemalja regiona, brojni neurolozi i njihovi saradnici. Od ove godine, DNS je ustanovio nagradu Laza K. Lazarević, nazvanu po pioniru srpske neurologije, koja će biti dodeljivana svake godine za celokupni stručno naučni doprinos neurološkom delatniku iz Srbije. Svake druge godine, na kongresima neurologa, ova nagrada će se dodeljivati i značajnijim neurolozima iz inostranstva. Ovogodišnji domaći laureat je akademik Vladimir S. Kostić, koji je tim povodom održao predavanje Parkinsonova bolest od transmitera do proteina. Prvi inostrani laureat ove nagrade je prof. dr Massimo Filippi (Bolnica San Raffaele pri Univerzitetu San Raffaele u Milanu, Italija), koji je svoj stručni opus izložio kroz plenarno predavanje pod naslovom The role of imaging techniques in clinical neurology. Kongresne aktivnosti su počele godine održavanjem pet edukativnih kurseva u kojima je učestvovalo ukupno 49 predavača i 171 polaznik, od kojih 18 iz inostranstva: 1. Škola elektromiografije (40 polaznika) 2. Praktični problemi savremene neuro- sonologije (21 polaznik) 3. Novine u terapijskom pristupu multiploj sklerozi (49 polaznika) 4. Hronične glavobolje dijagnostički i terapijski izazovi (42 polaznika) 5. Terapijske novine u dečjoj neurologiji (19 polaznika) Naredna dva dana, 15. i , stručnonaučni deo kongresnih aktivnosti odvijao se kroz predavanja u brojnim satelitskim i mini simpozijumima. Glavne teme ovogodišnjeg Kongresa neurologa su bile cerebrovaskularne bolesti, neuromišićna oboljenja, neurološke bolesti kod dece i savremena neurološka dijagnostika. Sve ove teme su obrađene kroz 13 mini simpozijuma u kojima su renomirani domaći i strani predavači izneli najsavremenije stavove i dostignuća, kao i dosadašnja iskustva u dijagnostici i lečenju ovih bolesti. Takođe, održano je i 17 satelitskih simpozijuma u okviru kojih su od strane eminentnih domaćih, ali i inostranih stručnjaka bila predstavljena najnovija terapijska dostignuća u različitim neurološkim bolestima. Ukupan broj pozivnih predavača koji su učestvovali na navedenim simpozijumima je bio 79. Tokom Kongresa su izneti i rezultati istraživačke aktivnosti mladih neurologa i to kroz četiri simpozijuma sa 21 predavačem.

5 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC Prikazano je 176 radova u vidu poster prezentacija. Komisija Naučnog odbora Kongresa u sastavu prof. dr Jelena Drulović (Klinika za neurologiju KCS, Beograd), prof. dr Gordana Tončev (Klinika za neurologiju KC Kragujevac) i prof. dr Marija Žarkov (Klinika za neurologiju KC Vojvodine, Novi Sad) je odabrala 10 najboljih postera Kongresa. Prvi autori nagrađenih postera su Dušan Damjanović (Klinika za radiologiju, Centar za magnetnu rezonancu, KCS, Beograd), Evica Dinčić (Klinika za neurologiju VMA, Beograd), Valerija Dobričić (Klinika za neurologiju KCS, Beograd), Irena Dujmović (Klinika za neurologiju KCS, Beograd), Milica Ječmenica Lukić (Klinika za neurologiju KCS, Beograd), Nikola Kresojević (Klinika za neurologiju KCS, Beograd), Dragana Obradović (Klinika za neurologiju VMA, Beograd), Igor Petrović (Klinika za neurologiju KCS, Beograd), Dragoslav Sokić (Klinika za neurologiju KCS, Beograd) i Aleksandra Tomić (Klinika za neurologiju KCS, Beograd). Nagrada Profesor dr Zvonimir M. Lević za najbolji naučni rad na kongresu dodeljena je dr Igoru Petroviću sa Klinike za neurologiju KCS za rad Novi uzročni gen nasledne kalcifikacije bazalnih ganglija multietnička kliničko-genetska studija i potvrda nalaza na animalnom modelu". Ova nagrada ima i značajnu materijalnu vrednost, jer obezbeđuje sredstva za učešće na nekom od inostranih kongresa. Na ovogodišnjem Kongresu neurologa registrovano je 640 učesnika, 504 iz Srbije (493 lekara i 11 studenata) i 136 učesnika iz regiona i inostranstva, što je rekordan broj u odnosu na prethodne nacionalne kongrese neurologa. Broj učesnika van Srbije: Makedonija (42), BIH (36), Republika Srpska (30), Crna Gora (12), Hrvatska (5), Slovenija (3), SAD (1), Italija (2), Nemačka (2), Turska (1), Grčka (1 student), Bugarska (1). Pored intenzivnih stručnih aktivnosti tokom dva dana kongresa, našlo se vremena i za druženje koje je započelo sa koktelom posle svečanog otvaranja Kongresa, zatim se nastavilo sutradan tokom svečane koktel večere na 25. spratu TC Ušće (Restoran Top of the Hub ) uz prigodan muzički program, a završilo se poslednjeg dana Kongresa druženjem na prvom okupljanju Alumni Klinike za neurologiju uz vino i sir. Poslednjeg dana Kongresa dodeljene su zahvalnice brojnim sponzorima i donatorima Tokom Kongresa neurologa Srbije po prvi put su dodeljene nagrade Dr Laza K. Lazarević i Profesor dr Zvonimir M. Lević za postignuća i uspehe u naučno-istraživačkom radu. Nije pristojno da neko ko je dobitnik nagrade govori o njenom značaju, ali zaista verujem da će obe ove nagrade imati svoj puni smisao u godinama koje dolaze. Zašto? Zato što će dobro izabrani laureati svojim primerom pokazati onima koji dolaze na svetla neurološke pozornice da je ovde i sada moguće svojom kreativnošću doprinositi iskoracima neurologije, menjati stvarnost i u okolnostima koje nam ne idu u prilog. Nagrade neurolozima iz drugih zemalja sa svoje strane ukazuju da je saradnja moguća i da je Srbija deo neurološke mape sveta. I kada je tradicija u pitanju, jednom se mora početi. Počeli smo! Vladimir S. Kostić Kongresa čije je učešće omogućilo da se organizacija kongresa i kongresne aktivnosti odvijaju u optimalnim uslovima. Ovaj izveštaj zasnovan na taksativnom navođenju činjenica ne može da sakrije zadovoljstvo i utisak učesnika da se radi o najbolje organizovanom kongresu ove vrste kod nas. Takođe, on bi bio i neopravdano nepotpun da ne spomene da je zasluga za takav uspeh prvenstveno na Lokalnom organizacionom odboru pod rukovodstvom doc. dr Dejane Jovanović. Za odličnu tehničku organizaciju kon- 5

6 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis gresa zasluge pripadaju agenciji Astra travel. Beograd, Lokalni organizacioni odbor NAGRADA ZA NAJBOLJI NAUČNI RAD DR ZVONIMIR M. LEVIĆ PROFESOR Kao podsticaj 6 IX/XV Congress of Serbian Neurologists with International Participation, held on November in Belgrade, included talks on numerous topics and conditions and had several side events: 5 educational courses, 13 mini-symposia, 4 symposia for young neurologists, and 17 sponsored satellite symposia. High-standard lectures and presentations provided an excellent update for both faculty and participants. Technical and logistic organisation were of the highest level. Last but not least, the social programme was very finely organised and gave the occasion for continuing the exchange among colleagues in a convivial atmosphere. Massimo Filippi Istraživanje na porodici sa kalcifikacijama bazalnih ganglija (KBG) počelo je u proleće godine. I danas se sećam te vizite, dandva po povratku sa svog studijskog boravka iz Kila u Nemačkoj. Razmatrali smo slučaj boles-nice koja je imala horeičke pokrete i obimne kalcifikacije bazalnih ganglija i cerebeluma. Sasvim slučajno smo doveli u vezu njeno devojačko prezime sa prezimenom svima nama od ranije poznatog bolesnika sa frizingom hoda, udruženog sa KBG na kompjuterizovanoj tomografiji mozga. Zbog činjenice da je bolest isuviše retka, a veza isuviše očigledna da bi bila slučajna, pretpostavili smo da su oboleli brat i sestra. Tako je sve počelo. U na-rednim mesecima smo pregledali veći broj članova porodice i bilo je očigledno, radilo se o autozomno-dominantno naslednom poremećaju taloženja kalcijuma u bazalnim ganglijama. U to vreme detektovan je prvi (i tada jedini) uzročni gen ovog poremećaja. Ažurnošću zaposlenih u genetskoj laboratoriji Klinike za neurologiju, već nakon par meseci od objavljivanja mutacije u kritičnom genu, ista je isključena kao uzrok bolesti u porodici iz Srbije. Među prvima u Evropi, nalaze istraživanja smo publikovali u časopisu Journal of Neurology. Zaključak našeg, ali i ostalih istraživanja širom sveta je bio više nego jasan: postoji bar još jedan gen, uzročnik ovog retkog poremećaja.

7 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC Zahvaljujući dugogodišnjoj saradnji sa profesoricom Klajn iz genetske laboratorije u Libeku, započeta je opsežna analiza celokupnog genoma kod više obolelih i zdravih članova porodice iz Srbije, u potrazi za novim uzročnim genom KBG. Ovo je značilo da treba sve uraditi ispočetka: preglede članova porodice, uzorkovanje krvi, izolovanje DNK, snimanje kompjuterizovanom tomografijom. Jedan od ključnih nalaza predstavljao je nalaz (minornih, ali evidentnih) kalcifikacija mozga kod oca naših dvoje probanda. U to vreme majku nismo ni uzimali u razmatranje činilo se da nije imalo smisla, ako se već radi o autozomno-dominantno naslednom poremećaju. Užurbani transport uzoraka DNK do Libeka, u uslovima brojnih administrativnih ograničenja, je u jednom momentu poprimio elemente holivudskog akcionogtrilera. Ipak, posao je završen. Usledilo je iščekivanje i nada da će biti detektovan novi, uzročni gen nasledne KBG. Međutim, usledilo je razočaranje. Nešto je bilo pogrešno, svi oboleli članovi porodice su segregirali ka jednom lokusu, svi osim oca. Ukratko, klinički podaci nisu bili saglasni sa rezultatima genetskih analiza. Nauka je, pokazalo se po ko zna koji put, živo biće. Usledio je očajnički pokušaj kompjuterizovana tomografija mozga inače zdrave majke naših probanda. Rezultati su bili neočekivani detektovane su opsežne kalcifikacije bazalnih ganglija i malog mozga. Nakon ovoga sve je bilo lakše, uzročni gen je lociran. U isto vreme, istraživačka grupa iz Brazila došla je do sličnih rezultata, mutacija odgovorna za nastanak nasledne KBG nalazi se u genu koji kodira za faktor rasta poreklom iz trombocita (PDGF-B), i učestvuje u regulaciji proliferacije i migracije pericita. U daljem toku istraživanja koje je obuhvatilo saradnju 26 institucija iz Brazila, Švajcarske, Francuske, Švedske, Nemačke i SAD mutacija u PDGF-B genu je potvrđena kod još 6 od 32 analizirane porodice (18,8%), a uloga mutiranog gena u nastanku kalcifikacija potvrđena je na animalnom modelu sa knock-out mutacijom. Rad je publikovan avgusta ove godine u časopisu Nature Genetics. I pre otkrića gena, već sa stanovišta pleomorfne kliničke prezentacije, bilo je jasno, kako nama, tako i široj javnosti, da su nalazi značajni. Tako je prikaz ove porodice sa naslednom KBG na Prvoj evropskoj školi za nevoljne pokrete godine, u organizaciji Društva za nevoljne pokrete i parkinsonizam, osvojio prvu nagradu. Konačno, usledilo je najveće moguće priznanje Nagrada za najbolji naučni rad Profesor dr Zvonimir M. Lević, koju dodeljuje Društvo neurologa Srbije. Kao nekom ko je, sticajem životnih okolnosti, još od ranih studentskih dana zadojen neurologijom i zaražen pričama o legendarnim profesorima Klinike za neurologiju, kakvi su Milisav Nikolić, Jelena Gospavić i Zvonimir Lević, ova nagrada je više od priznanja i obične prve nagrade na najvećem skupu neurologa Srbije. Priče pune pijeteta o asovima srpske neurologije i samoj klinici su očigledno urodile plodom. Po dolasku na Kliniku, ubrzo sam i sam poželeo da postanem deo ovog kolektiva, ili sportskim žargonom rečeno, potajno sam poželeo da zaigram u ovom timu, makar ulazio u igru sa klupe. Razmišljajući danas o tim specijalizantskim snovima, jasno je da nisam mogao ni (potajno) da se nadam da ću baš ja isped Klinike za neurologiju, legendarne IV službe, svih mojih učitelja i konačno profesora Kostića lično kao prvi laureat, primiti nagradu koja nosi ime profesora Zvonimira Levića. O ovome nisam mogao čak ni da sanjam. Iskreno se nadam da se iz teksta mogu naslutiti trud i energija koji su uložili svi lekari IV službe i Molekularno-genetičke laboratorije Klinike za neurologiju, kao i činjenica da smo na ovom petogodišnjem putu svi zajedno uživali i ostvarili međusobna lična prijateljstva. Naglašavamo da prestižnu nagradu doživljavamo, pre svega kao veliku obavezu da nastavimo sa daljim radom. Zapravo, u toku su istraživanja o potencijalnim funkcionalnim efektima kritične mutacije na kulturi fibroblasta obolelih i zdravih članova porodice sa KBG. Nadamo se da ćemo širu naučnu javnost informisati o rezultatima istraživanja već na narednom kongresu neurologa Srbije. Konačno, zahvaljujemo se svim članovima porodice koji su se odazvali pozivu da učestvuju u istraživanju i nadamo se da će zajednički trud u skorijoj budućnosti rezultirati pronalaženjem leka za ovu tešku neurološku bolest. Igor N. Petrović 7

8 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis 8 PRIKAZ SLUČAJA Akutno monokularno slepilo izazvano rupturom aneurizme prednje komunikantne arterije Autori: T. Švabić Međedović 1, M. Mijajlović 1, D. Grujičić 2, N. Čovičković Šternić 1 1 Klinika za neurologiju, Klinički centar Srbije, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu, Srbija 2 Klinika za neurohirurgiju, Klinički centar Srbije, Beograd Uvod Histološke karakteristike intrakranijalnih arterija, kao i brojne anatomske varijacije Willisovog poligona, čine cerebralne arterije predilekcionim mestom za razvoj aneurizmi. Naime, poznato je da ovim arterijama normalno nedostaje spoljašnja elastična membrana, dok je muskularni sloj istanjen na mestima račvanja arterija, a koja su inače brojna u Willisovom poligonu.(1) Zato ne čudi činjenica da je aneurizma prednje komunikantne arterije (AcomA) najčešća intrakranijalna aneurizma (čini 25-38% slučajeva svih cerebralnih aneurizmi).(2) Posledica je neretke pojave u opštoj populaciji asimetričnih A1 segmenata prednje moždane arterije (ACA). Hipoplazija desne ACA nađena je kod oko 2/3 bolesnika sa aneurizmom AcomA.(3) Pokazano je i da 78% AcomA aneurizmi ima isključivo punjenje iz jedne ACA.(4) U takvim okolnostima sadejstvo hemodinamskih uticaja (wall shear stress) i inflamatornih procesa vodi povećanoj produkciji matriksnih metaloproteinaza koje dodatno istanjuju aneurizmatski zid.(5) Zato aneurizma AcomA nosi i veći rizik od rupture nego ostale aneurizme u prednjoj moždanoj cirkulaciji. (6) Ona uglavnom rupturira pre nego što postane dovoljno velika da komprimuje okolne strukture i to prednje optičke puteve i/ili frontobazalne strukture mozga i samim tim postane simptomatska.(7) Stoga je subarahnoidna hemoragija (SAH) sa dramatičnom kliničkom slikom najučestalija inicijalna manifestacija AcomA, najčešće intrakranijalne aneurizme.(8) Iako su retka inicijalna prezentacija, izolovane vizuelne smetnje, a posebno one udružene sa glavobo- ljom, treba shvatiti kao upozoravajuće znake koji moraju da pobude kliničku sumnju na moguće postojanje ove aneurizme. Osim kao posledica kompresije aneurizme na optički nerv i/ili optičku hijazmu, vizuelna simptomatologija može biti i posledica rupture aneurizme i direktnog krvavljenja u optički nerv.(2,8) U slučaju koji prikazujemo reč je o akutnom monokularnom gubitku vida kao inicijalne fokalne prezentacije rupturirane aneurizme AcomA. Prikaz slučaja Nagli razvoj intenzivne i kratkotrajne čeone glavobolje četrdesetosmogodišnja pacijentkinja doživela je kao osećaj veoma jakog strujanja krvi koji je nakon samo nekoliko minuta prestao. Dan kasnije, po buđenju, razvija se perzistentna levostrana glavobolja koja progredira u intenzitetu. Nakon nekoliko sati postaje najjača glavobolja ikada doživljena, refraktorna na analgetsku terapiju, praćena mučninom i povraćanjem. Dominantan bol iza levog oka bio je udružen sa progredijentnim smanjenjem oštrine vida na tom oku, do razvoja potpunog gubitka vida u kratkom vremenskom intervalu. Inicijalno obavljenim oftalmološkim pregledom ustanovljena je normalna oštrina vida na desnom oku (VOD: cc-5.00 sph=1.0), a na levom amauroza, bez mogućnosti percepcije svetlosti (VOS: L-). Kako je nalaz prednjeg segmenta oka i očnog dna bio uredan, pacijentkinja je upućena neurologu u cilju sprovođenja detaljnije dijagnostičke obrade. U neurološkoj ambulanti UC KCS hitno je urađen CT endokranijuma, koji je bio uredan. Osim amauroze levo i midrijatične leve zenice, nereaktivne na svetlost, kao i izraženih pulsacija leve temporalne arterije, ostali neurološki nalaz bio je u potpunosti uredan. Nađene povišene vrednosti reaktanata akutne faze zapaljenja (SE=42, CRP=12.1) uz kliničku sliku zahtevale su neodložnu primenu kortikosteroidne terapije i dalje hospitalno lečenje i ispitivanje, a pod sumnjom da se radi o temporalnom arteritisu. Inicijalno je razmatrano nekoliko diferencijalno-dijagnostičkih mogućnosti i to: ishemijska optička neuropatija u sklopu temporalnog arteritisa ili ostalih vaskulitisa, ali i u sklopu moguće disekcije arterije karotidnog

9 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC sliva, inflamatorna neinfektivna i infektivna optička neuropatija, kao i kompresivna optička neuropatija. Po prijemu na odeljenje odmah su urađeni ekstrakranijalni i transkranijalni dopler krvnih sudova mozga, kao i ultrazvučno ispitivanje temporalnih arterija. Svi ultrazvučni nalazi bili su uredni. Istog dana kod pacijentkinje je obavljena i lumbalna punkcija, citobiohemijski nalaz likvora ukazivao je na normalne vrednosti proteinorahije i glikorahije, uz blagu pleocitozu (11 limfocita, 2 polimorfonukleara) i prisustvo 350 eritrocita. Pre centrifugiranja opisana je ksantohromija, a nakon ove procedure bistar i bezbojan likvor sa malim crvenim talogom. S obzirom na likvorološke rezultate, magnetna rezonanca (MR) endokranijuma, a posebno angiografija cerebralnih arterija postale su prioritet dijagnostičke evaluacije naše pacijentkinje. Nalaz MR endokranijuma ukazao je na postojanje aneurizmatskog proširenja zida krvnog suda uz levi krak optičke raskrsnice, tj. na suspektnu aneurizmu AcomA (Slika 1), ali i na bilateralne temporookcipitalne laminarne subduralne hematome (Slika 2). Slika 3 Digitalna suptrakciona angiografija (DSA) aneurizma AcomA 14.5 x 7.7 mm Slika 1 Kontrastna T1 sekvenca MRI aneurizmatsko proširenje arterije uz levi krak optičke raskrsnice Slika 2 T1 sekvenca MRI-koronarni presek laminarni bilateralni subduralni hematomi Aneurizma AcomA veličine 14.5 x 7.7 mm i širine vrata 3 mm potvrđena je digitalnom suptrakcionom angiografijom (DSA) (Slika 3). Aneurizma je uspešno hiruški tretirana. Prilikom preparacije i klipovanja, opservirana je trombozirana aneurizma AcomA usmerena fundusom napred i medijalno sa izrazitom kompresijom na levi nervus opticus uz postojanje adhezija i hemosiderinskih depozita u okolnom tkivu. Dve nedelje postoperativno bolesnica je bila dobrog opšteg stanja, bez glavobolje, ali stacionarnog oftalmološkog nalaza na levom oku, tj. bez mogućnosti percepcije svetlosti. Diskusija U radu smo prikazali jednu retku, kako kliničku, tako i radiološku prezentaciju AcomA aneurizme. Naglo nastali monokularni gubitak vida je neuobičajena inicijalna fokalna manifestacija aneurizme AcomA. Hook i Norlen su još godine retrospektivnom analizom 78 slučajeva sa AcomA aneurizmom pronašli samo jedan slučaj pacijenta sa akutnim monokularnim slepilom kao inicijalnom prezentacijom ove aneurizme.(9) Trideset godina kasnije Chan i saradnici objavili su šest ovakvih slučajeva uzrokovanih leaking efektom aneurizme AcomA, sakupljenih tokom 37 godina. (8) Autori su pokušali i da objasne patogenetski mehanizam ovakvog razvoja bolesti navodeći da 9

10 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis se radi o hemoragiji unutar optičkog nerva. Postoje dva mehanizma intrafascikularne hemoragije. Prvi mehanizam predstavlja direktno dejstvo rupturirane aneurizme na optičke puteve. Naime, efekat curenja aneurizme odnosi se na posledično stvaranje adhezija aneurizme sa optičkim nervom. (8,10) Ruptura aneurizme sa pulsatilnim mlazom krvi u adheziono područje vodi krvavljenju unutar optičkog nerva i pod arterijskim pritiskom daljem širenju hematoma i disekciji nerva. Drugi je mehanizam intrafascikularne hemoragije koji se zasniva na indirektnom dejstvu aneurizme. Posledica širenja aneurizme je istezanje optičkog nerva i intraneuralno kapilarno krvarenje.(11) Zbog protektivne uloge sfenoidne kosti ovo je manje verovatan mehanizam u slučaju AcomA aneurizme, ali je svakako moguć kod karotidnooftalmičnih aneurizmi.(8) U našem slučaju reč je o monokularnom gubitku vida uzrokovanom akutnom retrobulbarnom optičkom neuropatijom moguće nastalom prvim opisanim mehanizmom. U literaturi je opisan sasvim mali broj ovakvih slučajeva.(7,12,13) Kod ženske osobe mlađe i srednje životne dobi bez značajnih oboljenja u ličnoj i porodičnoj anamnezi, kakav je slučaj i naše pacijentkinje, inflamatorna i to demijelinizirajuća optička neuropatija je jedna od Upozoravajući znaci kod optičkog neuritisa koji zahtevaju neodložno sprovođenje ispitivanja u cilju isključenja alternativnih dijagnoza Atrofija optikusa bez podataka o prethodnom optičkom neuritisu ili multiploj sklerozi Težak stepen edema optičkog diska sa posledičnom reakcijom staklastog tela Hemoragija optičkog diska Bilateralni gubitak vida Podaci o postojanju maligniteta Gubitak vida bez mogućnosti percepcije svetlosti i bez ranog oporavka Bezbolni gubitak vida <6/60 bez ranog oporavka Intenzivan bol trajanja > 2 nedelje Progresija gubitka vida > 2 nedelje od pojave vizuelnih simptoma Odsustvo oporavka > 3 nedelje od pojave vizuelnih simptoma Pogoršanje oštrine vida po ukidanju kortikosteroidne terapije prvih diferencijalno-dijagnostičkih razmatranja. Ipak, rapidni razvoj potpunog gubitka vida bez mogućnosti percepcije svetlosti i bez ikakvog povoljnog efekta na primenjenu kortikosteroidnu terapiju čine ovu retrobulbarnu optičku neuropatiju atipičnom za demijelinizirajuću. Kod optičkog neuritisa postoje upozoravajući znaci (Tabela 1) koji zahtevaju neodložno dalje ispitivanje kako bi se isključile alternativne dijagnoze (Tabela 2). (14) Prikazan slučaj naše pacijentkinje predstavlja raritet ne samo zbog neuobičajene kliničke, Diferencijalna dijagnoza optičkog neuritisa Optičke neuropatije reaktivne na kortikosteroidnu terapiju Sarkoidoza SLE Autoimuni optički neuritis Hronična relapsna inflamatorna optička neuropatija Optički perineuritis Behcetova bolest Neuromijelitis optika (Devicova bolest) Infektivne optičke neuropatije Sifilis Tuberkuloza Lajmska bolest Virusni optički neuritis Ishemijske optičke neuropatije Prednja ishemijska optička neuropatija Zadnja ishemijska optička neuropatija Gigantocelularni arteritis Dijabetična papilopatija Druge inflamatorne neuropatije Postinfektivna Postvakcinalna Akutni diseminovani encefalomijelitis Neuroretinitis Toksične i nutritivne optičke neuropatije Deficijencija vitamina B12 Tobako-alkoholna ambliopija Intoksikacija metanolom, etambutolom Kompresivne optičke neuropatije Primarni tumori CNS-a Metastaze Tuberkulomi Tireoidna oftalmopatija Arterijske aneurizme Sinusne mukokele Nasledne optičke neuropatije Leberova optička neuropatija Okularni uzroci Posteriorni skleritis Makulopatije, retinopatije Tabela 1 Tabela 2 10

11 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC već i neuroradiološke prezentacije ove aneurizme. Ruptura intrakranijalne aneurizme sa posledičnim i subarahnoidnim i subduralnim krvarenjem je retkost.(15) Dok je izuzetna retkost pojava izolovanog (bez radioloških znakova SAH), aneurizmalnog akutnog subduralnog hematoma (asdh). Do sada je u literaturi opisano tridesetak ovakvih slučajeva, a samo nekoliko slučajeva koji su bili uzrokovani AcomA aneurizmom.(16) Distribucija asdh je uglavnom uz konveksitet mozga, i to bilateralno, pa kao takva nemaju lokalizacioni značaj, tj. nepouzdan su prediktor za lokalizaciju aneurizme. Zaključak Najveći rizik od ponovne rupture intrakranijalne aneurizme je u prve dve nedelje, a oko 70% ponovno rupturisanih aneurizmi ima za posledicu fatalni ishod ili tešku onesposobljenost. Ukoliko je monokularni gubitak vida udružen sa glavoboljom bilo kog intenziteta, potreba za brzom i adekvatnom neuroradiološkom evaluacijom predstavlja imperativ u kliničkoj praksi. Ne manji značaj ima i svesnost lekara o postojanju izolovanog aneurizmalnog asdh. Reference 1. Schievink WI. Intracranial aneurysms. N Engl J Med Jan 2;336(1): Review. Erratum in: N Engl J Med 1997 Apr 24;336(17): Park JH, Park SK, Kim TH, Shin JJ, Shin HS, Hwang YS. Anterior communicating artery aneurysm related to visual symptoms. J Korean Neurosurg Soc Sep;46(3): Stojanović N, Stefanović I, Randjelović S, Mitić R, Bosnjaković P, Stojanov D.Presence of anatomical variations of the circle of Willis in patients undergoing surgical treatment for ruptured intracranial aneurysms. Vojnosanit Pregl Sep;66(9): Charbel FT, Seyfried D, Metha B, et al. Dominant A1: angiographic and clinical correlations with anterior communicating artery aneurysms. Neurol Res 1991;13: Krings T, Lasjaunias PL, Geibprasert S, Pereira V, Hans FJ. The aneurysmal wall. The key to a subclassification of intracranial arterial aneurysm vasculopathies? Interv Neuroradiol Sep 1;14 Suppl 1: Epub 2008 Oct 9 6. Castro MA, Putman CM, Sheridan MJ, Cebral JR. Hemodynamic patterns of anterior communicating artery aneurysms: a possible association with rupture. AJNR Am J Neuroradiol Feb;30(2): doi: /ajnr.A1323. Epub 2009 Jan 8 7. Claes C, Milea D, Bodaghi B, Tran TH, LeHoang P, Blanc R. Acute retrobulbar optic neuropathy due to rupture of an anterior communicating artery aneurysm. Acta Ophthalmol Scand Feb;84(1): Chan JW, Hoyt WF, Ellis WG, Gress D. Pathogenesis of acute monocular blindness from leaking anterior communicating artery aneurysms: report of six cases. Neurology Mar;48(3): Hook 0, Norlkn G. Aneurysms of the anterior communicating artery. Acta Neurol Scand 1964;40: Suzuki J, Ohara H. Clinicopathological study of cerebral aneurysms: origin, rupture, repair, and growth. J Neurosurg 1978: 48: Kuzniecky R. Melmed C, Schipper H. Carotid-ophtalmic aneurysm: an uncommon cause of acute monocular blindness.can Med Assoc J 1987: 136: Craenen G, Brown SM, Freedman KA, Windisch TR, Corona J. Rapid, painless unilateral vision loss in a 37-year-old healthy woman. Surv Ophthalmol May-Jun;49(3): Chang JH, Lee DK, Kim BT, Ohn YH. Computed tomographic angiogram of an anterior communicating artery aneurysm causing acute retrobulbar optic neuropathy: a case report. Korean J Ophthalmol Oct;25(5): Hickman SJ, Dalton CM, Miller DH, Plant GT. Management of acute optic neuritis. Lancet Dec 14;360(9349): Review 15. Kocak A, Ates O, Durak A, Alkan A, Cayli S, Sarac K. Acute subdural hematomas caused by ruptured aneurysms: experience from a single Turkish center. Turk Neurosurg Oct;19(4): Gilad R, Fatterpekar GM, Johnson DM, Patel AB. Migrating subdural hematoma without subarachnoid hemorrhage in the case of a patient with a ruptured aneurysm in the intrasellar anterior communicating artery. AJNR Am J Neuroradiol Nov-Dec;28(10): Epub 2007 Oct 5. IZVEŠTAJI Izveštaj sa XXIII kongresa ENS Datum: godine Mesto održavanja: Barselona U periodu od 8. do 11. juna u Barseloni je održan XXIII kongres neurologa u organizaciji Evropskog neurološkog društva (ENS). Na kongresu je učestvovalo više od 3600 ljudi iz 92 zemlje svijeta. Radni dio je bio koncipiran u vidu predavanja, edukativnih kurseva, plenarnih sesija, sponzorisanih predavanja i poster prezentacija. Prezentovano je više od 950 apstrakata, među kojima je bio značajan broj postera članova DNS i DMNS. Sa posebnim zadovoljstvom ističem značajan nastup srpskih neurologa. Dr Ivana Basta sa Klinike za neurologiju KCS imala je jednu od najzapaženijih usmenih prezentacija. Prezentacija rezultata dr Baste o učestalosti i značaju malignih oboljenja kod pacijenata oboljelih od mijastenije gravis izazvala je živu diskusiju u stručnom krugu. Mladi neurolog dr Stojan Perić sa Klinike za neurologiju KCS bio je predsjedavajući poster sesije Klinička neurofiziologija: periferni nervi. Ovako značajna uloga dodjeljena našem mladom kolegi govori o značajnom mjestu koje naša neurologija i članovi Društva mladih neurologa Srbije zauzimaju u evropskim stručnim i naučnim krugovima. Pored radnog dijela bilo je vremena i za uživanje u čarima jednog od najljepših svjetskih gradova, za druženje, razmjenu mišljenja i iskustava sa kolegama iz Evrope i svijeta. Uz želju i nadu da ćemo na narednom kongresu biti još brojniji, pozivam vas da dođete u Istanbul u maju godine na prvi zajednički kongres u organizaciji ENS i EFNS. Obezbjeđen je značajan broj stipendija za mlade neurologe koji pošalju apstrakt sa sopstvenim rezultatima. Banja Luka, Milorad Vujnić 11

12 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis DOKTORSKA DISERTACIJA Korelacija obrazaca ponašanja fokalnih epileptičnih napada i lokalizacije epileptogene lezije (izvod iz doktorske disertacije) Autor: Aleksandar J. Ristić 12 Aktivnost anatomski definisanih regiona humanog cerebralnog korteksa, putem sopstvene umreženosti, proizvodi funkcionalnu heterogenost koja se ispoljava u bihejvioralnom aspektu. Bazični fiziološki supstrat interkonekcije anatomskih podregiona predmet je stalnih istraživanja. Fokalna epilepsija, kao ekskluzivna bolest moždanog korteksa, odličan je model za eksploraciju neurobiološke osnove funkcionalne anatomije. Tačnije, iritativni kortikalni fenomen u jednom regionu (finalni patofiziološki produkt epileptogeneze u epileptogenoj leziji), pored inicijalnog simptoma, dovodi do većeg broja različitih, vremenski uslovljenih, kombinacija kliničkih simptoma i znakova obrazaca ponašanja tokom epileptičnog napada. Sekvencijalni raspored simptoma i znakova determinisan je propagacijom abnormalne električne aktivnosti kroz korteks i anatomske puteve, od generatora do bliskih i udaljenih moždanih regiona. Preferencijalni put propagacije deo je neurodiverziteta epileptične mreže i dominantno je uniforman na individualnom nivou. Iako su poznate i manje inter-individualne varijacije, veruje se da je broj kombinacija u obrascu ponašanja tokom fokalnog epileptičnog napada, u ljudskoj vrsti, konačan. Iako postoji veći broj studija koje su proučavale pojedinačne semiološke znake, dosadašnjim literaturnim podacima nedostaju moderna istraživanja čiji je cilj korelacija ukupnih semioloških osobina u velikoj kohorti neuroradiološki detaljno obrađenih bolesnika. Stoga je primarni cilj doktorske disertacije bio utvrđivanje korelacije ukupnih klinički definisanih epileptičnih simptoma i znakova (semiologije) i lokalizacije epileptogene lezije. Učinjena je kliničko-anatomska korelacija na reprezentativnom uzorku (180 bolesnika kod kojih su snimljeni epileptični napadi tokom dugotrajnog video-eeg monitoringa), obrađenom na Klinici za neurologiju Kliničkog Centra Srbije, shodno trendovima moderne epileptologije (Slika 1). Slika 1 Kod svih bolesnika je urađena visoko-rezolutna magnetna rezonanca kojom je detektovana solitarna kortikalna promena epileptogena lezija kod 124 bolesnika (69%). Rezultati na analiziranom materijalu demonstriraju kompleksnost epileptične mreže, koja je nadgrađena na fiziološki nivo konektivnosti, ali i izvesne zakonomernosti, koje podupiru postojeći neurobiološki koncept funkcionalne anatomije i utvrđuju klinička uverenja u modernoj epileptologiji. Koherentna i oscilatorna epileptična aktivnost generiše bihejvioralne fenomene, poput potpunog prestanka motorne aktivnosti ili oroalimentarnih automatizama, znakova koji su najčešći u analiziranoj populaciji. Bihejvioralni arest (viđen kod 52,2% bolesnika) je rani znak (na prelasku iz prve u drugu trećinu napada) i sugeriše limitiranu aktivnost u cerebralnom korteksu koja ostvaruje disrupciju kortiko-subkortiko-spinalnih veza. Oroalimentarni automatizmi (detektovani kod 44,4% bolesnika) su fenomen druge polovine epileptičnog napada i mogući su proizvod aktivacionih i inhibitornih stimulusa više kortikalnih regiona koji rezultuju arhaičnim ponašanjem. Epigastrična (22,8%) i psihička (10,6%) aura najfrekventniji su među subjektivnim doživljajima analiziranih bolesnika; centralna autonomna mreža, viscerotopna prezentacija usko lokalizovanog korteksa i međuigra paleo- i neo-korteksa verovatni su patofiziološki mehanizmi ovih simptoma. U definisanim subpopulacijama pokazano je da izvesna heterogenost semioloških znakova

13 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC interferira sa demografskim karakteristikama, ali je analiza ukazala na naglašenu homogenizaciju pojedinih analiziranih varijabli, zavisno od anatomske lokalizacije epileptogene zone, koja je, metodološki i konceptualno, za potrebe studije, izjednačena sa epileptogenom lezijom. Kod značajne većine u analiziranoj kohorti demonstrirana je epileptogena lezija, koja je najčešće lokalizovana u mezijalnom temporalnom regionu. Hipokampusna skleroza i fokalna kortikalna displazija patološki su supstrati fokalnih epilepsija kod dve trećine analiziranih (Slika 2). Slika 2 Podgrupe sa lezijama u mezijalnom i lateralnom korteksu temporalnog lobusa, insuli i okcipitalnom lobusu, imaju homogene i definisane obrasce ponašanja. Fenomenologija mezijalne temporalne epilepsije sastoji se od kombinacije rezultata aktivacije i inhibicije limbičkog sistema, vegetativnog korteksa (dominantno desno), memorijskog kruga (dominantno levo), propagacije u bazalne ganglije i intermitentnog prekida kortiko-subkortiko-spinalnog sistema. Aktivacija koja proističe iz mezijalnog temporalnog regiona sadrži četiri subklastera semioloških znakova: 1) aktivacija isključivo u temporalnom režnju, 2) aktivacija temporalnog korteksa i perisilvijevih regiona, 3) aktivacija temporalnog korteksa i bazalnih ganglija ili 4) aktivacija čitavog korteksa. U lateralnoj temporalnoj epilepsiji dominira nozologija u čijoj pozadini stoji, uz neke od znakova mezijalne temporalne epilepsije, aktivacija elokventnih zona auditivnog korteksa i posteriornog perisilvijevog regiona. Klinička prezentacija insularnih epilepsija inkorporira uglavnom vegetativne znake i znakove koji se generišu u frontalnom operkulumu. Okcipitalni korteks tokom epileptičnog napada inicijalno generiše vizuelne simptome, iza kojih sledi dosledna dvojna propagacija (prema frontalnom i temporalnom lobusu), a čiji simptomi su sadržani u subklasterima lokalne aktivacije mezijalnog frontalnog ili temporalnog korteksa i sekundarne generalizacije. Analizirani podaci u subkohortama sa epileptogenom lezijom u dorzolateralnom frontalnom i parijetalnom korteksu su nedovoljni za uniformnu konkluzivnost. Subpopulacija koja nema epileptogenu leziju poseduje asocirane kliničke karakteristike, koje obuhvataju sklonost ka napadima sa sekundarnom generalizacijom i dominantnu nokturnalnu hronobiološku prezentaciju. Neleziona subpopulacija poseduje indirektne determinante frontalne lokalizacije epileptogenog procesa. Celovita analiza ekstenzivno studiranih obrazaca ponašanja fokalnih epileptičnih napada upućuje na postojanje epileptičnih mreža, sastavljenih od striktnih i definisanih anatomo-funkcionalnih celina, koje imaju kapacitet generisanja preferencijalnih konekcija, verovatno ostvarenih permanentnom komunikacijom pejsmejkera epileptičnih napada i susednih regiona kroz abnormalnu električnu aktivnost. 13

14 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis IZVEŠTAJI Izveštaj sa sastanka ESO Stroke Summer School" Datum: godine Mesto održavanja: Peruđa, Italija Evropska organizacija za moždani udar je i ove godine bila organizator Evropske letnje škole o moždanom udaru, namenjene mladim neurolozima. Domaćin škole je bila Jedinica za moždani udar Odseka za kardiovaskularnu medicinu Univerzitetske bolnice u Peruđi, Italija, a dr Valeria Caso, dr Maurizio Paciaroni i prof. Giancarlo Agnelli su bili na čelu lokalnog organizacionog odbora. Škola je okupila 46 učesnika iz 30 evropskih zemalja koji su imali priliku da čuju čak 48 najeminentnijih evropskih stručnjaka iz oblasti prevencije, dijagnostike i terapije moždanog udara. Srbija je imala jednog predstavnika, potpisnicu ovog teksta. Skup je otvorio prof. Werner Hacke autentičnim uvodnim predavanjem, održanim u jednom od istorijski najznačajnijih zdanja Peruđe. Nakon večeri dobrodošlice na kojoj smo se mi, polaznici škole, upoznali međusobno, sa domaćinima i pojedinim predavačima, mogli smo da naslutimo da nas očekuje izvanredno iskustvo. Svakodnevno smo imali prilike da čujemo vrhunske predavače iz oblasti neurologije, interne medicine, fizikalne medicine i radiologije. Predavanja su održana u zgradi Medicinskog fakulteta Univerziteta u Peruđi. Teme su se ticale najnovijih saznanja i aktuelnih stavova, ali i dilema u dijagnostici i terapiji moždanog udara, rane i odložene rehabilitacije, komplikacija lečenja ili samog moždanog udara. Akcenat je, i ovog puta, stavljen na značaj primarne i sekundarne prevencije ove vodeće bolesti modernog doba. Nakon svakog predavanja smo imali mali podsetnik u formi mini-testa, ali i priliku da učestvujemo u diskusijama i ocenimo kvalitet predavanja. Od trećeg dana organizovane su vrlo zanimljive i jedinstvene jednodnevne radionice koje su podrazumevale rad na simulatoru, prikazivanje i diskutovanje o neobičnim ili teškim slučajevima, a zainteresovani su imali priliku da se, u okviru komercijalnog predstavljanja novih tehnologija, oprobaju u endovaskularnom pristupu pacijentu, na fantomu, sa detaljnim objašnjenjima svih faza 14 procesa. Najjači utisak je na većinu polaznika ostavio rad u modernoj sali za medicinsku simulaciju, koja se nalazi u novom kompleksu zgrada Univerzitetske bolnice Santa Maria della Misericordia. Simulacija je podrazumevala prikaz hitnog slučaja bolesnika sa više mogućih scenarija ishoda za različite mogućnosti izbora dijagnostičkih i terapijskih procedura. U rešavanju svakog slučaja je učestvovalo po šest polaznika, dok su ostali posmatrali iz druge prostorije. Po završetku simulacije smo o svakom slučaju svi diskutovali međusobno i sa iskusnim instruktorima. Ovaj jedinstveni vid edukacije sada predstavlja svakodnevicu za buduće lekare koji se školuju na ovom univerzitetu. Program škole je bio popunjen do poslednjeg minuta, zahtevan, na trenutke i naporan. Za sve polaznike je organizovan i društveni program, koji je podrazumevao zajedničke večere, obilaske istorijskih znamenja, kojih je u Peruđi veoma mnogo, kao i jednodnevni izlet u obližnji srednjovekovni grad Asisi, sada pod patronatom UNESCO-a. Moram kroz ove redove da istaknem dr V. Caso zbog njenog očigledno velikog ličnog zalaganja od trenutka otvaranja konkursa za polaznike, zaokruživši događaj oproštajnom večerom za sve učesnike škole na svom imanju u blizini Peruđe. Iz svega navedenog se vidi da su organizatori, a posebno domaćini škole uložili nadljudski napor da i pored ogromnih profesionalnih obaveza, u vreme nezavidnih ekonomskih uslova, učine da ova, sedamnaesta po redu Evropska škola o moždanom udaru, prođe glatko, u vrlo konstruktivnoj i prijateljskoj atmosferi. Deo te atmosfere su neki od nas preneli i na svoje lične i profesionalne živote, ostavši u kontaktu sa drugim polaznicima, da potraje. Beograd, Jelena Savić

