16. Principiile tratamentului hormonal in oncologie:

16. Principiile tratamentului hormonal in oncologie: - Principalele efecte ale hormonilor in cancer - Principalele obiective ale tratamentului hormonal Hormonoterapia antineoplazică reprezintă tratamentul tumorilor hormonodependente prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea acţiunii acestora la nivel celular. Terapia hormonală a cancerelor reprezintă un mijloc important şi eficace pentru acele tumori ce provin din ţesuturi a căror creştere este controlată de către hormoni (hormono-dependente), precum cancerele mamare, prostatice, endometriale, neuroendocrine şi tiroidiene. Hormonii îşi exercită efectele biologice prin legarea de sedii celulare de recunoaştere specifică numite receptori; răspunsul caracteristic implică activarea unei enzime care declanşează un al doilea mesager celular, ce induce transcripţia ARN şi sinteza proteică. În funcţie de prezenţa sau absenţa receptorilor, celulele tumorale pot răspunde la manipularea hormonală. Celula normală, dar şi unele celule neoplazice exprimă receptori hormonali. Cei mai cunoscuţi sunt receptorii care leagă androgenii, glucocorticoizii, estrogenii şi progesteronul. În cancerul mamar, de endometru sau prostatic, de obicei în formele diferenţiate de adenocarcinoame, celula tumorală exprimă în mare măsură diferiţi receptori. Estrogenii isi exercita efectul fiziologic in urma legarii de doua proteine nucleare specifice, receptorii estrogenici (RE) alfa (predominanti in glanda mamara si aparatul genital) si beta. Complexele estrogen-receptor (CER) formeaza ulterior homodimeri si interactioneaza cu elemente specifice din regiunea promotoare a genelor responsive din cromatina celulei-ţintă. Dupa legarea de ADN, CER interactioneaza cu mai multi factori de transcriptie, cum ar fi proteinele coactivatoare ale receptorului steroidian (SRC sau p160), initiind producerea mrna şi creşterea sintezei proteice în reticulul endoplasmatic. Enzimele, receptorii, si factorii secretori rezultati intervin in reglarea functiilor celulare, cresterii si diferentierii. Astfel, estrogenii induc/favorizeaza proliferarea anumitor celule ţintă, cum ar fi cele mamare epiteliale, dar si cele maligne estrogen-dependente; acest fapt a fost de mult timp demonstrat experimental pe linii celulare multiple de cancer mamar (MCF-7, T47D, ZR-75-1). Din aceste motive, endocrinoterapia este o optiune terapeutică majorăin CM cu RE pozitivi. Evaluarea receptorilor estrogeni (RE) şi progesteronici (RP) este un factor esenţial în evaluarea cancerelor mamare. Dintre metodele de măsurare a RE şi RP este preferată actual metoda imunohistochimică (IHC). Statusul receptorilor hormonali nu este un factor prognostic ci cel mai relevant factor predictiv pentru hormonoresponsivitate ( endocrinosensibili)(1). Principiile hormonoterapiei reducerea sau bloacarea acţiunii hormonilor implicaţi în proliferarea celulară sau blochează legarea legarea hormonilor de receptorul celular rezultă inhibarea proliferării celulare şi/ sau inhibiţia morţi programate Cancerele hormono-sensibile: Hormoni sexuali - cancer de sân, prostată, endometru Cancerul renal, menigioame Hormoni peptidici - tiroidă, tumorile neuroendocrine, tumorile carcinoide. Terapiile hormonale pot fi supresive chirurgical sau prin radioterapie (ablative, hormonoprivative), precum castrarea (ovarectomie/orhiectomie), adrenalectomia,