15 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC IZVEŠTAJ KONKURSA ZA STIPENDIJU LAZA K. LAZAREVIĆ za godinu DR u Univerzitetskoj bolnici u Kopenhagenu, pod mentorstvom prof. Jes Olesena, kao dobitik EFNS stipendije. Autor je oko 100 stručnih publikacija. Učestvovala je u nacionalnim i međunarodnim projektima, koordinator je projekta Nacionalnog udruženja za glavobolje Srbije: multicentrična studija pod nazivom Prodromi migrene. Organizator je naučnih sastanaka i simpozijuma Trends in neurosonology (Beograd, 2010.) i Evropska škola za glavobolje (Beograd, 2012.), gde je bila i predavač. Aktivni je član DMNS, kao jedan od koordinatora za Beograd. Stručno usavršavanje Dr Laza K. Lazarević" za godinu dr Aleksandra Radojičić će sprovesti na Univerzitetskoj Klinici u Beču (Medizinische Universität Wien/AKH Wien), kod načelnice odeljenja za glavobolje dece i adolescenata Prof. Cicek Wöber-Bingöl. Ovogodišnji konkurs za stipendiju Dr Laza K. Lazarević održan je u maju. Na konkurs se prijavilo 9 kandidata (po tri kandidata iz KC Srbije i VMA, te po jedan kandidata iz KC Vojvodine, KC Kragujevac i Spec. bolnice Sveti Sava ). Kandidati su bodovani na osnovu predefinisanih kriterijuma, a prema broju bodova sačinjena je rang lista, na osnovu koje je predsedništvo DNS i DMNS izabralo dobitnika. Dužnost dr Aleksandre Radojičić je da nakon povratka svoje iskustvo pretoči u pisanu reč u vidu izveštaja i da održi edukativno predavanje na temu svog stečenog iskustva, kako bi svoje znanje podelila sa ostalim kolegama iz redova Društva mladih neurologa. Željko Živanović, Odbor za stipendije DMNS Dobitnik stipendije Dr Laza K. Lazarević za godinu je dr Aleksandra Radojičić. Aleksandra Radojičić, rođena godine, već 13 godina radi na Klinici za neurologiju KC Srbije u Beogradu. Od 2006, kao specijalista neurologije radi na Odeljenju za cerebrovaskularne bolesti i glavobolje. Uža oblast interesovanja su joj glavobolje i neuropatski bol, čime se svakodnevno bavi u Centru za glavobolje. Sekretar je i jedan od osnivača Nacionalnog udruženja za glavobolje Srbije. Dobitnik je više domaćih i međunarodnih stručnih nagrada i priznanja, a jedno od najznačajnijih je specijalno međunarodno priznanje Diskobolos za implementaciju informacionih i komunikacionih tehnologija u oblasti zdravstva, dodeljeno za originalni projekat Dijagnostički software za glavobolje. Prisustvovala je većem broju edukacija u inostranstvu, a svakako najznačajniji je šestonedeljni boravak u Centru za glavobolje 15

16 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis SRPSKI REGISTAR ZA MIOTONIČNE DISTROFIJE Slavi 5. rođendan! Autor: Stojan Perić, Klinika za neurologiju, KCS, Beograd Srpski registar za miotonične distrofije (dystrophia myotonica, DM) osnovan je u novembru godine na Klinici za neurologiju Kliničkog centra Srbije. Nazvan je Akhenaten, prema egipatskom faraonu koji je verovatno imao ovu bolest. prirodnog toka bolesti, kao i da omogući uključivanje bolesnika u naučna istraživanja, kliničke studije efekta simptomatske terapije i novih terapeutskih strategija. Registar omogućava da bolesnici budu brzo kontaktirani i informisani kada postoji studija od interesa. U tome je njegov poseban značaj, s obzirom da se radi o retkoj bolesti. Prema zvaničnim podacima iz Ujedinjenog Kraljevstva, tek svaki četvrti lekar opšte prakse vidi samo jednog bolesnika sa DM u toku čitave karijere. Što se tiče softvera, Akhenaten je u celini prilagodljiv alat za obradu statističkih podataka, zasnovan na platformama Java, Swing i JDBC. Akhenaten se sastoji od strukturisanog upitnika čijim popunjavanjem se prikupljaju podaci, a u mogućnosti je da prikaže primarnu statistiku i eksportuje podatke u vidu Excel tabela koje su pogodne za dalju obradu. Podaci koji se unose u registar su bazirani na prethodno kreiranom upitniku koji popunjava specijalista za neuromišićne bolesti. Osvežavanje podataka se vrši jednom ili dva puta godišnje preko regularnih ambulantnih pregleda ili hospitalizacija. Svi podaci su zaštićeni lični podaci bolesnika su vidljivi samo glavnom istraživaču i uredniku registra, dok postoji mogućnost da, nakon dobijanja adekvatne dozvole, pojedini klinički i molekularni podaci budu prosleđeni istraživačima koji ih zatraže. Egipatski faraon Akhenaten verovatno je bolovao od miotonične distrofije Osnivač Registra i glavni istraživač je prof. dr Vidosava Rakočević Stojanović, a glavni urednik registra dr Stojan Perić. Nakon pet godina, srpski DM registar je spreman da deli podatke sa globalnim registrom formiranim od strane evropske mreže za neuromišićne bolesti TREAT-NMD nakon što se sinhronizuju podaci, s obzirom da se praćenje bolesnika sa DM razlikuje u različitim zemljama i među različitim specijalistima. Akhenaten je formiran sa ciljem da obezbedi podatke za epidemiološka istraživanja, istraživanja 16 Na početku formiranja baze godine, prvo su retrospektivno uneti podaci o bolesnicima hospitalizovanim na našoj klinici od godina. Svi ovi bolesnici su pozvani na kontrolni pregled. U isto vreme je započeto prospektivno unošenje podataka svih bolesnika sa DM koji su posećivali našu kliniku ambulantno ili hospitalno. Pored toga, pomoć u formiranju registra su dale kolege iz drugih institucija slanjem svojih pacijenata: prof. dr Vedrana Milić Rašić i dr Jelena Mladenović sa Klinike za neurologiju i psihijatriju za decu i omladinu, prof. dr Marija Žarkov sa Klinike za neurologiju Kliničkog centra Vojvodine, prof. dr Stojanka Đurić sa Klinike za neurologiju Kliničkog centra u Nišu, dr Miroslav Stojanović sa Klinike za neurologiju Kliničkog centra u

17 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC Kragujevcu, dr Slavica Ostojić i dr Marina Perić iz Instituta za zdravstvenu zaštitu majke i deteta Srbije Dr. Vukan Čupić, dr Veljo Spasojević i Zoran Đurković iz Šapca, dr Biljana Savić iz Valjeva, dr Dejan Rakić iz Užica, dr Sanja Živkov iz Sombora, dr Nikola Stanković iz Mataruške Banje i drugi. Trenutno Akhenaten obuhvata 290 bolesnika sa DM1 (od kojih je kod 55% dijagnoza potvrđena molekularno-genetskim metodama, a u toku je ova dijagnostika i za preostale bolesnike) i 32 bolesnika sa DM2 (od kojih je 100% molekularno-genetski potvrđeno). Za dijagnostiku se koriste Southern blot i Triplet Repeat Primed PCR (TP PCR) zahvaljujući prof. dr Ivani Novaković sa Medicinskog fakulteta u Beogradu, prof. dr Dušanki Savić sa Biološkog fakulteta u Beogradu, dr Valeriji Dobričić i Vesni Ralić sa Klinike za neurologiju Kliničkog centra Srbije. Prema registru, u pojedinim delovima Srbije prevalencija DM1 dostiže očekivanu. Nažalost, u nekoliko regija u blizini akademskih centara (Novog Sada, Niša i Kragujevca) registrovan je samo mali broj bolesnika. Stoga je naš sledeći korak da podstaknemo stručnjake za neuromišićna oboljenja, kao i druge lekare, da podatke o svojim bolesnicima podele u zajedničkom registru, a za dobrobit akademske zajednice i samih pacijenata. Sve kolege će imati našu punu podršku u dijagnostici i terapiji bolesnika sa DM. Poseban napor će biti uložen da se poboljša dijagnostika DM2 koja je u Srbiji, ali i u većini drugih zemalja, nedovoljno prepoznata s obzirom na blag fenotip. Trenutno naporno radimo na kreiranju internet stranice registra, kako bismo omogućili bolesnicima da se samostalno prijave u registar i da dobiju odgovor na ključna pitanja o svojoj bolesti. Do sada je objavljeno nekoliko radova u prestižnim međunarodnim časopisima koji su bazirani na podacima iz registra: 1. Rakocevic Stojanovic V, Peric S, Lavrnic D, Popovic S, Ille T, Stevic Z, Basta I, Apostolski S. Leptin and the metabolic syndrome in patients with myotonic dystrophy type 1. Acta Neurol Scand 2010;121(2): Peric S, Rakocevic-Stojanovic V, Stevic Z, Basta I, Pavlovic S, Vujanac V, Marjanovic L, Lavrnic D. Health-related quality of life in patients with myotonic dystrophy type 1 and amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neurol Belg 2010;110(1): Peric S, Stojanovic VR, Basta I, Peric M, Milicev M, Pavlovic S, Lavrnic D. Influence of multisystemic affection on health-related quality of life in patients with myotonic dystrophy type 1. Clin Neurol Neurosurg 2013;115(3): Peric S, Stojanovic VR, Nikolic A, Kacar A, Basta I, Pavlovic S, Lavrnic D. Peripheral neuropathy in patients with myotonic dystrophy type 1. Neurol Res 2013;35(4): Rakocevic Stojanovic V, Peric S, Paunic T, Pavlovic S, Cvitan E, Basta I, Peric M, Milicev M, Lavrnic D. Cardiologic predictors of sudden death in patients with myotonic dystrophy type 1. J Clin Neurosci 2013;20(7): Peric S, Mandic-Stojmenovic G, Markovic I, Stefanova E, Ilic V, Parojcic A, Misirlic-Dencic S, Ostojic M, Rakocevic-Stojanovic V, Kostic V. Cerebrospinal fluid biomarkers of neurodegeneration in patients with juvenile and classic myotonic dystrophy type 1. Eur J Neurol doi: /ene Peric S, Sreckov M, Basta I, Lavrnic D, Vujnic M, Marjanovic I, Rakocevic Stojanovic V. Dependent and paranoid personality patterns in myotonic dystrophy type 1. Acta Neurol Scand doi: /ane U toku je još nekoliko kliničkih i molekularnih ispitivanja ove bolesti. Svi pacijenti sa miotoničnim distrofijama treba da budu deo jedne nacionalne baze zbog opšteg interesa. Pozivamo Vas da podatke o Vašim bolesnicima podelite u jedinstvenom registru. Za sva dodatna pitanja oko registra, informišite se na sajtu ili pišite na mejl 17

18 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis GRANIČNE OBLASTI Putevi razgradnje proteina u neurodegenerativnim bolestima Autor: Marija Dulović i Maja Jovanović, Institut za medicinsku i kliničku biohemiju, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu Integritet ćelijskih procesa zavisi od odgovarajuće ravnoteže različitih proteina, koji imaju ograničen životni vek. U svakom trenutku ćelija sintetiše, ali i razgrađuje veliki broj proteina. Istovremeno odvijanje ova dva međusobno suprotna procesa sprečava nagomilavanje izmenjenih, ostarelih ili nepoželjnih proteina, i omogućava ponovno korišćenje aminokiselina dobijenih njihovom razgradnjom za sintezu novih proteina. Istovremeno, na taj način se obezbeđuje i regulacija ćelijskog metabolizma, posebno procesa kao što su razvoj i diferencijacija, regulacija ćelijskog ciklusa, programirana ćelijska smrt, inflamacije, dugotrajne memorije i drugih. U ćeliji postoji više mehanizama razgradnje proteina, ali su najznačajniji multikatalitička proteoliza ubikvitin-proteazomnim sistemom i autofagno-lizozomalni sistemi razgradnje proteina, od kojih su najvažniji makroautofagija i autofagija posredovana šaperonima (engl. chaperone mediated autophagy, CMA). (1) Ovi sistemi razgradnje različitih ćelijskih sadržaja su od izuzetnog značaja za normalan promet ćelijskih komponenti, za razvoj i diferencijaciju ćelija, adaptaciju i opstanak ćelija, kako u fiziološkim uslovima, tako i u uslovima stresa. Ubikvitin-proteazomni sistem Mnogi proteini se razgrađuju u ubikvitin-proteazomnom sistemu (UPS), koji se odlikuje velikom specifičnošću i odvija se u dva uzastopna koraka. U prvom koraku dolazi do kovalentnog vezivanja više molekula ubikvitina za supstrat, dok u drugom koraku dolazi do razgradnje ciljnih proteina, prethodno obeleženih ubikvitinom u kompleksu 26S proteazoma, uz oslobađanje ubikvitina, koji ćelija ponovo može da koristi. Ubikvitin (Ub) (lat. ubique-svuda) je protein od 76 aminokiselinskih ostataka, prisutan u svim ćelijama, čija je primarna sekvenca visoko evolu- 18 tivno konzervirana. Proces vezivanja ubikvitina za protein naziva se ubikvitinacija i zahteva uzastopno delovanje tri enzima: E1, E2 i E3. U prvom koraku ubikvitinske kaskade, karboksilna grupa Gly u položaju 76 ubikvitina aktivira se ubikvitin-aktivirajućim enzimom E1, uz hidrolizu ATP-a. Aktivisani Ub se dalje prenosi na aktivno mesto na jednom od nekoliko enzima prenosilaca ubikvitina E2. U poslednjem koraku dolazi do prenosa Ub sa E2 na E3 ubikvitin ligazu, a zatim i na proteinski supstrat. Obično je nekoliko molekula Ub vezano za odabrani protein, pošto više ubikvitinskih molekula može da se veže za ciljni protein (preko Lys na poziciji 48) i tako formira poliub lanac. Ovaj lanac prepoznaje 26S proteazom, najvažnija nelizozomalna proteaza u ćelijama eukariota. Nakupljanje proteinskih konjugata obeleženih ubikvitinom je prisutno kod različitih hroničnih neurodegenerativnih bolesti, kao što su, na primer, neurofibrilarna klubad kod Alchajmerove bolesti (AB), Levijeva tela (LT) kod Parkinsonove bolesti (PB) i demencije sa Levijevim telima, ali i nuklearne inkluzije kod bolesti CAG trinukleotidnih ponovaka u Hantingtonovoj bolesti i spinocereberalnim ataksijama (SCA). Smatra se da nakupljanje Ub konjugata u LT može biti sekundarna pojava, usled neuspele ubikvitinacije i proteazomalne razgradnje oštećenih proteina u ćeliji. Iako je početna hipoteza bila da inkluziona tela nastaju jer aberantni proteini imaju tendeciju da se vezuju jedni za druge i na taj način prave agregate, danas postoje brojni podaci koji nam ukazuju na drugačije i mnogo kompleksnije mehanizme koji uključuju i aktivnu ćelijsku mašineriju, odnosno da upravo agregati inhibiraju ubikvitinski sistem. Pokazano je da postoje mutacije u genima koji kodiraju komponente UPS i uzrokuju familijarne oblike bolesti. Najpoznatije su mutacije gena PARK2, koji kodira Parkin (ubikvitin ligazu, jednu od komponenti E3 Ub ligaznog kompleksa) (2), kao i mutacija u genu za enzim UCH-L1 (engl. Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1), čija je funkcija hidroliza veza u poliub lancu i oslobađanje monomernih Ub kako bi na nekom drugom proteinu u ćeliji mogli da ostvare ponovo svoju funkciju (3, 4).

19 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC Lizozomalni sistemi razgradnje proteina Makroautofagija, autofagija posredovana šaperonima (engl. Chaperone Mediated Autophagy CMA) i mikroautofagija su lizozomalni proteolitički sistemi kod sisara. Ono što razlikuje ova tri puta razgradnje ćelijskog sadržaja jeste način njegovog dospeća do lizozoma, kao i vrsta tog sadržaja. Dok makroautofagija podrazumeva razgradnju organela, proteina i/ili složenih masti u vakuolama sa dvostrukom membranom koje se spajaju sa lizozomima, autofagija posredovana šaperonima (CMA) ima značajnu ulogu u razgradnji odabranih proteina mehanizmom koji zavisi od lizozoma, ali ne uključuje formiranje vezikula. O mikroautofagiji kod sisara ima malo podataka, ali se zna da ovaj proces podrazumeva invaginaciju lizozomalne membrane i razgradnju sadržaja koji se nalazi u neposrednoj blizini ovih organela (1). Mnogobrojne studije, urađene in vitro na kulturi ćelija, in vivo na transgenim životinjama, ali i one sprovedene na humanim patohistološkim preparatima obolelih od Parkinsonove bolest (PB), govore o tome da narušavanje lizozomalnih proteolitičkih sistema dovodi do nakupljanja i agregacije konformaciono ili strukturno izmenjenih proteina i/ili oštećenih organela, što je karakteristično za hronične neurodegenerativne bolesti, uključujući Parkinsonovu bolest (PB). Autofagija posredovana šaperonima Autofagija posredovana šaperonima (CMA) je selektivni mehanizam za razgradnju specifičnih citosolnih proteina u lizozomima. Tokom ovog procesa, šaperoni i košaperoni prepoznaju citosolne proteine koji sadrže specifični pentapeptidni niz KFERQ (Lys-Phe- Glu-Arg-Gln) ili neku sličnu sekvencu (5 9). Proteini obeleženi na ovaj način se vezuju za drugi kompleks, koji čine lizozomalni proteini spoljašnje i unutrašnje membrane, i potom se prenose u unutrašnjost lizozoma, gde se razgrađuju. Šaperon-košaperonski kompleks se sastoji od citosolnog proteina Hsp70 i njegovih košaperona Hsp40, Hip, Hop, Hsp 90, Bag- 1. Citosolni Hsc70 (engl. Heat Shock Cognate Protein, Hsc; Heat Shock Protein, Hsp) prepoznaje ciljnu sekvencu na proteinu (KFERQ) predviđenom za razgradnju, i zajedno sa Slika 1. Osnovne komponente CMA puta (Modifikovano prema: Expert Rewievs in Molecular Medicine 13, e8) šaperonima i košaperonima ga odvodi do površine lizozoma gde se vezuje za LAMP-2A monomere (5). LAMP-2A (engl. Lysosome-Associated Membrane Protein type 2A, LAMP-2A) je integralni, transmembranski protein lizozoma, koji je u stanju da formira pore za prolazak ciljnog proteina. Stoga se LAMP-2A smatra glavnom komponentom kompleksa za translociranje proteina. Šaperoni i košaperoni imaju ulogu u stabilizaciji i formiranju LAMP-2A pore (10). Lys-Hsc70 i Lys- Hsp90 su neophodni za stabilizaciju, formiranje i razdvajanje komponenti LAMP-2A multimernog kompleksa (Slika 1). Pokazano je da aktivnost CMA opada tokom starenja u skoro svim tkivima (1). Makroautofagija Makroautofagija, za koju se često koristi sinonim autofagija, je proces razgradnje posredovan lizozomima, kojim se uklanjaju različite ćelijske komponente. U fiziološkim uslovima autofagijom se uklanjaju dugoživeći proteini i oštećene organele; međutim, u uslovima stresa, ili u periodima nedovoljne dostupnosti hranljivih materija, proces autofagije omogućava opstanak ćeliji, jer joj razgradnjom organela i molekula obezbeđuje neophodne supstrate za održavanje metaboličkih procesa. Autofagija je proces koji karakterišu vezikule sa dvostrukom membranom. Prva u nizu takvih vezikula je fagofora, koja nastaje okruživanjem dela citoplazme sa unutarćelijskim komponentama koje treba ukloniti. Sazrevanje fagofore podrazumeva njeno zatvaranje i formiranje vakuole koju ograničava dvostruka membrana, i tako nastaje autofagozom. Autofagozom se kreće duž mikrotubula i odlazi do centra za organizaciju mikrotu- 19

20 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis bula, gde se spaja sa lizozomom i formira autofagolizozom, strukturu u kojoj dolazi do hidrolize ćelijskog sadržaja, pomoću enzima kiselih hidrolaza u uslovima kiselog ph u lizozomima (Slika 2). Autofagozomi mogu da se formiraju u bilo kom delu ćelije, ne samo u neposrednoj blizini lizozoma (za razliku od onog što je karakteristično za proces mikroautofagije). Ovo je posebno važno za neurone, u kojima proces autofagije može započeti bilo gde u dendritima/aksonu, čak i dosta udaljeno u odnosu na perinuklearno postavljene lizozome (11). Slika 2 Proces formiranja autofagolizozoma (modifikovano prema: Nature Cell Biology, 2007, 9: ) Autofagija je precizno regulisan ćelijski proces. Centralnu ulogu u regulaciji autofagije svakako zauzima mtor kompleks (engl. mammalian target of rapamycin, mtor) koji integriše brojne signale koji utiču na autofagiju, kao što su faktori rasta, nutritijenti, različiti stresori i energetski status ćelije. Serin-treonin kinaza mtor je najvažniji inhibitor autofagije i uključena je u kontrolu ćelijskog rasta i proliferacije (12). U uslovima nedostatka hranlji-vih materija (glukoze, aminokiselina itd.) dolazi do povećanja unutarćelijske koncentracije adenozin monofosfata (AMP), što dovodi do aktivacije AMP-om aktivisane protein kinaze (AMPK), koja predstavlja glavni unutarćelijski energetski senzor. AMPK inhibira mtor i indirektno indukuje proces autofagije (13). Međutim, treba naglasiti da proces indukcije autofagije može biti i mtor-nezavisan (14). Treba imati na umu da i oštećenje mitohondrija, povećana produkcija slobodnih radikala, kao i oštećenje endoplazmatskog retikuluma 20 mogu biti okidači za započinjanje autofagije. Do sada su identifikovani mnogi geni koji regulišu autofagiju putem kontrole sazrevanja autofagnih vezikula, koji se zajedničkim imenom nazivaju Atg geni (engl. autophagyrelated genes, Atg). Za proces inicijalnog sazrevanja fagofore neophodan je protein beclin-1 (Atg6), čija ekspresija se često određuje imunoblot tehnikom radi potvrde autofagije. Klasični farmakološki inhibitori autofagije 3-metiladenin (3-MA) i vortmanin deluju upravo u ovom početnom delu procesa formiranja autofagnih vezikula. Dalje sazrevanje vezikula do autofagozoma vezano je za dva ubikvitinska sistema konjugacije. Jedan predstavlja konjugaciju između Atg5 i Atg12, a drugi je vezivanje LC3 (engl. microtubule-associated proteins 1A/1B light chain 3; Atg8) za fosfatidiletanolamin, koji je prisutan u lipidnom dvosloju membrane vezikula. Vezivanje LC3 za autofagne vezikule dovodi do dve promene koje su karakteristične i značajne za detekciju procesa autofagije: prilikom imunocitohemijskog bojenja uočava se promena rasporeda fluorescence porekla LC3 proteina od difuznog ka tačkastom (tzv. LC3 puncta); uz to, imunoblot tehnikom se detektuje promena mase proteina, tačnije prevođenje solubilnog LC3-I u LC3-II, koji je vezan za membranu (1). Još jedan uobičajeno korišćen marker autofagije je protein p62 (sequestosome 1), koji je supstrat za autofagiju. Protein p62 se vezuje direktno za LC3 pomoću specifične sekvence aminokiselina, a s druge strane se vezuje i za proteine koji su obeleženi ubikvitinom (poliubikvitinacija). Tako p62 omogućava vezu između dva bitna proteolitička sistema autofagije i ubikvitinproteazomnog sistema. Ova konekcija je od izuzetnog značaja, jer u slučaju prevelikog opterećenja ubikvitin-proteazomnog sistema, svi obeleženi proteini mogu nastaviti razgradnju u lizozomalnom proteolitičkom sistemu (15, 16). Ukratko, pri indukciji autofagije dolazi do povećanja nivoa proteina Beclin-1 i LC3-II koji se eksprimiraju na autofagnim vezikulama, uz smanjenje nivoa proteina p62, koji se indukcijom procesa autofagije pojačano razgrađuje (Slika 3) (17).

21 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC Uloga lizozomalnih sistema razgradnje proteina u nervnom sistemu Uloga CMA u nervnom sistemu još uvek nije dovoljno istražena, međutim, pokazana je ekspresija Hsc70 i LAMP-2A u mozgu čoveka. Pored toga, studije in vitro na neuronskim ćelijskim linijama i kulturama primarnih neurona ukazale su da inaktivacija komponenti CMA dovodi do inhibicije razgradnje proteina u lizozomima. Studije na uzorcima mozga pacijenata obolelih od PB su pokazale da, uz snižen nivo irnk Hsc70 u neuronima substantie nigre, postoji snižen nivo ekspresije proteina uključenih u CMA - LAMP-2A i Hsc70 irna i u drugim delovima mozga (18 23). Ovo saznanje ukazuje na to da oštećenjem funkcije CMA nije pogođen samo onaj deo mozga kod koga dolazi do najvećeg gubitka ćelija tokom PB, već i drugi regioni. Kada je u pitanju makroautofagija u nervnom sistemu, njen značaj za homeostazu neurona je pokazan u studijama u kojima se jasno vidi da nedostatak gena značajnih za proces formiranja autofagnih vezikula (Atg5 i/ ili Atg7) dovodi do degeneracije i smrti neurona u centralnom nervnom sistemu miševa u prvih nekoliko meseci života (24,25). Neočekivano, ova pojava je bila udružena sa intenzivnim nagomilavanjem proteina obeleženih ubikvitinom, pri čemu je aktivnost ubikvitin-proteazomnog sistema ostala očuvana. Daljim ukrštanjem različitih sojeva transgenih miševa (onih kojima nedostaje gen za Atg7 sa onima koji imaju nedostatak gena za p62) došlo je do smanjenja u broju inkluzija sa ubikvitiranim proteinima, iako nije bilo promena u zahvaćenosti moždanog tkiva procesom neurodegeneracije (26). Štaviše, u slučaju kompromitovanja procesa autofagije dolazi do povećane sinteze p62 proteina koji dovodi do regrutovanja ubikvitiranih proteina, smanjujući pri tom njihovu degradaciju putem ubikvitin-proteazomnog sistema (27). Iz svega navedenog možemo zaključiti da je regulacija sinteze p62 proteina od ključnog značaja u različitim modelima neurodegeneracije usled nakupljanja ubikvitiranih proteina. Brojne studije govore o tome da postmitotični neuroni u značajnoj meri zavise od procesa autofagije za razgradnju ćelijskih komponenti, kao deo fiziološkog Slika 3 Markeri značajni za proces formiranja autofagolizozoma (modifikovano prema: Cell, 2011, 146(5): ) funkcionisanja ovih ćelija. S druge strane, eliminacija bilo kog segmenta autofagne mašinerije dovodi do oštećenja lizozoma i posledične neurodegeneracije (28 32). Tačnije, u neuronima je autofagija znatno više zastupljena nego u drugim ćelijama našeg organizma, i to je ujedno razlog izražene osetljivosti ovih ćelija na oštećenje procesa autofagije. Tako na primer u Alchajmerovoj bolesti dolazi do prekomernog nakupljanja autofagozoma u distrofičnim otečenim aksonima, što nam ukazuje na značaj procesa autofagije u homeostazi i integritetu aksonalnih završetaka i njihovoj zaštiti od degeneracije (33). Autofagija u neurodegeneraciji U različitim neurodegenerativnim bolestima dolazi do nagomilavanja proteina koji su mutirani, nepravilne konformacije i često obeleženi ubikvitinom. Najčešće u ovim situacijama imamo kompromitovan mehanizam degradacije proteina putem ubikvitin-proteazomnog sistema, ali su, u istraživanjima u kojima su korišćene transgene životinje sa utišanim genima za autofagiju uočene slične pojave (24,25). Nagomilavanje autofagnih vezikula u neuronima uočava se kod različitih neurodegenerativnih bolesti i može označavati povećanu indukciju autofagije ili pak nemogućnost da se u neuronima izvrši kompletna autofagija, najčešće usled oštećenja lizozoma. Disfunkcionalnost procesa autofagije je primećena u Hantingtonovoj bolesti, frontotemporalnoj demenciji, Alchajmerovoj bolesti, Parkinsonovoj bolesti i prionskim bolestima. Ipak, još uvek nije u 21

22 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis 22 Na osnovu saznanja o vezi između ASYN i CMA i makroautofagije, može se postaviti hipoteza da smanjenje funkcije nekog od ova dva sistema može doprineti nakupljanju sinukleina koje vodi razvoju PB. U prilog ovoj hipotezi govore saznanja da se dva genetska defekta koja dovode do lizozomalne disfunkcije povezuju sa PB mutacije u lizozomalnoj ATPazi (ATP13A2) uzrokuju redak familijarni oblik PB praćen demencijom, kao i da je kod osoba sa mutacijom u genu za lizozomalni enzim glukocerebrozidazu povećan rizik za razvoj PB (47 49). Smatra se da usled smanjenog kapaciteta za razgradnju ASYN dolazi do nakupljanja ovog proteina u ćelijama, što je karakteristično za PB. Iako se isprva smatralo da je UPP osnovni mehanizam razgradnje ASYN, novije studije su pokazale da se ASYN razgrađuje prevashodno lizozomalnim mehanizmima makroautofagijom i CMA. Prva ispitivanja in vitro su pokazala da je ASYN dobar supstrat za CMA, pošto sadrži pentapeptidni niz odgovoran za internalizaciju u lizozome i pokretanje CMA. Mutirani oblici ASYN, A30P i A53T vezuju se direktno za LAMP-2A, ali ne mogu da uđu u lizozome i izostaje njihova razgradnja, a istovremeno blokiraju CMA i za druge supstrate. Uz to, pokazano je i da posttranslacione modifikacije ASYN mogu da utiču na sposobnost CMA da efikasno razgrađuje proteine, odnosno da oligomeri, oksidovane i nitro-forme ASYN blago inhibiraju, a fosfo i dopaminske modifikacije ASYN značajno inhibiraju funkciju CMA u ćeliji (50-52). Nedavno je pokazano da CMA ima veliku ulogu i u razgradnji normalnog, nemutiranog oblika ASYN (wt ASYN), te se može smatrati da je CMA najvažniji put razgradnje ASYN (50). Takođe je pokazano da ASYN može da utiče i na makroautofagiju, tako što inhibira formiranje autofagozoma u samom početku tog procesa, preko interakcije sa Rab1a (53, 54). Svi podaci ukazuju na to da oba lizozomalna sistema razgradnje proteina imaju veliku ulogu kako u familijarnoj, tako i u sporadičnoj formi PB. Međutim, ono što ostaje nerazjašnjeno je pitanje protektivne uloge autofagije. Naime, Wu i saradnici su pokazali da degradacija ASYN usled indukcije autofagije kao protekpotpunosti jasno da li je u procesu neurodegeneracije autofagija mehanizam koji poboljšava šanse da ćelije prežive, ili mehanizam koji doprinosi oštećenju i smrti ćelije, bilo da deluje nezavisno ili funkcioniše u sadejstvu sa apoptozom i nekrozom. S tim u vezi, autofagija se često naziva mačem sa dve oštrice, jer iako može da ima protektivnu ulogu, može doprinositi degeneraciji i smrti ćelija (34 37). Autofagija u Parkinsonovoj bolesti Parkinsonova bolest (PB) se karakteriše progresivnom degeneracijom i izumiranjem dopaminergičkih neurona u pars compacta substantiae nigrae mezencefalona (38). Glavni patološki supstrat PB predstavlja akumulacija proteina alfa-sinukleina (ASYN) u zahvaćenim neuronima i formiranje Levijevih tela (39). U familijarnoj formi bolesti dolazi do nagomilavanja mutirane forme ASYN u Levijevim telima (40), dok kod sporadičnih oblika bolesti dolazi do nakupljanja normalnog, neizmenjenog (engl. wild type) proteina. Još uvek nije u potpunosti razjašnjen molekularni mehanizam toksičnog dejstva ASYN na ćelije. Pokazano je da ASYN može formirati pore u membrani, koje liče na jonske kanale (41), prekinuti komunikaciju između endoplazminog retikuluma (ER) i Goldži aparata, uzrokujući oštećenja ER (42 45). Takođe, ASYN može uzrokovati oštećenje mitohondrija uz smanjenje njihovog broja u ćeliji, oštećenje citoskeleta koje vodi aksonalnoj degeneraciji, oštećenje lizozoma, kao i dovesti do disfunkcionalnosti sinapsi. Ipak, nema sumnje da usled nagomilavanja ASYN u neuronima dolazi do njihove postepene degeneracije i smrti (46). Slika 4 Neurotoksičan efekat alfa-sinukleina (ASYN) preko delovanja na autofagiju posredovanu šaperonima (CMA) i makroautofagiju (modifikovano prema: Expert Reviews in Molecular Medicine, 2011, Cambridge University Press )

23 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC tivnog mehanizma dejstva AMPK dovodi do povećanog preživljavanja neurona (55). S druge strane, u različitim in vitro modelima PB pokazano je da indukcija autofagije pospešuje degeneraciju neurona i dovodi do smrti zahvaćenih ćelija (56 59). Ova kontradiktornost se može objasniti činjenicom da, iako autofagija može da bude protektivna i korisna u smislu mehanizma kojim se uklanja višak proteina u ranoj fazi procesa neurodegeneracije, njena prekomerna indukcija može pospešiti oštećenja ćelija i dovesti do njihove smrti u kasnijim fazama bolesti (Slika 4) (1). Iz svega navedenog možemo zaključiti da: (1) oštećenje bilo kog od navedenih proteolitičkih sistema neurona može dovesti do razvoja neurodegenerativnih promena; (2) mnoge od mutacija karakterističnih za PB uzrokuju oštećenje puteva autofagije; i, konačno, (3) modulacija procesa autofagije, kako makroautofagije tako i autofagije posredovane šaperonima, može doprineti budućim terapijskim strategijama u Parkinsonovoj bolesti. Reference 1. Xilouri, M., Stefanis, L., Autophagic pathways in Parkinson disease and related disorders. Expert Rev Mol Med. 13, e8. 2. Kitada T. et al., Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism. Nature 392: Kabuta,T. et al., Aberrant interaction between Parkinson diseaseassociated mutant UCH-L1 and the lysosomal receptor for chaperone-mediated autophagy. Journal of Biological Chemistry 283: Leroy E. et al., The ubiquitin pathway in Parkinson s disease. Nature 395: Chiang, H.L. et al., A role for a 70-kilodalton heat shock protein in lysosomal degradation of intracellular proteins. Science 246: Cuervo, A.M. et al., A population of rat liver lysosomes responsible for the selective uptake and degradation of cytosolic proteins. Journal of Biological Chemistry 272: Cuervo, A.M. and Dice, J.F., Areceptor for the selective uptake and degradation of proteins by lysosomes. Science 273: Agarraberes, F.A. and Dice, J.F., A molecular chaperone complex at the lysosomal membrane is required for protein translocation. Journal of Cell Science 114: Bandyopadhyay, U. et al., The chaperonemediated autophagy receptor organizes in dynamic protein complexes at the lysosomal membrane. Molecular Cell Biol 28: Hatem, C.L. et al., Multiple mrnas encode the avian lysosomal membrane protein LAMP-2, resulting in alternative transmembrane and cytoplasmic domains. Journal of Cell Science 108(Pt 5): Hollenbeck, P.J.,1993. Products of endocytosis and autophagy are retrieved from axons by regulated retrograde organelle transport. Journal of Cell Biology 121: Jung, C.H. et al., mtor regulation of autophagy. FEBS Letters 584: Hardie, D.G., et al., AMPK: a nutrient and energy sensor that maintains energy homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol. 13: He, C. and Klionsky, D.J., Regulation mechanisms and signaling pathways of autophagy. Annual Review of Genetics 43: Bjorkoy, G., Lamark, T. and Johansen, T., p62/sqstm1: a missing link between protein aggregates and the autophagy machinery. Autophagy 2 : Bjorkoy, G. et al., p62/sqstm1 forms protein aggregates degraded by autophagy and has a protective effect on huntingtin-induced cell death. Journal of Cell Biology 171: Bjorkoy, G. et al., Monitoring autophagic degradation of p62/ SQSTM1. Methods in Enzymology 452: Vogiatzi, T. et al., Wild type alpha-synuclein is degraded by chaperone-mediated autophagy and macroautophagy in neuronal cells. Journal of Biological Chemistry 283: Alvarez-Erviti, L. et al., Chaperone-Mediated Autophagy Markers in Parkinson Disease Brains. Archives of Neurology 67: Xilouri, M. et al., Abberant alpha-synuclein confers toxicity to neurons in part through inhibition of chaperone-mediated autophagy. PLoS One 4, e Cuervo, A.M. et al., Impaired degradation of mutant alpha-synuclein by chaperone-mediated autophagy. Science 305 : Martinez-Vicente, M. et al., Dopaminemodified alpha-synuclein blocks chaperonemediated autophagy. Journal of Clinical. Investigation 118: Yang, Q. et al., Regulation of neuronal survival factor MEF2D by chaperonemediated autophagy. Science 323: Hara, T. et al., Suppression of basal autophagy in neural cells causes neurodegenerative disease in mice. Nature 441: Komatsu, M. et al., Loss of autophagy in the central nervous system causes neurodegeneration in mice. Nature 441: Komatsu, M. et al., Homeostatic levels of p62 control cytoplasmic inclusion body formation in autophagy-deficient mice. Cell 131: Korolchuk, V.I. et al., Autophagy inhibition compromises degradation of ubiquitin-proteasome pathway substrates. Molecular Cell 33: Zhou, X. et al., Unc-51-like kinase 1/2- mediated endocytic processes regulate filopodia extension and branching of sensory axons. Proceedings of the National Academyof Sciences of the United States of America 104: McIntire, S.L. et al., Genes necessary for directed axonal elongation or fasciculation in C. elegans. Neuron 8: Pickford, F. et al., The autophagy-related protein beclin 1 shows reduced expression in early Alzheimer disease and regulates amyloid beta accumulation in mice. Journal of Clinical Investigation 118: Fimia, G.M. et al., Ambra1 regulates autophagy and development of the nervous system. Nature 447: Lee, J.A. et al., ESCRT-III dysfunction causes autophagosome accumulation and neurodegeneration. Current Biology 17 : Yue, Z. et al., The cellular pathways of neuronal autophagy and their implication in neurodegenerative diseases. Biochimica et Biophysica Acta 1793: Shintani, T. and Klionsky, D.J Autophagy in health and disease: a doubleedged sword. Science 306: Mizushima, N The pleiotropic role of autophagy: from protein metabolism to bactericide. Cell Death and Differentiation 12 (Suppl 2): Hayashi-Nishino, M. et al., A subdomain of the endoplasmic reticulum forms a cradle for autophagosome formation. Nature Cell Biology 11: Tooze, S.A. and Yoshimori, T The origin of the autophagosomal membrane. Nature Cell Biology 12: Thomas B, Beal MF Parkinson s disease. Hum Mol Genet, 16: Dauer W. and Przedborski S, Parkinson s disease: mechanisms and models. Neuron.39: Licker V et al., Proteomics in human Parkinson s disease research. J Proteomics, 73: Volles M. J et al., Vesicle permeabilization by protofibrillar alpha-synuclein: implications for the pathogenesis and treatment of Parkinson s disease. Biochemistry, 40: Cooper A. et al., Alpha-synuclein blocks ER-Golgi traffic and Rab1 rescues neuron loss in Parkinson s models. Science, 21: SmithW.W et al., Endoplasmic reticulum stress and mitochondrial cell death pathways mediate A53T mutant alpha-synuclein-induced toxicity. Hum. Mol. Genet. 14: Vekrellis K et al., Neurobiology of alpha-synuclein. Mol. Neurobiol. 30: Quist A. et al., Amyloid ion channels: a common structural link for proteinmisfolding disease. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102: Vekerellis K. et al., Inducible over-expression of wild-type α-synuclein in human neuronal cells leads to caspase-dependent non-apoptotic death, Journal of Neurochemistry 109: Di Fonzo, A. et al., ATP13A2 missense mutations in juvenile parkinsonism and young onset Parkinson disease. Neurology 68: Ramirez, A. et al Hereditary parkinsonism with dementia is caused by mutations in ATP13A2, encoding a lysosomal type 5 P-typeATPase. Nature Genetics 38: Sidransky, E. et al., Multicenter analysis of glucocerebrosidase mutations in Parkinson s disease. New England Journal of Medicine 361: Cuervo, A.M. et al., Impaired degradation of mutant alpha-synuclein by chaperone-mediated autophagy. Science 305: Webb, J.L. et al., Alpha-synuclein is degraded by both autophagy and the proteasome. Journal of Biological Chemistry 278: Lee, H.J. et al., Clearance of alpha-synuclein oligomeric intermediates via the lysosomal degradation pathway. Journal of Neuroscience 24: Alvarez-Erviti, L. et al., Chaperone-Mediated Autophagy Markers in Parkinson Disease Brains. Archives of Neurology 67: Winslow, A.R. et al., Alpha-Synuclein impairs macroautophagy: implications for Parkinson s disease. Journal of Cell Biology 190: Wu, Y., et al., Resveratrol-activated AMPK/SIRT1/autophagy in cellular models of Parkinson's disease. Neurosignals. 19: Arsikin, K., et al., Autophagy-dependent and -independent involvement of AMP-activated protein kinase in 6-hydroxydopamine toxicity to SH-SY5Y neuroblastoma cells. Biochim Biophys Acta. 1822: Choubey, V., et al., Mutant A53T alpha-synuclein induces neuronal death by increasing mitochondrial autophagy. J Biol Chem. 286: Vogiatzi, T., et al., Wild type alpha-synuclein is degraded by chaperonemediated autophagy and macroautophagy in neuronal cells. J Biol Chem. 283: Dulovic, M., et al., The protective role of AMP-activated protein kinase in alpha-synuclein neurotoxicity in vitro. Neurobiol Dis (in press). 23

24 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis IZVEŠTAJI Izveštaj sa sastanka Prva škola cerebrovaskularnih bolesti Datum: godine Mesto održavanja: Velika terasa, Palić Sa velikim iščekivanjem u Svečanoj sali Velike terase na Paliću je 4. i godine veoma uspešno organizovana Druga škola Društva mladih neurologa Srbije, a Prva škola cerebrovaskularnih bolesti. U impresivnom ambijentu Velike terase, ovoga puta 122 polaznika (26 više nego prethodne godine) iz Srbije, Crne Gore, Bosne i Hercegovine i Makedonije je na jednom mestu i u kratkom vremenskom roku imalo priliku da sazna nove stavove o ispitivanju i lečenju cerebrovaskularnih oboljenja od strane najeminentnijih stručnjaka iz ove oblasti. Zaista smo uživali u predavanjima prof. dr Ljiljane Beslać Bumbaširević, prof. dr Nadežde Čovičković Šternić, prof. dr Aleksandre Pavlović, prof. dr Marije Žarkov, doc. dr Dejane Jovanović, asist. dr Milije Mijajlovića, prof. dr Zagorke Jovanović, prof. dr Tatjane Stošić Opinćal i prof. dr Miroslave Živković. Sveobuhvatno, praktično orijentisano, savremeno, ali i didaktički, obrađene su teme od klasifikacije cerebrovaskularnih bolesti i podtipova moždanih udara do svih aspekata akutnog lečenja i sekundarne prevencije. U sesijama Prikazi slučajeva i Pro et contra 25 mladih neurologa iz različitih delova Srbije prikazali su svoje izuzetno znanje i umeće i u nadmetanju da slikovito objasne i razjasne mnoge dileme sa kojima se neurolog može sresti u svakodnevnom radu sa pacijentima obolelima od cerebrovaskularnih bolesti. Tako su prikazani atraktivni klinički slučajevi, diskutovani čuveni imitatori moždanog udara, analizirana kontroverzna pitanja u lečenju obolelih od moždanog udara. I ovoga puta nije izostala interakcija sa auditorijumom. Prijatno vreme u neformalnom druženju tokom svečane večere na Majkinom salašu i ovoga puta je bilo važan segment ovog skupa. Predavači i učesnici škole jedinstveni su u mišljenju da su sa zadovoljstvom, velikom pažnjom i nesmanjenom energijom ispratili bogat i raznovrstan sadržaj Druge škole Društva mladih neurologa, koja je, verujemo, uspela u svojim glavnim nastojanjima: da, koliko je moguće, bude sveobuhvatna i praktična, ali i nadasve da i pored školskog pristupa podcrta da je svaki pacijent slučaj za sebe, o kome se mora razmišljati i donositi individualizovane odluke. Jer, konačno, radi se o realnosti, jednoj od najčešćih bolesti sa kojima će se mladi neurolozi susretati u svakodnevnoj praksi. Zahvaljujemo se farmaceutskim kućama na ogromnoj pomoći koju su nam pružile u organizaciji Druge škole DMNS. Isto tako veliku zahvalnost dugujemo svim kolegama širom Srbije, koje su preuzele veći broj dežurstava i na taj način omogućile veliki broj polaznika ove Škole iz redova DMNS. Šta nam donosi sledeća godina? Sada već tradicionalno, u planu je Treća škola Društva mladih neurologa Srbije. Možda je škola epilepsija pred nama? Prve dve Škole su postavile zdrav temelj, ali i zahtevne ciljeve. Jedno je sigurno, vidimo se sa velikim nadama i sledeće godine na Paliću Ili u nekom drugom gradu? Beograd, Aleksandra Pavlović Kragujevac, Milutin Petrović

25 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC ZAVRŠNI TEST PROVERE ZNANJA 1. Koja od sledećih izjava o bolesti malih krvnih sudova mozga je tačna: a) Bolest malih krvnih sudova mozga može se ispoljiti kao progresivne smetnje hoda, kontrole sfinktera i pamćenja. b) Prema savremenim statistikama, bolest malih krvnih sudova mozga je najčešći uzrok moždanog udara. c) Kardioembolizam je značajan uzrok bolesti malih krvnih sudova mozga. d) Bolest malih krvnih sudova mozga nema veliki klinički značaj jer se radi o veoma čestom, uzgrednom nalazu na MR mozga. 2. Najčešća klinička manifestacija tromboze venskih sinusa mozga je: a) fokalni neurološki deficit b) epileptički napadi c) glavobolja d) poremećaj stanja svesti 3. Trombozom je najčešće zahvaćen: a) kavernozni sinus b) gornji sagitalni sinus c) transverzalni sinus d) unutrašnja jugularna vena 4. Pri definisanju kardioembolijskog moždanog udara postoje neki potpomažući faktori: a) multipli infarkti mozga b) hemoragijska transformacija infarkta c) sistemske embolizacije d) sve od pobrojanog 5. ABCD2 skor služi za: a) procenu stepena rizika od moždanog udara u narednih 7 dana na nivou lekara hitne pomoći i primarne zdravstvene zaštite, b) procenu stepena rizika od moždanog udara u dužem periodu od strane neurologa, c) nije dovoljno pouzdan mnogo je pouzdaniji ABCD3I, d) skorovi nemaju značaja jer se ne mogu primeniti na sve pacijente. 6. Kod asimptomatske stenoze karotide stepen rizika se procenjuje na osnovu: a) stepena stenoze koji nosi najveći rizik b) pola i godina života pacijenta, mikroembolusnih signala, nalaza na MRI mozga c) asimptomatska stenoza karotide, kako i samo ime kaže, ne nosi značajan rizik od moždanog udara d) svega navedenog 7. Tačna je konstatacija da se kardioembolijski moždani udar: a) nikada ne javlja u zadnjem (VB) slivu, b) nikada ne daje lakunarne infarkte, c) nastaje naglo, simptomi se razviju za nekoliko minuta ali često mogu i da se vrlo brzo povuku, d) ima veoma dobru prognozu. 8. Prednosti mehaničke trombektomije nad intravenskom trombolizom su: a) veća efikasnost u razlaganju velikih trombotičnih masa, manji rizik za sistemska krvarenja i duži terapijski prozor b) moguća primena kod bolesnika koji su nedavno operisani, onih sa poremećajem hemostaze i osoba starijih od 85 godina c) duži terapijski prozor, manji rizik za sistemska krvavljenja i odsustvo rizika za distalnu embolizaciju d) veliki rekanalizacioni potencijal 9. Najčešći uzrok ishemijskog moždanog udara kod mlađih osoba je: a) urođena ili stečena trombofilija b) infektivni vaskulitisi c) oralni kontraceptivi d) spontana arterijska disekcija 10. Kriterijumi za migrenski moždani udar su: a) migrena bez aure, nastanak MU u fazi glavobolje i drugi uzroci su isključeni b) migrena sa aurom, ali se neurološki deficit povlači u roku od 24h c) migrena sa aurom, neurološki deficit se ne povlači u toku 7 dana i drugi uzroci MU su isključeni d) nastanak MU u fazi napada migrene sa aurom, bez obzira na prisustvo drugih mogućih uzroka 11. Za kliničke manifestacije lakunarne ishemije (tzv. lakunarni sindrom) je tačno: a) česta pojava afazije, agnozije i neglekta b) iako je odgovorna lezija mala, deficit je težak a prognoza loša c) tipično se javlja iznenadan gubitak svesti sa jakom glavoboljom d) podjednako teško zahvatanje lica, ruke i noge 12. U sekundarnoj prevenciji moždanog udara nastalog usled bolesti malih krvnih sudova mozga, najvažnije mesto ima: a) dualna antiagregaciona terapija, b) primena oralne antikoagulantne terapije, c) antiagregaciona terapija (aspirin, klopidogrel, aspirin+dipiridamol), d) nema dokaza da je bilo koji od navedenih lekova efikasan. 25

26 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis 13. Postojanje ishemijskih lezija bele mase, ili leukoarajoze, povezana je sa (zaokružiti netačnu rečenicu): a) retko se javlja udruženo sa multiplim lakunarnim ishemijama i mikrokrvarenjima, b) klasičnim vaskularnim faktorima rizika, uključujujući i starenje, c) naslednim mikroangiopatijama, kao što je cerebralna autozomno-dominantna arteriopatija sa supkortikalnim infarktima i leukoencefalopatijom (CADASIL), d) viđa se i u degenerativnim demencijama, npr. Alchajmerovoj bolesti. 14. Terapija prvog izbora kod dokazane tromboze vena i venskih sinusa mozga je: a) antikoagulantna b) antiagregaciona c) kombinacija antikoagulantne i antiagregacione d) trombolitička 15. Kod pacijenata sa TIA najvažnije je: a) utvrditi stepen rizika od moždanog udara b) hospitalizovati pacijenta, odnosno predložiti ambulantne pretrage c) započeti ranu adekvatnu terapiju d) sve gore navedeno 16. Za orijentacionu prehospitalnu procenu postojanja motoričkog deficita koristi se a) Sinsinati skala b) Bartel indeks c) Rankin skala d) NIHSS skala 17. Bolesnica stara 67 godina, dobro terapijski regulisan hipertoničar, bez drugih poznatih faktora rizika, naglo razvija desnostranu hemiplegiju sa afazijom, dan uoči javljanja lekaru. CT pri prijemu pokazuje masivnu ishemiju koja odgovara vaskularizacionom području ACM (stablo). Na osnovu kliničke slike i CT nalaza možemo zaključiti da je uzrok akutnog ishemijskog moždanog udara kod bolesnice: a) ateroskleroza velikih krvnih sudova ACI ili ACM b) ateroskleroza velikih krvnih sudova ACM c) kardioembolizacija d) svi navedeni odgovori su tačni 18. Kod iste bolesnice se tokom hospitalizacije registruju paroksizmi atrijalne fibrilacije (AF). Šta je potrebno pre svega uraditi od dijagnostičkih procedura da bi se zaključilo da je kardioembolizacija uzrok moždanog udara: a) detekciju trombotične mase u srčanim šupljinama (EHO) b) ultrazvučni pregled krvnih sudova vrata c) ultrazvučni pregled krvnih sudova vrata i angiografski pregled (CTA, MRA, DSA) ekstra i intrakranijalnih krvnih sudova d) dovoljno za Dg. kardioembolizacije je registrovanje paroksizama AF. 19. Kod iste bolesnice je važno utvrditi etiologiju moždanog udara, jer od toga zavisi terapijski pristup: a) Ukoliko je uzrok moždanog udara ateroskleroza velikih krvnih sudova, bolesnica će od početka biti lečena aspirinom. b) Ukoliko je uzrok kardioembolizacija, bolesnica će od početka biti lečena antikoagulatnom terapijom. c) Bez obzira na etiologiju, bolesnica će u početku biti lečena aspirinom. d) S obzirom da se radi o masivnom moždanom udaru, bolesnica će biti lečena kombinacijom aspirina I klopidogrela. 20. Detekcija postojanja 'mismatcha' infarkt-penumbra se preporučuje a) kod svih bolesnika u periodu do 4,5 sata od nastanka AIMU b) kod svih bolesnika kod kojih se ne zna kada je nastao AIMU c) uvek kada se planira primena intraarterijske trombolize d) kod selekcionisanih bolesnika posle 4,5 sata od nastanka AIMU Pregledano je 110 ulaznih testova od kojih je 3 tačna odgovora imalo 6,36%, 4 tačna odgovora 7,27%, 5 tačnih odgovora 10,81%, 6 tačnih odgovora 21,81%, 7 tačnih odgovora 24,54%, 8 tačnih odgovora 20%, 9 tačnih odgovora 2,72%. Nije bilo ispitanika sa 10 tačnih odgovora tj. maksimalnim brojem bodova. Ukupno je bilo 43 evaluaciona lista, svi su bili validni. Organizacija Škole u celini, uključujući visinu kotizacije, salu za predavanja, trajanje predavanja i kursa u celini, smeštaj i prevoz, ocenjena je odličnom ocenom od strane preko 90% ispitanika. Rešenja: 1. a 2. c 3. b 4. d 5. a 6. d 7. d 8. a 9. d 10. c 11. d 12. c 13. a 14. a 15. d 16. a 17. d 18. b 19. c 20. d

27 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC NOVE METODE ISKUSTVO SA USAVRŠAVANJA Terapijska hipotermija Autor: Predrag Stanarčević Terapijska hipotermija (TH) se definiše kao ciljano, izazvano i kontrolisano sniženje telesne temperature ispod fizioloških granica. Najčešće podrazumeva kontrolisano snižavanje telesne temperature do opsega od 30 do 35 C, a u cilju smanjenja sekundarnog oštećenja organa nakon delovanja primarne nokse (najčešće traume ili ishemije), ili kao intraoperativna mera radi poboljšanja prognoze nakon pojedinih operativnih intervencija i invazivnih procedura. Na osnovu ciljne telesne temperature, TH se deli na: - blagu: u rasponu 35,9 34,0 C - umerenu: u rasponu 33,9 32,0 C - duboku: u rasponu 31,9 30,0 C Potencijalno neuroprotektivno dejstvo TH ili, prema staroj terminologiji, hibernacije, je predmet brojnih ispitivanja od polovine dvadesetog veka, prvenstveno kod pacijenata sa teškim intrakranijalnim poremećajima povezanih sa povišenom telesnom temperaturom (1, 2). Ovaj terapijski koncept se bazira na ideji umanjenja sekundarnog oštećenja mozga izazvanog kaskadnom aktivacijom patofizioloških mehanizama nakon primarnog oštećenja mozga, koji u prirodnom toku dovode do pogoršanja morbiditeta i mortaliteta kod neuroloških i neurohirurških pacijenata (3 6). Iako se u patofiziološkom smislu radi o različitim mehanizmima, zajednička karakteristika im je da su zavisni od temperature, i da povišena telesna temperatura stimuliše aktivaciju, dok blaga ili umerena hipotermija može dovesti do njihovog usporenja ili zaustavljanja. Neuroprotektivno dejstvo TH ostvaruje na nekoliko načina, uključujući smanjenje oslobađanja ekscitatornih aminokiselina, smanjenje produkcije slobodnih radikala, inhibiciju aktivnosti protein kinaze C i usporenje celularnog metabolizma. Eksperimentalne studije pokazale su povoljan uticaj TH na formiranje edema mozga i oštećenje krvno-moždane barijere (7), preko inhibi-cije aktivnosti matriksnih metaloproteinaza sa poslediččnim očuvanjem integriteta proteina ba-zalne lamine. Takođe, pokazano je da TH dovodi do izmene u genskoj ekspresiji koja se uobičajeno događa nakon moždane ishemije, obuhvatajući nishodnu regulaciju velikog broja proinflamatornih i proapoptotičnih gena (8 10), kao i ushodnu regulaciju gena zaduženih za procese koji potpomažu preživljavanje ćelija nakon ishemijskog oštećenja (11 13). Nadalje, pokazano je da hipotermija dovodi do sniženja cerebralnog metabolizma i potrošnje kiseonika (6 10% / C), kao i smanjenja inflamatorne reakcije na mestu oštećenja (6, 7). Ispitivanja na animalnim modelima akutnog moždanog oštećenja potvrdila su obećavajuće rezultate prvobitnih ispitivanja (14), ukazujući da na uspeh ključni uticaj ima vreme započinjanja i dužina primene, favorizujući što ranije započinjanje i što dužu primenu terapije. Sa druge strane, pokazano je da je pojava neželjenih dejstava terapije direktno povezana sa dužinom trajanja i stepenom sniženja telesne temperature. Fiziološke osnove, kliničke faze i neželjena dejstva TH U fiziološkim uslovima gubitak toplote u organizmu je regulisan akcijom četiri osnovna mehanizma konvekcijom, kondukcijom, evaporacijom i radijacijom, pri čemu konvekcija učestvuje sa 20 30% u gubitku toplote u uslovima sobne temperature i bez prisustva strujanja vazduha. Svi metodi uspostavljanja hipotermije upravo se baziraju na pokušajima povećanja gubitka toplote putem konvekcije ili kondukcije, pri čemu je stepen gubitka toplote određen temperaturnim gradijentom, telesnim sastavom i konduktivnim osobinama okoline. Svaki pokušaj spuštanja telesne temperature ispod fizioloških granica dovodi do aktivacije regulatornih mehanizama koji imaju za cilj smanjenje odavanja toplote. Već na temperaturi od 36,5 C dolazi do povećanja aktivnosti simpatičkog nervnog sistema i vazokonstrikcije perifernih krvnih sudova (15), u prvom redu krvnih sudova kože, sa smanjenjem odavanja toplote za čak 25% (16), što je posebno problematično kod primene površinskih metoda indukcije hipotermije. Sa daljim smanjenjem telesne temperature dolazi do pojave drhtanja, u cilju povećane produkcije toplote (16), što dovodi do povećane potrošnje kiseonika, povećanja metabolizma i povećanog disajnog rada. Svi ovi procesi otežavaju efikasno 27

28 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis snižavanje telesne temperature i zahtevaju primenu farmakoloških (primena sedativa, anestetika, opijata, miorelaksanasa i drugih lekova) i nefarmakoloških (lokalno zagrevanje kože dlanova stopala i lica) mera za njihovo suzbijanje. Poseban problem predstavlja primena TH kod svesnih pacijenata, iako rezultati dosadašnjih studija pokazuju da je, uz odgovarajuću medikaciju i to moguće (17 23). Proces primene TH u kliničkim uslovima se može podeliti na tri faze, koje imaju svoje osobitosti, kako u samoj kontroli temperature, tako i u praktičnim problemima i neželjenim efektima, koji se razlikuju u različitim fazama procesa. Faza indukcije Predstavlja početnu fazu u primeni TH u kojoj je cilj dostizanje ciljne temperature što je moguće ranije. U ovoj fazi su dozvoljene veće varijacije telesne temperature (do 1 C) u odnosu na ciljnu temperaturu, ali bez snižavanja temperature ispod 30 C. Tokom ovog perioda najčešća je pojava kratkotrajnih poremećaja, prvenstveno hipovolemije, elektrolitnog disbalansa i hiperglikemije, koji zahtevaju česta prilagođavanja ostalih terapijskih mera koje se primenjuju tokom ove faze. Pojava neželjene periferne vazokonstrikcije i drhtanja je najčešća u ovom periodu (6,15,24). Faza održavanja Započinje nakon dostizanja ciljne temperature i zahteva strogu kontrolu, sa dozvoljenim minimalnim varijacijama telesne temperature, do maksimalnih 0,2 0,5 C. Tokom ove faze dolazi do stabilizacije hemodinamskih parametara, volumena i elektrolitnog balansa, kao i prestanka aktivnosti regulatornih mehanizama termoregulacije, ali se značajno povećava rizik od dugotrajnih komplikacija, u prvom redu infekcija, dekubitalnih rana, srčanih aritmija i poremećaja koagulacije (6). Pojava različitih infekcija nastaje zbog uticaja hipotermije na aktivnost imunog sistema i povezana je sa dužinom trajanja TH. Pokazano je da je učestalost pojave infektivnih komplikacija minimalna kod trajanja hipotermije do 24 časa, a značajno se povećava tokom dugotrajnije primene (25). Hipotermija ima značajan uticaj na koagulacioni sistem, menjajući broj i aktivnost trombocita, kao i velikog broja faktora koagulacione kaskade, favorizujući produženo vreme krvavljenja. Sa druge strane, efekat je direktno povezan sa telesnom temperaturom, i poremećaj funkcije trombocita se javlja sa sniženjem telesne temperature ispod 35 C, a izraženiji uticaj na koagulacioni sistem na temperaturama nižim od 33 C (6,26,27). Nadalje, pokazano je da je rizik od pojave značajnog krvavljenja kod pacijenata koji nemaju aktivno krvavljenje nepos- 28 redno pre ili tokom primene TH veoma mali. Potreban je poseban oprez pri tumačenju rezultata laboratorijskih analiza koagulacionih parametara, s obzirom da mogu pokazati lažno negativne rezultate ukoliko se analize sprovedu pod standardnim okolnostima (nakon zagrevanja seruma na 37 C), ne uzimajući u obzir aktuelnu telesnu temperaturu. Iako se kardiovaskularni poremećaji, u prvom redu srčane aritmije i poremećaji volumena, javljaju relativno često, tokom blage i umerene TH nisu izraženi u velikoj meri i u većini slučajeva ne zahtevaju primene specifične terapije. Posebnu pažnju zahteva kontrola hipovolemije, kao i sinusne bradikardije, koja se javlja na nižim temperaturama i direktno je povezana sa ciljnom temperaturom organizma. Faza zagrevanja Tokom ove faze se telesna temperatura postepeno podiže do fizioloških vrednosti. Slično prethodnoj, zahteva strogu kontrolu i postepeno podizanje temperature. Tokom ovog perioda ponovo može doći do pojave elektrolitnog disbalansa, uzrokovanog preraspodelom iz intra- u ekstracelularni prostor i posledičnim razvojem edema, što se može izbeći sporim i kontrolisanim zagrevanjem. Iako postoje varijacije u brzini dostizanja normotermije, većina istraživača ne preporučuje da brzina zagrevanja bude veća od 0,1 do 0,5 C/h(28). Tehnike hlađenja u TH Na osnovu mesta dejstva i terapijskog pristupa, sve tehnike koje se koriste za snižavanje telesne temperature u okviru TH se mogu bazično podeliti na spoljašnje i unutrašnje (29). Spoljašnje i površinsko hlađenje Ovo su daleko više ispitane metode hlađenja, prvenstveno zbog jednostavnijeg izvođenja i neinvazivnosti primene terapije. One se zasnivaju na odvođenju toplote preko kože ili sluznice metodom konvekcije, kondukcije ili evaporacije, i obuhvataju širok raspon od najjednostavnijih procedura poput aplikacije leda, ogrtača i prekrivača sa vazdušnim strujanjem, pa do primene aktivnih, specijalno dizajniranih jastučića punih cirkulišuće tečnosti, uz automatizovanu kontrolu temperature procesorskim putem pomoću mehanizma povratne sprege. Kontrola efikasnosti se vrši

29 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC kontinuiranim merenjem centralne telesne temperature (npr. temperatura mokraćne bešike, rektalna ili ezofagealna temperatura). Kao jedan od najznačajnijih nedostataka površinskih sistema hlađenja izdvaja se kontinuirana stimulacija termoreceptora kože, što dovodi do češće pojave drhtanja kao načina produkcije toplote, posebno u poređenju sa endovaskularnim metodama, iako do sada nema rezultata studija koje su direktno poredile različite tehnike hlađenja. Trenutno je u toku studija koja za cilj ima poređenje efikasnosti površinskog i endovaskularnog hlađenja kod pacijenata sa akutnim moždanim udarom koji su lečeni trombolitičkom terapijom (30). Takođe, smatra se da je maksimalna brzina hlađenja kod većine spoljašnjih sistema nešto niža u poređenju sa endovaskularnim (~1,5 2,0 C/h), što dovodi do kasnijeg postizanja ciljne temperature. Pored ovoga, efikasnost samog hlađenja je snižena kod gojaznih pacijenata, zbog veće količine masnog tkiva, a značajan nedostatak predstavlja i otežano održavanje higijene u slučaju dugotrajne primene terapije. Pojava lokalnih promena na koži se ne javlja uobičajeno, ali je opisivana u pojedinim slučajevima (31). Selektivno, lokalizovano spoljašnje hlađenje glave je do sada dokazano kao uspešan terapijski koncept samo kod novorođenčadi, dok je primena kod odraslih u hospitalnim uslovima povezana sa čestim varijacijama temperature u moždanim strukturama i zahteva invazivne načine merenja temperature mozga (32). Poslednja ispitivanja primenom lokalnog selektivnog hlađenja mozga primenom evaporacije perifluorokarbona preko nosne sluznice pokazala su obećavajuće rezultate posebno u ekstrahospitalnoj primeni kod pacijenata nakon srčanog zastoja, ali su informacije o primeni kod neuroloških pacijenata ograničene i zahtevaju dalja ispitivanja (33). Unutrašnje (endovaskularno) hlađenje Endovaskularne metode hlađenja se zasnivaju na primeni komercijalnih endovaskularnih katetera koji svojim dizajnom omogućavaju cirkulisanje hladnog fiziološkog rastvora koji služi kao medijum za odvođenje toplote, dok se kateter istovremeno koristi i kao centralni venski put tokom primene terapije. Kao i kod prethodno opisanih metoda, kontrola efikasnosti se vrši kontinuiranim merenjem centralne telesne temperature, a korekcije temperature se vrše na osnovu rezultata preko automatizovanog mehanizma koji obezbeđuje preciznu kontrolu temperature, uz maksimalne brzine hlađenja i do ~ 2,0 4,5 C/h. Endovaskularni pristup je povezan sa nižom učestalošću pojave drhtanja i vazokonstrikcije kože, a pored toga omogućava i lokalno zagrevanje kože tokom primene TH, smanjujući na taj način diskomfor kod svesnih pacijenata. Na osnovu dosadašnjih iskustava smatra se da endovaskularni pristup omogućava stabilniju kontrolu temperature tokom faze održavanja, kao i bolju kontrolu tokom faze zagrevanja, mada savremeni uređaji za površinsko hlađenje sa automatizovanom kontrolom razvijeni poslednjih godina pokazuju slične rezultate kao i endovaskularni sistemi. Potencijalni problemi povezani sa ovim tehnikama hlađenja ne razlikuju se od onih povezanih sa uobičajenom upotrebom centralnih venskih katetera i obuhvataju lokalne komplikacije na mestu insercije, kao i intravaskularnu trombozu vrha katetera kao najznačajnije komplikacije, ali zahtevaju prisustvo obučenog i iskusnog osoblja. Poseban problem predstavlja upotreba ovakvog pristupa nakon primene trombolitičke terapije zbog povećanog rizika od krvavljenja, ali rezultati dosadašnjih ispitivanja nisu pokazali negativan uticaj na ishod terapije, kako kod sediranih, tako i kod svesnih pacijenata (19,23). Nezavisno od primenjene tehnike hlađenja, brže dostizanje ciljne temperature je moguće brzom aplikacijom velikih količina hladnih rastvora, najčešće fiziološkog rastvora čija je temperatura 4 C, a dosadašnje studije su pokazale bezbednost primene kod pacijenata sa različitim neurološkim oboljenjima (32). Terapijska hipotermija u pojedinim neurološkim oboljenjima Ishemijski moždani udar (IMU) Rezultati studija na animalnim modelima tranzitorne cerebralne ishemije pokazali su konzistentne rezultate i pozitivan efekat TH na redukciju veličine infarktne zone i poboljšanje funkcionalnog oporavka (14). Takođe, pokazano je da hipotermija ima mali efekat na središnju infarktnu zonu zahvaćenu procesom ćelijske nekroze, već svoj povoljan efekat ostvaruje na neuronima zone penumbre modulirajući različite mehanizme koji dovode do celularnog oštećenja (34). Sa druge strane, mode- 29

30 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis Intracerebralna hemoragija Pored inicijalnog oštećenja moždanog parenhima nakon intracerebralne hemoragije (ICH), veliki uticaj na oporavak i mortalitet ima i evolucija perihemoragijskog edema sa posledičnim postepenim povećanjem IKP, a koji se razvija tokom narednih dana i nedelja od pojave krvavljenja. Iako mehanizmi njegove evolucije i dalje nisu u potpunosti razjašnjeni, poznato je da se edem najviše uvećava tokom prve nedelje, dostižući svoj maksimum tokom druge nedelje od nastanka ICH (47, 48). Pionirski radovi na ispitivanju dejstva TH u lečenju ICH su započeti davne godine, istraživanjem o uticaju sniženja telesne temli permanentne okluzije krvnog suda pokazali su kontradiktorne rezultate, kako u uticaju na veličinu infarktne zone, tako i na stepen funkcionalnog oporavka, ukazujući da je reperfuzija najznačajniji uslov za povoljan efekat terapije (35 37). Ovakav pristup je dokazan i u drugim terapijskim modalitetima primenjivanim u akutnoj ishemiji, a predstavlja osnovni postulat modernih reperfuzionih metoda farmakološke i mehaničke rekanalizacije, koje danas čine vodeću terapiju akutnog IMU. Velika raznolikost u metodologiji primenjenoj u pretkliničkim ispitivanjima nije dozvolila jednostavan pristup kliničkim studijama. Analiza uticaja dužine trajanja terapije pokazala je da duža primena TH ima kratkotrajan povoljan efekat u smislu klasične neuroprotekcije, posebno u terapiji globalnog i lokalnog edema, ali uz čest povratni efekat u fazi zagrevanja pacijenta, posebno pri bržem zagrevanju. Analiza različitih ciljnih temperatura nije dala uniformne rezultate, pokazujući linearni efekat u pojedinim studijama, dok su rezultati drugih ukazivali na U-krivu povezanosti ciljne temperature i povoljnog efekta, sugerišući da se najpovoljniji rezultati dobijaju u temperaturnom rasponu od 33 do 34 C (38). U nedostatku velikih, randomizovanih kliničkih studija, većina rezultata o uticaju TH na klinički tok kod pacijenata sa IMU dobijena je na osnovu nekoliko manjih istraživanja, koja su ispitivala različite aspekte uticaja TH na ove pacijente. Iako nije pokazan povoljan efekat TH na funkcionalni oporavak, većina rezultata potvrdila je da je primena TH kod ovih pacijenata bezbedna i izvodljiva, postavljajući osnov za dalja istraživanja. Sve dosadašnje studije mogu se grubo podeliti u dve grupe. Prvu grupu čine istraživanja kod teških, životno ugrožavajućih IMU prednje moždane cirkulacije, uz primenu mehaničke ventilacije (MV) i kontrolisane sedacije, dok se u drugoj grupi nalaze uglavnom pacijenti sa blažim IMU kod kojih je TH primenjivana u budnom stanju, bez upotrebe sedacije i MV. U okviru prve grupe po svom značaju se izdvaja 6 studija, sa ukupno 122 tretirana pacijenta. Iako postoji velika neujednačenost u vremenu započinjanja i dužini primene TH, rezultati su pokazali značajan uticaj na sniženje inicijalnog intrakranijalnog pritiska (IKP) i mortaliteta, ali uz čestu pojavu naknadnog skoka IKP tokom faze zagrevanja. Nijedna od navedenih studija nije pokazala uticaj terapije na povoljan ishod lečenja. (Tabela 1). Druga grupa studija ispitivala je uticaj TH kod paci- 30 jenata u budnom stanju, kako bi se izbegao potencijalni negativni efekat primene sedacije i ostalih mera intenzivne terapije, koji bi mogao imati uticaja na povoljan efekat lečenja. Zbog česte pojave neželjenih efekata, u prvom redu drhtanja, centralizacije krvotoka i autonomnih fenomena tokom hlađenja, korišćeni su različiti protokoli premedikacije. U ovoj grupi izdvaja se sedam studija, sa ukupno 127 tretiranih pacijenata (Tabela 2). Rezultati su pokazali mogućnost bezbedne i efikasne primene terapije, ali je ponovo izostao povoljan efekat na ishod lečenja, koji, zbog malog broja pacijenata i razlika u protokolima pojedinih istraživanja, nije ni bio primarni cilj navedenih ispitivanja. Poslednjih godina poseban značaj pridat je kombinovanoj primeni TH i intravenske i/ili intraarterijske trombolize. U teorijskoj postavci, TH može dovesti do značajnije pojave neželjenih efekata nakon primene trombolitika, zbog uticaja snižene telesne temperature na sistem koagulacije i poremećaj funkcije trombocita. Sa druge strane, pos-tavlja se pitanje protektivnog dejstva TH na efekat trombolitika, kao i da li ovaj povoljan efekat može dovesti do produženja terapij-skog prozora za farmakološku lizu tromba (44). Rezultati dosadašnjih ispitivanja (19,23,44) pokazali su bezbednost i izvodljivost kombinovane terapije, a rezultati započetih i najavljenih studija bi trebalo da daju odgovor na pitanje o efektu na ishod lečenja, kao i uticaju na dužinu terapijskog prozora za primenu trombolitika (45,46).

31 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC Autor Schwab [38] (1998) Schwab [39] (2001) Georgiadis [40] (2001) Krieger [41] (2001) Georgiadis [42] (2002) Els et al. [43] Broj pacijenata Vreme od nastanka simptoma Tehnika hlađenja Dužina trajanja TH Ciljna temperatura Komplikacije primene TH ±7 Površinsko 48 72h 33 C Pneumonija 10% Srčane aritmije 60% 50 22±9 Površinsko 48 72h 33 C Pneumonija 48% Bradikardija 62% Tromboze 70% 6 28±17h Endovaskularno 48 72h 33 C Pneumonija 100% Bradikardija 50% Tromboze 33% 10 6h Površinsko h 33 C Bradikardija 50% Srčane aritmije 30% Površinsko i endovaskularno h 33 C Pneumonija 78% Srčane aritmije 42% Tromboze 37% Hipokalijemija 26% 12 12h Endovaskularno 10 dana 35 C Bradikardija 8% Ishod Značajno sniženje IKP Naknadni skok IKP nakon brzog zagrevanja Potvrđena izvodljivost endovaskularne TH Izvodljivost i sigurnost TH posle intravenske trombolize Poređenje sa hemikraniektomijom veći mortalitet u TH grupi zbog naknadnog skoka IKP tokom zagrevanja Kombinovana primena sa hemikraniektomijom Tabela 1 Studije koje su ispitivale uticaj TH na pacijente sa velikim AIMU, uz primenu MV i kontrolisane sedacije Autor Kammersgaard et al. [17] (2000) Knoll et al [18] (2002) Broj pacijenata Vreme od nastanka simptoma Tehnika hlađenja Dužina trajanja TH Ciljna temperatura Komplikacije primene TH 17 12h Površinsko 6h 35,5 C Infekcije 18% 18 26h Površinsko 24h 36 C Ishod Izvodljivost kod budnih pacijenata Izvodljivost kod budnih pacijenata De Georgia et al. [19] (2004) Lyden et al [20] (2005) Guluma et al. [21] (2006) 18 12h Endovaskularno 24h 33 C Pneumonija 11% Srčane aritmije 11% 18 12h Endovaskularno h 33 C Hipokalijemija 22% Bradikardija 22% Tromboze 22% 10 6±1h Endovaskularno 24 h 33 C Nema podataka Izvodljivost kod budnih pacijenata Izvodljivost kod budnih pacijenata Izvodljivost kod budnih pacijenata Martin Schild et al. [22] (2009) 18 5h Površionsko 24h C Pneumonija i endovaskularno 20% Kombinovana primena sa kafeinolom i nakon intravenske trombolize Hemmen et al. [23] (2010) 28 6h Endovaskularno 24 h 33 C Pneumonija 25% Tromboze 14% Izvodljivost kod budnih pacijenata nakon intravenske trombolize Tabela 2 Studije koje su ispitivale uticaj TH na budne pacijente sa AIMU 31

32 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis perature do vrednosti u rasponu C kod pacijenata sa spontanom ICH (49). Iako je kod svih pacijenata pokazana redukcija znakova moždane hernijacije, kod većine pacijenata je došlo do smrtnog ishoda zbog razvoja sistemskih komplikacija. Iako zanimljivi sa istorijskog aspekta, rezultati ove studije se ne mogu koristiti za procenu efikasnosti i bezbednosti primene terapije, kako zbog značajnog tehnološkog zaostatka u opštim potpornim merama u odnosu na moderne pristupe lečenju, tako i zbog korišćenja jednostavnih metoda hlađenja, bez mogućnosti automatizovane kontrole i korekcije telesne temperature (paketi leda, alkoholne obloge, čak i otvaranje prozora tokom zimskog perioda u Kanadi). Dve studije sprovedene od strane Kollmara i saradnika o uticaju TH na veličinu perihemoragijskog edema kod masivnih supratentorijalnih ICH pokazale su značajan uticaj na stabilizaciju i redukciju edema u kontrolnoj grupi u prvih 14 dana od početka bolesti, uz povoljan efekat na njegovu evoluciju u poređenju sa istorijskom kontrolnom grupom. Takođe, pokazana je i razlika u mortalitetu, sa naznakom povoljnijeg ishoda u grupi tretiranoj TH, ali bez statističkog značaja, što je tumačeno malim uzorkom (50, 51). Na osnovu ovakvih, obećavajućih rezultata, započeta je prospektivna, multicentrična, kontrolisana studija sa planiranim uključivanjem 50 pacijenata sa velikim supratentorijalnim ICH radi procene efikasnosti terapije, čiji rezultati se očekuju (52). Subarahnoidalna hemoragija Značaj sekundarnog neuronalnog oštećenja izazvanog povišenom telesnom temperaturom je posebno značajan kod pacijenata sa subarahnoidalnom hemoragijom (SAH), imajući u vidu činjenicu da se povišena telesna temperatura javlja kod čak 72% pacijenata (53). Pojava povišene telesne temperature je značajno povezana sa lošijim ishodom, dužim vremenom hospitalizacije (54), pojavom vazospazma (55), edema mozga i pogoršanjem intrakranijalne hipertenzije (56). Sa druge strane, nema jasnih podataka o kauzalitetu ovih odnosa, tj. da li je povišena telesna temperatura uzrok ili jednostavno pokazatelj lošijeg ishoda kod ovih bolesnika (55). Ispitivanja na animalnim modelima pokazala su povoljan uticaj blage TH na smanjenje citotoksičnog edema mozga, poboljšanje metaboličkog odgovora nakon stresa i smanjenje akumulacije laktata (57). Takođe, pokazan je i povoljan uticaj na 32 sniženje povišenog IKP i razvoj sekundarnog neuronalnog oštećenja (58), uz ređu pojavu cerebralnog vazospazma, smanjenje cerebralnog krvnog protoka i smanjenje potrošnje kiseonika u moždanom tkivu (59). Terapijska primena nije u potpunosti opravdala povoljne rezultate pretkliničkih ispitivanja. Primena perioperativne TH kod pacijenata sa aneurizmatskom SAH nije pokazala benefit od terapije u poređenju sa kontrolnom grupom koja je tretirana po principima održavanja normotermije (60). Ipak, s obzirom na kratko trajanje TH nije moguće doneti definitivni zaključak o efikasnosti. Nasuprot ovome, povoljniji rezultati dobijeni su u manjim serijama pacijenata sa teškom formom SAH praćene refraktornim povišenjem IKP ili vazospazmom koji nisu reagovali na uobičajene terapijske modalitete, pokazujući dobar oporavak kod 30% pacijenata nakon perioda od 90 dana (61). Velika učestalost komplikacija, prvenstveno kardiološke prirode, povezanih sa povećanim mortalitetom sugeriše oprez pri korišćenju ove terapije. Refraktorni epileptični status Terapija epileptičnog statusa (ES) refraktornog na uobičajenu terapiju i primenu opštih anestetika predstavlja jedan od najznačajnijih terapijskih izazova u neurologiji, s obzirom na značajan morbiditet i mortalitet u ovoj grupi pacijenata. I pored obećavajućih podataka dobijenih na animalnim modelima koji su pokazali povoljan efekat (62), primena TH u kombinaciji sa farmakološkom sedacijom je do sada opisivana samo anegdotalno, kako kod odraslih, tako i kod dece, uprkos povoljnim rezultatima dobijenim u primeni TH u stanjima postanoksične encefalopatije, kako kod novorođenčadi, tako i kod odraslih. Klinička primena TH u navedenim stanjima je ograničena na nekoliko prikaza slučajeva, od kojih pojedini datiraju i više decenija unazad. Uspeh u postizanju adekvatne kontrole napada u kombinaciji sa medikamentoznom terapijom (tiopental ili midazolam), pokazan je kod refraktornih ES različitih uzroka nastanka (63). U svim slučajevima je postignuta uspešna kontrola napada. Nešto više podataka ima kod ispitivanja sprovedenih u pedijatrijskoj populaciji. Rezultati svih sprovedenih studija pokazali su

33 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC povoljniji funkcionalni oporavak kod pacijenata tretiranih primenom TH u poređenju sa konvencionalnom terapijom, sugerišući da primena kontrolisane hipotermije ima povoljan efekat. Ipak, čini se da je ovaj efekat samo prolazan, s obzirom da je primećena tendencija ka ponovnoj pojavi ES nakon uspostavljanja normotermije (64, 65). Ovakvi rezultati upućuju na zaključak da primena TH u kontroli napada kod refraktornog ES može biti korisna samo kao privremena mera u strogo selektovanim slučajevima u nastojanju da se dobije na vremenu do uspostavljanja definitivne kontrole napada i ne može činiti deo standardnih terapijskih mera. Postreanimaciona koma nakon srčanog zastoja Svake godine oko pacijenata samo na teritoriji Evrope biva podvrgnuto merama kardio-pulmonalne reanimacije zbog srčanog zastoja kardijalnog porekla u vanbolničkim uslovima (66). Iako se uspostavljanje spontane cirkulacije dešava i u do 50% slučajeva, preživljavanje hospitalnog lečenja je samo 6,7 8,4%, a polovina ovih pacijenata pretrpi ozbiljne posledice u sferi kognitivnog funkcionisanja. Nedostatak adekvatnog terapijskog modaliteta koji bi pospešio prognozu ovih pacijenata usmerio je fokus ka pokušaju primene TH, obzirom na već decenijama poznatu činjenicu da je oporavak bolji ukoliko se srčani zastoj i sledstvena reanimacija dogodio u okolnostima niže temperature okoline (67). I zaista, ispitivanjima je pokazan značajno veći procenat pacijenata sa dobrim funkcionalnim oporavkom u grupi tretiranoj primenom TH u poređenju sa kontrolnom grupom (49% prema 26%) (68), kao i značajno niži mortalitet u grupi tretiranoj primenom TH, dok je metaanalizom dosadašnjih podataka utvrđeno da broj pacijenata koje je potrebno tretirati radi jednog povoljnog ishoda (number needed to treat) iznosi 6 (69). I upravo na osnovu rezultata ovih studija Internacionalni komitet za resuscitaciju (International Liason Comittee on Resuscitation) i Američko udruženje za srce (American Heart Association) su preporučili upotrebu TH nakon srčanog zastoja što je pre moguće nakon ponovnog uspostavljanja spontane cirkulacije (70). To je dovelo do povećanog interesovanja za primenu kontrolisane hipotermije u vanbolničkim uslovima, s obzirom da je na animalnim modelima pokazano da su rezultati primene terapije bolji ukoliko se hipotermija uspostavi ranije (70). Ipak, nedostatak uniformnih protokola, kao i mali broj podataka o primeni u kliničkoj praksi za sada ne dopuštaju donošenje utemeljenijeg zaključka o pravom benefitu terapije. Retrospektivne analize podataka pokazale su kontradiktorne rezultate o učinku brzog sniženja telesne temperature na neurološki ishod lečenja kod ovih pacijenata, ne ostavljajući prostora za definitivne zaključke (71, 72). Sa druge strane, jasno je pokazano da je primena TH bezbedna i izvodljiva u vanbolničkim uslovima, kako primenom spoljašnjih metoda hlađenja celog tela, tako i primenom lokalnog selektivnog hlađenja mozga primenom evaporacije perifluorokarbona preko nosne sluznice (33). Ograničenje ovih analiza bilo je da su obuhvaćeni samo pacijenti sa primarnom ventrikularnom fibrilacijom ili ventrikularnom tahikardijom bez pulsa, a kod kojih su mere reanimacije započete unutar 15 minuta od nastanka srčanog zastoja. Ipak, na osnovu analogije patofizioloških procesa u osnovi ovih poremećaja može se očekivati povoljan efekat primene hipotermije i kod pacijenata sa drugim vidovima poremećaja ritma. U skladu sa tim, zvanične preporuke za primenu TH nakon uspostavljanja spontane cirkulacije nakon srčanog zastoja kardijalnog porekla odnose se na sve pacijente bez obzira na inicijalni poremaćaj ritma. Zaključak I pored pozitivnih rezultata studija na animalnim modelima, kao i obećavajućih rezultata pojedinačnih studija i prikaza manjih serija slučajeva, primena TH u kliničkoj praksi kod adultnih pacijenata je pokazala značajan uticaj na poboljšanje ishoda lečenja samo u grupi pacijenata sa postreanimacionim poremećajima stanja svesti nastalim zbog srčanog zastoja kardijalnog porekla. U svim drugim do sada ispitivanim neurološkim indikacijama pokazano je da je primena TH izvodljiva i bezbedna, kao samostalna terapijska mera, ili u kombinaciji sa drugim, dokazanim terapijskim modalitetima. Iako je u nekim slučajevima pokazana naznaka povoljnog uticaja na ishod, ni u jednoj od indikacija pobrojanih u ovom tekstu nije bilo moguće doneti adekvatan zaključak zasnovan na statistički dokazanom benefitu primene terapije. Sa druge strane, većina dosadašnjih studija kao primarni cilj imala je ispitivanje izvodljivosti 33

34 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis i bezbednosti primene terapije, dok su procene efikasnosti i uticaja na ishod lečenja ostavljene za buduće studije. Rezultati pretkliničkih ispitivanja, patofiziološke osnove, kao i rezultati dosadašnje kliničke primene upućuju na potrebu za daljim istraživanjima ove, potencijalno obećavajuće terapije. Nadalje, i pored nagomilanog iskustva tokom dugogodišnje primene TH, i dalje postoji veliki broj dilema, počev od optimalne tehnike i brzine hlađenja, preko optimalne dužine trajanja TH, pa sve do ciljne temperature. Sva ova pitanja zahtevaju odgovore pre upotrebe TH kao standardne terapijske mere u svakodnevnom kliničkom radu. Iz ovih razloga, primena TH se za sada ne može preporučiti u rutinskoj kliničkoj praksi, i njena upotreba mora biti ograničena na pažljivo selektovane slučajeve u okviru kliničkih studija, a sprovedene u tercijarnim, univerzitetskim centrima, koji raspolažu neophodnom logistikom i opremom za sprovođenje ove terapije, posebno imajući u vidu visok stepen pojave komplikacija terapije, kao i multidisciplinarni tim koji mora biti stalno dostupan tokom primene terapije. U periodu od godinu dana (april 2012 april godine), kao stipendista Fondacije Bokonjić" u svojstvu gostujućeg lekara imao sam priliku da učestvujem u radu Jedinice intenzivne neurološke nege Univerzitetske neurološke klinike u Hajdelbergu, Nemačka. Univerzitetska neurološka klinika u Hajdelbergu je jedan od najpoznatijih svetskih centara za lečenje pacijenata sa akutnim moždanim udarom i kritično obolelih neuroloških pacijenata, a Jedinica intenzivne neurološke nege ove bolnice predstavlja jednu od najmodernijih i najprominentnijih jedinica ove vrste u Evropi. Sa kapacitetom od 12 kreveta, osposobljena je za pružanje svih vrsta terapijskih i dijagnostičkih postupaka u lečenju kritično obolelih neuroloških bolesnika, uključujući i invazivne procedure i multimodalne forme naprednog monitoringa moždanih funkcija. Jedna od procedura koja je bila predmet mog užeg interesovanja tokom boravka u ovoj ustanovi je bila i primena terapijske hipotermije, posebno kod bolesnika obolelih od različitih cerebrovaskularnih oboljenja, uključujući AIMU, ICH i SAH. U ovoj ustanovi se primenjuju i spoljašnje i endovaskularne metode TH, sa automatizovanom kontrolom i korekcijom ciljne temperature, uz konstantno invazivno i neinvazivno praćenje vitalnih parametara i moždanih funkcija. Na osnovu svega viđenog i naučenog, lični utisak je da je primena TH kod neuroloških bolesnika, i pored visokih tehnoloških i logističkih zahteva, izvodljiva i bezbedna u svakodnevnom kliničkom radu. Adekvatna obučenost medicinskog osoblja, pažljiva selekcija pacijenata i detaljno praćenje neophodnih parametara omogućavaju prevenciju velikog broja komplikacija, kao i pravovremeno reagovanje u slučaju njihove pojave, a standardizovani protokoli smanjuju vreme potrebno za pripremu započinjanja TH, dajući i neiskusnijim članovima tima potreban stepen sigurnosti pri primeni ove metode. Ovakav pristup zahteva veoma visok stepen koordinacije različitih službi (neurologija, neurohirurgija, neuroradiologija), veliki broj pomoćnih terapijskih i dijagnostičkih procedura, kao i nezanemarljiva materijalna sredstva. To može dovesti u pitanje isplativost metode, s obzirom da nema dokaza o benefitu terapije (ujedno i moj lični utisak), posebno pri poređenju sa nekim od drugih metoda lečenja, u prvom redu hemikraniektomije kod selektovanih pacijenata. Sa druge strane, primena iste metodologije se koristi i u održavanju normotermije kod pacijenata refraktornih na klasične metode lečenja, omogućavajući postizanje boljih rezultata lečenja, posebno kod pacijenata sa AIMU i SAH, što je činjenica koja se ne može zanemariti prilikom razmišljanja o isplativosti ovakvog pristupa. Takođe, mišljenja sam da upravo ovakvi tera-pijski iskoraci, ako su zasnovani na adekvatnim teorijskim i eksperimentalnim postav-kama, a u prisustvu dokaza na animalnim modelima, čine suštinu rada univerzitetskih ustanova pored uobičajene kliničke prakse, jer bez njih ne može biti pomeranja granica put napred u lečenju pacijenata i svakodnevnom kliničkom radu. Jer, ne zaboravimo,veliki broj metoda i terapijskih postupaka koje danas smatramo rutinskim nekada su bile eksperimentalne i Reference neizvesne.