hipofizectomia, sau aditive. Chirurgia, ca metodă hormonosupresivă este eficace în cancerele mamare (ovarectomie) şi prostatice (orhiectomia subcapsulară). Alte proceduri chirurgicale hormonosupresive, precum hipofizectomia şi adrenalectomia sunt abandonate astăzi şi înlocuite cu tratamente medicamentoase la fel de eficace. De exemplu, cancerul mamar ce prezintă receptori estrogenici şi progesteronici (RE+ >50 fmoli/mg proteină, RPg+) are o mare probabilitate de a răspunde la terapia antiestrogenică cu Tamoxifen. Răspunsurile la terapia hormonală determină diminuarea simptomelor (paliaţie) şi nu tind să modifice sau să vindece boala. Aceste răspunsuri sunt limitate în timp şi ameliorează numai calitatea vieţii. De exemplu, în cancerul de prostată trebuie avut în vedere că : - hormonoterapia nu prelungeşte supravieţuirea - hormonoterapia ablativă chirurgicală şi medicamentoasă se aplică numai în stadiul de boală simptomatică - efectele secundare ale hormonoterapiei nu sunt de neglijat. Tabelul 5. Tumorile hormonosensibile şi mijloacele terapeutice hormonale Tumora Mijloace hormonale Cancer mamar ovarectomie antiestrogeni (Tamoxifen, Toremifen) progestine (Megestrol) inhibitori de aromatază (Aminogluthetimid, Anastrazol), inhibitori de LH-RH (Zoladex) Cancer prostatic orhiectomie analogi de LH-RH (Buserelin, Goserelin, Leuprolide) antiandrogeni (Flutamid) estrogeni (Dietilstilbestrol) Cancer endometrial progestine (Megestrol) Tumori neuroendocrine (carcinoid) analogi de Somatostatină (Octreotide) Leucemii limfocitare şi limfoame glucocorticoizi (Prednison) Hormonoterapia supresivă (ablativă) Hormonoterapia ablativă constă în suprimarea sursei principale de hormoni (ovar, testicul) prin chirurgie sau radioterapie. Ovarectomia chirugicală sau radiologică în cancerele mamare şi orhiectomia în cancerele prostatice reprezintă manevrele hormonoterapice curente. Avantajele acestei metode constau în efectul terapeutic rapid, absenţa fenomenului de exacerbare simptomatică ( flare up ), preţul de cost scăzut. În cancerele mamare avansate, ovarectomia bilaterală este echivalentă cu castrarea radiologică. Răspunsul depinde de statusul receptorilor hormonali (RE, RPg), rate de răspuns de 60-75% fiind înregistrate în tumorile cu RE+, cu durata medie a răspunsului este de 6 luni. Indicaţiile principale ale hormonoterapiei supresive în cancerele mamare sunt formele metastatice (cutanate, osoase şi pleuro-pulmonare) şi cancerele local-avansate la femeile în premenopauză. Ratele de răspuns depind de statusul receptorilor RE (30% din totalitatea cazurilor neselectate). Hormono-responsivitatea este sugerată de evoluţia lentă a bolii, răspunsul favorabil la hormonoterapiile anterioare şi localizările metastatice extraviscerale