35 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC Zdravev P: Treatment of cerebral hernia following surgery of an otogenous brain abscess. Ann Otolaryngol 1951, 68: Delgado BJ: Otogenous cerebral abscess treated by surgical intervention and hibernation. Acta Otorinolaryngol Iber Am 1956, 7: Andrews PJ, Sinclair HL, Battison CG, et al: European society of intensive care medicine study of therapeutic hypothermia (32-35 C) for intracranial pressure reduction after traumatic brain injury (the Eurotherm 3235 Trial). Trials 2011, 12: Childs C: Human brain temperature: regulation, measurement and relationship with cerebral trauma: part 1. Br J Neurosurg 2008, 22: Rivera-Lara L, Zhang J, Muehlschlegel S: Therapeutic hypothermia for acute neurological injuries. Neurotherapeutics 2012, 9: Polderman KH, Herold I: Therapeutic hypothermia and controlled normothermia in the intensive care unit: practical considerations, side effects, and cooling methods. Crit Care Med 2009, 37: Liu L, Yenari MA. Therapeutic hypothermia: neuroprotective mechanisms. Front Biosci. 2007;12: Han HS, Qiao Y, Karabiyikoglu M, Giffard RG, Yenari MA. Influence of mild hypothermia on inducible nitric oxide synthase expression and reactive nitrogen production in experimental stroke and inflammation. J Neurosci May 15;22(10): ] Xu L, Yenari MA, Steinberg GK, Giffard RG. Mild hypothermia reduces apoptosis of mouse neurons in vitro early in the cascade. J Cereb Blood Flow Metab Jan;22(1): Van Hemelrijck A, Hachimi-Idrissi S, Sarre S, Ebinger G, Michotte Y. Post-ischaemic mild hypothermia inhibits apoptosis in the penumbral region by reducing neuronal nitric oxide synthase activity and thereby preventing endothelin- 1-induced hydroxyl radical formation. Eur J Neurosci Sep;22(6): D'Cruz BJ, Fertig KC, Filiano AJ, Hicks SD, DeFranco DB, Callaway CW. Hypothermic reperfusion after cardiac arrest augments brain-derived neurotrophic factor activation. J Cereb Blood Flow Metab Jul;22(7): Boris-Moller F, Kamme F, Wieloch T. The effect of hypothermia on the expression of neurotrophin mrna in the hippocampus following transient cerebral ischemia in the rat.brain Res Mol Brain Res Dec 10;63(1): Vosler PS, Logue ES, Repine MJ, Callaway CW. Delayed hypothermia preferentially increases expression of brain-derived neurotrophic factor exon III in rat hippocampus after asphyxial cardiac arrest. Brain Res Mol Brain Res Apr 27;135(1-2): van der Worp HB, et al. Hypothermia in animal models of acute ischaemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Brain 2007; 130 (12): Polderman KH: Application of therapeutic hypothermia in the intensive care unit. Opportunities and pitfalls of a promising treatment modality, Part 2. Practical aspects and side effects. Intensive Care Med 2004; 30: Lopez M, Sessler DI, Walter K, et al: Rate and gender dependence of the sweating, vasoconstriction, and shivering thresholds in humans. Anesthesiology 1994; 80: Kammersgaard LP, Rasmussen BH, Jorgensen HS, Reith J, Weber U, Olsen TS. Feasibility and safety of inducing modest hypothermia in awake patients with acute stroke through surface cooling: A case-control study: the Copenhagen Stroke Study. Stroke Sep;31(9): Knoll T, Wimmer ML, Gumpinger F et al (2002) The low normothermia concept maintaining a core body temperature between 36 and 37 C in acute stroke unit patients. J Neurosurg Anesthesiol 14: De Georgia MA, Krieger DW, Abou-Chebl A et al (2004) Cooling for Acute Ischemic Brain Damage (COOL AID): a feasibility trial of endovascular cooling. Neurology 63: Lyden PD, Allgren RL, Ng K et al (2005) Intravascular Cooling in the Treatment of Stroke (ICTuS): early clinical experience. J Stroke Cerebrovasc Dis 14: Guluma KZ, Hemmen TM, Olsen SE et al (2006) A trial of therapeutic hypothermia via endovascular approach in awake patients with acute ischemic stroke: methodology. Acad Emerg Med 13: Martin-Schild S, Hallevi H, Shaltoni H, Barreto AD, Gonzales NR, Aronowski J, et al. Combined neuroprotective modalities coupled with thrombolysis in acute ischemic stroke: a pilot study of caffeinol and mild hypothermia. J Stroke and Cerebrovas Dis. 2009;18(2): Hemmen TM, Raman R, Guluma KZ et al (2010) Intravenous Thrombolysis Plus Hypothermia for Acute Treatment of Ischemic Stroke (ICTuS-L). Final Results. Stroke 41(10): Polderman KH: Induced hypothermia and fever control for prevention and treatment of neurological injuries. Lancet 2008; 371: Polderman KH, Ely EW, Badr AE, et al: Induced hypothermia in traumatic brain injury: Considering the conflicting results of meta-analyses and moving forward. Intensive Care Med 2004; 30: Valeri CR, MacGregor H, Cassidy G, et al: Effects of temperature on bleeding time and clotting time in normal male and female volunteers. Crit Care Med 1995; 23: Valeri CR, Feingold H, Cassidy G, et al: Hypothermia-induced reversible platelet dysfunction. Ann Surg 1987; 205: Polderman KH, Callaghan J. Equipment review:cooling catheters to induce therapeutic hypothermia? Crit Care 2006; 10: Jordan JD, Carhuapoma JR. Hypothermia: comparing technology. J Neurol Sci, 2007; 261(1 2): Hypothermia in Acute Ischemic Stroke - Surface Versus Endovascular Cooling (HAIS-SE). In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US) [cited 2013 Dec 10]. Available from: gov/show/nct NLM Identifier: NCT Varon J, Acosta P, Wintz R, Mendoza N: Unusual side effect from hydrogel pads during therapeutic hypothermia. Resuscitation 2008, 78: van der Worp HB, Macleod MR and Kollmar R for the European Stroke Research Network for Hypothermia (EuroHYP). Therapeutic hypothermia for acute ischemic stroke: ready to start large randomized trials? J Cereb Blood Flow Metab (2010) 30, Castren M, Nordberg P, Svensson L, et al: Intra-arrest transnasal evaporative cooling: a randomized, prehospital, multicenter study (PRINCE: Pre-ROSC IntraNasal Cooling Effectiveness). Circulation 2010, 122: Linares G, Mayer SA. Hypothermia for the treatment of ischemic and hemorrhagic stroke. Crit Care Med. 2009;37 (7 Suppl):S Clark DL, Penner M, Wowk S, Orellana-Jordan I, Colbourne F.Treatments (12 and 48 h) with systemic and brain-selective hypothermia techniques after permanent focal cerebral ischemia in rat. Exp Neurol 2009; 220: Yanamoto H, Nagata I, Niitsu Y, et al. Prolonged mild hypothermia therapy protects the brain against permanent focal ischemia. Stroke 2001; 32: Ridenour TR, Warner DS, Todd MM, McAllister AC. Mild hypothermia reduces infarct size resulting from temporary but not permanent focal ischemia in rats. Stroke 1992; 23: Schwab S, Schwarz S, Spranger M, Keller E, Bertram M, Hacke W. Moderate hypothermia in the treatment of patients with severe middle cerebral artery infarction. Stroke. 1998; 29 (12): Schwab S, Georgiadis D, Berrouschot Jr, Schellinger PD, Graffagnino C, Mayer SA. Feasibility and Safety of Moderate Hypothermia After Massive Hemispheric Infarction. Stroke. 2001;32(9): Georgiadis D, Schwarz S, Kollmar R, Schwab S. Endovascular cooling for moderate hypothermia in patients with acute stroke: first results of a novel approach. Stroke. 200;32 (11): Krieger DW, De Georgia MA, Abou-Chebl A, Andrefsky JC, Sila CA, Katzan IL, et al. Cooling for acute ischemic brain damage (cool aid): an open pilot study of induced hypothermia in acute ischemic stroke. Stroke. 2001;32(8): Georgiadis D, Schwarz S, Aschoff A, Schwab S. Hemicraniectomy and moderate ypothermia in patients with severe ischemic stroke. Stroke. 2002;33(6): Els T, Oehm E, Voigt S, Klisch J, Hetzel A, Kassubek J. Safety and therapeutical benefit of hemicraniectomy combined with mild hypothermia in comparison with hemicraniectomy alone in patients with malignant ischemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2006;21(1-2): Kallmünzer B, Schwab S, Kollmar R (2012) Mild hypothermia of 34 C reduces side effects of rt-pa treatment after thromboembolic stroke in rats. Exp Transl Stroke Med 4:3 45. Cooling Plus Best Medical Treatment Versus Best Medical Treatment Alone for Acute Ischaemic Stroke (EuroHYP-1). In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US) [cited 2013 Dec 10]. Available from: gov/show/nct NLM Identifier: NCT The Intravascular Cooling in the Treatment of Stroke 2/3 Trial (ICTuS 2/3). In: ClinicalTrials. gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US) [cited 2013 Dec 10]. Available from: NLM Identifier: NCT MacLellan CL, Davies LM, Fingas MS, Colbourne F. The influence of hypothermia on outcome after intracerebral hemorrhage in rats. Stroke; 2006;37(5): Kawanishi M, Kawai N, Nakamura T, Luo C, Tamiya T, Nagao S. Effect of delayed mild brain hypothermia on edema formation after intracerebral hemorrhage in rats. J Stroke Cerebrovas Dis 2008;17(4): Howell DA, Posnikoff J, Stratford JG. Prolonged hypothermia in treatment of massive cerebral haemorrhage; a preliminary report. Canadian Med Assoc J 1956;75(5): Kollmar R, Staykov D, Dorfler A, et al. Hypothermia reduces perihemorrhagic edema after intracerebral hemorrhage. Stroke 2010;41: Kollmar R, Schwabb S et Staykov D. Therapeutic hypothermia decreases growth of perihemorrhagic edema and prevents critical increase of intracranial pressure in large intracerebral haemorrhage. Crit Care. 2012; 16 (Suppl 2): A Kollmar R, Juettler E, Huttner H, et al. Cooling in intracerebral hemorrhage (CINCH) trial: protocol of a randomized German-Austrian clinical trial. Int J Stroke. 2012;Feb;7(2): Scaravelli V, Tinchero G, Citerio G, et al. Fever Management in SAH. Neurocrit Care. 2011;15: Diringer MN, Reaven NL, Funk SE, et al. Elevated body temperature independently contributes to increased length of stay in neurologic intensive care unit patients. Crit Care Med. 2004;32: Oliveira-Filho J, Ezzeddine MA, Segal AZ. Fever in subarachnoid hemorrhage: relationship to vasospasm and outcome. Neurology. 2001;56: Rossi S, Zanier ER, Mauri I, et al. Brain temperature, body core temperature, and intracranial pressure in acute cerebral damage. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001;71: Schubert et al. Hypothermia reduces cytotoxic edema and metabolic alterations during the acute phase of massive SAH: a diffusion weighted imaging and spectroscopy study in rats. J Neurotrauma 2008;Jul;25(7): Torok E, Klopotowksi M, Trabold R, et al. Mild hypothermia (33 degrees C) reduces intracranial hypertension and improves functional outcome after subarachnoid hemorrhage in rats. Neurosurgery. 2009;Aug;65(2): Wang Z, Chen HS, Wang F. Influence of plasma and cerebrospinal fluid levels of ednothelin-1 and NO in reducing cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage during treatment with mild hypothermia, in a dog model. Cell Biochem Biophys. 2011;Sep;61(1): Todd MM, Hindman BJ, Clarke WR et al. Mild intraoperative hypothermia during surgery for intracranial aneurysm. N Engl J Med; 352: Seule MA, Muroi C, Mink S et al (2009) Therapeutic hypothermia in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage, refractory intracra nial hypertension, or cerebral vasospasm. Neurosurgery 64: Schmitt FC, et al: Anticonvulsant properties of hypothermia in experimental status pilepticus. Neurobiol Dis 2006, 23: Corry JJ, et al: Hypothermia for refractory status epilepticus. Neurocrit Care 2008, 9: Orlowski JP, et al: Hypothermia and barbiturate coma for refractory status epilepticus. Crit Care Med 1984, 12: Guilliams K, et al: Hypothermia for pediatric refractory status epilepticus. Epilepsia 2013; 54 (9); Walters JH, Morley PT, Nolan JP.The role of hypothermia in post-cardiac arrest patients with return of spontaneous circulation: a systematic re view. Resuscitation 2011; 82: Smith TL, Bleck TP. Hypothermia and neurologic outcome in patients following cardiac arrest: should we be hot to cool off our patients. Crit Care 2002; 6 (5): Bernard SA, Gray TW, Buist MD, Jones BM, Silvester W, Gut-teridge G, Smith K. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. N Engl J Med.2002;346: Holzer M, Bernard SA, Hachimi-Idrissi S et al (2005) Hypothermia for neuroprotection after cardiac arrest: systematic review and individual patient data meta-analysis. Crit Care Med 33: ECC Committee, Subcommittees and Task Forces of the American Heart Association: American Heart Association guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care. Circulation 2005, 112(24 Suppl IV): Wolff B, Machill K, Schumacher D, et al: Early achievement of mild therapeutic hypothermia and the neurologic outcome after cardiac arrest. Int J Cardiol 2009, 133: Haugk M, Testori C, Sterz F, et al: Relationship between time to target temperature and outcome in patients treated with therapeutic hypothermia after cardiac arrest. Crit Care

36 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis IZVEŠTAJI Izveštaj sa Internacionalnog sastanka Ultrasound Technologies Challenges Before Young Doctors i XVI svetskog neurosonološkog sastanka (XVI World Neurosonology Meeting of the World Federation of Neurology) Datum: godine Mesto održavanja: Sofija, Bugarska Rukovodilac projekta i organizator sastanka: Prof. dr Ekaterina Titianova (Vojna akademija, Sofija, Bugarska), prof. dr Nadežda Čovičković Šternić (Klinika za neurologiju, KCS) Zadovoljstvo nam je da vas izvestimo o sastanku koji je u okviru projekta Evropske unije organizovan od strane Bugarskog udruženja za neurosonologiju od 15. do 20. oktobra godine. Nacionalno udruženje za neuroangiologiju Srbije pod rukovodstvom prof. dr Nadežde Čovičković Šternić (Klinika za neurologiju, KCS) je jedan od partnera u ovom projektu, a pored predstavnika udruženja iz Srbije, učestvovali su predstavnici partnera zemalja iz Austrije, Gruzije i Bugarske. Koordinator grupe koja je predstavljala našu zemlju i koja je imala deset članova (dr Aleksandra Radojičić, dr Ivana Krdžić, dr Željko Krsmanović, dr Nenad Milošević, dr Nikola Veselinović, dr Tamara Švabić-Međedović, dr Predrag Stanarčević, dr Jelena Janevski, dr Miloš Lazarević) na ovom sastanku bio je asist. dr Milija Mijajlović (Klinika za neurologiju, KCS). Skup je organizovan i osmišljen sa ciljem isticanja uloge i popularizacije ultrazvučne dijagnostike u prevenciji i lečenju cerebrovaskularnih i kardiovaskularnih oboljenja koji je ostvaren kroz predavanja, praktične vežbe, interaktivne diskusije i razmene iskustava između zemalja partnera. Prvi dan sastanka bio je obeležen uvodnim predavanjem glavnog organizatora prof. dr Ekaterine Titianove, koja je istakla potrebu uvođenja jedinstvenih neurosonoloških kriterijuma za sve zemlje Evrope koji bi omogućavali najbolje lečenje svih pacijenata bez obzira na zemlju porekla. Istog dana su koordinatori zemalja partnera predstavili organizaciju i koncept rada Nacionalnih udruženja za neurosonologiju zemalja učesnica. 36 Narednog dana održana su sveobuhvatna predavanja koja su podrazumevala prikaze ultrazvučnih nalaza u različitim oboljenjima velikih krvnih sudova kao i krvnih sudova mozga, nakon čega je usledila veoma živa diskusija o trendovima i preporukama dijagnostike i lečenja cerebrovaskularnih pacijenata. Sa zadovoljstvom su svi prisutni konstatovali da se u diskusiji posebno istakla srpska grupa. Istog dana je svaka zemlja partner iznela epidemiološke podatke o kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim oboljenjima, uz opšti zaključak da su stope oboljevanja slične te se tako jasno ističe potreba izrade jedinstvenog dokumenta koji znači da će se pacijenti uniformno dijagnostikovati i lečiti bez obzira u kojoj zemlji žive, i u tom smislu izrađen je Memorandum koji su potpisali svi učesnici projekta, a koji je prosleđen Evropskom parlamentu i Evropskoj komisiji koja je projekat i finansirala preko projekta Youth in Action. Zahvaljujući organizatoru, svim učesnicima projekta omogućeno je aktivno prisustvo na XVI svetskom neurosonološkom sastanku (XVI World Neurosonology Meeting of the World Federation of Neurology) koji je održan od 17. do 20. oktobra godine u Nacionalnoj palati kulture. Poseban značaj, između ostalog, je u tome što je posle skoro 15 godina ovaj sastanak organizovan u Evropi. Svi predavači su najeminentniji stručnjaci iz oblasti neurosonologije i cerebrovaskularnih oboljenja, kako iz Evrope, tako i celog sveta. Prvog dana kongresa je održan niz edukativnih predavanja, počevši od fizike ultrazvuka, preko anatomije krvnih sudova, slikovitog ultrazvučnog prikaza različitih patoloških stanja uz praktičnu demonstraciju ispitivanja karakteristika protoka moždane cirkulacije. Naročito zapaženo predavanje je imao asist. dr M. Mijajlović, u kome je istakao ulogu transkranijalne dopler ehosonografije kod kritično obolelih neuroloških pacijenata, uz posebno interesovanje prisutnih o primeni TCD metode u utvrđivanju moždane smrti. Sledećeg dana je održano više predavanja o značaju specijalnih metoda u neurosonologiji, uz nove preporuke i stavove vodećih stručnjaka iz oblasti cerebrovaskularne pa-

37 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC tologije, a svoja iskustva i stavove su izložili eksperti iz svih delova sveta, uključujući Aziju i Latinsku Ameriku. Istog dana je održan pismeni i zatim praktični ispit kojim se još od godine vrši internacionalna sertifikacija eksperata iz neurosonologije pod okriljem Evropskog udruženja za neurosonologiju i cerebrovaskularnu hemodinamiku (ESNCH) i Neurosonology Research Group of the World Federation of Neurology, a u cilju odabira i grupisanja visokokvalifikovanog kadra za ekspertsko zvanje iz oblasti ultrazvučne dijagnostike. Od prijavljenih 10 kandidata, ispit je položilo njih troje, od kojih je jedan kandidat predstavnik Srpske grupe učesnika, i to dr Ivana Krdžić (Specijalna bolnica za cerebrovaskularne bolesti Sveti Sava, Beograd). Poslednjeg dana kongresa je nakon oficijelnog zatvaranja održana Generalna skupština Neurosonology Research Group of the World Federation of Neurology, na kojoj je naš koordinator asist. dr Milija Mijajlović izabran za člana Izvršnog komiteta Svetske federacije za neurosonologiju. Kvalitet oba skupa je svakodnevno istican velikim interesovanjem svih učesnika, dinamičnim predavanjima i još dinamičnijim diskusijama, mogućnošću praktične upotrebe dostupnih aparata za ultrazvučnu dijagnostiku od strane svakog učesnika kao i nestvarnom pristupačnošću vrhunskih stručnjaka u svakom trenutku. Svi učesnici su sa zadovoljstvom konstatovali da je organizator bio izvanredno efikasan u svim segmentima planiranja, kako u stručnom smislu, tako i u onom koji se tiče druženja i razonode. U Nacionalnom muzeju istorije Bugarske je organizovana gala večera na kojoj se prisutnima obratila gradonačelnica Sofije Yordanka Fandakova i uz vrhunsku nacionalnu kuhinju poželela dobrodošlicu svim učesnicima. Aktivno i vrlo uspešno učešće srpske grupe na ovim važnim i prestižnim međunarodnim naučnim sastancima je rezultiralo promocijom srpske neurosonologije, koja se visoko kotira u međunarodnim okvirima, uspostavljanjem novih naučnih kontakata i planiranjem budućih naučnih projekata i intenzivne međunarodne saradnje na polju neurosonologije. Beograd, Ivana Krdžić

38 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis REVIJALNI RAD Primarna glavobolja udružena sa seksualnom aktivnošću Autor: Jasna Zidverc-Trajković, Aleksandra Radojičić, Centar za glavobolje, Klinika za neurologiju, KCS Sažetak Primarna glavobolja udružena sa seksualnom aktivnošću (PGS) je, u odnosu na ostale primarne glavobolje, redak entitet. Pojava ove glavobolje često uplaši bolesnika, a lekara dovede u dilemu oko odabira odgovarajućih dijagnostičih postupaka i terapije. U tekstu su navedeni savremeni stavovi o dijagnostici, patofiziologiji i terapiji PGS ilustrovani karakterističnim prikazima bolesnika koji su se zbog ove glavobolje obratili Centru za glavobolje Neurološke klinike KCS. Uvod Muškarac, star 42 godine, komandir policijske stanice, oženjen i otac troje dece, desnoruk, primljen je na lečenje na Neurološku kliniku zbog intenzivne, potiljačne glavobolje koja se u dva navrata javila tokom seksualne aktivnosti. Bolesnik opisuje da je intenzitet bola bio toliko jak, a nastanak iznenadan, da je imao utisak da će glava da mu eksplodira. Iako je ova glavobolja trajala kraće od jednog minuta, bolesnik je bio uplašen, kao i njegova supruga. U ličnoj anamnezi nema značajnijih podataka o prethodnim bolestima, a zbog prirode svog posla redovno održava dobru fizičku kondiciju i redovno je kontrolisan u okviru sistematskih pregleda. Negira ranije glavobolje, puši ispod 10 cigareta na dan. U porodičnoj anamnezi nema podataka o glavoboljama, hereditarnim bolestima, malignitetima. Tokom hospitalizacije, pored osnovnih hematoloških i biohemijskih analiza krvi, urađen je MSCT pregled endokranijuma, izmeren je pritisak likvora i urađen je citobiohemijski pregled, a zatim je urađena DSA. Rezultati svih nabrojanih ispitivanja, kao i neurološki pregled, nisu pokazali odstupanja od normalnog. Iznenadna pojava glavobolje za vreme seksualne aktivnosti, naročito u vreme orgazma, izaziva strah kod osobe kojoj se to dogodi i koja može da pomisli da umire od moždanog krvarenja. Ovaj strah nije bez osnove, s obzirom da seksualni odnos može da precipitira subarahnoidalnu hemoragiju (1), međutim, značajno je da se razume da pojava glavobolje tokom seksa ne mora da ukazuje na intrakranijalnu patologiju. Istorijski pregled Interesantno je da stručno razmatranje ovog entiteta počinje godine, prepiskom u British Medical Journal, kada je opisan slučaj žene stare 50 godina koja je tokom prethodnih nekoliko meseci doživela žestok bol poput stiskanja koji je zahvatao čitavu glavu udruženu sa orgazmom. Glavobolja je trajala oko 10 minuta, a zatim je žena zaspala. Na postavljeno pitanje autora ovog opisa koji je ostao anoniman, da li se radi o poznatom entitetu, urednik časopisa je odgovorio da [...]ovaj entitet nije poznat i da je logično da se pretpostavi da se tokom orgazma događa nešto što subklinički poremećaj čini klinički manifestnim. Kao reakcija su stigli brojni opisi slučajeva benigne koitalne glavobolje, a zatim Martin (2), iste godine, objavljuje opis 6 muškaraca koji su doživeli iznenadnu žestoku glavobolju pred kraj seksualnog odnosa. Prema opisu, glavobolja prikazanih bolesnika bila je obostrana, češće lokalizovana u zadnjim nego u prednjim delovima glave, i trajala je od 10 do 60 minuta, iako su i značajno duži ataci zabeleženi. Od ovih 6 bolesnika, tri su patila od migrene, a svi su, inače, bili dobrog opšteg zdravstvenog stanja (2). Martin citira seriju od 25 sličnih slučajeva koju je objavio Kriz u časopisu Ceskoslovenska Neurologie (3), a koji, međutim, nije bio dovoljno poznat stručnoj javnosti. Sledeće, godine, Paulson i Klawans izveštavaju o 14 bolesnika sa sličnim stanjem koje označavaju terminom benign orgasmic cephalalgia, a koji ne obuhvata one slučajeve u kojima glavobolja nastaje pre orgazma (4). Zainteresovan ovim entitetom, Lance na sastanku Udruženja neurologa Australije saopštava, godine, 7 bolesnika (5), a zatim, dve godine kasnije objavljuje 21 bolesnika od kojih su većina prikazi slučajeva koje su mu poslale njegove kolege (6). Ovaj Lanceov rad se danas smatra osnovom postojećeg znanja o seksualnoj glavobolji. U objavljenoj seriji bilo je 16 muškaraca i 5 žena starosti od 18 do 58 godina, koji su doživeli po 1 do 10 napada glavobolje tokom seksualnih odnosa. Interesantno je da su se neki od ovih bolesnika javili lekaru i tri godine posle prve doživljene

39 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC glavobolje. Lance ističe kapricioznu pojavu ovih glavobolja koje su se ponekad javljale po desetak puta zaredom, da bi zatim nestale i javile se tek posle više meseci ili godina, a bez ikakve promene seksualne tehnike obolelih. Dok je kod nekih bolesnika ova glavobolja bila povezana isključivo sa partnerskim odnosom, kod drugih se glavobolja sličnih osobina javljala i tokom masturbacije. Najveći broj bolesnika je opisivao glavobolju koja počinje u potiljku i širi se ka vratu ili put napred, obostrano ili jednostrano. Trećina bolesnika je opisivala generalizovanu glavobolju, a jedan bolesnik bol lokalizovan frontalno levo. Još manje uniforman obrazac je dobijen opisom kvaliteta bola. Četiri bolesnika su opisala bol tipa pritiska, stezanja ili grčenja, 5 pulsiranja, 7 iznenadan, oštar, žestok i mučan bol, a 3 eksplozivan. Ukoliko bi seksualna aktivnost bila prekinuta, glavobolja bi popuštala u periodu od 5 minuta do 2 sata, a ukoliko bi se nastavila do postizanja orgazma trajala bi jakog intenziteta 3 minuta do 4 sata, a zatim smanjenog još 1 do 48 sati. Dalje praćenje, u periodu od 2 do 7 godina, je bilo moguće kod 18 bolesnika. Samo četiri bolesnika je nastavilo da povremeno ima ove glavobolje, dok su kod ostalih spontano nestale. Nijedan od bolesnika koji su praćeni nije pokazao nijednu manifestaciju patološkog intrakranijalnog procesa i na osnovu ovih podataka Lance ističe benignu prirodu ovog poremećaja (6). Na osnovu vremena početka glavobolje u odnosu na orgazam, Lance razlikuje dva varijeteta PGS: preorgazmičku i orgazmičku. Preorgazmička glavobolja, po osobinama slična glavobolji tenzionog tipa, je smatrana posledicom kontrakcije mišića glave i vrata, a orgazmička, zbog naglog nastanka i žestokog intenziteta, slična migreni, vaskularnom glavoboljom (6). Lance navodi i treći tip glavobolje koju su opisali Paulson i Klawsen kod 3 od 14 bolesnika iz njihove serije slučajeva, sa posturalnim (ortostatskim) osobinama, slično postpunkcionoj glavobolji, za koju su ovi autori smatrali da je posledica rupture arahnoidalnih membrana usled fizičkog napora tokom koitusa (4). Dijagnoza i dijagnostički kriterijumi Lanceova podela PGS na dva varijeteta je zadržana u drugom izdanju Međunarodne klasifikacije glavobolja (7). Dalja istraživanja su, međutim, pokazala da se ipak radi o jedinstvenom entitetu sa varijabilnom prezentacijom kako je navedeno u najnovijem, trećem izdanju Klasifikacije, koje za sada postoji u beta verziji (8). U oba izdanja, PGS je klasifikovana kao primarna i nalazi se u podgrupi 4 Ostale primarne glavobolje. U Klasifikaciji su navedeni ranije korišćeni termini za ovu glavobolju: benigna glavobolja seksa, benigna vaskularna glavobolja, koitalna glavobolja, glavobolja seksualnog odnosa, ograzmična cefalalgija, seksualna glavobolja. Prema opisu datom u Klasifikaciji, radi se o glavobolji precipitiranoj seksualnim aktivnostima koja obično počinje kao obostrani pritisak u glavi koji raste sa porastom seksualnog uzbuđenja i iznenada postaje intenzivna tokom orgazma, u odsustvu bilo kog intrakranijalnog poremećaja. Dijagnostički kriterijumi PSG su sledeći: A. Najmanje dve epizode bola glave i/ili vrata koji ispunjavaju kriterijume B-D, B. Nastaje i pojavljuje se samo tokom seksualne aktivnosti, C. Jedna ili obe osobine: 1. porast intenziteta sa porastom seksualnog uzbuđenja, 2. abruptni eksplozivni intenzitet neposredno pred orgazam, D. Trajanje je od 1 minuta do 24 sata jakog intenziteta i/ili do 72 sata blagog intenziteta, E. Ne može se bolje objasniti drugom ICHD-III dijagnozom. Za bolesnike koji su doživeli samo jednu epizodu glavobolje ovih osobina, preporučuje se dijagnoza moguće PGS, kao i dopunski dijagnostički postupak koji ima za cilj da isključi sekundarne uzroke. Da glavobolja koja se javlja tokom seksualne aktivnosti, a za koju je odgovarajućim dijagnostičkim postupcima isključeno postojanje intrakranijalnog patološkog procesa, ne mora uvek da bude PGS, ilustruje prikaz naše bolesnice. Žena, stara 32 godine, po zanimanju novinar, udata i bez dece, desnoruka, javlja se na pregled u Centar za glavobolje Neurološke Klinike KCS zbog čestih glavobolja. Prve glavobolje su se javile u 13-oj godini života. Do pre par godina doživljavala je 3 puta mesečno atake migrene bez aure i jednom u dva meseca atak migrene sa vizuelnom aurom. Auru opisuje kao pojavu tamno-ljubičaste ili plave mrlje ili kristala u spoljnom delu vidnog polja sa jedne strane koja traje oko 20 minuta, a zatim postepeno nestaje.

40 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis Posle 10 minuta, tokom kojih je bez simptoma, nastaje umereno jaka glavobolja kvaliteta pritiska praćena fotofobijom, mučninom i, ponekad, povraćanjem, koja traje oko 4 sata. Migrena bez aure se javlja bez jasnih provocirajućih momenata, međutim, migrena sa aurom se često provocira orgazmom. Poslednje dve godine je u skladnoj, stabilnoj vezi i želi da zatrudni, međutim, počinje da izbegava seksualne odnose, pošto je orgazam često praćen glavoboljom. Osim glavobolja, u ličnoj anamnezi nema značajnijih podataka. U porodičnoj anamnezi navodi da je majka u mladosti imala česte glavobolje. Neurološki i oftalmološki pregled, MR glave i MR angiografija su pokazali normalne nalaze. Komentar prikazanog slučaja: Prema kriterijumima Klasifikacije (7,8), ova glavobolja nije PGS. Pored migrene bez aure, ova žena pati od migrene sa aurom koja je često provocirana (trigerovana) orgazmom. Epidemiološki podaci, osobine, klinički tok i prognoza PGS se smatra retkom glavoboljom. Tačnu učestalost ove glavobolje u populaciji je teško proceniti zbog toga što oboleli najčešće oklevaju da iznose detalje intimnog života. Do sada je urađena samo jedna populaciona epidemiološka studija koja procenjuje prevalenciju PGS na 1% kod osoba životnog doba od 25. do 64. godine života, slično prevalenciji drugih retkih glavobolja provociranih fizičkim aktivnostima kao što su glavobolja provocirana kašljem i glavobolja provocirana fizičkim vežbama (9). Podaci dobijeni kliničkim studijama uglavnom potiču iz centara za glavobolje i procenjuju prevalenciju PGS na 0,2 1,6% (10,11,12). Tokom 13 godina sistematskog praćenja bolesnika sa glavoboljom u našem Centru, u bazu podataka je uneseno oko 5000 bolesnika, a glavobolja povezana za seksualnu aktivnost je registrovana kod 27 bolesnika, što bi značilo da je prevalencija oko 0,54%. Analiza ovih bolesnika, međutim, pokazuje da se dijagnoza PGS prema kriterijumima Klasifikacije (7,8) može postaviti kod 15, te bi se tako prevalencija PGS mogla proceniti na 0,3%. PGS može da nastane u bilo kom trenutku seksualno aktivnog perioda, a neka istraživanja ukazuju na dva pika prevalencije, rani, između 20. i 24. godine i kasni, između 35. i 44. godine života (11). Prema podacima svih do sada objavljenih serija bolesnika, seksualna glavobolja se dijagnostikuje kod muškaraca 1,2 3 puta češće nego kod žena (8). U ovom momentu nedostaju istraživanja koja bi pokazala da li je ova zabeležena rodna razlika posledica toga što se muškarci češće javljaju lekaru zbog ovog problema ili različite fiziologije orgazma muškaraca i žena (13). Kod 80% bolesnika PGS je difuzne ili okcipitalne lokalizacije, a kod samo jedne trećine je jednostrana. Glavobolja je nezavisna od tipa seksualne aktivnosti, kao i od seksualnih navika, mada se većina saopštenja o PGS odnosi na seksualnu aktivnost sa uobičajenim partnerom (94%) ili tokom masturbacije (35%) (11,14). Objavljeni su i pojedinačni slučajevi bolesnika sa PGS koja se javila isključivo tokom masturbacije (11,15). PGS nije praćena vegetativnim niti autonomnim fenomenima, poremećajem stanja svesti, motorike, senzibiliteta ili čula. Pojava ovih fenomena udruženih sa glavoboljom tokom seksualne aktivnosti ukazuje na sekundarnu prirodu poremaćaja i zahteva dopunski dijagnostički postupak (8). Istraživanje koje je najduže pratilo seriju bolesnika sa PGS je potvrdilo da ova glavobolja ima nepredvidiv tok (16). Od 26 bolesnika koji su praćeni 6 meseci do 14 godina sa medijanom od 6 godina, četiri su doživela samo jednu kratkotrajnu epizodu koja je trajala 5 15 minuta i nikada se više nije ponovila. Kod 22 bolesnika prva glavobolja je trajala duže, 1 24 sata, a zatim se ponovila u narednom seksualnom odnosu koji se odigrao u narednim nedeljama i mesecima. Polovina praćenih bolesnika je imala samo jednu epizodu, ili samo jedan period sa ovim glavoboljama, ali se kod druge polovine glavobolja ponovo javila posle slobodnog perioda koji je trajao čak i 10 godina (16). Više od 40% bolesnika ima hroničan tok glavobolje u periodu dužem od godinu dana (8). Većina bolesnika doživljava PGS učestalo u periodu od nekoliko nedelja ili meseci, a zatim glavobolja nestaje spontano i bez ikakve terapije (17). Povoljna prognoza, sa remisijom kod 69% bolesnika, je zabeležena tokom trogodišnjeg perioda praćenja (18). U istom istraživanju su uočena dva različita vremenska profila toka ovog poremećaja: epizodični tok sa periodima remisija i egzarcerbacija koja se beleži kod većine bolesnika i hroničan tok zabeležen kod oko četvrtine obolelih, slično kao kod drugih primarnih glavobolja kao što su klaster glavobolja i paroksizmalna hemikranija (18).

41 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC Diferencijalna dijagnoza Diferencijalna dijagnoza je naročito značajna kod bolesnika sa jedinim ili prvim atakom glavobolje tokom seksualne aktivnosti (Tabela 1). Dijagnostičkim postupkom je potrebno isključiti subarahnoidalnu hemoragiju, nerupturiranu intrakranijalnu aneurizmu, disekciju karotidne i bazilarne arterije, arterijske stenoze, intraparenhimske hematome, hipertenzivnu encefalopatiju, cerebralnu vensku trombozu, pituitarnu apopleksiju i spontanu intrakranijalnu hipotenziju. Većina ovih potencijalno ugrožavajućih bolesti počinje žestokom glavoboljom iznenadnog nastanka, slično PGS, odnosno glavoboljom koja je zbog ovih osobina dobila naziv glavobolje udara groma (u literaturi na engl. jeziku thunderclap headache). Kod najvećeg broja boles-nika sa sekundarnom glavoboljom prisutne su i druge neurološke manifestacije. Subarahnoidalna hemoragija (SAH) Disekcija cerebralnih arterija Upozoravajuće krvarenje nerupturirane cerebralne aneurizme Intraparenhimska hemoragija Hipertenzivna encefalopatija Sindrom reverzibilne cerebralne vazokonstrikcije (RCVS) Tromboza cerebralnih vena Ređe: arterijska ili venska stenoza, pituitarna apopleksija, intrakranijalna hipotenzija, sidenafil Tabela 1 Diferencijalna dijagnoza glavobolje udara groma koja se javila za vreme seksualnih aktivnosti 7% (23). Koitus kao uzrok SAH kod rupture arteriovenske malformacije se beleži kod 4,1% bolesnika (24,25). U časopisu forenzičke medicine opisan je slučaj žene, stare 45 godina, koja je iznenada umrla posle koitusa (26). Prema opisu njenog partnera, ubrzo posle seksualnog odnosa požalila se na glavobolju, postala izraženo dispnoična uz rigor čitavog tela. Reanimacija preduzeta od strane hitne medicinske službe nije bila efikasna. Mediko-legalna autopsija nije pokazala tragove spoljnih povreda, već masivnu subarahnoidalnu hemoragiju koja je nastala zbog rupture aneurizme bazilarne arterije (26). Da je povezanost intrakranijalne aneurizme sa koitalnom glavoboljom komplikovana i da ponekad predstavlja komorbiditet, a ne kauzalitet, ilustruje slučaj naše bolesnice. Žena, stara 45 godina, po zanimanju medicinska sestra, razvedena i majka jednog deteta, desnoruka. Javlja se na pregled zbog intenzivne i pulsirajuće glavobolje koja se poslednjih godinu dana skoro redovno javlja tokom orgazma. Glavobolja spontano smanjuje intenzitet posle desetak minuta, ali ne prestaje dok ne uzme ibuprofen mg ili odspava. Pored glavobolje vezane za seksualnu aktivnost, od 37. godine života jednom mesečno ima glavobolju umerenog intenziteta, kvaliteta pritiska i difuzne lokalizacije koja počinje dan pre menstruacije i traje 48 sati. Kada uzme nesteroidni antiinflamotorni lek i odspava, glavobolja prestaje. Lična anamneza je bez značajnijih podataka. Ćerka bolesnice, stara 23 godine, ima takođe perimenstrualne glavobolje. Na prvi pregled je bolesnica donela normalne nalaze urađenih CT pregleda mozga i UZ pregleda krvnih sudova vrata. Po principima dijagnostike PSG traženi su dopunski pregledi MR pregled glave i MR angiografija koja je pokazala nerupturiranu sakularnu aneurizmu klinoidnog segmenta desne unutrašnje karotidne arterije veličine 4 5 mm. Konsultovan je neurohirurg koji je naložio dalje praćenje kontrolnim MR angiografskim pregledima. U profilaktičku terapiju je uveden propranolol koji je u dozi od 40 mg smanjio intenzitet oba tipa glavobolja za 75%, te je doza leka povećana na 60 mg. Komentar prikazanog slučaja: Malo je verovatno da je glavobolja povezana sa orgazmom, a koja se ponovila puno puta, po istom obrascu, tokom poslednjih godinu dana posledica mikroruptura (upozoravajućih) krvarenja intrakranijalne aneurizme. Uz dobar odgovor na uvedeni profilaktik, klinička prezentacija čini verovatnijom pretpostavku da je aneurizma incidintalan nalaz. SAH je najčešći razlog simptomatske seksualne glavobolje. Ruptura intrakranijalne aneurizme predstavlja značajan uzrok morbiditeta i mortaliteta mladih i sredovečnih bolesnika. Godišnja incidencija SAH se procenjuje na 7 do 28 slučajeva na stanovnika (19), a tri četvrtine nastaje usled rupture cerebralne aneurizme (20). Procenjuje se da seksualna aktivnost i intenzivan fizički napor povećavaju rizik od rupture intrakranijalne aneurizme čak 15 puta (21). Nekoliko serija slučajeva rupture intracerebralne aneurizme ukazuju na to da je koitus prethodio rupturi kod 3,8 14,5% bolesnika (1,22) i to značajno češće kod muškaraca 33%, nego kod žena 41

42 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis Opisano je nekoliko slučajeva glavobolje tokom koitusa koja je nastala kao posledica intrakranijalne arterijske disekcije, i to češće u posteriornoj cirkulaciji (27 29). Delasobera sa sar. opisuje slučaj prethodno zdravog 34-godišnjeg muškarca koji je, tokom orgazma, doživeo u dva navrata sa razmakom od nedelju dana glavobolju udara groma, a bez ikakvih drugih simptoma i znakova. Disekcija bazilarne arterije je pokazana angiografskim pregledom (27). Da se disekcije krvnih sudova češće odigravaju u posteriornoj cirkulaciji iz za sada nejasnih razloga ilustruje slučaj ove bolesnice koja se prvi put javila leta godine. Od pre sedam godina, u nekoliko navrata je doživela atake veoma jake, pulsirajuće, potiljačne glavobolje trajanja 15 minuta u toku seksualne aktivnosti. Poslednji atak je bio praćen i nevoljnim grčenjem muskulature lica, zbog čega dolazi na pregled. Pored ovih glavobolja, od adolescentnog perioda ima čeone ili slepoočne glavobolje, različitog intenziteta, kvaliteta pritiska, praćene fotofobijom i bez drugih udruženih fenomena. Učestalost ovih glavobolja bolesnica procenjuje u rasponu od 4 mesečno do jednom u dva meseca poslednjih godina. MR pregled glave je pokazao nekoliko mikrovaskularnih lezija u beloj masi cerebralnih hemisfera, a MR angiografija hipoplastičnu levu vertebralnu arteriju sa znacima udvajanja lumena i suspektnom disekcijom u V3 segmentu. U daljem toku povremeno, samo u toku seksualnog odnosa, ima naznake ranijeg bola i pulsiranja u vratu i potiljku koji se ne razvijaju u glavobolju. Bolesnica nije bila motivisana za dalja ispitivanja. Češća primena savremenih angiografskih postupaka je ukazala na povezanost koitalne glavobolje sa RCVS. Ovim terminom je obuhvaćena grupa poremećaja kao što su Call Flemingov sindrom, benigna angiopatija centralnog nervnog sistema, glavobolja udara groma sa reverzibilnim vazospazmom, migrenski vazospazam ili migrenski angiitis i lekovima izazvani ce-rebralni arteritis ili angiopatija (30). RCVS se odlikuje reverzibilnom vazokonstrikcijom i žestokom rekurentnom glavoboljom udara groma sa ili bez drugih neuroloških simptoma i znakova (31,32). Kao provocirajući faktori se navode postpartalno stanje, kao i primena lekova iz grupe SSRI, nazalnih dekongestiva, triptana, ergotamina ili kokaina, marihuane i ekstazija. RCVS se javlja i spontano (32). Mnogi bolesnici navode da je glavobolji prethodio seksualni odnos, defekacija, fizičke vežbe, kašljanje, izduvavanje nosa ili snažne emocije (32). Kod 80% bolesnika sa RCVS se konstatuje postojanje multiplih provocirajućih faktora, od kojih je koitus najčešći i javlja se kod skoro trećine obolelih (32). Sa ili bez terapije, glavobolja uglavnom nestaje tokom mesec dana. Kod manjeg broja obolelih, međutim, nastaju komplikacije vazospazma, kao što su cerebralni infarkt, intraparenhimska hemoragija, kortikalni SAH i/ili sindrom posteriorne leukoencefalopatije i, posledično, per-zistentni neurološki deficit (32,33). Objavljeno je nekoliko prikaza slučajeva bolesnika sa orgazmičnom glavoboljom kod kojih je angiografski pokazano postojanje RCVS (29,34-37). Hu sa saradnicima (37) opisuje slučaj 34 godišnje žene koja je doživela u dva navrata sa razmakom od nekoliko dana glavobolju udara groma tokom koitusa. Pored seksualnog odnosa, kod bolesnice su postojali i drugi provocirajući faktori: postpartalni period, upotreba ekstazija. MR angiografija je, mesec dana posle pojave simptoma, pokazala segmentnu cerebralnu vazokonstrikciju (37). U seriji od 30 bolesnika sa koitalnom glavoboljom iz Centra za glavobolje na Tajvanu (29), RCVS je dijagnostikovan kod 18. Visoka učestalost kod čak 67% obolelih, koji su klinički, zbog odsustva neuroloških simptoma i znakova smatrani za PGS i kod kojih je, zatim, dokazan RCVS, navela je autore ovog rada da sugerišu obavezan neurovaskularni pregled za sve bolesnike sa seksualnom glavoboljom, kao i da sugerišu RCVS kao patofiziološku osnovu seksualne glavobolje. Zbog navedenog je u Klasifikaciji (8) iznet stav da se bolesnici sa recidivirajućim eksplozivnim glavoboljama tokom seksualnih aktivnosti smatraju obolelima od RCVS

43 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC dok se angiografskim pregledom ne isključi ova mogućnost. Značajno je zapažanje da se vazokonstrikcija često ne može uočiti u ranim fazama RCVS, zbog čega je potrebno angiografsko praćenje. Slična dilema postoji i o udruženosti seksualne glavobolje sa cerebralnom venskom trombozom. Multicentrična opservaciona studija koja je obuhvatila 10 bolesnika sa primarnom glavoboljom kašlja, 11 sa primarnom egzercionom glavoboljom i 20 bolesnika sa PGS je uporedila rezultate MR venografije ovih bolesnika sa rezultatima istog pregleda kod 16 kontrolnih ispitanika bez glavobolje (38). Patološke promene na cerebralnim venama nisu nađene ni kod jednog kontrolnog ispitanika, međutim, utvrđene su kod 5 od 7 bolesnika sa primarnom glavoboljom kašlja, 2 od 10 sa primarnom egzercionom glavoboljom i kod 12 od 19 bolesnika sa PGS. Postojanje stenoze transverzalnih sinusa ili jugularne vene kod više od polovine bolesnika sa glavoboljama povezanim sa fizičkim naporom ukazuje na moguću ulogu venskih anomalija u patofiziologiji ovih primarnih glavobolja (38). Da hipertenzija može da dovede do glavobolje u toku koitusa ilustruje prikaz sledećeg bolesnika. Muškarac star 28 godina se javio dežurnom neurologu regionalnog ZC zbog pulsirajuće glavobolje lokalizovane u potiljku sa širenjem ka čeonoj regiji, praćene mučninom i povraćanjem, jakog intenziteta koji bolesnik procenjuje sa 8 9 na skali Neurološki pregled je pokazao normalan nalaz, primenjen je Zodol parenteralno i glavobolja je popustila tokom naredna dva sata. Iste večeri, međutim, glavobolja istih osobina se ponovo javila u toku seksualne aktivnosti, pa se bolesnik javio na pregled dežurnom neurologu Urgentnog centra KCS. Neurološki nalaz i CT pregled mozga su bili uredni, ali je izmeren arterijski pritisak sa vrednostima 180/120 mm Hg. Primenjeni su parenteralno Novalgetol i Klometol, i glavobolja je prestala. Od opisanog događaja, desetak narednih dana, bolesnik stalno oseća bolni pritisak u potiljku, intenziteta oko 7 na skali 0 10, bez udruženih fenomena. Zatim se u toku seksualne aktivnosti ponovo javlja jaka glavobolja, sa mučninom i povraćanjem, i bolesnik se ponovo javlja u UC. Neurološki nalaz je normalan, izmeren je, ponovo, povišen arterij- ski pritisak, 170/120 mm Hg. Urađena je lumbalna punkcija i dobijen je bistar i bezbojan likvor urednog citobiohemijskog nalaza. U daljem toku nastavljaju se svakodnevne potiljačne glavobolje nešto manjeg intenziteta, koje bolesnik procenjuje sa 6 na skali 0 10, a navodi da kontrole arterijskog pritiska nisu pokazivale povišene vrednosti. Par dana pre pregleda doživljava ponovo intenzivnu glavobolju tokom defekacije. U ličnoj anamnezi, poslednje dve godine, 15 dana u mesecu ima povremene glavobolje lokalizovane u potiljku, umerenog intenziteta i kvaliteta pritiska, bez udruženih fenomena, koje bez leka traju do 12 sati, a prolaze ukoliko uzme tabletu Analgina. Pregledi su dopunjeni MR pregledom endokranijuma, MR angiografijom, oftalmološkim i kardiološkim pregledom, koji su pokazali normalne rezultate. Uvedena je antihipertenzivna terapija i bolesnik je u daljem toku bio bez glavobolja. Komentar prikazanog slučaja: Merenje arterijskog pritiska bi trebalo da bude deo rutinskog pregleda bolesnika sa glavoboljom. Sledeći dijagnostički program se predlaže za bolesnika koji se žali na glavobolju udruženu sa seksualnim aktivnostima. Raznovrsnost potencijalnih uzroka, od kojih vaskularna patologija zahteva brzu primenu specifičnih metoda lečenja, je razlog za primenu širokog spektra dijagnostičkih metoda. Najracionalnijim se čini sledeći redosled: primena CT pregleda mozga, a zatim pregleda likvora u slučaju normalnog nalaza CT pregleda mozga. Sledeći dijagnostički postupak bi bila primena CT angiografije. Postoje podaci o prednosti CT angiografije u odnosu na MR angiografiju u evaluaciji arterijske disekcije, naročito za posteriornu cirkulaciju (39). Međutim, izbor angiografskog pregleda, podrazumevajući konvencionalnu, MR ili CT angiografiju ili transkranijalnu Doppler sonografiju zavisi od mogućnosti zdravstvenog centra, kao i osposobljenosti ispitivača (8). Obavljanjem navedenih pregleda isključuje se, sa dosta visokom sigurnošću SAH, većina intraparenhimskih procesa i arterijska disekcija. Zatim se savetuje MR pregled da bi se isključile preostale potencijalno ugrožavajuće bolesti, kao što su nerupturirana aneurizma i moždani udar, kao i, eventualno, MR angiografija, da bi se definitivno isključila arterijska disekcija (40). Pregled intrakranijalnih krvnih sudova je potrebno ponoviti posle nekoliko nedelja do mesec dana, zbog toga što je pokazano da se cerebralna vazokonstrikcija razvija kasnije od pojave glavobolje i održava i dugo pošto je došlo do remisije glavobolje (41). Preporučeni redosled

44 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis dopunskih pregleda je naveden u Tabeli 2. Redosled pregleda Prvi red hitnosti Mogu se odložiti Kontrolni pregled (10 30 dana) Metoda CT pregled mozga bez kontrasta Pregled likvora Angiografija MR pregled parenhima MR angiografija (nije obavezna) Angiografija ili TCD Tabela 2 Preporučeni redosled dopunskih pregleda kod bolesnika sa pojavom glavobolje tokom seksualnih aktivnosti Udruženost sa drugim primarnim glavoboljama PGS se često javlja kod bolesnika sa drugim tipom primarnih glavobolja. Prevalencija PGS se kod obolelih od migrene procenjuje na 25 47% (10, 11). Poređenje učestalosti seksualne glavobolje kod 100 obolelih od migrene i 100 zdravih ispitanika je pokazalo da 5 bolesnika sa migrenom ima PGS za razliku od grupe zdravih ispitanika od kojih nijedan nije imao PGS (42). Za razliku od prethodnih istraživanja koja su proučavala učestalost migrene kod obolelih od seksualne glavobolje, ovo je prvo istraživanje koje je kod obolelih od migrene proučavalo učestalost PGS i koje navodi na zaključak da je povezanost ove dve primarne glavobolje bidirekciona (42). Objavljen je i prikaz žene koja je patila od ataka migrene sa aurom trigerovane orgazmom tokom masturbacije (43). Udruženost sa glavoboljom tenzionog tipa nije posebno proučavana, ali se procenjuje na 45% (11,42). Od naših 27 bolesnika čija se glavobolja javila u toku seksualnog odnosa, 3 bolesnika su patila od primarne glavobolje: migrene bez aure, migrene sa aurom (prikazana bolesnica) i glavobolje tenzionog tipa. Kontradiktorni rezultati postoje o udruženosti PGS i glavobolje udružene sa fizičkim vežbama. Dok se ova udruženost prema nekim autorima procenjuje na čak 31 40% (17,44), istraživanja u populaciji Indije nisu pokazala udruženost ove dve glavobolje (14). Udruženost sa primarnom glavoboljom kašlja je značajno ređa (10). Povezanost PSG i glavobolje tokom fizičkih vežbi ilustruje opis glavobolja našeg bolesnika: Student, star 19 godina, neoženjen, desnoruk, javlja se zbog glavobolje koja se javlja samo kada radi sklekove ili tokom seksualnog odnosa ukoliko se bolesnik nalazi iznad partnerke. Intenzivan bol, pulsirajućeg kvaliteta, je lokalizovan u obe slepoočnice i nije praćen udruženim fenomenima. Po prestanku napora glavobolja nestaje u roku od 5 minuta, ali se ponavlja ukoliko se aktivnost nastavi posle pauze. Neurološki pregled i dopunska dijagnostika su pokazali normalan nalaz. Komentar prikazanog slučaja: Glavobolja prikazanog bolesnika je primarna glavobolja udružena sa fizičkim vežbama (7,8). Etiologija ove glavobolje, kao i drugih primarnih glavobolja udruženih sa fizičkom aktivnošću, za sada nije poznata (10). Od 27 naših bolesnika kod 6 je glavobolja bila provocirana fizičkim vežbama, uključujući i seksualnu aktivnost. Pored opisanog još kod tri bolesnika je postavljena dijagnoza primarne glavobolje udružene sa fizičkim aktivnostima, uključujući i seksualnu; dok se kod jednog bolesnika radilo o migreni bez aure, a kod drugog o glavobolji tenzionog tipa provociranoj fizičkim vežbama, uključujući i seksualnu aktivnost. Za razmatranje patofiziologija PGS, interesantan je podatak da se rekurentna benigna seksualna glavobolja, tokom perioda praćenja od 10 godina, javila kod 11 od 12 bolesnika sa anamnezom migrene i kod samo 2 od 14 bolesnika koji u anamnezi nisu imali podatak o migreni ili glavobolji tenzionog tipa (16). Prema rezulatima novijih istraživanja rekurentna seksualna glavobolja bi mogla da ukazuje na RCVS (8, 29,32,38). Patofiziologija O patofiziologiji PGS se ne zna mnogo. Moguća povezanost sa RCVS ili cerebralnom venskom trombozom je već pomenuta, međutim, i dalje preovladava stav da se radi o primarnom entitetu (8). Krajem pedesetih godina prošlog veka na Vašingtonskom univerzitetu sprovedena je serija kontraverznih eksperimenata u kojima su zabeležene promene fizioloških parametara kod muškaraca i žena tokom koitusa (13). Ovo istraživanje je pokazalo da, tokom koitusa, kod oba roda dolazi do radikalnih promena hemodinamskih i respiratornih funkcija, kao i mišićnog tonusa. Na osnovu promena fizioloških parametara, Vilijam Masters i Virdžinija Džonson su izdvojili sledeće četiri faze humanog seksualnog odgovora:

45 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC Inicijalna faza seksualnog buđenja koja se odlikuje porastom mišićnog tonusa muskulature lica, vrata, ruku i nogu, i posebno abdominalnih i interkostalnih mišića uz Valsalva manevar, što ima za cilj da se poveća seksualna tenzija i izbegne prevremena ejakulacija. U ovoj fazi dolazi do porasta srčane frekvencije i arterijskog pritiska, dok se broj respiracija ne menja; 2. Faza platoa koja neposredno prethodi orgazmu i u kojoj dolazi do daljeg porasta mišićnog tonusa poprečno-prugastih i glatkih mišića. Srčana frekvencija raste na u minuti, a vrednosti arterijskog pritiska se povećavaju za mm Hg sistolni i za mm Hg dijastolni kod muškaraca i za mm sistolni i mm Hg dijastolni kod žena. Pred kraj ove faze broj respiracija raste; 3. Faza orgazma, odnosno seksualnog klimaksa koja je udružena sa gubitkom tonusa poprečno-prugastih mišića i difuznim spazmom glatkih mišića. U ovoj fazi broj respiracija raste na 40 u minuti, srčana frekvencija se povećava na u minuti, a arterijski pritisak se povećava za mm Hg sistolni i mm Hg dijastolni kod muškaraca, i za mm Hg sistolni i mm Hg dijastolni kod žena; 4. Faza rezolucije koja obuhvata događaje posle orgazma i koji vode relaksaciji svih mišića i postepenoj normalizaciji hemodinamskih i respiratornih parametara. I pored toga što postoje eksperti koji osporavaju validnost rezultata ovog istraživanja, veliki deo našeg razumevanja koitalne fiziologije počiva na radovima Mastersa i Džonsonove (13). Kako tačno ove fiziološke promene, bez obzira na širok raspon varijacija fizioloških parametara, mogu da dovedu do rupture intracerebralne aneurizme ili disekcije arterije nije poznato (22). Mehanizam nastanka glavobolje tokom seksualnog odnosa koja se klinički najčešće ispoljava kao glavobolja udara groma, a bez prethodno postojeće patologije, kao što je na primer fokalna ili generalizovana slabost arterijskog zida, još je manje poznat. Pre skoro 40 godina Lance je pretpostavio da je ekscesivna mišićna kontrakcija muskulature vrata i glave tokom koitusa odgovorna za preorgazmični tip glavobolje, a da je vaskularna komponenta odgovorna za orgazmičnu glavobolju (5), međutim, danas ovako pojednostavljena objašnjenja deluju nekompletno. Objavljen je prikaz familijarne PGS kod četiri sestre (45), što, svakako, nije dovoljno da podrži genetsku osnovu ovog poremećaja. Terapija Ne postoje metaanalize terapijskih strategija za PGS. Dosta dobar efekat kratkotrajne profilakse je pokazao indometacin u dozi od mg primenjen 1 2 sata pre seksualnog odnosa, što je primenljivo samo za osobe koje imaju redovan i predvidiv seksualni odnos (10,17,46). Drugi nesteroidni antiinflamatorni lekovi kao što su diklofenak i ibuprofen, kao i analgetici, kao što su paracetamol i acetilsalicilna kiselina primenjeni posle nastanka glavobolje imaju samo ograničeni efekat. Naratriptan 2,5 mg 2 sata pre seksualne aktivnosti se pokazao efikasnim (47), kao i drugi triptani (18), što potvrđuje i iskustvo naših bolesnika. Žena, stara 28 godina, se obratila našem Centru zbog glavobolja koje su se javile u pet navrata tokom poslednjih godinu dana. Glavobolju opisuje kao intenzivnu i kratkog trajanja koja se javlja tokom orgazma i koja zatim, smanjenog intenziteta, traje čitav dan. Od 15. godine života pati od jakih glavobolja, difuzne lokalizacije i kvaliteta pritiska koje se javljaju dan pre menstruacije i traju 48 sati. Lična anamneza je bez drugih značajnijih podataka, kao i porodična anamneza. Neurološki nalaz je uredan, arterijski pritisak je normalnih vrednosti. Pregled je dopunjen sa MR pregledom parenhima i MR angiografijom, koje su pokazale normalan nalaz. Savetovani triptan je efikasno primenila u terapiji tri ataka glavobolje koje su se javile u toku seksualne aktivnosti tokom naredne godine, a zatim je samo još jednom imala ovakvu glavobolju tokom perioda praćenja od tri godine. Za bolesnike kod kojih se ova glavobolja ponavlja, ili je dugog trajanja, kao profilaktička terapija se savetuje blokator beta-adrenergičkih receptora, kao što su propranolol mg na dan ili metoprolol mg na dan ili blokator kalcijumskih kanala diltiazem u dnevnoj dozi od 180 mg (10,17,46,48). Lamotrigin 100 mg dnevno je efikasno primenjen kod slučaja migrene sa aurom precipitirane seksualnim odnosom (49). Postoji i saopštenje o efikasnosti pojedinačne blokade velikog okcipitalnog živca kod bolesnika sa orgazmičnom glavoboljom (50), međutim, zbog nepredvidivog toka PGS sa čestim spontanim remisijama, teško je precizno proceniti efikasnost ove metode. Da bi i drugi standardni profilaktici migrene mogli da budu efikasni u terapiji glavobolja udruženih sa seksualnom aktivnošću i fizičkim naporom ilus-

46 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis truje prikaz bolesnika našeg Centra: Muškarac, star 24 godine, student. Od 20. godine života nekoliko puta mesečno ima jake, pulsirajuće glavobolje lokalizovane u jednoj slepoočnici, udružene sa foto- i fonofobijom, mučninom i povraćanjem, kao i osećajem uznemirenosti. Glavobolja traje oko 6 sati, a provocira se fizičkim naporom ili seksom. Prolazi na intravensku primenu Novalgetola, dok ostali analgetici, primenjeni peroralno ili parenteralno, nisu efikasni. Osim hroničnog rinitisa, lična anamneza je uredna, kao i porodična. Neurološki, oftalmološki i kardiološki pregledi su pokazali normalan nalaz, kao i CT pregled glave. U terapiji je predložen Eftil u dnevnoj dozi od 750 mg, što je dovelo do nestanka glavobolja. Lek je posle šest meseci, posle postepenog smanjivanja doze, ukinut. Tokom perioda praćenja od godinu dana, glavobolja se javlja sa značajno smanjenom učestalošću, jednom u dva meseca, i dalje isključivo provocirana fizičkim naporom ili seksualnom aktivnošću. Za terapiju ataka glavobolje je savetovan triptan. Kod najvećeg broja obolelih sa PGS očekuje se spontana remisija, i o tome je važno obavestiti bolesnika. Dalja istraživanja, za koja se preporučuje regrutacija obolelih sa najmanje dva ataka PGS, su neophodna da bi se dobili potpuniji podaci o učestalosti, patofiziologiji i optimalnoj terapiji ove primarne glavobolje. Reference 1. Fisher CM. Headache in cerebrovascular disease. U Handbook of Clinical Neurology, vol. 5, str Urednici P. J. Vinken i W. Bruyn Izdavač North-Holland: Amsterdam. 2. Martin EA. Severe headache accompanying orgasm. British Med Jour 1973; 4, Kritz K. Coitus as a factor in the pathogenesis of neurological complications.cesk Neurol Neurochir 1970;33: Paulson GW, Klawans HL. Benign orgasmic cephalgia. Headache 1974; 13: Lance JW. Headaches occurring during sexual intercourse. Proceedings of the Australian Association of Neurologists, 1974; 11: Lance JW. Headaches related to sexual activity. J Neurol Neurosurg Psych 1976; 39: Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. The international classification of headache disorders: 2nd edition. Cephalalgia 2004; 24 (Suppl 1): Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. The international classification of headache disorders: 3nd edition (beta version). Cephalalgia 2013; 33(9): Rasmussen BK, Olesen J. Symptomatic and nonsymptomaticheadaches in a general population. Neurology 1992; 42: Pascual J, Gonza lez-mandly A, Martı n R and Oterino A. Headaches precipitated by cough, prolonged exercise or sexual activity: A prospective etiological and clinical study.j Headache Pain 2008; 9: Frese A, Eikermann A, Frese K, et al. Headache associated with sexual activity: Demography, clinical features, and comorbidity.neurology 2003; 61: Tugba T, Ucler S, Okuyucu E, et al: Features ofstabbing, cough, exertional, and sexual headachesin a Turkish population of headache patients.j Clin Neurosci 2008; 15: Masters WH, Johnson VE: Human Sexual Response. Boston:Little, Brown and Co., 1966, str Chakravarty A. Primary headaches associated with sexualactivity some observations in Indian patients. Cephalalgia 2006; 26: Vincent FM. Benign masturbatory cephalalgia. ArchNeurol 1982; 39: Ostergaard J, Kraft M. Natural course of benign coital headache. BMJ 1992;305: Silbert PL, Edis RH, Stewart-Wynne EG et al. Benignvascular headaches and exertional headache: interrelationshipsand long term prognosis. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1991; 54: Frese A, Rahamann A, Gregor N et al. Headache associatedwith sexual activity: prognosis and treatment options.cephalalgia 2007; 27: Sacco RL, Wolf PA, Bharucha NE, Meeks SL, Kannel WB,Charette LJ, et al: Subarachnoid and intracerebral hemorrhage:natural history, prognosis, and precursive factors in theframingham Study. Neurology 1984; 34: Sahs AL: Subarachnoid hemorrhage, u Harrison MJG, DykenML (izd): Cerebral Vascular Disease. London: Butterworths,1983, str Fann JR, Kukull WA, Katon WJ, Longstreth WT Jr: Physicalactivity and subarachnoid haemorrhage: a population basedcase-control study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 69: Reynolds MR, Willie JT, Zipfel GJ, Dacey RG. Sexual intercourse and cerebral aneurysmal rupture: potential mechanisms and precipitants.j Neurosurg2011;114: Valença MM, Valença LP. Subarachnoid hemorrhage: causes,clinical manifestation, and treatment. Neurobiologia 2000; 63: Locksley HB. Natural history of subarachnoid hemorrhage, intracranial aneurysm and arteriovenous malformations. U: Sahs Al, Perret GE, Locksley HB, Nishioka H (izd.) Intracranial aneurysms and subarachnoid hemorrhage. Lippincott, Philadelphia,1969, str Lundberg PO, Osterman PO. The benign and malignant forms of orgasmic cephalgia. Headache 1974; 14: Portunato, Landolfa MC, Botto M, Bonsignore A, De Stefano F, Ventura F.Fatal subarachnoid hemorrhage during sexual activity: a case report.am J Forensic Med Pathol2012;33: Delasobera BE, Osborn SR, Davis JE.Thunderclap hedacahe with orgasm: a case of basilar artery dissection associated with sexual intercourse. Jour Emerg Med 2012; 43: Soo Joo I, Soo Lee J. Dissecting aneurysm of basilar artery ascause of orgasmic headache. Headache 2005;45: Yeh YC, Fuh JL, Chen SP, et al: Clinical features, imaging findings and outcomes of headache associated with sexual activity. Cephalalgia 2010; 30: Calabrese LH, Dodick DW, Schwedt TJ, et al. Narrative review: reversiblecerebral vasoconstriction syndromes. Ann Intern Med 2007;146: Call GK, Fleming MC, Sealfon S, et al. Reversible cerebral segmentalvasoconstriction. Stroke1988;19: Ducros A, Boukobza M, Porcher R, et al. The clinical radiological spectrum ofreversible cerebral vasoconstriction syndrome. A prospective series of 67patients. Brain 2007;130: Garcin B, Clouston J, Saines N. Reversible cerebral vasoconstriction syndrome. JClin Neurosci 2009;16: Schlegel D, Cucchiara B. Orgasmic headache with transient basilar arteryvasospasm. Headache 2004;44: Valença MM, Valença LP, Bordini CA, et al. Cerebral vasospasm and headacheduring sexual intercourse and masturbatory orgasm. Headache 2004;44: Keyrouz S, Dhar R, Axelrod Y. Call Fleming syndrome and orgasmic cephalgia.headache 2008;48: Hua CM, Lin YJ, Fan YK, Chen SP, Lai TH. Isolated thunderclap headache during sex: Orgasmic headache or reversiblecerebral vasoconstriction syndrome?j Clin Neurosci 2010; 17: Donnet A, Valade D, Houdart E, Lanteri-Minet M, Raffaelli C, Demarquay G, Hermier M, Guegan-Massardier E, Gerardin E, Geraud G, Cognard C, Levrier O, Lehmann P.Primary cough headache, primary exertional headache, and primary headache associated with sexual activity: a clinical and radiological study.neuroradiology2013;55: Vertinsky AT, Schwartz NE, Fischbein NJ, Rosenberg J, AlbersGW, Zaharchuk G. Comparison of multidetector CT angiographyand MR imagning of cervical artery dissection. AJNR Am JNeuroradiol 2008;29: Schwedt T, Matharu M, Dodick D. Thunderclap headache. LancetNeurol 2006;5: Chen SP, Fuh JL, Chang FC, et al. Transcranial color Doppler forreversible cerebral vasoconstriction syndromes. Ann Neurol 2008;63: Biehl K, Evers S, Frese A. Co-morbidity of migraine and headache associated with sexual activity. Cephalgia 2007;27: Vincent FM. Benign masturbatory cephalalgia. ArchNeurol 1982; 39: Evers S, Lance JW. Primary headache attributed to sexualactivity. U: Olesen J, Goadsby PJ, Ramadan NM et al (izd.) TheHeadaches, 3rd edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia,2006, str Johns DR. Benign sexual headache within a family. ArchNeurol 1986; 43: Frese A, Frese K, Schwaag S et al. Prophylactic treatmentand course of the disease in headache associated with sexualactivity. U: Olesen J et al (izd.) Preventative Pharmacotherapy ofheadache Disorders. Oxford University Press, Oxford, 2004,str Evans RW, Pascual J.Orgasmic headaches: clinical features,diagnosis and management. Headache 2000; 40: Allena M, Rossi P, Tassorelli C,Ferrante E, Lisotto C, Nappi G.Focus on therapy of the Chapter IV headaches provokedby exertional factors: primary cough headache, primaryexertional headache and primary headache associatedwith sexual activity. J Headache Pain2010; 11: D Andrea G, Granella F, Verdelli F. Migraine with auratriggered by orgasm. Cephalalgia 2002; 22: Selekler M, Kutlu A, Dundar G. Orgasmic headacheresponsive to greater occipital nerve blockade. Headache 2009; 49:

47 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC IZVEŠTAJI Izveštaj sa treninga Kurs o distonijama Datum: godine Mesto održavanja: Queen Square, London Od 22. do 24. novembra godine održan je trening kurs o distonijama na Institutu za neurologiju i neurohirurgiju u Londonu, Queen Square. Praktični deo kursa obuhvatio je rad u grupama od po 8 polaznika, koji su imali priliku da sa vodećim ekspertima iz oblasti distonije pregledaju pacijente i diskutuju pre svega fenomenologiju i diferencijalnu dijagnozu. Svaki polaznik je imao zadatak da predstavi prikaz slučaja pacijenta sa distonijom iz svoje kliničke prakse u vidu kratke prezentacije. Izabrano je 11 najinteresantnijih prikaza za finale. Sa posebnim zadovoljstvom naglašavam da je apsolutnom većinom glasova u video sesiji pobedu odnela dr Milica Ječmenica Lukić sa prikazom atipične kliničke slike pacijenta sa genetski potvrđenom neurodegeneracijom u vezi sa pantotenat kinazom (PKAN). Kurs je organizovan pod pokroviteljstvom Dystonia Europe Research Network, koja je omogućila učešće za oko 50 polaznika iz 19 evropskih zemalja, među kojima su bila naša dva predstavnika: dr Milica Ječmenica Lukić i dr Nikola Kresojević. Program kursa koncipiran je kroz teorijski i praktični deo. Predavanjima su bili obuhvaćeni klinički aspekti distonije sa akcentom na fenomenologiju i klasifikaciju, sindromske asocijacije u cilju identifikacije etiologije, genetske osnove distonije i terapijski pristupi. Drugi deo predavanja imao je za cilj da lekarima približi bazična istraživanja iz ove oblasti, kroz prikaze neurofizioloških istraživanja, ispitivanja neurotransmitera i ćelijske biologije. Pored renomiranih eksperata iz oblasti nevoljnih pokreta, aktivno učešće uzeli su i pacijenti koji su o distoniji govorili iz lične perspektive. Kao učesnik ovog, više nego korisnog kursa, želeo bih da ohrabrim i pozovem mlade neurologe da se interesuju za buduće sastanke ovog tipa na adresi uz napomenu da je za jedan broj polaznika obezbeđena stipendija od strane organizatora kursa. Beograd, Nikola Kresojević 47

48 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis BOTULINSKI TOKSIN U NEUROLOGIJI Prošlost, sadašnjost, budućnost... Autor: Aleksandra Tomić Prošlost... Slučajno trovanje botulinskim toksinom sreće se retko, ali je fatalnost botulizma razlog velikog interesovanja za ovaj toksin. U SAD se zabeleži prosečno 110 obolelih godišnje. Vekovima je botulinski toksin ugrožavao ljudsku vrstu, mnogo pre nego što su bolest i priroda bolesti prepoznate. Tek poneki istorijski izvor govori o potencijalnom razumevanju ove veze. Precizni opisi botulizma pojavili su se u nemačkoj literaturi pre dva veka, kada je lekar i pisac Justinus Kerner ( ) prikazao slučajeve smrtnog trovanja hranom postavivši sumnju da je u pitanju biološki otrov. Kerner je godine objavio 155 slučajeva, dajući kompletan klinički opis na osnovu koga i danas možemo prepoznati botulizam. Izvodio je eksperimente na životinjama hraneći ih pokvarenim kobasicama, uradivši na kraju eksperiment na sebi. Pretpostavio je da toksin deluje tako što prekida prenošenje signala u motornom i autonomnom nervnom sistemu. Zaključci njegovog rada bili su da se toksin razvija u lošim kobasicama u anaerobnim uslovima, da deluje na motorne nerve i autonomni nervni sistem i da je jak i smrtonosan u malim dozama. On je prvi lekar koji je pretpostavljao da male doze ovog otrova mogu biti od koristi u stanjima u kojima postoji patološka podražljivost nervnog sistema, a čak je predvideo mesto potencijalnog leka u medicini tvrdeći da može da smanji znojenje i oslabi preteranu mišićnu aktivnost. Miller je u XIX veku opisao nove slučajeve trovanja. Iako u njegovim opisima nije bilo novina, on je bolest nazvao botulizmom (latinska reč botulus znači kobasica), od kada nosi ovo ime. Sledeće i najznačajnije naučno otkriće bilo je otkriće bakterije Clostridium botulinum godine od strane belgijskog mikrobiologa Emile Pierre Merie van Ermengem, koji je nakon trovanja na jednom slavlju izolovao bakteriju iz šunke i tela žrtava. Gajio ju je, koristio u eksperimentima na životinjama, opisao njen toksin i nazvao je Baccilus botulinum. Bakterija je kasnije nazvana Clostridium botulinum, a van Ermengem bio je 48 prvi koji je povezao trovanje kobasicama sa novootkrivenim anaerobnim mikroorganizmom, zaključivši da je botulizam trovanje, a ne infekcija, da se otrov produkuje u hrani od strane bakterije, da se toksin neće stvori-ti ako je koncentracija soli visoka, da toksin ne može biti uništen normalnim procesima varenja, ali ga može inaktivisati toplota i da nisu sve vrste životinja jednako na njega osetljive. Do XX veka se smatralo da botulizam može biti prenet jedino hranom, ali se ovaj stav promenio u poslednjih 50 godina jer su spore Clostridium botulinum otkrivene u crevima beba godine (botulizam beba) i u zaraženim ranama godine (botulizam rana). Broj slučajeva botulizma rana povećava se poslednjih godina zbog intravenskog korišćenja heroina (black-tar heroin), posebno u Kaliforniji. Pre nego što je otkrivena terapijska upotreba botulinskog toksina 70-ih godina prošlog veka, prepoznata je mogućnost da bude korišćen kao bojni otrov. Danas je poznato da je to najubojitija toksična supstanca i da 1 gram kristalnog toksina može ubiti više od milion ljudi ako bi ga udahnuli. On može da ubije ili onesposobi 10% ljudi unutar kruga od 500 metara gde je korišćen. Godine Irak se pripremio da ga upotrebi u Zalivskom ratu, a bilo je nekoliko neuspešnih pokušaja njegovog korišćenja u vidu aerosola kao otrova u Japanu (1). Sadašnjost... Kako istorijski podaci tvrde i zaključuju, vekovima je BT posmatran kao smrtna pretnja i najmoćniji biološki otrov zbog sposobnosti da u minimalnim dozama izazove paralizu svih mišića. Novo lice botulinskog toksina je pokazano kada je zabeleženo da lokalno davanje može smanjiti preteranu mišićnu aktivnost, što je bila osnova za prvu medicinsku primenu BT u lečenju razrokosti kod dece (2). Američka agencija za hranu i lekove (engl. Food and Drug Administration FDA) je godine odobrila korišćenje botulinskog toksina tip A (BT-A) u terapiji strabizma, blefarospazma i hemifacijalnog spazma, zatim godine u lečenju cervikalne distonije i u kozmetičke svrhe (3), a godine u lečenju hronične migrene (4). Iako je BT najšire upotrebljavan u lečenju prekomerne

49 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC mišićne aktivnosti, njegova uloga u terapiji brojnih oftalmoloških, gastrointestinalnih, uroloških, ortopedskih, dermatoloških, sekretornih, bolnih i kozmetskih oboljenja je u stalnom porastu (Tabela 1) (4). Fokalne distonije Blefarospazam* Cervikalna distonija* Laringealna distonija (spazmodična disfonija) Оromandibularna distonija (distonija otvaranja i zatvaranja vilice) Orolingvalna distonija Distonija ekstremiteta (okupaciona ili specifična za zadatak, u okviru parkinsonizma) Tremor (usled distonije) Nedistonička oboljenja sa nevoljnim mišićnim kontrakcijama i pokretima Hemifacijalni spazam* Tremor (esencijalni, parkinsonizam) Miokimija i sinkinezije Tik Mioklonus Benigne fascikulacije Bruksizam Bolesti pokretanja očnih jabučica (strabizam*, nistagmus, oscilopsija) Spasticitet* (posledica moždanog udara, cerebralne paralize, multiple skleroze, povreda mozga ili kičmene moždine) Kozmetska oboljenja* (hiperhidroza, bore) Lokalizovani mišićni spazmi Spazmi sfinktera mokraćne bešike Gastrointestinalni spazmi (ahalazija, anizam, spazam krikofaringealnog, donjeg ezofagusnog i rektalnog sfinktera) Spazmi skeletnih mišića (miofascijalni bol, lumbalni paraspinalni mišićni spazmi, spazmi posle prostate ili hemoroida) Bolni sindromi Glavobolje (hronična migrena* i glavobolja tenzionog tipa) Bol u ramenu posle moždanog udara (uzrokovan spasticitetom) Osteoartritis velikih zglobova Pelvični bol (vestibulodinija, spazmi mišića poda karlice, intersticijalni cistitis) Bol u vratu posle radioterapije i operacije Neuropatski bol (postherpetička neuralgija, spinalna radikulopatija) *Odobreno od strane FDA Tabela 1 Indikacije za primenu botulinskog toksina Botulinski toksin, produkt bakterije Clostridium botulinum, je polipeptid molekularne težine 150 kda i sastoji se od kompleksno vezanih proteina koji sadrže botulinski neurotoksin i različite netoksične proteine. Botulinski neurotoksin je izgrađen od teških i lakih lanaca vezanih disulfidnim vezama. Postoji 7 različitih serotipova botulinskog toksina - A, B, C, D, E, F i G, a u terapijske svrhe se koriste BT-A i BT tip B (BT-B) (5). Botulinski toksin tip A je dostupan u 3 različite biološke formulacije: 1. BOTOX (OnabotulinumtoxinA, Allergan, Inc, prvo odobren u SAD god); 2. Dysport ( AbobotulinumtoxinA, Beufour-Ipsen Pharmaceuticals, prvo odobren god. u UK); 3. Xeomin (IncobotulinumtoxinA, Merz Pharmaceuticals) Botulinski toksin tip B je u SAD dostupan kao MY- OBLOC (Elan Corporation, odobren u SAD god.), dok je ista formulacija u Evropi prisutna pod imenom NeuroBloc. Svaki od komercijalno prisutnih preparata ima različite biološke karakteristike, što utiče na efikasnost, režim doziranja i profil neželjenih efekata (4). Mehanizam dejstva Ubrizgan u odgovarajuće tkivo, teški lanac botulinskog neurotoksina vezuje se za glikoproteinske strukture koje se nalaze na presinaptičkim holinergičkim nervnim završecima, dok se laki lanac sa visokom specifičnošću vezuje za SNARE (engl. N-ethyl-maleimide-sensitive factor attachment protein receptor, proteins essential for regulated exocytosis) proteinski kompleks (3, 5). SNARE kompleks se sastoji od 3 proteina: sy-naptobrevin-2, syntaxin-1 i SNAP-25. Proteolitička razgradnja SNARE proteinskog kompleksa sprečava približavanje acetilholinske vezikule unutrašnjoj strani ćelijske membrane i dovodi do blokade vezikularne fuzije. Različiti tipovi BT imaju afinitet za različite prote-ine uključene u približavanje i fuziju sinaptičkih vezikula sa presinaptičkom plazma membranom (4). Posledična hemijska denervacija izaziva slabost mišića ili blokira sekreciju egzokrinih žlezda dovodeći do reverzibilne atrofije bez fibroze (4,6). Inicijalna faza reinervacije ostvaruje se procesom grananja i stvaranjem novih nervnih završetaka koji započinju mišićnu stimulaciju nakon 28 dana. U kasnoj fazi oporavka dolazi do uspostavljanja vezikularnog kruženja i približavanja originalnim nervnim završecima uz eliminaciju novostvorenih grančica. U eksperimentalnom modelu ovaj proces 49

50 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis traje oko 91 dan (7). Ponovnom sintezom SNARE proteinskog kompleksa se uspostavlja oslobađanje acetilholina u sinaptičku pukotinu, a funkcija mišića i egzokrinih žlezda se normalizuje (5). Pored primarnog dejstva na nivou neuromišićne spojnice, botulinski toksin tip A može da modifikuje senzorni povratni krug do centralnog nervnog sistema (8). Brin i saradnici su pretpostavili (9) da toksin može direktno da deluje na senzorne aferentne neurone blokirajući intrafuzalna vlakna i posledično smanjujući aktivnost mišićnih vretena. Ova hipoteza je podržana rezultatima Filippia i saradnika koji su utvrdili da lokalna aplikacija BT-A direktno smanjuje transport I-a aferentnih neurona čime ispoljava modulatorni efekat na somatosenzornu koru (10). Analgetski efekti BT-A su zabeleženi još u prvim studijama sa cervikalnom distonijom (11). Prvo se smatralo da se smanjenje bola postiže kroz efekat BT na mišićnu kontrakciju. Međutim, kasnije je potvrđeno da BT-A utiče na aferentnu neurotransmisiju (10), ali i na inhibiciju oslobađanja supstance P koja ima ulogu u doživljaju bola, vazodilataciji i neurogenoj inflamaciji. Pretpostavlja se da se analgetski efekat BT-A ostvaruje, osim kroz dejstvo na neuromišićnu spojnicu, i delovanjem na nivou nociceptivnog sistema (4). Iako se kod većine pacijenata terapijski odgovor održava tokom ponavljanih aplikacija, kod manjeg broja lečenih osoba može se razviti rezistencija na BT koja je posledica formiranja neutrališućih ili blokirajućih antitela. Kod prisutne rezistencije na jedan serotip BT treba primeniti drugi (4). Botulinski toksin u lečenju distonije i drugih poremećaja pokreta Botulinski toksin je terapija izbora za većinu tipova fokalnih distonija. Poslednjih godina su sprovedene brojne dugoročne studije bezbednosti i efikasnosti BT-A i BT-B. Prema preporuci Američke asocijacije neurologa (guidelines-108) BT je efikasna terapijska opcija za cervikalnu distoniju (CD); za blefarospazam (BS), fokalnu distoniju ruke (FDR) i aduktorsku laringealnu distoniju je verovatno efikasna, dok je za fokalnu distoniju donjih ekstremiteta moguće efikasna. Desetogodišnje praćenje je pokazalo da se značajno poboljšanje nakon 5 godina terapije održava kod 90% bolesnika sa BS, 88% bolesnika sa hemifacijalnim spazmom (HFS), 63% obolelih sa CD, 100% obolelih sa distonijom zatvaranja vilice i distonijom donjih ekstremiteta, 56% bolesnika sa grafo-spaz- 50 mom (GS). Prosečan stepen poboljšanja nakon 10 godina iznosi 75.8% (12). Glavni razlog koji može uticati na dugoročnu efikasnost BT je sinteza neutrališućih antitela koja su prisutna kod oko 5% bolesnika. Faktori koji doprinose stvaranju anti-bt antitela su kratak interval između aplikacija, dodavanje booster doza ukoliko nije postignut optimalni terapijski efekat, povećanje doza prilikom svake aplikacije, visoka kumulativna doza i rani početak terapije (13). Neželjeni efekti BT mogu biti lokalni (bol, otok, crvenilo, glavobolja, kratkotrajna hiperestezija, prekomerna slabost tretiranih ili okolnih mišića), koji nastaju zbog migracije toksina u okolne mišiće i sistemski (mučnina, malaksalost, zamor, simptomi slični gripu, ospa). Procenjena učestalost neželjenih efakata je oko 25% kod bolesnika lečenih BT u poređenju sa 15% u kontrolnoj grupi (13). Takođe, pokazan je jasan dozno-zavisni efekat BT na učestalost i težinu neželjenih efakata (14). Rezultati više studija ukazuju da je u poređenju sa drugim tipovima fokalnih distonija, BT najefikasniji kod bolesnika sa BS, dovodeći do umerenog ili značajnog poboljšanja kod više od 90% bolesnika (3) kod kojih je BT ubrizgan u m. orbicularis oculi i m. pretarsalis. Petnaestogodišnja studija praćenja sa 128 bolesnika sa BS je pokazala prosečnu efikasnost od 3.85±1.2 na skali od 6 poena (15), dok je u drugoj studiji sa 73 ispitanika 96% bolesnika potvrdilo značajno smanjenje smetnji (16). Najčešći neželjeni efekti koji se javljaju kod manje od 10% bolesnika su ptoza, zamagljenje vida, diplopije, suzenje i lokalni hematomi. Navedeni neželjeni efekti prolaze za oko 14 dana. Oromandibularna distonija (OMD) predstavlja najveći terapijski izazov pošto veoma slabo reaguje na medikamentoznu terapiju, a hirurške intervencije se ne primenjuju. Injektiranje BT u m. masseter i m. temporalis kod distonije zatvaranja vilice, i u m. submentalis i m. pterygoidus lateralis kod distonije otvaranja vilice mogu značajno redukovati smetnje u temporomandibularnom zglobu, kao i dizartriju i probleme sa žvakanjem (17). Botulinski toksin predstavlja bezbednu i dugoročno efikasnu terapiju OMD, sa boljim odgovorom u distoniji zatvaranja vilice. Najčešći neželjeni efakat, prisutan u manje od