(cutanate şi osoase). Răspunsul iniţial favorabil este un indicator de endocrinosensibilitate şi un argument pentru continuarea hormonoterapiei în caz de recidivă. În cancerul de prostată, orhiectomia bilaterală se recomandă la pacienţii cu metastaze osoase sau cu evoluţie loco-regională, manifestată prin tulburări de micţiune. Orhiectomia determină scăderea rapidă cu 95% a nivelelor de testosteron. După orhiectomie se obţine o ameliorare evidentă a simptomelor în peste 50% din cazuri şi un efect antalgic evident asupra metastazelor osoase. Durata remisiunii este în medie de 9-12 luni (cu extreme care durează ani). Castrarea chirurgicală la bărbat determină o descreştere rapidă a hormonilor androgeni circulanţi la un nivel bazal, de referinţă pentru alte forme de supresie gonadală androgenică. Catrarea chirurgicală tinde să fie actual înlocuită de terapia cu analogi de LH-RH care este echivalent unei castrări temporare pe cale medicală (4,6). Hormonoterapia aditivă Hormonoterapia aditivă constă din utilizarea hormonii sexuali exogeni şi derivaţii lor de sinteză sau compuşii nesteroidieni cu efect de antagonizare competitivă sau privativă. I. Hormonoterapia competitivă Hormonoterapia competitivă se realizează cu compuşi care au o afinitate crescută pentru receptorii hormonali şi se substituie hormonilor respectivi, determinând inhibiţia hormonilor tropi hipofizari corespunzători. a) Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici ( antiestrogenii) Antiestrogenii (tamoxifen, toremifen, raloxifen, fulvestrant) sunt substanţe ce pot inhiba proliferarea celulară printr-o varietate de mecanisme: blochează creşterea tumorală mediată prin receptorii estrogeni, blochează creşterea mediată prin factorii de creştere tumorali (antiangiogenetici şi apoptozici). Până recent, modulatorul selectiv ai RE cel mai utilizat este tamoxifen (Nolvadex). Antiestrogenii (în particular tamoxifen) cresc intervalul liber de boală şi supravieţuirea generală când sunt administraţi ca tratament adjuvant la paciente în postmenopauză cu receptori estrogeni pozitivi (RE+). În cancerele mamare avansate este utilizat ca linia I de tratament, la pacientele cu RE+ şi RPg+ determinând rate de răspuns de 60-70%. Administrarea mai mult de 5 ani a tamoxifen a fost incriminată în producerea adenocarcinoamelor endometriale. Rolul antiestrogenilor la femeile în postmenopauză este mai puţin cunoscut. Efectele secundare sunt reduse: bufeuri, greţuri, vărsături (fenomenul de flare up în primele 2 săptămâni de la administrare), metroragii, trombocitopenie, edeme, leziuni cervicale. Generaţia a II-a de antiestrogeni este reprezentată de: Toremifen, Raloxifen, Fulvestrant (Faslodex), Droloxifen, Tat-59 şi Idoxifen. Toremifenul (Fareston) prezintă o afinitate crescută pentru receptorii estrogeni. Pe lângă mecanismul de blocant estrogenic, Toremifenul prezintă şi efecte citostatice pe celulele RE. Doza de 68 mg/zi Toremifen prezintă activitate antiestrogenică echivalentă cu a dozei de 60 mg/zi Tamoxifen care se administrează o dată pe zi. Efectele secundare sunt asemănătoare cu ale Tamoxifenului, minus riscul de cancerogeneză uterină. Fulvestrant (Faslodex), antagonist de receptor estrogen ( 250mg/5 ml) se leagă, blochează şi accelerează degradarea receptorilor estrogenici determinând degradarea şi pierderea acestora din celulă. Spre deosebire de tamoxifen, fulvestrant inhihă complet expresia receptorilor estrogenici. Se administrează intramuscular la femeile cu cancer mamar local-avansat sau metastatic, hormonodepenente la femeile în postmenopauză în caz de recidivă survenită în timpul sau după zerapia antiestrogenică adjuvantă sau în caz de evoluţie sub tratament cu un antiestrogenic. Efecte secundare: simptome constituţionale incluzând: bufeuri, edeme periferice, greţuri şi vărsături (7).