51 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC % bolesnika, je kratkotrajna disfagija koja se češće javlja kod bolesnika sa distonijom otvaranja vilice (18). Cervikalna distonija (CD), tj. torticollis spastica (TS) je jedna od najčešćih primarnih distonija sa najvećim brojem studija procene efikasnosti terapije BT (3). Metaanalizom je pokazano statistički i klinički značajno poboljšanje mereno objektivnim i subjektivnim skalama, kao i subjektivno procenjeno smanjenje bola (14). U studiji sa 155 bolesnika sa TS koji su lečeni BT preko 6 godina, 2/3 od 78% ispitanika koji su kontinuirano primali terapiju potvrdilo je odličan efekat (19). Studija u kojoj su bolesnici primali BT prosečno 5.5 godina pokazala je značajno poboljšanje kod 67% ispitanika. Različiti preparati BT pokazuju relativno sličnu efikasnost (3). Najčešći neželjeni efekti su prolazna disfagija i slabost mišića vrata. Disfagija je uglavnom posledica aplikacije BT u m. sternocleidomastoideus, tako da se kod bilateralne aplikacije doza BT mora značajno smanjiti. Laringealna distonija koja se prezentuje kao spazmodična disfonija (SD) može biti aduktorska (otežan govor sa prekidima u fonaciji) i abduktorska (šaputavi govor). BT je terapija izbora u lečenju aduktorske forme SD gde se aplikacija vrši uni ili bilateralno u m. thyroarytenoides, vođena EMG-om ili indirektnom laringoskopijom. Bez obzira na tehniku, većina istraživača beleži poboljšanje od 75 95%. Neželjeni efkti mogu biti prolazna hipofonija, šaputavost govora, a retko disfagija sa aspiracijom (3). Fokalna distonija ruke i distonija specifična za zadatak, kao što su grafospazam (grč pisanja), distonija muzičara ili druge okupacione distonije generalno slabije reaguju na BT u odnosu na druge forme fokalnih distonija. Dvadeset bolesnika sa FDR je praćeno 16 godina, tokom kojih se pozitivan efakat terapije BT održavao kod 50% obolelih (20). Takođe, 50% bolesnika sa GS je imalo značajno poboljšanje sa BT u poređenju sa placebom nakon godinu dana praćenja (21). Jedna trećina muzičara ima dugotrajni benefit od terapije BT i poboljšanje izvođačkih sposobnosti (22). Sa druge strane, pokazano je da kod bolesnika sa GS koji primaju BT dolazi do reorganizacionih promena u primarnoj motornoj kori (23). Dysport, prašak za rastvor za injekciju, 500, LD 50 jed INN : Clostridium botulinum toksin tip A hemaglutinin kompleks Lek je u Srbiji prvi put registrovan 3. decembra godine. Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet: PharmaSwiss d.o.o., Batajnički drum 5a, Zemun Lek Dysport nalazi se na B listi lekova koji su refundirani od strane RFZO. Preporuke Evropske federacije neuroloških udruženja (European Federation of Neurological Society EFNS) za lečenje distonije botulinskim toksinom (24) 1. BT-A (ili BT-B ukoliko postoji rezistencija na tip A) je prva terapijska linija za primarnu kranijalnu (isključujući oromandibularnu ) ili cervikalnu distoniju (nivo dokaza A). 2. BT-A je efikasna terapija za grafospazam (nivo dokaza A), a moguće efikasna u drugim tipovima distonije gornjih ekstremiteta, ali uz prilagođavanje doza zbog česte mišićne slabosti kao neželjenog efekta. 3. BT-A je verovatno efikasna za aduktorsku laringealnu distoniju, dok za abduktorsku laringealnu distoniju nema dovoljno dokaza (dobra klinička praksa). 4. BT je bezbedan i efikasan u dugoročnoj terapiji (dobra klinička praksa), ali treba znati da prekomerne kumulativne doze mogu biti opasne, naročito kod dece (dobra klinička praksa). 5. Aplikacija BT može se izvoditi direktnom inspekcijom; EMG ili ultrazvukom vođena aplikacija može poboljšati učinak (dobra klinička praksa) 6. BT ne traba davati pacijentima sa oboljenjima neuromišićne spojnice, niti u prisustvu lokalne infekcije u predelu injekcionog mesta. Preporučene doze ne treba prekoračivati (dobra klinička praksa) Hemifacijalni spazam ne spada u distonije i najčešće je uzrokovan kompresijom ili iritacijom n. facialis-a. U velikim studijama je potvrđena efikasnost BT u lečenju ovog oboljenja, sa umerenim ili značajnim poboljšanjem kod 95% bolesnika, što je potvrđeno i studijama 10-godišnjeg praćenja (25). Neželjeni efekti su minimalni i predstavljeni su tranzitornom slabošću mišića lica. Osim u distonijama, BT može biti koristan u lečenju drugih hiperkinetskih poremećaja pokreta. Nekoliko studija je potvrdilo efikasnost BT u lečenju tremora ruku i glave (26), kao i u lečenju motornih tikova (27) i palatalnog mioklonusa (28). Botulinski toksin je bezbedan za dugotrajno lečenje distonija i drugih poremećaja pokreta. Neželjeni efekti su blagi i dobro se podnose, a efikasnost se kod većine pacijenata održava dugo (do 12 godina) (12). 51

52 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis Botulinski toksin u lečenju spasticiteta i drugih hipertoničkih oboljenja Botulinski toksin se koristi u lečenju oboljenja sa povišenim mišićnim tonusom, uključujući spasticitet udružen sa dečjom cerebralnom paralizom, moždanim udarom, traumom mozga i multiplom sklerozom (29, 30). Botulinski toksin je terapija izbora u smanjenju spastičnosti i povećanju pasivne pokretljivosti na gornjim i donjim ekstremitetima kod odraslih sa spastičnošću, a botulinski toksin bi trebalo razmotriti kao moguće efikasan u popravljanju aktivne pokretljivosti. Detektovano je poboljšanje osnove hoda, bolje pozicioniranje zahvaćenog ekstremiteta, poboljšanje stabilnosti hoda, ali nije popravljena brzina hoda i dužina koraka. Kada se primeni na vreme, terapija BT može sprečiti nastanak komplikacija kao što su kontrakture (31). I pored toga što je BT jasno efikasan u ovim oboljenjima, terapiju je potrebno dopuniti mišićnim relaksansima i fizikalnom terapijom. Rana terapija BT kod dece sa cerebralnom paralizom može značajno poboljšati hod i prevenirati stvaranje koštano-zglobnih deformiteta kasnije u životu (30), mada je metaanalizom potvrđeno da su neželjeni efekti češći kod dece sa cerebralnom paralizom nego kod osoba sa drugim oboljenjima (32). Takođe, može se smanjiti spasticitet zgloba ručja i prstiju nakon moždanog udara, kao i spasticitet noge uz smanjenje opterećenja negovatelja (33). Botulinski toksin dovodi do značajnog funkcionalnog poboljšanja i smanjenja bolova kod spasticiteta aduktora kuka u multiploj sklerozi, rigiditeta u sklopu različitih parkinsonih sindroma, u stiff-person sindromu (34). Botulinski toksin u lečenju autonomnih poremećaja Kako BT utiče na transmisiju ne samo na nivou neuromišićne spojnice, već i na nivou holinergičke autonomne parasimpatičke i postganglijske simpatičke transmisije, pokazana je značajna efikasnost BT u lečenju brojnih poremećaja autonomnog nervnog sistema (35). Esencijalna fokalna hiperhidroza, definisana kao ekscesivno znojenje dlanova, stopala i aksila slabo reaguje na lekove, a simpatektomija može biti rizična. Intradermalna aplikacija BT je veoma efikasna terapija fokalne hiperhidroze, koja dovodi do značajnog poboljšanja kvaliteta života kod ovih bolesnika (36). Dejstvo BT kod hiperhidroze može trajati i do 2 godine. Sijaloreja udružena sa amiotrofičnom lateralnom 52 sklerozom, Parkinsonovom bolešću i drugim neurodegenerativnim oboljenjima veoma uspešno se leči BT (37). Botulinski toksin tip B ima veći afinitet za autonomne nervne završetke u odnosu na BT-A, sa značajnijim antiholinergičkim efektom na pljuvačne žlezde (4). Budućnost... Botulinski toksin u lečenju bolnih sindroma Novo poglavlje u terapiji BT predstavljaju hronični bolni sindromi. Mnoge studije su ispitivale efikasnost BT kao terapije mišićnoskeletnih bolnih stanja, uključujući hronični miofascijalni i spinalni bolni sindrom. Iako su Wheeler i Goolkasian (38) pokazali da 80% bolesnika sa refraktarnim cervikotorakalnim i lumbosakralnim mišićnim bolom ima značajno poboljšanje nakon aplikacije BT, u ostalim studijama je zaključeno da se efekat BT-A u lečenju hroničnog cerviko-torakalnog i lumbalnog mišićnog bola ne razlikuje značajno od placeba (39). Sumirajući rezultate sprovedenih studija, Langevin (40) zaključuje da dosadašnji dokazi pokazuju da BT-A ne dovodi do klinički ili statistički značajnog poboljšanja hroničnog cervikalnog bola, sa ili bez cervikogene glavobolje. Razmatrana je efikasnost BT u lečenju neuropatskog bola u stanjima kao što su: postherpetična neuralgija, spinalna radikulopatija, kompleksni radikularni bolni sindrom, oštećenja kičmene moždine i brahijalnog pleksusa. Ranoux (41) je pokazao da kod bolesnika sa hroničnim neuropatskim bolom, BT-A ima direktno analgetsko dejstvo, nezavisno od efekta na mišićni tonus. Takođe, statistički značajno poboljšanje nakon aplikacije BT je pokazano kod bolesnika sa postherpetičnom neuralgijom i dijabetičnom neuropatijom (4). Polazeći od pretpostavke da BT može da blokira nociceptivna C-vlakna, oslobađanje supstance P i glutamata, sprovedena je studija sa intraartikularna aplikacijom BT-A. Smanjenje bola je bilo statistički značajnije u grupi sa BT-A u poređenju sa placebom (42). Ipak, dopunsko ispitivanje efikasnosti i bezbednosti je neophodno. Bol u ramenu usled spasticiteta posle moždanog udara takođe povoljno reaguje na BT, sa redukcijom bola i nakon 6 meseci. Bolesnici sa hroničnim bolom i spazmom mišića

53 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC vrata nakon radioterapije su ocenili značajno smanjenje bola i poboljšanje kvaliteta života nakon aplikacije BT, posebno manjih doza (4). Botulinski toksin u lečenju gastrointestinalnih i genitourinarnih sfinkterijalnih poremećaja Različita gastrointestinalna oboljenja, kao što su disfagija uzrokovana spazmom krikofaringealnog dela donjeg konstriktora farinksa, ahalazija, spazam Odijevog sfinktera i drugi ezofagealni spazmi uspešno su lečeni botulinskim toksinom (3). Pokazano je da BT može biti efikasan u lečenju analnog bola u teškoj konstipaciji uzrokovanoj spazmom rektalnog sfinktera ili u sklopu Parkinsonove bolesti (43). Takođe, BT se primenjuje u terapiji neurogene bešike uzrokovane hiperrefleksijom detrusora, sa posebno značajnim rezultatima u multiploj sklerozi (44), kao i u poremećaju pražnjenja mokraćne bešike u prostatitisu (3). Međutim, sve ove studije efikasnosti BT u terapiji bola, zbog dizajna i nedostatka statističke značajnosti rezultata, nisu mogle zadovoljiti stroge kriterijumi FDA ili medicine zasnovane na dokazima. Botulinski toksin u lečenju glavobolja Potencijal BT u lečenju glavobolja tenzionog i migrenskog tipa zapažen je prvi put 70-ih godina prošlog veka, u studijama efikasnosti BT-A u lečenju bora (4). Retrospektivna analiza glavobolja prisutnih kod bolesnika koji su primali BT-A u terapiji različitih neuroloških, ORL ili kozmetskih indikacija, takođe je po-kazala smanjenje učestalosti glavobolja (45). U prospektivnoj, nerandomizovanoj, otvorenoj studiji sa 109 bolesnika koji su primali BT zbog distonije ili bora, 77 bolesnika koji su zadovoljavali kriterijume za migrenu su u 51% imali kompletno poboljšanje u trajanju od 4,1 meseca, dok je 38% bolesnika imalo delimično poboljšanje koje je trajalo prosečno 2,7 meseci (46). Više autora je retrospektivnim preglednim radovima ukazalo na profilaktičku ulogu BT-A u lečenju migrene (46). Ipak, rezultati prospektivnih, duploslepih, placebom kontrolisanih studija su nekonzistentni. Dve velike studije su pokazale značajnu redukciju učestalosti i trajanja migrenskih ataka praćenih mučninom i onih bez mučnine u periodu od 90 dana, kao i ređe uzimanje analgetika (47). Sa druge strane, noviji rezultati ukazuju da se smanjenje učestalosti migrenskih glavobolja u grupama koje su primale BT-A (BOTOX) u 3 doze i grupe koja je primala placebo nije značajno razlikovalo, tako da profilaktička uloga BT-A u lečenju migrene nije dokazana (4). Pretpostavlja se da je ovakvim rezultatima doprinelo ekscesivno uzimanje profilaktičke i akutne analgetske terapije tokom trajanja studija. Botulinski toksin se razmatra kao terapija refraktarne glavobolje, posebno hronične dnevne glavobolje. Kako transformacija epizodične migrene i glavobolje tenzionog tipa u hroničnu dnevnu glavobolju može da nastane zbog centralne i periferne senzitizacije vaskularnih i mišićnih struktura inervisanih trigeminalnim i perikranijalnim nervima, terapijski efekat BT bi se mogao objasniti eliminacijom lokalne mijaligije i bolne napetosti mišića koja prati glavobolju, ali i centralnog nociceptivnog dejstva BT (4). Postoje dve osnovne aplikacione paradigme: fiksno mesto i praćenje bola. Metoda fiksnog mesta podrazumeva aplikaciju BT u standardne kraniofacijalne i cervikalne tačke sa definisanim rasponom doza i najčešće se primenjuje u lečenju epizodične migrene. Standardna aplikaciona mesta su: m. corrugator, m. procerus, m. frontalis, m. temporalis, m. occipitalis, m. paraspinalis, m. trapezius. Metodom praćenja bola lokalizacija aplikacije BT se određuje na osnovu napetosti mišića i mesta bola, a najčešće tačke su: m. splenius capitis, m. paraspinalis, m. masseter, m. trapezius. Uglavnom se koristi kod hronične glavobolje tenzionog tipa, ali se može primeniti i kod epizodične i hronične migrene. U cilju izbegavanja neželjenih efekata, potrebno je uskladiti aktivnost i učešće mišića u generisanju glavobolje sa dozom BT. Neželjeni efekti su asimetrija lica, du- 53

54 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis ple slike, ptoza, disfagija (47). Jedini preparat odobren od strane FDA za lečenje hronične migrene je BOTOX (Allergan, Inc). Zaključak Terapija botulinskim toksinom ostvarila je značajan uticaj na kliničku praksu i obezbedila novo i moćno oružje u lečenju. Mogućnosti botulinskog toksina su podigle na viši nivo naučnu i kliničku svest o distoniji i drugim poremećajima mišićne kontrakcije, bolnim stanjima i hipersekretornim glandularnim oboljenjima. Bolesnicima je omogućeno dugoročno simptomatsko poboljšanje sa pozitivnim uticajem na kvalitet života. Reference 1. Clinical Diagnosis and management of dystonia. T Warner, S. Bressman, eds. Informa UK Ltd, Scott AB. Botulinum toxin injection of eye muscles to correct strabismus. Trans Am Ophthalmol Soc. 1981;79: Jankovic J. Botulinum toxin in clinical practice. J Neurol Neurosurg Psychiatry Jul;75(7): Wheeler A, Smith HS. Botulinum toxins: mechanisms of action, antinociception and clinical applications. Toxicology Apr 5;306: Dressler D, Saberi AF. Botulinum Toxin: Mechanisms of Actions. Eur Neurol 2005; 53: Borodic GE, Ferrante RJ; Pearce LB, Alderson K, Pharmacology and histopathology of the therapeutic application of botulinum toxin. In: Jankovic J, Hallet M. (Eds), Therapy with Botulinum toxin. Marcus Dekker, New York, pp de Paiva A, Meunier FA, Molgó J, Aoki KR, Dolly JO. Functional repair of motor endplates after botulinum neurotoxin type A poisoning: biphasic switch of synaptic activity between nerve sprouts and their parent terminals. Proc Natl Acad Sci U S A Mar 16;96(6): Ludlow CL, Hallett M, Sedory SE, Fujita M, Naunton RF The pathophisiology of spasmodic dysphonia and its manifestation by botulinum toxin. In: Berardelli A, Benecke R, Manfredi M, Marsden CM (Eds.), Motor Disturbances II. Academic Press, New York, pp Brin MF, Blitzer A, Stewart C, Fahn S Treatment of spasmodic dysphonia (laryngeal dystonia) with local injections of botulinum toxin: review and technical aspects. In: Blitzer A, Brin MF, Sasaki CT, Fahn S, Harris KS (Eds.). Neurologycal Disorders of Larynx. Thieme, New York, pp Filippi GM, Errico P, Santarelli R, Bagolini B, Manni E. Botulinum A toxin effects on rat jaw muscle spindles. Acta Otolaryngol May;113(3): Tsui JK, Eisen A, Mak E, Carruthers J, Scott A, Calne DB. A pilot study on the use of botulinum toxin in spasmodic torticollis. Can J Neurol Sci Nov;12(4): Hsiung GY, Das SK, Ranawaya R, Lafontaine AL, Suchowersky O. Long-term efficacy of botulinum toxin A in treatment of various movement disorders over a 10-year period. Mov Disord Nov;17(6): Naumann M, Albanese A, Heinen F, Molenaers G, Relja M. Safety and efficacy of botulinum toxin type A following long-term use. Eur J Neurol Dec;13 Suppl 4: Costa J, Espírito-Santo C, Borges A, Ferreira JJ, Coelho M, Moore P, Sampaio C. Botulinum toxin type B for cervical dystonia. Cochrane Database Syst Rev Jan 25;(1):CD Bentivoglio AR, Fasano A, Ialongo T, Soleti F, Lo Fermo S, Albanese A. Fifteen-year 54 experience in treating blepharospasm with Botox or Dysport: same toxin, two drugs. Neurotox Res Apr;15(3): Cillino S, Raimondi G, Guépratte N, Damiani S, Cillino M, Di Pace F, Casuccio A. Long-term efficacy of botulinum toxin A for treatment of blepharospasm, hemifacial spasm, and spastic entropion: a multicentre study using two drugdose escalation indexes. Eye (Lond) Apr;24(4): Jankovic J, Schwartz K, Donovan DT. Botulinum toxin treatment of cranialcervical dystonia, spasmodic dysphonia, other focal dystonias and hemifacial spasm. J Neurol Neurosurg Psychiatry Aug;53(8): Tan EK, Jankovic J. Botulinum toxin A in patients with oromandibular dystonia:long-term follow-up. Neurology Dec 10;53(9): Brashear A, Bergan K, Wojcieszek J, Siemers ER, Ambrosius W. Patients' perception of stopping or continuing treatment of cervical dystonia with botulinum toxin type A. Mov Disord Jan;15(1): Lungu C, Karp BI, Alter K, Zolbrod R, Hallett M. Long-term follow-up of botulinum toxin therapy for focal hand dystonia: outcome at 10 years or more. Mov Disord Mar;26(4): Kruisdijk JJ, Koelman JH, Ongerboer de Visser BW, de Haan RJ, Speelman JD. Botulinum toxin for writer's cramp: a randomised, placebo-controlled trial and 1-year follow-up. J Neurol Neurosurg Psychiatry Mar;78(3): Schuele S, Jabusch HC, Lederman RJ, Altenmüller E. Botulinum toxin injections in the treatment of musician's dystonia. Neurology Jan 25;64(2): Byrnes ML, Thickbroom GW, Wilson SA, Sacco P, Shipman JM, Stell R, Mastaglia FL. The corticomotor representation of upper limb muscles in writer's cramp and changes following botulinum toxin injection. Brain May;121 ( Pt 5): Albanese A, Asmus F, Bhatia KP, Elia AE, Elibol B, Filippini G, Gasser T, Krauss JK, Nardocci N, Newton A, Valls-Solé J. EFNS guidelines on diagnosis and treatment of primary dystonias. Eur J Neurol Jan;18(1): Defazio G, Abbruzzese G, Girlanda P, Vacca L, Currà A, De Salvia R, Marchese R, Raineri R, Roselli F, Livrea P, Berardelli A. Botulinum toxin A treatment for primary hemifacial spasm: a 10-year multicenter study. Arch Neurol Mar;59(3): Brin MF, Lyons KE, Doucette J, Adler CH, Caviness JN, Comella CL, Dubinsky RM, Friedman JH, Manyam BV, Matsumoto JY, Pullman SL, Rajput AH, Sethi KD, Tanner C, Koller WC. A randomized, double masked, controlled trial of botulinum toxin type A in essential hand tremor. Neurology Jun 12;56(11): Marras C, Andrews D, Sime E, Lang AE. Botulinum toxin for simple motor tics: a randomized, double-blind, controlled clinical trial. Neurology Mar 13;56(5): Cho JW, Chu K, Jeon BS. Case of essential palatal tremor: atypical features and remarkable benefit from botulinum toxin injection. Mov Disord Jul;16(4): Bhakta BB, Cozens JA, Chamberlain MA, Bamford JM. Impact of botulinum toxin type A on disability and carer burden due to arm spasticity after stroke: a randomised double blind placebo controlled trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry Aug;69(2): Boyd RN, Morris ME, Graham HK. Management of upper limb dysfunction in children with cerebral palsy: a systematic review. Eur J Neurol Nov;8 (Suppl 5): Burbaud P, Wiart L, Dubos JL, Gaujard E, Debelleix X, Joseph PA, Mazaux JM, Bioulac B, Barat M, Lagueny A. A randomised, double blind, placebo controlled trial of botulinum toxin in the treatment of spastic foot in hemiparetic patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry Sep;61(3): Albavera-Hernández C, Rodríguez JM, Idrovo AJ. Safety of botulinum toxin type A among children with spasticity secondary to cerebral palsy: a systematic review of randomized clinical trials. Clin Rehabil May;23(5): Brashear Allison, Gordon Mark F, Elovic Elie, Kassicieh V Daniel, Marciniak Christina, Do Mai, Lee Chia-Ho, Jenkins Stephen, Turkel Catherine. Intramuscular injection of botulinum toxin for the treatment of wrist and finger spasticity after a stroke. N Engl J Med Aug 8;347(6): Davis D, Jabbari B. Significant improvement of stiff-person syndrome after paraspinal injection of botulinum toxin A. Mov Disord Jul;8(3): Naumann M, Jost WH, Toyka KV. Botulinum toxin in the treatment of neurological disorders of the autonomic nervous system. Arch Neurol Aug;56(8): Naumann MK, Hamm H, Lowe NJ. Effect of botulinum toxin type A on quality of life measures in patients with excessive axillary sweating: a randomized controlled trial. Br J Dermatol Dec;147(6): Svetel M, Vasić M, Dragasević N, Pekmezović T, Petrović I, Kostić V. Botulinum toxin in the treatment of sialorrhea. Vojnosanit Pregl Jan;66(1): Wheeler AH, Goolkasian P, Gretz SS. Botulinum toxin A for the treatment of chronic neck pain. Pain Dec;94(3): Wheeler AH, Murrey DB. Chronic lumbar spine and radicular pain: pathophysiology and treatment. Curr Pain Headache Rep Apr;6(2): Langevin P, Peloso PM, Lowcock J, Nolan M, Weber J, Gross A, Roberts J, Goldsmith CH, Graham N, Burnie SJ, Haines T. Botulinum toxin for subacute/ chronic neck pain. Cochrane Database Syst Rev Jul 6;(7):CD Ranoux D, Attal N, Morain F, Bouhassira D. Botulinum toxin type A induces direct analgesic effects in chronic neuropathic pain. Ann Neurol Sep;64(3): Singh JA, Fitzgerald PM. Botulinum toxin for shoulder pain. Cochrane Database Syst Rev Sep 8;(9):CD Albanese A, Maria G, Bentivoglio AR, Brisinda G, Cassetta E, Tonali P. Severe constipation in Parkinson's disease relieved by botulinum toxin. Mov Disord Sep;12(5): Soljanik I. Efficacy and safety of botulinum toxin A intradetrusor injections in adults with neurogenic detrusor overactivity/neurogenic overactive bladder: a systematic review. Drugs Jul;73(10): Binder WJ, Blitzer A. Treatment of migraine headache with botulinum toxin type A. Facial Plast Surg Clin North Am Nov;11(4): Binder WJ, Brin MF, Blitzer A, Pogoda JM. Botulinum toxin type A (BOTOX) for treatment of migraine. Dis Mon May;48(5): Blumenfeld A. Botulinum toxin type A as an effective prophylactic treatment in primary headache disorders. Headache Sep;43(8): Blumenfeld AM, Binder W, Silberstein SD, Blitzer A. Procedures for administering botulinum toxin type A for migraine and tension-type headache. Headache Sep;43(8):

55 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC OGLAS Lundbeck Prema Svetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO), svake godine se prijavi više od 700 miliona ljudi sa oboljenjima mozga. To su ozbiljne i životno ugrožavajuće bolesti koje utiču na kvalitet života pacijenata kao i njihovih najbližih. Kako ove bolesti podrazumevaju i značajan socioekonomski izdatak, za društvo kao celinu imperativ je da se razviju novi i inovativni lekovi. Tokom proteklih 50 godina, novi lekovi su uveli revoluciju u terapijske mogućnosti, ali još uvek postoji velika nezadovoljena potreba za novim i inovativnim lekovima. Lundbeck je jedina u potpunosti integrisana farmaceutska kompanija na svetu posvećena isključivo lečenju poremećaja centralnog nervnog sistema i ima ambiciju da postane kompanija koja će napraviti veliki doprinos za bolesnike koji boluju od ovih bolesti. Taj cilj nosi sa sobom veliku odgovornost, ali donosi i neverovatan osećaj sreće kada uspemo da razvijemo nove i inovativne lekove koji pomažu mnogim ljudima širom sveta. Naša nastojanja da poboljšamo kvalitet života za one koji boluju od psihijatrijskih i neuroloških bolesti rezultirala su uspešnim razvojem niza proizvoda. Stalni rast kompanije zavisi od postignuća naših zaposlenih u odeljenju za istraživanje i razvoj, čiji su zadaci da otkriju i razviju nove terapije i da rade kao stručni centar za biologiju bolesti centralnog nervnog sistema i njihovih terapija. Istraživanje u Lundbeck-u počiva na naporima naših multidisciplinarnih, ovlašćenih timova, ekspertize naše kuće u oblasti bolesti CNS-a i naše vrhunske tehnologije. Naša misija je da unapredimo kvalitet života osoba koje boluju od psihijatrijskih i neuroloških poremećaja. Trudimo se da u saradnji sa državnim institucijama obezbedimo da svi inovativni lekovi iz naše palete budu dostupni lekarima i bolesnicima u Srbiji i verujemo da na taj način doprinosimo kvalitetnijem životu obolelih od bolesti CNS-a i članovima njihovih porodica. KLINIČKI ASISTENT UKAZUJE Koma Autor: Dr sc. med. Marko Ercegovac Definicija Koma predstavlja stanje produženog poremećaja svesti, u kom pacijent nije svestan svog okruženja. Nastaje kao posledica ekscitotoksičnog oštećenja mozga koje dovodi do citotoksičnog ili intramijelinskog edema. Ovakvo stanje može biti prolazno i reverzibilno ili trajno i ireverzibilno (Bruno i sar, 2013). Koma predstavlja urgentno stanje u medicini, s obzirom da brzo definisanje etiologije i lečenje predstavlja ključnu stavku u sprečavanju trajnog oštećenja moždanog tkiva. Naime, ako ovakvo stanje svesti traje duži vremenski period, koma može preći u perzistirajuće vegetativno stanje. Pacijenti sa perzistirajućim vegetativnim stanjem dužim od godinu dana se u ekstremno retkim slučajevima mogu posle pomenutog perioda probuditi. Uzroci kome Osnovni uzroci za nastanak kome su, pored traume mozga, cerebrovaskularna oboljenja, hipoksija, intoksikacija, kao i elektrolitni ili metabolički disbalans (Forsberg i sar, 2009). Trauma Teška traumatska povreda mozga se definiše izmenjenim stanjem svesti do kome i Glazgov koma skorom (GCS) ispod 8. Poslednjih godina se intenzivno radi na otkrivanju mehanizama koji dovode do oštećenja tkiva nakon traume mozga i postalo je jasno da nastanak edema mozga predstavlja ključni faktor koji dovodi do visoke stope mortaliteta kod ovih bolesnika. Naime, usled traume dolazi do oticanja ćelija, što dovodi do promene koncentracije ćelijskih metabolita i samim tim, ćelijskog metabolizma i funkcije. Kada otok obuhvata ne samo pojedinačne ćelije, već i parenhim, dolazi do brzog povećanja intrakranijalnog pritiska, što dovodi do kompresije na krvne sudove, smanjenog protoka krvi i smanjene oksigenacije, a može dovesti i do hernijacije tj. uklještenja moždanog tkiva i kompresije vitalnih centara u moždanom stablu, kao i oštećenja retikularne formacije (RF), odgovorne za budnost i svesnost (Donkin i Vink, 2010). 55

56 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis Difuzna aksonalna lezija (DAL) nastaje kod bolesnika sa srednje teškim stepenom povrede mozga. Verifikuje se kod 30% bolesnika kod kojih se nakon traume održava neurološki ili kognitivni deficit, poremećaj pažnje, otežano upamćivanje i rasuđivanje, glavobolja, nesvestica i razdražljivost. DAL ne nastaje kao posledica edema, što je slučaj kod teških trauma glave, već kao posledica direktnog uticaja traume na aksonska vlakna subkortikalne bele mase, korpusa kalozuma i dorzolateralnih partija gornjeg dela moždanog stabla, u prvih 24h od same povrede. Osnovni mehanizam oštećenja kod DAL-a je promena u obliku tkiva mozga, bez prateće promene u volumenu, tj. bez edema. Promene u citoskeletu i membranama aksonskih vlakana karakterišu difuzno oštećenje aksona u prvim satima nakon traume, što se može verifikovati jedino primenom diffusion tensor MRI, a ne standardnim CT snimanjem, kao kod teške traume mozga (Arfanakisa i sar, 2002). Akutni moždani udar (AMU) Subarahnoidalna hemoragija (SAH) Subarahnoidalna hemoragija predstavlja najčešći uzok kome kod bolesnika sa AMU i čini oko 5% svih AMU. U većini slučajeva pacijenti imaju lošu prognozu u prvih par dana, sa smrtnim ishodom u čak 45% slučajeva. Kod SAH dolazi do povećanog intrakranijalnog pritiska, redukcije cerebralnog perfuzionog pritiska sa hidrocefalusom (ventrikulomegalija se javlja u 20 30% u prvih 72h), vazospazma (kod aneurizmatske SAH u 30 50% slučajeva u prvih 3 5 dana, najkasnije do 4 nedelje posle krvavljenja), mikrovaskularne agregacije trombocita, gubitka mikrovaskularnog kolagena, što dovodi do smanjenja mikrovaskularne propustljivosti, redukcije perfuzije, smanjenja cerebralne autoregulacije, edema i akutne cerebralne ishemije (Bederson i sar, 2009). Intracerebralna hemoragija Intracerebralne hemoragije mogu nastati kao posledica rupture intrakranijalne aneurizme, hipertenzivne krize ili krvavljenja u intrakranijalnom tumoru. Novonastali volumen krvi povećava intrakranijalni pritisak, stvara edem okolnog moždanog parenhima i dovodi do već opisane hernijacije mozga i oštećenja RF. Ishemijski AMU Koma se najčešće javlja kod opstrukcije intrakranijalnih krvnih sudova zadnje lobanjske jame, 56 različite etiologije, ali i kod opstrukcije velikih intrakranijalnih krvnih sudova (ACI, ACM), sa posledičnom hipoperfuzijom i ishemijom velikih regija moždanog parenhima, što dovodi do nastanka edema mozga. Kod AMU dolazi do inicijalnog nastanka citotoksičnog, a po formiranju ishemije nakon par sati ili dana, vazogenog edema. Edem povećava intrakranijalni pritisak, stvara otok okolnog moždanog parenhima i dovodi do već opisane hernijacije mozga i oštećenja RF (Jauch i sar, 2013). Pacijent starosti 67 godina, dovežen je kolima hitne pomoći sa autobuske stanice u pratnji sina, koji navodi da je pacijentu za taj dan planirana operacija katarakte u Beogradu, i da tokom puta, zbog planirane anestezije, nije uzimao hranu, ali je popio oko 3 litre negazirane vode. U poslednjih sat vremena osetio je mučninu, glavobolju, umor, letargiju sa čestim periodima uznemirenosti, mišićnu slabost, grčeve u mišićima, povraćao je, da bi na kraju puta dobio generalizovani toničkoklonički epileptički napad, posle čega kod pacijenta nastaje poremećaj stanja svesti do kome. Na prijemu, sin prilaže rezultate analiza krvi koje su urađene dva dana ranije u okviru pripreme za operaciju, a u kojima su svi ispitivani parametri u opsegu referentnih vrednosti. U neurološkom nalazu, kod pacijenta se verifikuje stanje kome, sa očuvanim refleksima moždanog stabla i simetričnom reaktivnošću na bolnu stimulaciju. U hitno uzetoj krvnoj slici i glikemiji nema elemenata hipoglikemije ili izražene anemije, dok se u gasnim analizama arterijske krvi jasno verifikuje metabolička acidoza sa niskim vrednostima bikarbonata (14 mmol/l), ali i izraženom hiponatremijom (118 mmol/l). Brza detekcija akutne hiponatremije, kao posledice akcidentalne intoksikacije vodom, zahteva postepenu supstituciju natrijuma u cilju uspešnog oporavka, ali i sprečavanja nastanka centralne pontine mijelinolize uzrokovane brzom supstitucijom.

57 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC Metabolički disbalans Akutni poremećaj funkcije unutrašnjih organa može dovesti do njihove hiper- ili hipo funkcije, nemogućnosti eliminacije proizvoda metabolizma i posledične endogene intoksikacije mozga (encefalopatija). Encefalopatije predstavljaju privremeno ili trajno oštećenje mozga, koje nastaje kao posledica uticaja endogenih ili egzogenih toksina. Manifestuju se promenama ponašanja (konfuznost, agitiranost, zaboravnost, dezorjentacija, insomnija), poremećajem stanja svesti (od somnolencije do duboke kome), hipertonijom mišića, tremorom (najviše flaping tremor ruku), ataksijom, otežanim govorom (primarno dizartrije), nevoljnim pokretima (uključujući i mioklonizme) i epileptičkim napadima (Mullen i Prakash, 2012). Encefalopatije mogu biti metaboličke (hepatične, dijabetičke, uremijske, hipoksične, toksične, hipotermične ili usled elektrolitnog disbalansa), septičke, encefalopatije kod imunološki posredovanih bolesti i epileptične. Hepatična encefalopatija Hepatična encefalopatija najčešće nastaje kao posledica ciroze, ali se može javiti i kod drugih akutnih ili hroničnih oboljenja jetre. Sam mehanizam nastanka nije u potpunosti razjašnjen, ali se najčešće dovodi u vezu sa toksičnim efektima amonijaka. Naime, amonijak je veoma toksičan i pri niskim koncentracijama. Kod oštećenja jetre, sinteza ureje je značajno smanjena, pa se u plazmi pojavljuje povišena koncentracija prekursora ureje, amonijaka. Onemogućeno je i normalno funkcionisanje enzima glutamat dehidrogenaze, u čijem prisustvu se u hepatocitima, procesom oksidativne dezaminacije iz glutamata, oslobađa NH4+ koji se uključuje u ciklus ureje. Međutim, ovaj enzim je značajan i za održavanje koncentracije intermedijera Krebsovog ciklusa, čime se remeti proizvodnja ATP-a u ćeliji. Usled smanjenja sadržaja ATP-a u nervnim ćelijama, dolazi do poremećaja jonskog transporta na nivou ćelijske membrane, što dovodi do poremećaja funkcije neurona i posledičnog poremećaja stanja svesti. Pored toga, pokazano je da usled povećanja koncentracije amonijaka u krvi, zbog njegove lipofilnosti, dolazi do povećanog prolaska kroz hematoencefalnu barijeru. Astrociti su jedine ćelije mozga koje imaju sposobnost da metabolišu amonijak u glutamin, zbog prisustva enzima glutamin sintetaze. Međutim, ovaj put detoksikacije amonijaka dovodi do akumulacije glutamina, koji prouzrokuje ulazak vode u astroci-te i dovodi do posledičnog edema mozga (tzv. hipoteza Trojanskog konja ) (Rama Rao i Norenberg, 2013). U cilju potvrde dijagnoze hepatične encefalopatije izvode se testovi za ispitivanje metaboličke funkcije jetre (koncentracija amonijaka i amonijum jona) (Bajaj i sar, 2009; Sundaram i Shaikh, 2009). Dijabetička koma Dijabetička koma je najčešća forma metaboličke kome i najčešće je ireverzibilna. Javlja se najmanje jednom u životu kod 2 15% bolesnika kod kojih je postavljena dijagnoza šećerne bolesti. Definišu se tri različite forme dijabetičke kome: hipoglikemijska, dijabetička ketoacidoza i hiperosmolarna neketotična koma (Mijnhout i sar, 2006). Hipoglikemijska koma se primarno javlja kod bolesnika sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom. Nastaje kao posledica nepoštovanja režima redovne ishrane ili kao posledica preteranog fizičkog napora, uz redovnu upotrebu insulina. Često se ne prepoznaju klinički simptomi hipoglikemije (drhtavica, anksioznost, nervoza, tahikardija, pojačano znojenje, jeza, midrijaza, parestezije) minuta pre poremećaja stanja svesti (od blage usporenosti, preko epileptičkih napada, do duboke kome). Kod bolesnika sa na vreme prepoznatim simptomima i posle verifikacije hipoglikemije, venskom aplikacijom 10 50% glukoze, dovodi do brzog oporavka stanja svesti (Cryer i sar, 2009). Dijabetička ketoacidoza nastaje kao posledica hiperglikemije, dehidratacije i šoknog stanja usled povećane produkcije urina, smanjenja cirkulatornog volumena, smanjenja krvnog pritiska i tahikardije. Pojava kliničkih simptoma u vidu potenciranog povraćanja, žeđi, hiperventilacije i prateće tahikardije u periodu od 24 do 36 sati obično pret-hode poremećaju stanja svesti i komi. Upotreba slanih rastvora, elektrolitna supstitucija kao i aplikacija adekvatne doze insulina, dovode do postepene korekcije metaboličkog disbalansa i stanja svesti (Kitabchi i sar, 2009). Hiperosmolarna neketotična koma se primarno javlja kod osoba starije životne dobi, sa šećernom bolesti tipa 2 ili steroidnim dijabetesom, koji nisu unosili adekvatnu količinu tečnosti, a nisu imali hiperglikemijom izazvanu reaktivnu pojačanu žeđ. Teže se prepoznaje zbog dominantnih kliničkih 57

58 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis smetnji u vidu letargije i održavane postepeno progresivne fizičke, ali i kognitivne usporenosti. Parenteralni unos slanih rastvora, korekcija elektrolitnog disbalansa i primena insulina se preporučuju u lečenju ovih bolesnika (Irwin i Rippe, 2008). Uremijska encefalopatija Uremijska encefalopatija se javlja kod bolesnika sa akutnom ili hroničnom bubrežnom slabošću, kada jačina glomerulske filtracije padne ispod 10% od normalne vrednosti (Seifter i Samuels, 2011). Kliničke manifestacije se javljaju rano, ali mogu biti raznolike (poremećaj pažnje, govora, pamćenja, spavanja, svrab, mučnina i povraćanje, konfuznost, epileptički napadi, stupor i koma), pa je teško proceniti o kom tipu metaboličke encefalopatije se radi, osim što ovi bolesnici imaju dobar terapijski odgovor na hemodijalizu (Lacerda i sar, 2010). Uremijska encefalopatija ima složenu patofiziologiju, kako zbog velikog broja toksina koji se nakupljaju, tako i zbog sekundarnog hiperparatireoidizma koji se javlja usled bubrežne slabosti. Tačan mehanizam kojim paratireoidni hormon dovodi do poremećaja funkcije moždanog tkiva nije poznat, ali se zna da može biti posredovan jonom kalcijuma, čija se koncentracija u ćelijama mozga povećava. Pored ovoga, dolazi i do poremećaja neurotransmiterskih aminokiselina u mozgu. Naime, u ranoj fazi uremijske encefalopatije dolazi do povećanja koncentracije glicina, a smanjenja glutamina i GABA-e u plazmi i likvoru, uz promene u metabolizmu dopamina i serotonina. Kako bolest napreduje, dolazi do aktivacije ekscitatornih NMDA receptora, uz istovremenu inhibiciju GABA receptora, što može dovesti do pojave epileptičkih napada i mioklonusa (Deguchi i sar, 2006; De Deyn i sar, 2009). Hiponatremijska encefalopatija Simptomi hiponatremije obuhvataju mučninu i povraćanje, glavobolju, letargiju, umor, gubitak apetita, uznemirenost, mišićnu slabost, grčeve, epileptičke napade i poremećaje stanja svesti do kome. Težina simptoma direktno je povezana sa stepenom smanjenja koncentracije natrijuma u krvi. Kada se koncentracija značajno smanji, dolazi do ulaska viška vode u ćelije mozga i pratećeg edema, sa mogućom posledičnom hernijacijom. Težina simptoma u velikoj meri zavisi i od brzine smanjenja koncentracije natrijuma u krvi. Naime, postepeni pad, i na veoma niske vrednosti, može se dobro tolerisati zbog mogućnosti neuronalne 58 adaptacije. Postepena korekcija hiponatremije je od suštinskog značaja, zbog mogućeg nastanka centralne pontine mijelinolize usled brze nadoknade natrijuma (Ball, 2010). Hipoksična encefalopatija Javlja se kod bolesnika sa akutnim i više minuta održavanim prekidom srčane ili respiratorne radnje, kod trovanja ugljen-monoksidom ili cijanidom, predoziranja lekovima, kao i kod davljenika i utopljenika usled višeminutnog prestanka disanja. U pomenutim stanjima dolazi do naglog prekida dotoka kiseonika mozgu, zbog čega dolazi do smrti neurona i posledičnog citotoksičnog edema mozga (Huang i Castillo, 2008; Liu i McCullough, 2013). Simptomi se mogu podeliti na blage (poremećaj pažnje, rasuđivanja, koordinacije, emotivna preosetljivost, ekstremna pospanost) i teške (epileptički napadi, gubitak svesti, lividna prebojenost kože i sluzokože, smetnje sa disanjem). Pokazatelji loše prognoze kod ovih bolesnika su dug period anoksije pre kardiopulmonalne reanimacije, nedostatak refleksa moždanog stabla, nedostatak motornog odgovora ili decerebracioni pokreti posle 3 dana i mioklonički epileptički status (Wijdicks i sar, 2006). Postanoksični generalizovani ili multifokalni mioklonički status nastaje kod komatoznih bolesnika u prvih časa (posle čega prestaje) kao posledica globalne ishemije mozga sa znacima nekroze ćelija (English i sar, 2009). Terapijski pristup zavisi od uzročnika, kao i od stepena oštećenja mozga, a obuhvata održavanje srčane radnje, asistiranu ventilaciju, rehidrataciju, kontrolu epileptičkih napada i terapijsku hipotermiju. Hašimoto encefalopatija (HE) Hormonski disbalans u formi hipotireoze može dovesti takođe do poremećaja stanja svesti i miksedematozne kome. Naime, Hašimoto encefalopatija je retko prepoznat neurokognitivni sindrom koji je udružen sa prisustvom antitiroidnih antitela u plazmi I likvoru. Ovaj tip encefalopatije je reverzibilan uz primenu produžene kortikosteroidne terapije, terapijske izmene plazme ili aplikacijom intravenskih imunoglobulina. Klinička slika je veoma heterogena i može se podeliti u dva podtipa: vaskulitis (stroke like) tip,

59 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC koji se karakteriše neurološkim simptomima moždanog udara i epileptičkim napadima, i difuzni progresivni (Creutzfeldt Jakob) tip, sa simptomima progresivnog kognitivnog oštećenja do demencije i psihijatrijski simptomi. Češće se javlja kod žena. Pre postavljanja dijagnoze HE moraju se isključiti drugi neurološki poremećaji, jer su promene na EEG-u, proteinorahija i MRI lezije bele mase, nespecifične. Patofiziologija HE do danas nije razjašnjena, ali se veruje da se radi o autoimunski posredovanom oboljenju (Mocellin i sar, 2007; Hernán Martínez i sar, 2013). Hipo- i hipertermijska encefalopatija Hipotermija sa temperaturom ispod 35 C usporava metabolizam i funkcionalnost organizma, dok ispod 34 C može dovesti do duboke kome usled usporenja kortikalne aktivnosti mozga i gašenja refleksa moždanog stabla. Sa druge strane, povećanje telesne temperature preko 38 C, odnosno hipertermija, dovodi do povećanog intenziteta metabolizma, što je praćeno pojačanim dejstvom toksičnih produkata metabolizma, povećanim oslobađanjem neurotransmitera i povećanom produkcijom slobodnih radikala, koji dovode do oštećenja neurona. Pored toga, hipertermija mozga povećava propustljivost krvno-moždane barijere i samim tim povećava protok vode, jona i potencijalno neurotoksičnih molekula iz krvne plazme (npr. glutamat) (Kiyatkin i Sharma, 2009). Intoksikacija Intoksikacija predstavlja akutno i urgentno, najčešće reverzibilno stanje. Nastaje kao posledica direktnog uticaja različitih formi spoljnih toksina, praćeno oštećenjem mozga i kliničkim simptomima konfuznosti, psihofizičke usporenosti i/ili delirijuma. Etanol Intoksikacija etil-alkoholom (etanolom) nastaje zbog povećanog efekta inhibitornog neurotransmitera GABA-e, čime se istovremeno usporava i motorna i psihička aktivnost pojedinca. Etanol je lako rastvorljiv u vodi, zbog čega se prilikom unošenja najviše akumulira u tkivima bogatim tečnošću kao što su mišići, a manje u masnom tkivu. Zloupotreba alkohola se dovodi u vezu sa postojanjem brojnih i rasprostranjenih moždanih lezija. Alkoholom izazvano oštećenje mozga ne nastaje samo kao posledica direktnog toksičnog efekta alkohola, već i zbog poremećaja elektrolitnog statusa, nutritivnog deficita (pre svega vitamina B1 tj. tiamina) i oštećenja jetre. Efekat etanola proporciono raste sa povećanjem koncentracije u krvi. Manifestuje se pojavom dezinhibicionog ponašanja, euforije, ataksije, poremećenog rasuđivanja, gubitka memorije, dizartrije, povraćanja, konfuznosti, dezorijentacije, letargije, kome i depresije respiratornog centra sa letalnim ishodom (Singh i sar, 2007; Ströhle i sar, 2012). Metanol Intoksikacija metil-alkoholom (metanolom) nastaje kao posledica depresije CNS-a, slično kao i kod etanola, s tom razlikom što toksičnost nastaje usled brzog metabolizma dejstvom alkoholne dehidrogenaze u jetri u formaldehid, a potom dejstvom aldehidne dehidrogenaze u mravlju kiselinu. Mravlja kiselina inhibira citohrom c oksidazu na nivou mitohondrija, što dovodi do ćelijske hipoksije i metaboličke acidoze koja je glavni uzrok za nastanak čitavog niza simptoma. Naime, intoksikacija se manifestuje sati nakon unosa doze veće od 10ml, u vidu konfuznosti, malaksalosti, nestabilnosti, mučnine i povraćanja, zamagljenja i potpunog gubitka vida. U dozi preko 30ml, ali i kao posledica akumuliranog efekta doze preko 10ml, može nastati retinalna hiperemija i edem, ubrzano disanje, sve do prestanka disanja i kome (Brent, 2009). Opijati Intoksikacija opijatima (opijum, heroin, morfin, kodein, metadon) se kliničkim pregledom može prepoznati zbog postojanja uskih zenica (kao čiodina glavica), usporenog disanja, a potom i prekida disanja (blokada respiratornog centra u moždanom stablu), poremećaja stanja svesti do kome (na početku može doći do euforije), crvenila kože sa izraženim svrabom (povećano oslobađanje histamina) i opstipacije (usporava se peristaltika creva) (Buylaert, 2000). 59

60 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis 60 Pacijentkinju starosti 52 godine, u stanju kome, plitkog i ubrzanog disanja, dovodi služba hitne pomoći u pratnji sina. Sin navodi kako je u poslednjih 12 sati pacijentkinja postala konfuzna, malaksala, nestabilna pri hodu, sa učestalim mučninama i povraćanjem, kao i zamagljenjem vida do potpune obnevidelosti. U neurološkom nalazu, kod pacijentkinje se verifikuje stanje kome, sa insuficijencijom disanja, dilatiranim nereaktivnim zenicama, ali očuvanim refleksima moždanog stabla, simetričnom blagom fleksijom ekstremiteta na bolnu stimulaciju i bilateralno pozitivnim znakom Babinskog. Uzete analize krvi isključuju hipoglikemiju, kao i izrazitu anemiju, ali gasne analize arterijske krvi jasno ukazuju na postojanje izrazite metaboličke acidoze (niske vrednosti ph krvi i bikarbonata) kao i prisustvo elemenata posledične respiratorne disfunkcije (izražena hipoksija sa hiposaturacijom i retencijom ugljen-dioksida), sa urednim elektrolitnim statusom. Urađen rendgenski snimak pluća je opisan kao uredan, a na snimku endokranijuma kompjuterizovanom tomografijom je verifikovan difuzno izraženi edem moždanog parenhima. Zbog izrazitog alkoholnog halitusa sina, naknadno se dobijaju informacije da je sa majkom često konzumirao veće količine alkohola, da je tokom prethodnog dana majka pila isključivo rakiju proizvedenu od strane komšije, dok je sin pored pomenute rakije konzumirao i kupovnu votku. Zbog ovakvih podataka, krv majke, ali i sina, poslata je na toksikološku analizu, čime je potvrđeno postojanje visoke koncentracije metil-alkohola kod majke, a visoke koncentracije metil-, ali i etilalkohola kod sina. Kod pacijentkinje je započeta terapija etil-alkoholom, kao antidotom metil-alkoholu prvog izbora, dok je kod sina nastavljeno sa višenedeljnom terapijom manjim dozama etil-alkohola uz praćenje postepene redukcije koncentracije metanola u krvi. Kokain Kokainskoj intoksikaciji prethodi euforičnost, povećana motorna aktivnost, svrab, tahikardija, paranoidne epizode, halucinacije, tremor, konvulzije, povišena telesna temperatura, hipertenzija, zbog vazokonstrikcije mogu nastati akutni moždani udar i multiorganska disfunkcija i na kraju koma, respiratorna insuficijencija, prestanak srčane radnje (Gorelick i sar, 2004; Treweek i Janda, 2012). Epileptički napadi Kod epileptičkih napada može doći do promene stanja svesti od inaktivnosti do kome. Generalizovani toničko klonički (GTK) napadi dovode do prolaznog dubokog komatoznog stanja, dok kod parcijalnih kompleksnih (KP) napada primarno dolazi do prolaznog poremećaja stanja svesti, slično minimalno očuvanom stanju svesti (MCS). Rezultati najnovijih studija funkcionalnog neuroimidžinga ukazuju da su iste anatonske mreže uključene i isti regioni mozga (frontoparijetalni asocijativni korteks, retikularna formacija) disfunkcionalni kod bolesnika u komi, PSV, MCS ali i kod epileptičkih napada. Pokazano je da kod KP napada postoji manji stepen disfunkcije frontoparijetalnog korteksa, kao i mogućnost epileptičkog pražnjenja u nedominantnoj hemisferi, što može objasniti manji stepen poremećaja stanja svesti (Blumenfeld, 2011). Bolesnici sa nekonvulzivnim epileptičkim statusom se mogu pogrešno dijagnostikovati kao MCS ili koma. Neophodnost EEG snimanja i verifikacija periodičnih lateralizovanih, regionalnih ili generalizovanih epileptiformnih pražnjenja omogućava distinkciju ovih stanja (Bauer i Trinka, 2010). KLASIFIKACIJA Na osnovu kliničkih karakteristika, toka bolesti i prognoze bolesnika, koma se može podeliti na: Minimalno očuvano stanje svesti (MCS) Definiše se kao težak poremećaj svesti kod kojeg postoji minimalno, ali ne i stalno prisutno stanje reaktivnosti. Dijagnoza MCS je primarno klinička, i postavlja se ako se kod bolesnika primeti izvršavanje prostih naloga

61 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC (treptaj, pokret prsta), mimično ili verbalno odgovaranje sa da/ne, svrsishodna verbalizacija i reaktivnost na adekvatno okruženje ili stimulus (osmeh ili plač na emotivni stimulus, usmeravanje pogleda, ciljani pokret rukom). Funkcionalnim neuroimidžingom je pokazana redukcija globalnog metabolizma za oko 20 40% kod bolesnika sa MCS. Pojačana aktivnost u srednjem parijetalnom korteksu i zadnjem cingulatnom korteksu tokom svrsishodne radnje, auditivnom, temporalnom i prefrontalnom korteksu kod auditivne stimulacije, sekundarnom senzornom korteksu, zadnjem parijetalnom korteksu, premotornom korteksu i gornjem temporalnom korteksu kod bolne stimulacije, su u studijama funkcionalnog neuroimidžinga prisutne kod MCS, ali ne i kod perzistirajućeg vegetativnog stanja (Slika 1) (Giacino i sar, 2002). pontina mijelinoliza, infekcija, multipla skleroza) moždanog stabla, bez oštećenja kore mozga, zbog čega se naziva i cerebromedulospinalna diskonekcija ili prednji pontini sindrom. Zbog kliničke slike nekada se koristi i termin pseudokoma, pošto dominira kvadriplegija i nemogućnost govora, uz potpuno očuvanu budnost i svesnost, pokrete očnih jabučica, ređe pokrete mimične muskulature i proprioceptivni senzibilitet tela. (Bruno i sar, 2009). Moždana smrt Moždana smrt predstavlja ireverzibilno stanje, nastalo trajnim oštećenjem neurona mozga. Manifestuje se potpunim prestankom funkcije mozga u celini (kako moždanog stabla, tako i kore mozga). Primarno se kliničkim neurološkim pregledom verifikuje najdublji stadijum kome (GCS=3), bez reakcije na spoljne stimuluse, uz nemogućnost samostalnog disanja (potvrđeno apnea testom) i sa ugašenim refleksima moždanog stabla. U većini zemalja sveta, neophodna je i dopunska potvrda kliničke dijagnoze EEG snimanjem, transkranijalnim doplerom, evociranim potencijalima (SEP, BAEP) ili angiografijom (Slika 2). Pre postavljanja dijagnoze moždane smrti neophodno je isključiti intoksikaciju ili hipotermiju, koje mogu imitirati kliničku sliku moždane smrti (Wijdicks i sar, 2010). Slika 1 PET studija bolnog stimulusa kod različitog stanja svesti Perzistirajuće vegetativno stanje (PVS) Predstavlja poremećaj stanja svesti kod bolesnika sa teškim oštećenjem mozga, koji su izašli iz stanja kome, jer postoje elementi budnosti, kao i ritam budnosti i spavanja, ali ne i elementi svesnosti. Bolesnici ne reaguju na spoljne stimuluse, ali su u stanju da gutaju, stežu zube, prave grimase i pokreću oči (retko usmeravaju pogled), ali bez elemenata svrsishodnosti samih pokreta i bez reakcije na nalog. Posle četiri nedelje održavanja stanja, kod bolesnika se redefiniše dijagnoza u permanentno vegetativno stanje (Bekinschtein i sar, 2009). Locked-in sindrom (LIS) Nastaje kao posledica oštećenja (akutni ishemijski moždani udar, trauma, centralna Slika 2 EEG i angiografski nalaz kod moždane smrti DIJAGNOSTIČKE PROCEDURE Brzo razjašnjenje etiologije je od presudnog značaja u prognozi većine bolesnika u komi. Klinički pregled bolesnika se bazira na brzoj detekciji eventualnih povreda glave i tela, pronalaženju mesta povređivanja, ali i promena na koži koje bi mogle ukazivati na postojanje hroničnog ili akutnog oštećenja unutrašnjih organa bolesnika. Neurološki pregled bolesnika u komi omogućava primarnu orijentaciju o stepenu oštećenja, kao i, eventualno, o lokalizaciji same lezije. Za procenu stanja svesti koristi se Glazgov Koma Skala Glasgow Coma Scale (GCS) (Tabela 1), kojom se pro- 61

62 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis cenjuje najbolji motorni i govorni odgovor, kao i mogućnost otvaranja očiju bolesnika. Otvaranje očiju Spontano 4 Po nalogu 3 Na bol 2 Nema odgovora 1 Motorne reakcije Izvršava nalog 6 Izvršava ciljanu radnju 5 Pokret povlačenja 4 Fleksija 3 Ekstenzija 2 Bez odgovora 1 Govorne funkcije Spontani govor 5 Konfuzan govor 4 Nerazumljive reči 3 Nerazumljivi glasovi 2 Nemogućnost govora 1 Tabela 1 EEG i angiografski nalaz kod moždane smrti Skala je lako primenljiva i veoma je pogodna za praćenje stanja bolesnika u nekom datom vremenu. GKS dobro određuje nivo svesti, ali nedovoljno dobro dubinu kome, značaj moždanog trpljenja i posebno intenzitet aksijalnog trpljenja (trpljenja osovine: diencefalon moždano stablo). Za sve bolesnike sa zbirom manjim od osam se kaže da su u stanju kome. Merenje koncentracije glukoze u krvi tj. glikemije predstavlja prvu laboratorijsku analizu koja se mora sprovesti kod svakog bolesnika u komi još u prehospitalnim uslovima. Arterijske gasne analize krvi se takođe mogu sprovesti u prehospitalnim uslovima i mogu veoma brzo dati važne informacije u cilju razlikovanja metaboličke od respiratorne acidoze/alkaloze, kao i eventualnog elektrolitnog disbalansa. U bolničkim uslovima je neophodno sprovesti kompletnu biohemijsku analizu krvi radi detekcije endogenog uzroka metaboličke intoksikacije. Toksikološke analize krvi i urina su najvažnije kod bolesnika u komi nerazjašnjene etiologije, a radi definisanja vrste spoljnog toksina i brze upotrebe adekvatnog antidota, ali nisu dostupne u svakoj medicinskoj ustanovi Neuroradiološko ispitivanje (kompjuterizovana tomografija ili magnetna rezonanca) omogućava verifikaciju makroskopski vidljivog uzroka kome 62 u vidu hemoragije/hematoma, ranih znaka masivnog ishemijskog moždanog udara ili traume mozga, kao i praćenje intrakranijalnog edema. Standardni EEG može ukazati na postojanje izmenjene osnovne aktivnosti (difuzno usporenje kod intoksikacijom izazvanih encefalopatija, regionalno usporenje kod cerebrovaskularnih bolesti i ekspanzivnih promena, izoelektrična aktivnost kod moždane smrti) ili postojanje i regionalnu lokalizaciju epileptiformnih grafoelemenata (nekonvulzivni status), ali nije u mogućnosti da napravi distinkciju između PSV i MCS. Kvantitativna elektroencefalografija (qeeg) procesuira dobijene informacije EEG snimanjem, definiše standardnim snimanjem nevidljive promene tj. puteve koji se mogu klasifikovati i samim tim iskoristiti za definisanje različitih oblika kome (Lehembre i sar, 2012). TERAPIJA Lečenje primarnog uzroka koji je doveo do kome predstavlja osnovni terapijski pristup. Međutim, dok uzrok kome još uvek nije poznat, preporučuje se primena tzv. koma koktela, koji se odnosi na kombinaciju tiamina (reguliše nutritivni deficit tj. nedostatak vitamina B1 usled alkoholizma), glukoze (korekcija hipoglikemije) i naloksona (suprotstavlja se efektima opijata). Neki kokteli sadrže i benzodiazepinski antagonist flumazenil, u cilju poništavanja sedativnog i drugih efekata benzodijazepina (Bartlett, 2004). Brza neurohirurška intervencija kod bolesnika sa epiduralnim hematomom, određenih formi subduralnih hematoma, kod SAH sa rupturisanom aneurizmom, kod cerebelarne ICH sa kompresijom na moždano stablo, predstavlja osnovu za sprečavanje progresije edema i posledične hernijacije mozga. Profilaksa hipertenzijom izazvanog ponovnog krvavljenja, hipovolemije i reaktivnog vazospazma (blokatori kalcijumskih kanala nimodipin) predstavlja osnovu lečenja pri pogoršanju stanja svesti bolesnika sa SAH do kome. Rano uvođenje antiedematozne terapije kod traumatskog edema, kao i primarno kod edema posle AMU, smanjuje mogućnost pojave uklještenja tj. hernijacije mozga. U terapiji ce-

63 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC rebralnog edema se najčešće koriste osmotski agensi (manitol ili hipertoni natrijum), hiperventilacija, anestetici (propofol i barbiturati), hipotermija i kortikosteroidi. Hiperventilacija indukuje cerebralnu vazokonstrikciju, čime se smanjuje cerebralni volumen krvi i intrakranijalni pritisak, sa ciljem održavanja hipokapnije (PCO mm Hg). Takođe, dekompresivna kraniotomija ima važnu ulogu u prevazilaženju edema i posledične hernijacije kod masivnih AMU, primarno zadnje lobanjske jame, ali i ACI, proksimalnog dela ACM (Jauch i sar, 2013). Kod sumnje na intoksikaciju, neophodno je, već u prehospitalnim uslovima, obezbediti stabilizaciju vitalnih parametara, a potom i primenu specifičnih antidota. Već pomenuta hipertona glukoza i tiamin se smatraju primarnim koma koktelom kod svih formi intoksikacija, uz moguću primenu opijatnog antagoniste naloksona kod intoksikacije opijatima (opijum, heroin, morfin, kodein, metadon), kao i blokatora benzodijazepinskih receptora flumazenila, kod sumnje na intoksikaciju benzodijazepinima (bez efekta kod intoksikacije barbituratima ili drugim anesteticima) (Bartlett, 2004). Ipak, važno je napomenuti da su po pitanju koma koktela mišljenja podeljena. Naime, postoje rezultati koji ukazuju da primena hipertone glukoze kod bolesnika sa moždanom ishemijom (usled moždanog udara ili zastoja srčane radnje) u toku ili nakon perioda ishemije može dovesti do značajnijeg neurološkog oštećenja nego što je ono kod bolesnika koji su primili samo fiziološki rastvor. Pored toga, ne savetuje se ni primena naloksona, osim u slučajevima kada nešto iz okruženja jasno ne ukazuje na predoziranje narkoticima, zbog čitavog niza propratnih efekata (razdražljivost, tahikardija, preznojavanje, dijareja, curenje iz nosa) koji za bolesnika mogu biti veoma neprijatni. Što se tiče primene tiamina, argumenti koji govore protiv njegove primene jesu retka pojava Vernikeove encefalopatije, kao i još ređa pojava kome kod ovih bolesnika, ali i slučajevi kod kojih je usled primene hipertone glukoze pre primene tiamina došlo do intenziviranja simptomatologije encefalopatije. Najveća diskusija se vodi oko primene flumazenila, za koji neki autori smatraju da ni u kom slučaju ne treba biti deo koma koktela, jer je opasan kako za benzodijazepinske zavisnike, tako i zbog činjenice da je kontraindikovan kod predoziranja primenom većeg broja supstanci, što je najčešće slučaj (Bledsoe i sar, 2001). Do sada je korišćeno i više kokainskih antidota (cabergoline, reserpine, sertraline, tiagabine, disulfiram i selegilin) koji u svojoj osnovi blokiraju presinaptički dopaminski transport (Gorelick i sar, 2004). Imunofarmakoterapija, odnosno primena antikokainske pasivne vakcine sa već stvorenim humanim monoklonskim antitelima, koja 10 puta više vezuju kokain, predstavlja najefikasniju terapiju intoksikacije kokainom, jer nakon aplikacije u najkraćem roku ostvaruje reverzibilni efekat (Treweek i sar, 2012). Kod intoksikacije metanolom, upotreba antidota etanola ili fomepizola dovodi do kompetitive inhibicije alkoholne dehidriogenaze, pa se metanol izlučuje urinom u nepromenjenom stanju. Korisna je i primena hipotermije, koja dovodi do usporavanja metabolizma, štedi energetske rezerve, usporava ulazak Ca++ u ćeliju, smanjuje proizvodnju slobodnih radikala, inhibira produkciju citokina i inflamaciju, smanjuje efekat ekscitatornih aminokiselina i smanjuje unutarćelijsku acidozu, što doprinosi smanjenju nastanka edema. Brojni dokazi govore u prilog činjenici da hipotermija ima jasan neuroprotektivni efekat kod hipoksičnih stanja nakon prestanka srčane radnje. Takođe, postoje i opisani slučajevi protektivnog efekta u toku neurohirurških intervencija kod bolesnika sa rupturom aneurizmi, kao i redukcije edema kod AMU velikih krvnih sudova (ACI, ACM), a i u lečenju produženog konvulzivnog epileptičkog statusa (Nolan i sar, 2008). PROGNOZA GCS nije uvek u direktnoj korelaciji sa prognozom bolesnika, kao što je slučaj kod bolesnika sa endoili egzogenom intoksikacijom, dok je kod organskih lezija, pre svega kod kome izazvane traumom, direktna korelacija prisutna. Godište pacijenta, GCS i broj verifikovanih lezija mozga neuroradiološkim MRI snimanjem, predstavljaju značajan prognostički faktor kada je u pitanju dužina trajanja kome kod bolesnika sa difuznom aksonalnom lezijom (Zheng i sar, 2006). Aplikacija ICP (intrakranijalni monitor pritiska) je u direktnoj korelaciji sa boljom prognozom, bržim oporavkom i smanjenim stepenom mortaliteta kod bolesnika u komi nakon kraniocerebralnih 63

64 DEC Stručni, informativni, komercijalni časopis povreda, jer omogućava stalno praćenje intrakranijalnog pritiska i adekvatno doziranje antiedematozne terapije (Huang i sar, 2013). Aplikacija ICP kod bolesnika sa ICH, sa GKS ispod 8, kliničkim znacima transtentorijalne hernijacije, znacima intraventrikularne hemoragije i hidrocefalusa, omogućava praćenje cerebralne autoregulacije (održavanje cerebralnog perfuzionog pritiska mmhg) i ukazuje na eventualnu potrebu za ventrikularnom drenažom (Morgenstern i sar, 2010). Pacijenti sa MCS su pokazali neposredno poboljšanje nakon transkranijalne direktne kratkotrajne stimulacije (tdcs), dok bolesnici kod kojih je tdcs ponovo sprovedena posle tri meseca, pokazuju dodatni oporavak stanja svesti. Pokazano je poboljšanje stanja svesti kod pacijenata sa MCS u trajanju dužem od godinu dana posle ponovljenih tdcs, dok je kod bolesnika sa PVS, tdcs ostvarila samo minimalni efekat u pogledu poboljšanja stanja svesti (Angelakis i sar, 2013). Intenzivna fizikalna, psihološka i logopedska rehabi-litacija može omogućiti da posle 8 nedelja pacijenti sa PSV pređu u stanje MCS, sa daljom tendencijom postepenog oporavka do delimične samostalne funkcionalnosti. Pokazano je da bolesnici u komi nakon traumatskog oštećenja mozga imaju bolju prognozu posle rehabilitacije u odnosu na bolesnike sa komom druge etiologije (Katz i sar, 2009). Reference 1. Angelakis E, Liouta E, Andreadis N, Korfias S, Ktonas P, Stranjalis G, Sakas DE. Transcranial direct current stimulation (tdcs) effects in disorders of consciousness. Arch Phys Med Rehabil 2013; doi: /j.apmr Epub ahead of print. 2. Arfanakisa K, Haughtonb VM, Carewc JD, Rogersa BP, Dempseyd RJ, Meyeranda ME. Diffusion Tensor MR Imaging in Diffuse Axonal Injury. AJNR 2002; 23: Bajaj JS, Wade JB, Sanyal AJ. Spectrum of neurocognitive impairment in cirrhosis: Implications for the assessment of hepatic encephalopathy. Hepatology 2009; 50(6): Ball SG. Hyponatremia. Journal of the Royal College of Physicians of Edinburgh 2010; 40: Bartlett D. The coma cocktail: indications, contraindications, adverse effects, proper dose, and proper route. J Emerg Nurs 2004; 30(6): Bauer G, Trinka E. Nonconvulsive status epilepticus and coma. Epilepsia 2010; 51(2): Bederson JB, Connolly S, Batjer HH, Dacey RG, Dion JE, Diringer MN, Duldner JE, Harbaugh RE, Patel AB, Rosenwasser RH. Guidelines for the Management of Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: A Statement for Healthcare Professionals From a Special Writing Group of the Stroke Council, American Heart Association. Stroke 2009; 40: Bekinschtein TA, Golombek DA, Simonetta SH, Coleman MR, Manes FF. Circadian rhythms in the vegetative state. Brain Inj 2009; 23: Bledsoe BE, Clayden D, Papa FJ. Prehospital Emergency Pharmacology, fifth edition. Brady/Pearson, Englewood Cliffs, N.J.: Blumenfeld H. Epilepsy and the consciousness system: transient vegetative state? Neurol Clin 2011; 29: Brent J. Fomepizole for ethylene glycol and methanol poisoning. N Engl J Med 2009; 360 (21): Bruno MA, Schnakers C, Damas F, et al. "Locked-in syndrome in children: report of five cases and review of the literature". Pediatr Neurol 2009; 41: Bruno MA, Laureys S, Demertzi A. Coma and disorders of consciousness. Handb Clin Neurol. 2013; 118: Buylaert WA. Coma induced by intoxication.. Acta Neurol Belg Dec; 100(4): Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB et al. "Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline". J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: De Deyn PP, Vanholder R, Eloot S, et al. Guanidino compounds as uremic (neuro)toxins. Semin Dial 2009; 22: Deguchi T, Isozaki K, Yousuke K, Terasaki T, Otagiri M. Involvement of organic anion transporters in the efflux of uremic toxins across the blood-brain barrier. J Neurochem 2006; 96: Donkin JJ and Vink R. Mechanisms of cerebral edema in traumatic brain injury: therapeutic developments. Current Opinion in Neurology 2010; 23: English WA, Giffin NJ, Nolan JP. Myoclonus after cardiac arrest: pitfalls in diagnosis. Anaesthesia. 2009; 64: Forsberg S, Höjer J, Enander C, Ludwigs U. Coma and impaired consciousness in the emergency room: characteristics of poisoning versus other causes. Emerg Med J. 2009; 26(2): Giacino JT, Ashwal S, Childs N, Cranford R, Jennett B, Katz DI, et al. The minimally conscious state: definition and diagnostic criteria. Neurology 2002; 58: Gorelick DA, Gardner EL, Xi ZX. Agents in development for the management of cocaine abuse. Drugs 2004; 64(14): Hernán Martínez J, Torres O, Mangual MM, Palermo C, Figueroa C, Santiago M, Miranda Mde L, González E. Hashimoto's encephalopathy: an underdiagnosed clinical entity. Bol Asoc Med P R 2013; 105(1): Huang BY, Castillo M. Hypoxic-ischemic brain injury: imaging findings from birth to adulthood. Radiographics 2008; 28: Huang QB, Zhang Y, Su YH, Zhang ZL, Wang GH, Li XG. Prognostic correlation of intracranial pressure monitoring in patients with severe craniocerebral injury. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2013; 93(23): Irwin RS, Rippe JM. Irwin and Rippe's intensive care medicin. Lippincott Williams & Wilkins, 2008; Jauch EC, Saver JL, Adams HP, Bruno A, Connors JJ, Demaerschalk BM, Khatri P, McMullan PW, Qureshi AI, Rosenfield K, Scott PA, Summers DR, Wang DZ, Wintermark M, Yonas H. on behalf of the American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular Nursing, Council on Peripheral Vascular Disease, and Council on Clinical Cardiology. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2013; 44: Katz DI, Polyak M, Coughlan D, Nichols M, Roche A. Natural history of recovery from brain injury after prolonged disorders of consciousness: outcome of patients admitted to inpatient rehabilitation with 1-4 year follow-up. Prog Brain Res 2009; 177: Kitabchi AE, Umpierrez GE, Miles JM, Fisher JN. Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes. Diabetes Care 2009; 32: Kiyatkin EA and Sharma HS. Acute Methamphetamine Intoxication: Brain Hyperthermia, Blood-Brain Barrier and Brain Edema. Int Rev Neurobiol 2009; 88: Lacerda G, Krummel T, Hirsch E. Neurologic presentations of renal diseases. Neurol Clin 2010; 28(1): Lehembre R, Gosseries O, Lugo Z, Jedidi Z, Chatelle C, Sadzot B, Laureys S, Noirhomme Q. Electrophysiological investigations of brain function in coma, vegetative and minimally conscious patients Arch Ital Biol 2012; 150: Liu F, McCullough LD. Inflammatory responses in hypoxic ischemic encephalopathy. Acta Pharmacol Sin 2013; 34: Mijnhout GS, Scheltens P, Diamant M, Biessels GJ, Wessels AM, Simsek S, Snoek FJ, Heine RJ. Diabetic encephalopathy: A concept in need of a definition. Diabetologia 2006; 49(6): Mocellin R, Walterfang M, Velakoulis D. Hashimoto's encephalopathy: epidemiology, pathogenesis and management. CNS Drugs 2007; 21(10): Morgenstern LB, Hemphill JC III, Anderson C, Becker K, Broderick JP, Connolly ES, Greenberg SM, Huang JN, Macdonald RL, Messé SR, Mitchell PH, Selim M and Tamargo RJ. Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2010; 41: Mullen KD, Prakash RK. New perspectives in hepatic encephalopathy. Clin Liver Dis. 2012; 16(1): Nolan JP, Neumar RW, Adrie C, Aibiki M, Berg RA, Böttiger BW, Callaway C, Clark RS, Geocadin RG, Jauch EC, Kern KB, Laurent I, Longstreth WT, Merchant RM, Morley P, Morrison LJ, Nadkarni V, Peberdy MA, Rivers EP, Rodriguez-Nunez A, Sellke FW, Spaulding C, Sunde K, Hoek TV. Post-cardiac arrest syndrome: epidemiology, pathophysiology, treatment, and prognostication: a scientific statement from the International Liaison Committee on Resuscitation; the American Heart Association Emergency Cardiovascular Care Committee; the Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; the Council on Cardiopulmonary, Perioperative, and Critical Care; the Council on Clinical Cardiology; the Council on Stroke. Resuscitation 2008; 79: Rama Rao KV, Norenberg MD. Glutamine in the Pathogenesis of Hepatic Encephalopathy: The Trojan Horse Hypothesis Revisited. Neurochem Res 2013; Epub ahead of print. 40. Sundaram V, Shaikh OS. Hepatic encephalopathy: pathophysiology and emerging therapies. Med Clin North Am 2009; 93(4): Seifter JL, Samuels MA. Uremic encephalopathy and other brain disorders associated with renal failure. Semin Neurol 2011; 31(2): Singh AK, Jiang Y, Gupta S, Benlhabib E. Effects of chronic ethanol drinking on the blood brain barrier and ensuing neuronal toxicity in alcohol-preferring rats subjected to intraperitoneal LPS injection. Alcohol 2007; 42(5): Ströhle A, Wolters M, Hahn A. Alcohol intake--a two-edged sword. Part 1: metabolism and pathogenic effects of alcohol. Med Monatsschr Pharm 2012; 35(8): Treweek JB, Janda KD. An antidote for acute cocaine toxicity. Mol Pharm 2012; 9(4): Wijdicks FM, Hijdra A, Young GD, Bassetti CL, Wiebe S. Practice Parameter: Prediction of outcome in comatose survivors after cardiopulmonary resuscitation (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2006;67; Wijdicks FM, Panayiotis NV, Gronseth GS, Greer DM. Evidence-based guideline update: Determining brain death in adults. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2010; 23: Zheng WB, Liu GR, Kong KM, Wu RH.. Coma duration prediction in diffuse axonal injury: analyses of apparent diffusion coefficient and clinical prognostic factors. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc 2006; 1:

65 Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC NAJAVA TREĆA EVROPSKA ZIMSKA ŠKOLA ZA MLADE NEUROLOGE Datum: godine Mesto održavanja: Beograd, Srbija NAJAVA PRVI SRPSKI SIMPOZIJUM O NEUROPATIJAMA Datum: godine Mesto održavanja: Beograd, Srbija Opis kursa Zimska škola je kurs organizovan od strane Društva za nevoljne pokrete (Movement Disorders Society) kao odgovor na veliko interesovanje i uspeh letnjih škola. Mladi neurolozi koji su zainteresovani za nevoljne pokrete kao i oni koji već imaju izvesno iskustvo u ovoj oblasti imaće priliku da uče od vodećih specijalista za nevoljne pokrete iz cele Evrope. Prvog dana će u fokusu biti osnovi parkinsonizma. Nakon uvodnih predavanja, polaznici će biti podeljeni u manje grupe i imaće priliku da, zajedno sa vodećim ekspertima, pregledaju pacijente. Drugog dana će glavna tema biti hiperkinetski nevoljni pokreti i polaznici će, pored pregledanja pacijenata, prikazati svoje zanimljive slučajeve i prodiskutovati ih sa kolegama. Trećeg dana, učesnici će se baviti kompleksnim poremećajima pokreta, kao što su poremećaji hoda, sekundarni i psihogeni nevoljni pokreti. Ko su polaznici kursa? Kurs se preporučuje specijalizantima zainteresovanima za oblast nevoljnih pokreta, kao i mladim neurolozima (do 40 godina starosti) koji se još uvek nisu odlučili za određenu oblast neurologije. Rok za prijavu detaljni podaci o načinu prijave na sajtu: school/2014/

MANAGEMENT IN CIVIL ENGINEERING AND ITS DEVELOPING TENDS UDC 69.01:625.7718(045) Milorad Zlatanović

MANAGEMENT IN CIVIL ENGINEERING AND ITS DEVELOPING TENDS UDC 69.01:625.7718(045) Milorad Zlatanović UNIVERSITY OF NIŠ The scientific journal FACTA UNIVERSITATIS Series: Architecture and Civil Engineering Vol.1, N o 5, 1998 pp. 637-644 Editors of series: Dragan Veličković, Dušan Ilić, e-mail: facta@ni.ac.yu

More information

Uputstva za HTC. Sadržaj : 1. HTC HD2 2. 2. HTC Snap 4. 3. HTC Smart 6. 4. HTC Legend 8. 5. HTC Desire 9. 6. HTC Magic 10

Uputstva za HTC. Sadržaj : 1. HTC HD2 2. 2. HTC Snap 4. 3. HTC Smart 6. 4. HTC Legend 8. 5. HTC Desire 9. 6. HTC Magic 10 Sadržaj : 1. HTC HD2 2 2. HTC Snap 4 3. HTC Smart 6 4. HTC Legend 8 5. HTC Desire 9 6. HTC Magic 10 1 HTC HD2 1. Start 2. Settings 3. Connections 4. Connections 5. U okviru My ISP izabrati Add a new modem

More information

Postojeći Mail Account u Outlook Expressu (podešavanje promjena):

Postojeći Mail Account u Outlook Expressu (podešavanje promjena): Outlook Express 5 Postojeći Mail Account u Outlook Expressu (podešavanje promjena): Microsoft Outlook Express je dio Microsoft Internet Explorer. izaberite: Ako Outlook, kada dva puta pritisnete na gornju

More information

Podešavanje e-mail klijenata

Podešavanje e-mail klijenata Podešavanje e-mail klijenata - Mozilla Thunderbird - Microsoft Outlook U daljem tekstu nalaze se detaljna uputstva kako podesiti nekoliko najčešće korišćenih Email programa za domenske email naloge. Pre

More information

Comment on the Critique of the paper ERP and Management Accounting Changes of Industrial Enterprises in Serbia *

Comment on the Critique of the paper ERP and Management Accounting Changes of Industrial Enterprises in Serbia * Comment on the Critique of the paper ERP and Management Accounting Changes of Industrial Enterprises in Serbia * UDK 001.83 Slobodan Malinić, University of Kragujevac,Faculty of Economics, Kragujevac Mirjana

More information

Cerebral edema in drug addicts

Cerebral edema in drug addicts Strana 554 VOJNOSANITETSKI PREGLED Vojnosanit Pregl 2014; 71(6): 554 558. ORIGINAL ARTICLE UDC: 616.89-008.441.3:616.831-005.98 DOI: 10.2298/VSP1406554D Cerebral edema in drug addicts Edem mozga kod zavisnika

More information

The effectiveness of physical education of the Military Academy cadets during a 4-year study

The effectiveness of physical education of the Military Academy cadets during a 4-year study Strana 16 VOJNOSANITETSKI PREGLED Vojnosanit Pregl 2013; 70(1): 16 20. ORIGINAL ARTICLE UDC: 355.23:[613.71/.73:796.015 DOI: 10.2298/VSP1301016M The effectiveness of physical education of the Military

More information

Effect of Child's Cerebral Palsy on the Mother: a Case Control Study in Ahvaz, Iran

Effect of Child's Cerebral Palsy on the Mother: a Case Control Study in Ahvaz, Iran ACTA FACULTATIS MEDICAE NAISSENSIS DOI: 10.2478/afmnai-2014-0008 UDC: 304.3-055.26:616.831-009.11-053.2 Scientific Journal of the Faculty of Medicine in Niš 2014;31(1):75-79 Original article Effect of

More information

Uputstvo za povezivanje na IPv6 mrežu

Uputstvo za povezivanje na IPv6 mrežu Uputstvo za povezivanje na IPv6 mrežu Počevši od 6. juna 2012. godine, veliki javni servisi će biti dostupni širom sveta kako putem IPv4 tako i putem IPv6 adrese. Bitno je na vreme se priključiti novom

More information

THE SOURCES OF DANGERS AND THE CHARACTER OF INJURIES AT WORK IN THE GARMENT INDUSTRY UDC 331.45:677. Cvetko Z. Trajković, Dragan M.

THE SOURCES OF DANGERS AND THE CHARACTER OF INJURIES AT WORK IN THE GARMENT INDUSTRY UDC 331.45:677. Cvetko Z. Trajković, Dragan M. UNIVERSITY OF NIŠ The scientific journal FACTA UNIVERSITATIS Series: Working and Living Environmental Protection Vol. 1, No 4, 1999, pp. 107-113 Editor of series: Ljiljana Rašković, e-mail: ral@junis.ni.ac.yu

More information

INFLUENCE OF BIOLOGICAL, PSYCHO-SOCIAL AND ORGANISATIONAL WORK FACTORS ON OCCUPATIONAL SAFETY MOTIVATION UDC 331.45.

INFLUENCE OF BIOLOGICAL, PSYCHO-SOCIAL AND ORGANISATIONAL WORK FACTORS ON OCCUPATIONAL SAFETY MOTIVATION UDC 331.45. FACTA UNIVERSITATIS Series: Economics and Organization Vol. 7, N o 2, 2010, pp. 235-243 INFLUENCE OF BIOLOGICAL, PSYCHO-SOCIAL AND ORGANISATIONAL WORK FACTORS ON OCCUPATIONAL SAFETY MOTIVATION UDC 331.45

More information

BUSINESS RESULTS CHANGE UNDER EFFECTS OF FARM SIZE AND DEGREE OF PRODUCTION SPECIALIZATION. Lj. Bastajić 1

BUSINESS RESULTS CHANGE UNDER EFFECTS OF FARM SIZE AND DEGREE OF PRODUCTION SPECIALIZATION. Lj. Bastajić 1 Journal of Agricultural Sciences Vol. 48, No 2, 2003 Pages 205-216 UDC: 631.11.1:330.113 Original scientific paper BUSINESS RESULTS CHANGE UNDER EFFECTS OF FARM SIZE AND DEGREE OF PRODUCTION SPECIALIZATION

More information

Postupak konfiguracije ADSL modema ZTE u Routed PPPoE modu Detaljni opis konfiguracije

Postupak konfiguracije ADSL modema ZTE u Routed PPPoE modu Detaljni opis konfiguracije Postupak konfiguracije ADSL modema ZTE u Routed PPPoE modu Detaljni opis konfiguracije 1. Podešavanje računara Nakon povezivanja modema svim potrebnim kablovima na računar, linija i napajanje, uključujemo

More information

RISK FACTORS FOR BILATERAL ANTERIOR CRUCIATE LIGAMENT INJURIES

RISK FACTORS FOR BILATERAL ANTERIOR CRUCIATE LIGAMENT INJURIES 192 Ristić V, et al. Bilateral anterior cruciate ligament injuries General Hospital Subotica, Department of Orthopedics and Traumatology 1 Profesisional article Elementary and High School Milan Petrović,

More information

Measures for Improving the Quality of Health Care

Measures for Improving the Quality of Health Care ACTA FACULTATIS MEDICAE NAISSENSIS DOI: 10.2478/v10283-012-0008-4 UDC: 614.2 Scientific Journal of the Faculty of Medicine in Niš 2012;29(2):53-58 Review article Measures for Improving the Quality of Health

More information

ADVANTAGES AND LIMITATIONS OF THE DISCOUNTED CASH FLOW TO FIRM VALUATION

ADVANTAGES AND LIMITATIONS OF THE DISCOUNTED CASH FLOW TO FIRM VALUATION Pregledni rad Škola biznisa Broj 1/2013 UDC 005.52:330.133.1 ADVANTAGES AND LIMITATIONS OF THE DISCOUNTED CASH FLOW TO FIRM VALUATION Sanja Vlaović Begović *, Higher School of Professional Business Studies,

More information

Health Promotion and Health Education: Theory and Practice

Health Promotion and Health Education: Theory and Practice Bpoj 4 BOJHOCAHIfTETCKIf IlPErJIE.D: C-rpaHa455 UDC 364.444:[614:37 Health Promotion and Health Education: Theory and Practice Bojana Beric", Andelka Dzeletevle! Steinhardt School of Education, *Department

More information

QUALITY MANAGEMENT OF HOTEL INFORMATION SYSTEM UPRAVLJANJE KVALITETOM HOTELSKOG INFORMACIJSKOG SUSTAVA

QUALITY MANAGEMENT OF HOTEL INFORMATION SYSTEM UPRAVLJANJE KVALITETOM HOTELSKOG INFORMACIJSKOG SUSTAVA 286 INFO-1035 UDK: 64.024: 519.68:007 Primljeno / Received: 2008-03-18 Preliminary Communication / Prethodno priopćenje UPRAVLJANJE KVALITETOM HOTELSKOG INFORMACIJSKOG SUSTAVA Faculty of Tourism and Hospitality

More information

DISCRETE MATHEMATICS AND ITS APPLICATIONS IN NETWORK ANALYSIS DISKRETNA MATEMATIKA I NJENE PRIMJENE U MREŽNOJ ANALIZI

DISCRETE MATHEMATICS AND ITS APPLICATIONS IN NETWORK ANALYSIS DISKRETNA MATEMATIKA I NJENE PRIMJENE U MREŽNOJ ANALIZI DISCRETE MATHEMATICS AND ITS APPLICATIONS IN NETWORK ANALYSIS mr. sc. Anton Vrdoljak, prof. matematike Građevinski fakultet Sveučilišta u Mostaru Abstract: In this article we will give a small introduction

More information

LABORATORY MEDICINE IN CENTRAL AND EASTERN EUROPE: CAN WE CATCH UP?