Antiandrogenii Antiandrogenii sunt utilizaţi în tratamentul carcinomului de prostată metastazat. Sunt împărţiţi în două mari categorii: steroidieni şi nesteroidieni (puri). a. Antiandrogenii steroidieni sunt obişnuit compuşi progestaţionali ce exercită efecte duale: de blocare a receptorului citosolic de androgen şi de supresie a producţiei de gonadotrofine printr-un mecanism de feed-back similar cu cel al estrogenilor. b. Antiandrogenii nesteroidineni sau puri nu suprimă gonadotrofinele şi testosteronul, dar sunt puternici inhibitori ai ataşării nucleare a androgenilor. Efectele secundare sunt minime: ginecomastie, diaree, toxicitate hepatică reversibilă. Antiandrogenii nesteroidieni disponibili sunt: Flutamid, Bicalutamid, Casodex, iar cei steroidieni sunt reprezentaţi de Ciproteron acetat (Androcur). Casodex este un antiandrogen nesteroidian activ la pacienţii cu cancere prostatice avansate, dar fără efectele secundare digestive ale Flutamidului, cu semiviaţă de 6 zile, fapt ce face posibilă administrarea sa intermitentă (6). c.. Progestinele Progestinele exercită o acţiune indirectă asupra axului hipotalamo-hipofizar (ce constă în inhibarea prohormonilor gonadotrofinici hipofizari) şi o acţiune directă (de inhibare a proliferării celulare). Progestinele, în particular Megestrol acetatul, au demonstrat o activitate importantă în tratamentul cancerelor mamare (liniile a II-a şi a III-a de tratament) şi carcinoamelor endometriale şi au de asemenea unele rezultate în cancerele ovariene şi prostatice. Progestinele au fost utilizate şi în tratamentul cancerelor renale metastatice, dar cu rate modeste de răspuns (16%)neconfirmate de studiile moderne. Progestinele determină o creştere a apetitului şi câştig ponderal, motiv pentru care sunt utilizate şi în terapia simptomatică. Progestinele determină efecte secundare precum feminizarea (mai puţin ca DES), obezitatea şi unele efecte cardiovasculare. Preparatele uzuale sunt: Medroxiprogesteron acetat (Farlutal, Provera) şi Megestrol acetat (Megace). d. Estrogenii Estrogenii au fost folosiţi mult în trecut în tratamentul cancerelor mamare metastazate la femeile în postmenopauză, şi în cancerele de prostată metastazate. Utilizarea acestora este restrânsă datorită efectelor secundare cardiovasculare. Preparatele estrogenice utilizate în cancerele mamare sunt: Dietilstilbestrol (DES), Estradiol, Clorotrianisen. În cancerele de prostată, medicaţia estrogenică de uz curent este reprezentată de Clorotrianisen (Tace), Poliestradiol (Estradurin) şi Estramustin (Estracyt = estrogen + alkilant). e). Androgenii Mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhibă cancerul mamar este necunoscut, deşi dovezile experimentale şi clinice evidenţiază inhibiţia hormonilor gonadotrofinici hipofizari şi producţia crescută de estrogeni. Androgenii blochează receptorii estrogenici la concentraţii de 1000 ori mai crescute decât estrogenii. Androgenii sunt utilizaţi astăzi excepţional în tratamentul cancerelor mamare, datorită efectelor secundare (virilizare, hepatotoxicitate, hipercalcemie, tromboembolii) şi rezultatelor modeste. Un efect favorabil este cel anabolizant. Preparatele disponibile sunt: testosteron propionat (Testosterone), metiltestosterone (Oreton) şi fluoximestron (Halotestin)(6,7). II. Hormonoterapia privativă Hormonoterapia privativă determină o blocare a surselor de hormoni prin suprimarea stimulilor hipofizari, fie prin acelaşi mecanism de reglare (analogii Gn-RH sau LH-RH), fie prin blocarea sintezei hormonilor la nivel suprarenal (inhibitorii aromatazici). A. Inhibitori ai funcţiei hipofizare şi gonadice (analogi LH-RH, Gn-RH)