LABORATORY MEDICINE IN CENTRAL AND EASTERN EUROPE: CAN WE CATCH UP? Jugoslov Med Biohem 2004; 23 (3) 299 UC 577,1; 61 ISSN 0354-3447 Jugoslov Med Biohem 23: 299 304, 2004 Stru~ni rad Professional paper LABORATORY MEDICINE IN CENTRAL AND EASTERN EUROPE: CAN WE CATCH UP?

More information

Slika 2. Other. Hardware

Slika 2. Other. Hardware Žiro račun: 2484008-1100164754 (RBA) Matični broj: 3703142 HR - 10000 Zagreb Savica Šanci 127 T +385 (0)1 2352 200 F +385 (0)1 2352 299 HR - 35000 Slavonski Brod Gajeva 32 T +385 (0)35 447 665 F +385 (0)35

More information

AGE AND EDUCATION AS DETERMINANTS OF ENTREPRENEURSHIP UDC 005.961:005.914.3. Suzana Stefanović, Danijela Stošić

AGE AND EDUCATION AS DETERMINANTS OF ENTREPRENEURSHIP UDC 005.961:005.914.3. Suzana Stefanović, Danijela Stošić FACTA UNIVERSITATIS Series: Economics and Organization Vol. 9, N o 3, 2012, pp. 327-339 Review paper AGE AND EDUCATION AS DETERMINANTS OF ENTREPRENEURSHIP UDC 005.961:005.914.3 Suzana Stefanović, Danijela

More information

VULNERABILITY OF STRUCTURES FROM THE ASPECT OF SEISMIC SAFETY AND RISK IN ARCHITECTONIC DESIGNING UDC 699.841=111

VULNERABILITY OF STRUCTURES FROM THE ASPECT OF SEISMIC SAFETY AND RISK IN ARCHITECTONIC DESIGNING UDC 699.841=111 FACTA UNIVERSITATIS Series: Architecture and Civil Engineering Vol. 11, N o 1, 2013, pp. 89-96 DOI: 10.2298/FUACE1301089Z VULNERABILITY OF STRUCTURES FROM THE ASPECT OF SEISMIC SAFETY AND RISK IN ARCHITECTONIC

More information

EMPLOYEE TRAINING AND DEVELOPMENT AND THE LEARNING ORGANIZATION UDC 331.363. Jelena Vemić

EMPLOYEE TRAINING AND DEVELOPMENT AND THE LEARNING ORGANIZATION UDC 331.363. Jelena Vemić FACTA UNIVERSITATIS Series: Economics and Organization Vol. 4, N o 2, 2007, pp. 209-216 EMPLOYEE TRAINING AND DEVELOPMENT AND THE LEARNING ORGANIZATION UDC 331.363 Jelena Vemić Faculty for Service Business,

More information

Denial of Service. Denial of Service. A metaphor: Denial-of-Dinner Attack. Denial-of-Dinner Attack 2. Ozalp Babaoglu

Denial of Service. Denial of Service. A metaphor: Denial-of-Dinner Attack. Denial-of-Dinner Attack 2. Ozalp Babaoglu Denial of Service Denial of Service Ozalp Babaoglu Availability refers to the ability to use a desired information resource or service A Denial of Service attack is an attempt to make that information

More information

AIESEC stručne prakse. Stručne prakse IT

AIESEC stručne prakse. Stručne prakse IT AIESEC stručne prakse Međunarodna stručna praksa jedna je od mogućnosti koju pruža međunarodna studentska organizacija AIESEC. Praksa je namijenjena svim studentima, apsolventima te onima koji su stekli

More information

IMPLEMENTATION OF FACEBOOK IN FOREIGN LANGUAGE TEACHING IN HIGHER EDUCATION IMPLEMENTACIJA FACEBOOKA U NASTAVI STRANIH JEZIKA U VISOKOM OBRAZOVANJU

IMPLEMENTATION OF FACEBOOK IN FOREIGN LANGUAGE TEACHING IN HIGHER EDUCATION IMPLEMENTACIJA FACEBOOKA U NASTAVI STRANIH JEZIKA U VISOKOM OBRAZOVANJU Darija Kuharić, senior lecturer of German language Faculty of Agriculture Osijek HR-31000 Osijek, 1d P. Svačića Phone: +385 (0)31 554-940 Fax: +385 (0)31 554-800 E-mail address: dkuharic@pfos.hr Ljubica

More information

EU Beautiful Kosovo Programme Renovation of the School Yard 4 dëshmorët in Rahovec/Orahovac

EU Beautiful Kosovo Programme Renovation of the School Yard 4 dëshmorët in Rahovec/Orahovac EU Beautiful Kosovo Programme Renovation of the School Yard 4 dëshmorët in Rahovec/Orahovac The project Renovation of the School Yard 4 dëshmorët in the village Ratkoc/Ratkovac municipality of Rahovec/Orahovac,consists

More information

TYPICAL DIFFICULTIES WITH ENGLISH PREPOSITIONS FOR SERBIAN LEARNERS

TYPICAL DIFFICULTIES WITH ENGLISH PREPOSITIONS FOR SERBIAN LEARNERS Marija Đorđević UDK 811.111 36 Evropski univerzitet Farmaceutski fakultet Originalni naučni rad Novi Sad Primljen: 1. 2. 2013. marijad@nspoint.net Odobren: 30. 5. 2013. TYPICAL DIFFICULTIES WITH ENGLISH

More information

Lean Product Lifecycle Management Approach

Lean Product Lifecycle Management Approach International Journal of Industrial Engineering and Management (), Vol. 4 No 4, 2013, pp. 207-214 Available online at www.iim.ftn.uns.ac.rs/ijiem_journal.php ISSN 2217-2661 UDK:621:005.7 Lean Product Lifecycle

More information

Obsessive Compulsive Disorder and Treatment One Year Follow up Study

Obsessive Compulsive Disorder and Treatment One Year Follow up Study ACTA FACULTATIS MEDICAE NAISSENSIS UDC: 616.891.7:159.9 Scientific Journal of the Faculty of Medicine in Niš 2011;28(2):89-93 Original article Obsessive Compulsive Disorder and Treatment One Year Follow

More information

Diferencijalna dijagnoza elevacije ST segmenta

Diferencijalna dijagnoza elevacije ST segmenta Diferencijalna dijagnoza elevacije ST segmenta Prof Svetlana Apostolović Klinika za KVB Niš Medicinski fakultet Niš ST segment Ispisuje se tokom faze spore repolarizacije komora Normalan ST segment je

More information

Удружење реуматолога Србије Rheumatology Association of Serbia

Удружење реуматолога Србије Rheumatology Association of Serbia Удружење реуматолога Србије Rheumatology Association of Serbia Beograd, 12.10.2010. Poštovani, Čast nam je i veliko zadovoljstvo da Vas obavestimo da će se od 18. do 20. novembra 2010. godine u hotelu

More information

Softverska aplikacija za merenje stope prinosa na kapital sukcesivnim vrednovanjem preduzeća

Softverska aplikacija za merenje stope prinosa na kapital sukcesivnim vrednovanjem preduzeća Original Scientific Article udk: 004.42:657.372.12 330.143.12 Date of Receipt: March 13, 2015 Nebojša Mrđa University of Belgrade Faculty of Political Sciences APPLICATION SOFTWARE FOR MEASURING THE CAPITAL

More information

FINANCIAL EFFECTS OF INVENTORY MANAGEMENT IN TRADING COMPANIES - EOQ MODEL UDC 330.123.3:005

FINANCIAL EFFECTS OF INVENTORY MANAGEMENT IN TRADING COMPANIES - EOQ MODEL UDC 330.123.3:005 FACTA UNIVERSITATIS Series: Economics and Organization Vol. 9, N o 4, 2012, pp. 507-519 Review paper FINANCIAL EFFECTS OF INVENTORY MANAGEMENT IN TRADING COMPANIES - EOQ MODEL UDC 330.123.3:005 Nikola

More information

RFID TECHNOLOGY, PRIVACY AND SECURITY UDC 65.011.56

RFID TECHNOLOGY, PRIVACY AND SECURITY UDC 65.011.56 FACTA UNIVERSITATIS Series: Mechanical Engineering Vol. 8, N o 1, 2010, pp. 57-62 RFID TECHNOLOGY, PRIVACY AND SECURITY UDC 65.011.56 Stevan Stankovski 1, Gordana Ostojić 1, Milovan Lazarević 1, Božidar

More information

The Linux Small Business Server

The Linux Small Business Server The Linux Small Business Server Goran Šljivić Metalurški fakultet Sisak Aco Dmitrović Hrvatski geološki institut CUC 2011 Zentyal Gateway UTM Infrastructure management Office Unified Communications 2 Proizvođač

More information

LOCALIZATION AND INTERNATIONALIZATION OF DIGITAL LEARNING RESOURCES

LOCALIZATION AND INTERNATIONALIZATION OF DIGITAL LEARNING RESOURCES TEHNOLOGIJA, INFORMATIKA I OBRAZOVANJE ZA DRUŠTVO UČENJA I ZNANJA 6. MeĎunarodni Simpozijum, Tehnički fakultet Čačak, 3 5. jun 2011. TECHNO LO GY, INFO RM ATICS AND EDUCATION FOR LEARNING AND KNOWLEDGE

More information

Marina Kosti *, Snežana Jovanovi, Marina Tomovi *, Marija Popovi Milenkovi *, Slobodan M. Jankovi *

Marina Kosti *, Snežana Jovanovi, Marina Tomovi *, Marija Popovi Milenkovi *, Slobodan M. Jankovi * Strana 144 VOJNOSANITETSKI PREGLED Vojnosanit Pregl 2014; 71(2): 144 148. ORIGINAL ARTICLE UDC: 616.72-002.77-08:657.478 DOI: 10.2298/VSP1402144K Cost-effectiveness analysis of tocilizumab in combination

More information

DEVELOPMENT OF HUMAN RESOURCES AS STRATEGIC FACTORS OF THE COMPANIES' COMPETITIVE ADVANTAGE UDC 005.96. Jelena Vemić Đurković

DEVELOPMENT OF HUMAN RESOURCES AS STRATEGIC FACTORS OF THE COMPANIES' COMPETITIVE ADVANTAGE UDC 005.96. Jelena Vemić Đurković FACTA UNIVERSITATIS Series: Economics and Organization Vol. 6, N o 1, 2009, pp. 59-67 DEVELOPMENT OF HUMAN RESOURCES AS STRATEGIC FACTORS OF THE COMPANIES' COMPETITIVE ADVANTAGE UDC 005.96 Jelena Vemić

More information

E-LEARNING: PERCEPTIONS OF STUDENTS AT THE JOSIP JURAJ STROSSMAYER UNIVERSITY OF OSIJEK

E-LEARNING: PERCEPTIONS OF STUDENTS AT THE JOSIP JURAJ STROSSMAYER UNIVERSITY OF OSIJEK 94 INFO- 2019 Primljeno / Received: 2010-01-15 UDK : 681.327:371.8:37 Izvorni znanstveni rad / Original Scientific Paper E-LEARNING: PERCEPTIONS OF STUDENTS AT THE E-UČENJE: PERCEPCIJA STUDENATA SVEUČILIŠTA

More information

CIVIL ENGINEERING PROJECTS REALIZATION MANAGEMENT UDC 725.4(045)=20. Slobodan Mirković

CIVIL ENGINEERING PROJECTS REALIZATION MANAGEMENT UDC 725.4(045)=20. Slobodan Mirković FACTA UNIVERSITATIS Series: Architecture and Civil Engineering Vol. 4, N o 2, 2006, pp. 85-89 CIVIL ENGINEERING PROJECTS REALIZATION MANAGEMENT UDC 725.4(045)=20 Slobodan Mirković University of Niš, Faculty

More information

PAIN IN MULTIPLE SCLEROSIS PATIENTS BOL KOD OBOLJELIH OD MULTIPLE SKLEROZE

PAIN IN MULTIPLE SCLEROSIS PATIENTS BOL KOD OBOLJELIH OD MULTIPLE SKLEROZE ORIGINAL ARTICLE UDC: 616.83-4-9.7 PAIN IN MULTIPLE SCLEROSIS PATIENTS BOL KOD OBOLJELIH OD MULTIPLE SKLEROZE Sanja Grgić 1, Aleksandra Dominović- Kovačević 1, Zoran Vukojević 1, Duško Račić 1 Abstract:

More information

THE POSSIBILITY OF USING RECYCLED PAPER IN DIGITAL PRINTING

THE POSSIBILITY OF USING RECYCLED PAPER IN DIGITAL PRINTING THE POSSIBILITY OF USING RECYCLED PAPER IN DIGITAL PRINTING Ivana Jurič*, Dragoljub Novaković, Igor Karlović, Ivana Tomić Faculty of Technical Sciences, Department of Graphic Engineering and Design, University

More information

PHYSICAL ENVIRONMENT FACTORS AND THEIR IMPACT ON THE COGNITIVE PROCESS AND SOCIAL BEHAVIOR OF CHILDREN IN THE PRESCHOOL FACILITIES UDC 725.

PHYSICAL ENVIRONMENT FACTORS AND THEIR IMPACT ON THE COGNITIVE PROCESS AND SOCIAL BEHAVIOR OF CHILDREN IN THE PRESCHOOL FACILITIES UDC 725. FACTA UNIVERSITATIS Series: Architecture and Civil Engineering Vol. 4, N o 1, 2006, pp. 51-57 PHYSICAL ENVIRONMENT FACTORS AND THEIR IMPACT ON THE COGNITIVE PROCESS AND SOCIAL BEHAVIOR OF CHILDREN IN THE

More information

SUSTAINABILITY PERFORMANCE MANAGEMENT SYSTEM OF TOURISM ENTERPRISES UDC 502.131.1:338.48. Bojan Krstić, Sonja Jovanović, Vesna Janković Milić

SUSTAINABILITY PERFORMANCE MANAGEMENT SYSTEM OF TOURISM ENTERPRISES UDC 502.131.1:338.48. Bojan Krstić, Sonja Jovanović, Vesna Janković Milić FACTA UNIVERSITATIS Series: Economics and Organization Vol. 5, N o 2, 2008, pp. 123-131 SUSTAINABILITY PERFORMANCE MANAGEMENT SYSTEM OF TOURISM ENTERPRISES UDC 502.131.1:338.48 Bojan Krstić, Sonja Jovanović,

More information

Public Relations Influence on Croatian Media Is There a Difference Between the Opinions of Journalists and Public Relations Professionals?

Public Relations Influence on Croatian Media Is There a Difference Between the Opinions of Journalists and Public Relations Professionals? IZVORNI ZNANSTVENI RAD UDK: 316.77:659.4 Primljeno: veljača 2007. Public Relations Influence on Croatian Media Is There a Difference Between the Opinions of Journalists and Public Relations Professionals?

More information

MUTUAL DEPENDANCE OF MANAGEMENT AND QUALITY UDC 005.6. Ljubiša V. Cvetković

MUTUAL DEPENDANCE OF MANAGEMENT AND QUALITY UDC 005.6. Ljubiša V. Cvetković FACTA UNIVERSITATIS Series: Economics and Organization Vol. 1, N o 9, 2001, pp. 59-63 MUTUAL DEPENDANCE OF MANAGEMENT AND QUALITY UDC 005.6 Ljubiša V. Cvetković Faculty of Technology, University of Niš,

More information

Analysis of Life Insurance Premium in Regard to Net Income as an Influencing Factor the Case of the Republic of Serbia 5

Analysis of Life Insurance Premium in Regard to Net Income as an Influencing Factor the Case of the Republic of Serbia 5 Olja Munitlak Ivanović 1 Neda Raspopović 2 Petar Mitić 3 Slobodan Rakić 4 JEL: G22, G17, E37, C10 DOI: 10.5937/industrija41-4278 UDK: 368.91:339.13(497.11) Original Scientific Paper Analysis of Life Insurance

More information

ELABORATION OF KEY CONCEPTS RELATING TO COST AND PROFIT CALCULATION WITH PRACTICAL EXAMPLES UDC 657.474. Milan Lj. Stamatović, Milan B.

ELABORATION OF KEY CONCEPTS RELATING TO COST AND PROFIT CALCULATION WITH PRACTICAL EXAMPLES UDC 657.474. Milan Lj. Stamatović, Milan B. FACTA UNIVERSITATIS Series: Economics and Organization Vol. 6, N o 1, 2009, pp. 41-49 ELABORATION OF KEY CONCEPTS RELATING TO COST AND PROFIT CALCULATION WITH PRACTICAL EXAMPLES UDC 657.474 Milan Lj. Stamatović,

More information

Matematički časopisi u svetu i kod nas: sadašnjost i budućnost Prezentacija (slajdovi) http://pefmath.etf.rs. Milan Merkle emerkle@etf.

Matematički časopisi u svetu i kod nas: sadašnjost i budućnost Prezentacija (slajdovi) http://pefmath.etf.rs. Milan Merkle emerkle@etf. Matematički časopisi u svetu i kod nas: sadašnjost i budućnost Prezentacija (slajdovi) http://pefmath.etf.rs Milan Merkle emerkle@etf.rs Materijal je namenjen isključivo za ličnu upotrebu i može se bez

More information

SUCCESSFUL DOCTOR-PATIENT COMMUNICATION AND RAPPORT BUILDING AS THE KEY SKILLS OF MEDICAL PRACTICE

SUCCESSFUL DOCTOR-PATIENT COMMUNICATION AND RAPPORT BUILDING AS THE KEY SKILLS OF MEDICAL PRACTICE FACTA UNIVERSITATIS Series: Medicine and Biology Vol.15, No 2, 2008, pp. 74-79 UC 614.253 SUCCESSFUL DOCTOR-PATIENT COMMUNICATION AND RAPPORT BUILDING AS THE KEY SKILLS OF MEDICAL PRACTICE Nataša M. Bakić-Mirić

More information

PUBLIC ADMINISTRATION MAIN FACTOR IN SUCCESSFUL MANAGEMENT OF COASTAL AREA DEVELOPMENT IN REPUBLIC OF CROATIA

PUBLIC ADMINISTRATION MAIN FACTOR IN SUCCESSFUL MANAGEMENT OF COASTAL AREA DEVELOPMENT IN REPUBLIC OF CROATIA Interdisciplinary Description of Complex Systems 10(1), 16-27, 2012 PUBLIC ADMINISTRATION MAIN FACTOR IN SUCCESSFUL MANAGEMENT OF COASTAL AREA DEVELOPMENT IN REPUBLIC OF CROATIA Alen Jugović* 1 Faculty

More information

ULOGA LOGISTIKE U POBOLJŠANJU PERFORMANS MENADŽMENTA

ULOGA LOGISTIKE U POBOLJŠANJU PERFORMANS MENADŽMENTA 145 THE ROLE OF LOGISTICS IN PERFORMANCE MANAGEMENT ULOGA LOGISTIKE U POBOLJŠANJU PERFORMANS MENADŽMENTA MIMO DRAŠKOVIĆ, Scientific Associate at the Maritime Faculty in Kotor Abstract: Apart from the proven

More information

Naziv tvrtke Business name: Pravni oblik Legal form:.. Matični broj Tax number:.. Sjedište Address:

Naziv tvrtke Business name: Pravni oblik Legal form:.. Matični broj Tax number:.. Sjedište Address: R E P U B L I K A H R V A T S K A PRIMJERAK 1 MINISTARSTVO FINANCIJA-POREZNA UPRAVA - za podnositelja zahtjeva - THE REPUBLIC OF CROATIA COPY 1 MINISTRY OF FINANCE-TAX ADMINISTRATION - for the claimant

More information

Online Media Planning. Ivan Dimitrijević

Online Media Planning. Ivan Dimitrijević Online Media Planning Ivan Dimitrijević $ #! %&!$ /$( #$!&())()%&$#! # Digitalna Srbija MEDIA MARKET OVERVIEW Skoro Source: Gemius Audience 1/2013 Miliona Aktivnih korisnika svakog meseca (2.998.000) Ali

More information

THE RATIONALE FOR HYSTERECTOMY AFTER UTERINE CERVIX CONIZATION

THE RATIONALE FOR HYSTERECTOMY AFTER UTERINE CERVIX CONIZATION FACTA UNIVERSITATIS Series: Medicine and Biology Vol.4, No, 2007, pp. 25-29 UC 68.46-006-089-085 THE RATIONALE FOR HYSTERECTOMY AFTER UTERINE CERVIX CONIZATION Vekoslav Lilić, Zorica Stanojević 2, Biljana

More information

HOW DOES EDUCATION INFLUENCE ENTREPRENEURSHIP ORIENTATION? CASE STUDY OF CROATIA

HOW DOES EDUCATION INFLUENCE ENTREPRENEURSHIP ORIENTATION? CASE STUDY OF CROATIA HOW DOES EDUCATION INFLUENCE ENTREPRENEURSHIP ORIENTATION? CASE STUDY OF CROATIA Ivana Bilić *, Ante Prka **, Gaia Vidović *** Received: 13. 9. 2010 Case study Accepted: 17. 3. 2011 UDC 378:65.012>(497.5)

More information

E-LEARNING IN BUSINESS

E-LEARNING IN BUSINESS Pregledni rad Škola biznisa Broj 3-4/2013 UDC 37.018.43:004 E-LEARNING IN BUSINESS Marta Woźniak-Zapór *, Andrzej Frycz-Modrzewski Krakow University Abstract: Training for employees improves work efficiency

More information

A CONFIRMATORY FACTOR ANALYSIS OF ACCIDENTS CAUSED BY THE MOTORCYCLE ASPECT IN URBAN AREA

A CONFIRMATORY FACTOR ANALYSIS OF ACCIDENTS CAUSED BY THE MOTORCYCLE ASPECT IN URBAN AREA UDC: 656.18.08:519.237.7 Suraji A. et al. A Confirmatory Factor Analysis of Accidents Caused by the Motorcycle Aspect in Urban Area A CONFIRMATORY FACTOR ANALYSIS OF ACCIDENTS CAUSED BY THE MOTORCYCLE

More information

Discovery of an Aneurysm Following a Motorcycle Accident. Maya Babu, MSIII Gillian Lieberman, M.D.

Discovery of an Aneurysm Following a Motorcycle Accident. Maya Babu, MSIII Gillian Lieberman, M.D. Discovery of an Aneurysm Following a Motorcycle Accident Maya Babu, MSIII Gillian Lieberman, M.D. Patient CC: July 2004 65 yo male transferred to the BI from an OSH s/p motorcycle crash w/o a helmet CC

More information

BANCASSURANCE NEW OPTIONS FOR THE DEVELOPMENT OF SERBIAN FINANCIAL SECTOR UDC 336.7:368

BANCASSURANCE NEW OPTIONS FOR THE DEVELOPMENT OF SERBIAN FINANCIAL SECTOR UDC 336.7:368 FACTA UNIVERSITATIS Series: Economics and Organization Vol. 8, N o 1, 2011, pp. 15-29 BANCASSURANCE NEW OPTIONS FOR THE DEVELOPMENT OF SERBIAN FINANCIAL SECTOR UDC 336.7:368 Borko Krstić 1, Nevenka Vojvodić-Miljković

More information

ERRORS AND ISSUES IN SECONDARY DATA USED IN MARKETING RESEARCH

ERRORS AND ISSUES IN SECONDARY DATA USED IN MARKETING RESEARCH Stručni članak UDK : 339.138 :31 JEL : M31 ERRORS AND ISSUES IN SECONDARY DATA USED IN MARKETING RESEARCH GREŠKE I PROBLEMI U SEKUNDARNIM PODACIMA KORIŠĆENIM U MARKETING ISTRAŽIVANJU 1 MA Svetlana Tasić

More information

ROUTING PROBLEMS IN TRANSPORTATION OF HAZARDOUS MATERIALS UDC 331.45/.461:620.26:656.022

ROUTING PROBLEMS IN TRANSPORTATION OF HAZARDOUS MATERIALS UDC 331.45/.461:620.26:656.022 FACTA UNIVERSITATIS Series: Working and Living Environmental Protection Vol. 7, N o 1, 2010, pp. 43-51 ROUTING PROBLEMS IN TRANSPORTATION OF HAZARDOUS MATERIALS UDC 331.45/.461:620.26:656.022 Dalibor Jovanović

More information

Case report SUMMARY INTRODUCTION. Special hospital for substance abuse, Belgrade, Serbia A

Case report SUMMARY INTRODUCTION. Special hospital for substance abuse, Belgrade, Serbia A ISSN 2334-9492 (Online) Hospital Pharmacology. 2015; 2(2):261-265 UDC: 615.214.23.035.3; 616-056.8-085.363 Flumazenil in Treatment Benzodiazepine Withdrawal Syndrome: Case report leksandar J. Ramah 1,

More information

ECOCRITICISM INTERDISCIPLINARY STUDY OF LITERATURE AND ENVIRONMENT UDC 502.12. Jelica Tošić

ECOCRITICISM INTERDISCIPLINARY STUDY OF LITERATURE AND ENVIRONMENT UDC 502.12. Jelica Tošić FACTA UNIVERSITATIS Series: Working and Living Environmental Protection Vol. 3, N o 1, 2006, pp. 43-50 ECOCRITICISM INTERDISCIPLINARY STUDY OF LITERATURE AND ENVIRONMENT UDC 502.12 Jelica Tošić Faculty

More information

PREVALENCE OF ANXIETY AND DEPRESSION IN CAREGIVERS OF ALZEHEIMER S DEMENTIA PATIENTS

PREVALENCE OF ANXIETY AND DEPRESSION IN CAREGIVERS OF ALZEHEIMER S DEMENTIA PATIENTS Acta Clin Croat 2014; 53:17-21 Original Scientific Paper PREVALENCE OF ANXIETY AND DEPRESSION IN CAREGIVERS OF ALZEHEIMER S DEMENTIA PATIENTS Draženka Ostojić, Domagoj Vidović, Ana Bačeković, Petrana Brečić

More information

Levels of interleukin-6 in tears before and after excimer laser treatment

Levels of interleukin-6 in tears before and after excimer laser treatment Vojnosanit Pregl 2015; 72 (4): 350 355. VOJNOSANITETSKI PREGLED Page 350 ORIGINAL ARTICLE UDC: 617.7-089 DOI: 10.2298/VSP131203033R Levels of interleukin-6 in tears before and after excimer laser treatment

More information

Shortest-path algorithms as a tools for inner transportation optimization

Shortest-path algorithms as a tools for inner transportation optimization International Journal of Industrial Engineering and Management (), Vol.3 No 1, 2012, pp. 39-45 Available online at http:// www.iim.ftn.uns.ac.rs/ijiem_journal.php ISSN 2217-2661 UDK: 005.591.1:621.868.27

More information

REVISED QUALITATIVE CHARACTERISTICS OF FINANCIAL STATEMENTS AS PRECONDITION FOR STREGHTENING INFORMATION POWER ON CAPITAL MARKET UDC 657.375 336.

REVISED QUALITATIVE CHARACTERISTICS OF FINANCIAL STATEMENTS AS PRECONDITION FOR STREGHTENING INFORMATION POWER ON CAPITAL MARKET UDC 657.375 336. FACTA UNIVERSITATIS Series: Economics and Organization Vol. 9, N o 1, 2012, pp. 81-92 Review paper REVISED QUALITATIVE CHARACTERISTICS OF FINANCIAL STATEMENTS AS PRECONDITION FOR STREGHTENING INFORMATION

More information

Economizer water-wall damages initiated by feedwater impurities

Economizer water-wall damages initiated by feedwater impurities Economizer water-wall damages initiated by feedwater impurities Sonja M. Vidojković 1, Antonije E. Onjia 2, Aleksandar B. Devečerski 3, Nebojsa N. Grahovac 3, Aleksandra B. Nastasović 1 1 University of

More information

Leisure-Time Activities Its Program and Importance in the Institutionalized Protection of Old People

Leisure-Time Activities Its Program and Importance in the Institutionalized Protection of Old People Coll. Antropol. 27 (2003) 2: 439 444 UDC 613.98:331.3-053.9 Original scientific paper Leisure-Time Activities Its Program and Importance in the Institutionalized Protection of Old People Marijana Ljubi}

More information

DATA ACQUISITION METHODS IN LABORATORY AND MEDICAL INFORMATION SYSTEMS UDC 681.3.04 007:61]:004

DATA ACQUISITION METHODS IN LABORATORY AND MEDICAL INFORMATION SYSTEMS UDC 681.3.04 007:61]:004 FACTA UNIVERSITATIS Series: Automatic Control and Robotics Vol. 10, N o 1, 2011, pp. 97-103 DATA ACQUISITION METHODS IN LABORATORY AND MEDICAL INFORMATION SYSTEMS UDC 681.3.04 007:61]:004 Dušan Vučković,

More information

INTRODUCTION VESNA NIKOLIC 1 JOSIP TARADI 2. Occupational Safety in Niš 2 University College of Applied. Sciences in Safety, accredited, Zagreb

INTRODUCTION VESNA NIKOLIC 1 JOSIP TARADI 2. Occupational Safety in Niš 2 University College of Applied. Sciences in Safety, accredited, Zagreb VESNA NIKOLIC 1 JOSIP TARADI 2 1 University of Niš, Faculty of Occupational Safety in Niš 2 University College of Applied Sciences in Safety, accredited, Zagreb 1 vesna.nikolic@znrfak.ni.ac.rs 2 josip.taradi@vss.hr

More information

Ako je Local Area Connection u stanju Disabled, kao na slici, desnim tasterom miša kliknemo na ikonicu i odaberemo lijevim tasterom opciju Enable.

Ako je Local Area Connection u stanju Disabled, kao na slici, desnim tasterom miša kliknemo na ikonicu i odaberemo lijevim tasterom opciju Enable. Postupak konfiguracije ADSL modema ZTE za uslugu moja TV Net Nakon povezivanja modema svim potrebnim kablovima na računar, linija i napajanje, uključujemo računar. Nakon učitavanja Windowsa kliknemo na

More information

CLIENT/SERVER/INTERNET COMPUTING AND STANDARDIZATION: THIS IS THE FUTURE DIRECTION FOR THE CLINICAL LABORATORY

CLIENT/SERVER/INTERNET COMPUTING AND STANDARDIZATION: THIS IS THE FUTURE DIRECTION FOR THE CLINICAL LABORATORY Jugoslov Med Biohem 2006; 25 (1) 39 DOI: 10.2298/JMB0601039M UC 577,1; 61 ISSN 0354-3447 Jugoslov Med Biohem 25: 39 46, 2006 Stru~ni rad Professional paper CLIENT/SERVER/INTERNET COMPUTING AND STANDARDIZATION:

More information

Cholesterol. There are 3 main types of fats in your blood:

Cholesterol. There are 3 main types of fats in your blood: Cholesterol Cholesterol is a fatty substance that your body needs to work. It is made in the liver and found in food that comes from animals, such as meat, eggs, milk products, butter, and lard. Too much

More information

Distinctions between Computer Self-Efficacy of Pupils and Teachers in Elementary School

Distinctions between Computer Self-Efficacy of Pupils and Teachers in Elementary School Distinctions between Computer Self-Efficacy of Pupils and Teachers in Elementary School Tomislav Topolovčan, Milan Matijević, University of Zagreb, Croatia Abstract The aim of this study was to establish

More information

THE SAFETY PROFILE OF INHALED CORTICOSTEROIDS (BECLOMETASONE DIPROPIONATE) APPLIED IN CONVENTIONAL AND HIGH DOSES IN PREVENTION OF CHILDHOOD ASTHMA

THE SAFETY PROFILE OF INHALED CORTICOSTEROIDS (BECLOMETASONE DIPROPIONATE) APPLIED IN CONVENTIONAL AND HIGH DOSES IN PREVENTION OF CHILDHOOD ASTHMA Original article THE SAFETY PROFILE OF INHALED CORTICOSTEROIDS (BECLOMETASONE DIPROPIONATE) APPLIED IN CONVENTIONAL AND HIGH DOSES IN PREVENTION OF CHILDHOOD ASTHMA Asthma is the most widespread childhood

More information

CHEMICAL, TECHNOLOGICAL AND SENSORY PROPERTIES OF MEAT FROM DIFFERENT CATTLE GENOTYPES

CHEMICAL, TECHNOLOGICAL AND SENSORY PROPERTIES OF MEAT FROM DIFFERENT CATTLE GENOTYPES Biotechnology in Animal Husbandry 27 (3), p 913-918, 2011 ISSN 1450-9156 Publisher: Institute for Animal Husbandry, Belgrade-Zemun UDC 637.04 05 DOI: 10.2298/BAH1103913A CHEMICAL, TECHNOLOGICAL AND SENSORY

More information

THE ROLE OF STATISTICAL PROCESS CONTROL FOR PROVIDING BUSINESS EXCELLENCE ACCORDING TO THE EFQM MODEL UDC 005.6:31. Vinko Lepojević 1, Edin Kalač 2

THE ROLE OF STATISTICAL PROCESS CONTROL FOR PROVIDING BUSINESS EXCELLENCE ACCORDING TO THE EFQM MODEL UDC 005.6:31. Vinko Lepojević 1, Edin Kalač 2 FACTA UNIVERSITATIS Series: Economics and Organization Vol. 9, N o 1, 2012, pp. 111-121 Review paper THE ROLE OF STATISTICAL PROCESS CONTROL FOR PROVIDING BUSINESS EXCELLENCE ACCORDING TO THE EFQM MODEL

More information

EPIDEMIOLOSKE KARAKTERISTIKE SAOBRACAJNOG TRAUMATIZMA U AP VOJVODINI

EPIDEMIOLOSKE KARAKTERISTIKE SAOBRACAJNOG TRAUMATIZMA U AP VOJVODINI Med PregI 2009; LXII (1-2): 17-22. Novi Sad: januar-februar, 17 Institut za javno zdravlje Vojvodine, Novi Sad Centar za kontrolu i prevenciju bolesti' Institutza onkologiju Vojvodine, Sremska Kamenica

More information

COMPETITIVE MANAGEMENT ACCOUNTING - RESPONSE TO THE CHALLENGES OF STRATEGIC BUSINESS DECISION MAKING UDC 005 657.05

COMPETITIVE MANAGEMENT ACCOUNTING - RESPONSE TO THE CHALLENGES OF STRATEGIC BUSINESS DECISION MAKING UDC 005 657.05 FACTA UNIVERSITATIS Series: Economics and Organization Vol. 9, N o 3, 2012, pp. 297-309 Review paper COMPETITIVE MANAGEMENT ACCOUNTING - RESPONSE TO THE CHALLENGES OF STRATEGIC BUSINESS DECISION MAKING

More information

Autologous blood transfusion in total knee replacement surgery

Autologous blood transfusion in total knee replacement surgery Strana 274 VOJNOSANITETSKI PREGLED Vojnosanit Pregl 213; 7(3): 274 278. ORIGINAL ARTICLE UDC: 615.38::617.583 DOI: 1.2298/VSP133274L Autologous blood transfusion in total knee replacement surgery Primena

More information

22. GRAND PRIX CROATIA 22 nd GRAND PRIX CROATIA

22. GRAND PRIX CROATIA 22 nd GRAND PRIX CROATIA Dragi sportski prijatelji, dobrodošli na 22. Grand Prix Croatia, jedan od najkvalitetnijih karate turnira u srednjoj Europi. Na dosadašnjim turnirima prikazan je vrhunski karate uz sudjelovanje velikog

More information

ORGANIZATIONAL COMMUNICATION AND CONFLICT MANAGEMENT

ORGANIZATIONAL COMMUNICATION AND CONFLICT MANAGEMENT ORGANIZATIONAL COMMUNICATION AND CONFLICT MANAGEMENT Kenan Spaho * Received: 22. 2. 2013. Professional paper Accepted: 7. 3. 2013. UDC: 65.01:316.65 No mistakes will be made by saying that without good

More information

Hotel SPLENDID, Bečići, Budva, Crna Gora 01. 05. jun 2016.

Hotel SPLENDID, Bečići, Budva, Crna Gora 01. 05. jun 2016. ADRIATIC NEUROLOGY 01. 05. jun. Kongresni kompleks Montenegro stars, Bečići 01. 05.06.. 01. 05. jun. Dragi prijatelji, Sa zadovoljstvom vas obavještavam da će se u Bečićima, u Hotelu Splendid, od 01.06

More information

APPLICATION OF COMPUTERS IN INITIAL TEACHING OF MATHEMATICS

APPLICATION OF COMPUTERS IN INITIAL TEACHING OF MATHEMATICS Metodički obzori 6(2011)1 Review article UDK: 372.47:004 Received: 23. 11. 2010. APPLICATION OF COMPUTERS IN INITIAL TEACHING OF MATHEMATICS Gordana Rackov, MSc Primary School Sveti Sava" in Kikinda (Serbia)

More information

Medical Faculty, Kragujevac, Serbia. Apstrakt

Medical Faculty, Kragujevac, Serbia. Apstrakt Strana 556 VOJNOSANITETSKI PREGLED Volumen 66, Broj 7 O R I G I N A L A R T I C L E UDC: 616.832-004.2-08:657.478 Cost-effectiveness of four immunomodulatory therapies for relapsingremitting multiple sclerosis:

More information

ADVERTISING AND PROMOTION ON THE INTERNET UDC 004.738.5:658.8. Ana Stojković

ADVERTISING AND PROMOTION ON THE INTERNET UDC 004.738.5:658.8. Ana Stojković FACTA UNIVERSITATIS Series: Economics and Organization Vol. 10, N o 1, 2013, pp. 77-87 Review paper ADVERTISING AND PROMOTION ON THE INTERNET UDC 004.738.5:658.8 Ana Stojković Faculty of Economics, University

More information

NAUČNOM VEĆU MEDICINSKOG FAKULTETA UNIVERZITETA U BEOGRADU

NAUČNOM VEĆU MEDICINSKOG FAKULTETA UNIVERZITETA U BEOGRADU NAUČNOM VEĆU MEDICINSKOG FAKULTETA UNIVERZITETA U BEOGRADU Naučno veće Medicinskog fakulteta u Beogradu na svojoj sednici održanoj 23. 12. 2010.godine odredilo je Komisiju za utvrđivanje ispunjenosti uslova

More information

INLET AND EXHAUST VALVES

INLET AND EXHAUST VALVES INLET AND EXHAUST VALVES 7 The exhaust valves open against pressure within the cylinder at the end of the working stroke. This pressure is considerably higher than against which the inlet valves have to

More information

Analysis One Code Desc. Transaction Amount. Fiscal Period

Analysis One Code Desc. Transaction Amount. Fiscal Period Analysis One Code Desc Transaction Amount Fiscal Period 57.63 Oct-12 12.13 Oct-12-38.90 Oct-12-773.00 Oct-12-800.00 Oct-12-187.00 Oct-12-82.00 Oct-12-82.00 Oct-12-110.00 Oct-12-1115.25 Oct-12-71.00 Oct-12-41.00

More information

GLOBAL STRATEGIC ENVIROMENT AS FACTOR OF ECONOMIC ACTIVITY UDC 316.32:004. Ivan Mihailović, Milena Marjanović

GLOBAL STRATEGIC ENVIROMENT AS FACTOR OF ECONOMIC ACTIVITY UDC 316.32:004. Ivan Mihailović, Milena Marjanović FACTA UNIVERSITATIS Series: Economics and Organization Vol. 7, N o 2, 2010, pp. 219-225 GLOBAL STRATEGIC ENVIROMENT AS FACTOR OF ECONOMIC ACTIVITY UDC 316.32:004 Ivan Mihailović, Milena Marjanović Higher

More information

RELATIONSHIP BETWEEN ATTRIBUTE AND OVERALL CUSTOMER SATISFACTION: A CASE STUDY OF ONLINE BANKING SERVICES 4

RELATIONSHIP BETWEEN ATTRIBUTE AND OVERALL CUSTOMER SATISFACTION: A CASE STUDY OF ONLINE BANKING SERVICES 4 Sanja Raspor Janković 1 Izvorni znanstveni rad Maja Gligora Marković 2 UDK 33671:004.78](497.5) Alma Brnad 3 33671:658.89](497.5) RELATIONSHIP BETWEEN ATTRIBUTE AND OVERALL CUSTOMER SATISFACTION: A CASE

More information

Are there any differences in attitudes of nurses and physicians towards nursing education?

Are there any differences in attitudes of nurses and physicians towards nursing education? ORIGINAL ARTICLE Are there any differences in attitudes of nurses and physicians towards nursing education? Nino Hasanica 1, Lejla Ibrahimagić-Šeper 2, Larisa Gavran 2, Senad Huseinagić 1, Edin Selimović

More information

DECISION SUPPORT AND BUSINESS INTELLIGENCE WHAT NEEDS TO BE LEARNT? 4

DECISION SUPPORT AND BUSINESS INTELLIGENCE WHAT NEEDS TO BE LEARNT? 4 Sabrina Šuman 1 Preliminary communication Maja Gligora Marković 2 UDK 65.012.123 Berta Jadro 3 DECISION SUPPORT AND BUSINESS INTELLIGENCE WHAT NEEDS TO BE LEARNT? 4 ABSTRACT Decision makers should have

More information

IMPACT OF DIABETES ON HEART RATE VARIABILITY AND LEFT VENTRICULAR FUNCTION IN PATIENTS AFTER MYOCARDIAL INFARCTION

IMPACT OF DIABETES ON HEART RATE VARIABILITY AND LEFT VENTRICULAR FUNCTION IN PATIENTS AFTER MYOCARDIAL INFARCTION FACTA UNIVERSITATIS Series: Medicine and Biology Vol.12, No 3, 2005, pp. 130-134 UC 616.379-008.64:616.127-005.8 IMPACT OF DIABETES ON HEART RATE VARIABILITY AND LEFT VENTRICULAR FUNCTION IN PATIENTS AFTER

More information

Planning the use of Lean Six Sigma as a framework for blood bank management improvements

Planning the use of Lean Six Sigma as a framework for blood bank management improvements International Journal of Industrial Engineering and Management (), Vol. 4 No 4, 2013, pp. 237-244 Available online at www.iim.ftn.uns.ac.rs/ijiem_journal.php ISSN 2217-2661 UDK: 614.2:005.7 Planning the

More information

Učestalost i prognostički značaj asimptomatske ishemije miokarda kod bolesnika sa preležanim infarktom miokarda

Učestalost i prognostički značaj asimptomatske ishemije miokarda kod bolesnika sa preležanim infarktom miokarda Volumen 64, Broj 8 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 519 ORIGINALNI Č L A N A K UDC: 616.127 005.4:616.127 005.8] 037 Učestalost i prognostički značaj asimptomatske ishemije kod bolesnika sa preležanim infarktom

More information