Analogii Gn-RH determină o formă de castrare chimică, ce poate fi reversibilă dacă se aplică o perioadă limitată de timp (obişnuit sub un an). Aceştia determină o fază iniţială de stimulare (fenomenul de flare up ) ce constă în exacerbarea simptomelor bolii la cei cu boală prostatică diseminată, manifestată prin creşterea durerilor osoase (10-30% din cazuri, ce durează 1-2 săptămâni), ulterior producându-se inhibiţia şi supresia sensibilităţii hipofizei. Scăderea nivelului testosteronului şi estrogenilor este asemănătoare cu cea obţinută prin castrare. Indicaţiile analogilor Gn-RH sunt: cancerele de prostată avansate, cancerele mamare avansate la femeile în premenopauză. Analogii LH-RH disponibili sunt: leuprolid acetatul (leuprolide), goserelin acetat (Zoladex), Buserelinul, Triptorelina. B. Inhibitori ai suprarenalei şi inhibiţia aromatazei Androgenii circulanţi secretaţi de suprarenală sunt convertiţi în estrogeni sub acţiunea enzimei aromataza, ce se găseşte nu numai în suprarenale, ci şi în alte ţesuturi, precum ovare, glandă mamară, muşchi, ţesut adipos. Inhibitorii de aromatază determină o suprarenalectomie chimică şi, în acelaşi timp, blocarea aromatazei periferice a estrogenilor. Dintre antiaromataze sunt citate: a) Inhibitorii nesteroidieni de generaţia I (Aminoglutetimid) blochează conversia colesterolului în delta-5-pregnenolon prin inhibiţia competitivă a citocromului P450. Aminoglutetimida acţionează ca o etapă precoce în inhibiţia steroidogenezei adrenale afectând producerea de aldosteron, cortizol şi androgeni; blochează aromatizarea androgenilor la estrogeni. Este utilizată ca tratament hormonal de linia II sau III în cancerele mamare cu metastaze (în special osoase). Trebuie administrată în asociere cu Hidrocortizon şi este necesară monitorizarea electroliţilor. Inhibitorii de generaţia II (Fadrazol) şi de generaţia III (Anastrazol, Arimidex, Letrozol) operează o inhibiţie mai selectivă asupra aromatazei şi nu necesită administrarea asociată de hidrocortizon. b) Inhibitorii steroidieni de generaţia II (Formesatan) şi de generaţia III (Exemestan) determină ca efecte secundare: rash cutanat, somnolenţă, ameţeli, ataxie, leucopenie, febră. Inhibitorii de aromatază ( IA) de generaţia a III-a au fost aprobaţi ca tratament de prima linie la pacientele cu cancere mamare metastatice, în postmenopuază şi, mai recent ca tratament în staiile localizate de cancere mamare. Mai multe studiirandomizate mari au demonstrat că IA sunt cel puţin la fel de eficace în tratamentul cancerelor mamare metastatice, cu RE pozitivi (13). Abiraterone acetat este un inhibitor puternic al citocromului steroidal P450 17alphahydroxylase-17,20-lyase (CYP17) care a demonstrat capacitatea de a inhiba selectiv enzima ţintă care determină sinteza de testosteron atât în glandele suprarenale cât şi în testicul. Studiile clinice au demonstrat că blocarea CYP17 prin abirateron acetat determină activitate antitumorală semnificativă în cancerele de prostată metastazarte şi rezistente la terapiile cu antiestrogeni. Hormonoterapia frenatorie Hormonii tiroidieni - după tiroidectomie pentru carcinom tiroidian se administrează hormoni tiroidieni cu scopul de a inhiba secreţia hipofizară de TSH (care reprezintă un factor de creştere pentru carcinoamele tiroidiene) şi totodată în scop substitutiv. Octreotid (Sandostatin) este un analog somatostatinic (Octreotid acetat [Sandostatin ],dozele uzuale fiind de 50 µg S.C. x 2/zi. Analogii de somatostatin ( octreotid, lanreotid, pasitreotid) sunt utilizaţi în tratamentul tumorilor neuroendocrine, mai ales cele care se manifestă prin sindromul carcinoid; reprezintă tratamentul de elecţie pentru pacienţii cu tumori carcinoide. Ameliorarea simptomatică poate surveni în peste 80% din cazuri la pacienţii întodeauna este asociată cu reducerea concentraţiilor plasmatice de indicând o acţiune directă a analogilor de statină asupra

intestinului subţire. Analogii de somatostatin sunt utilizaţi pe baza identificării receptorilor pentru somatostatin în 80-90% dintre tumorile neuroendocrine. În general, analogii de somatostatin determină ameliorarea simptomatică (diaree, flush) la 70% dintre pacienţi, şi reducerea cu 50% a secreţiei urinare de 5-HIAA la 50-70% dintre pacienţi. Doar un număr limitat de pacienţi au prezentat regresie tumorală parţială după tratament, şi numai câteva cazuri remisiune completă. Totuşi, mulţi pacienţi prezintă boală stabilă, cu ameliorare simptomatică. Cel mai eficace agent este un analog de somatostatin numit octreotid Octreotid este disponibil în două forme: cu eliberare rapidă ( Octreotid acetat-sandostatin şi Lanreotide şi fprmele cu eliberare lentă: Octrotid LAR ( Long acting repetable), disponibil în 3 doze de 10, 20 şi 30mg. Octreotid (Sandostatin ) în doza iniţială de 100-600 µg/zi S.C. în 2-4 prize, la fiecare 8-12 ore (dozele trebuie titrate în funcţie de simptomele pacientului!) determină răspunsuri clinice simptomatice în 60%, răspunsuri biochimice în 70% şi răspunsuri tumorale în 8% din cazuri. Dozele eficace trebuie titrate în funcţie de pacient, dozele trebuie titrate în funcţie de simptomele pacientului. Utilizarea unei formule de octreotid cu eliberare lentă (Sandostatin LAR ) 20-30 mg/lună I.M. sau somatotubulină (Somatuline Autogel ) 60-120 mg/lună I.M. prezintă o eficacitate echivalentă cu octreotid cu eliberare rapidă. Octreotid radioactiv poate fi administrat numai în studiile clinice. SOM230 este un nou analog de somatostatin în curs de testare clinică; prezintă un timp de înjumătăţire prelungit (~ 24h) şi efect inhibitor crescut pe receptorii de somatostatin de tip 1, 2 şi 3 [1,4,7]. Corticoterapia - prezintă indicaţii multiple în oncologie, precum: - în leucemii şi limfoame intră în alcătuirea schemelor de tratamente citostatice (efecte limfolitice) în tratamentul paliativ al sindroamelor febrile paraneoplazice - metastaze cerebrale şi sindrom de compresiune de venă cavă superioară - hipercalcemii - efect antiemetic sau de potenţare a medicaţiei antiemetice - în tratamentele de susţinere Hormonoterapia metabolică Progestativele şi corticoizii în doze mici pot influenţa favorabil anorexia şi caşexia la pacienţii neoplazici în fazele terminale. Metiltestosteronul (androgen sintetic) în doze reduse determină efecte somatice favorabile la pacienţii de sex masculin, fără contraindicaţii oncologice sau urologice. Idei-cheie Terapia sistemică în cancer include: chimioterapia, hormonoterapia, terapia moleculară ţintită, imunoterapia. Istoria oncologiei medicale a început odată cu descoperirea medicaţiei chimioterapice citotoxice. Istoric, chimioterapia citotoxică a fost utilizată ca tratament principal, după eşecul terapiilor locale, actual rolul chimioterapiei extinzându-se la tumorile local-avansate ( chimioterapia neoadjuvantă) şi boala rezecabilă chirurgical dar cu risc crescut de metastazare ( chimioterapia adjuvantă). Chimioterapia citotoxică nu prezintă o specificitate absolută asupra celulelor canceroase, eficacitatea chimioterapiei se bazează pe diferenţa cineticii creşterii tumorale dintre celulele tumorale şi cele normale, chimioterapia fiind activă asupra

ţesuturilor cu rată crescută de creştere celulară precum, în general, tumorile maligne; lipsa unei specifiităţi absolute asupra ţesuturilor normale determină un grad de toxicitate asupra ţesuturilor normale,în special cele cu un tourn-over rapid ( măduva hematogenă, mucoase, tegumente şi fanere, gonade). Obstacolele esenţiale în acţiunea chimioterapiei anticanceroase se datorează: dezvoltării fenomenului de chimiorezistenţă şi toxicităţii secundare asupra ţesuturilor normale. Cea mai frecventă utilizare a chimioterapiei anticanceroase este în managementul bolii avansate şi metastatice. Deşi curativă pentru mai multe cancere avansate, chimioterapia este utilizată curent în boala metastatică. Chimioterapia adjuvantă este extensia logică a utilizării chimioterapiei la pacienţii care rămân cu risc crescut de recidivă sau metastazare după ce boala malignă locală detectabilă clinic a fost eradicată. La anumite cancere specifice, adsministrarea chimioterapiei înaintea oricărui alt tratament anticancros (terapie neoadjuvantă) poate determina creşterea supravieţuirii şi/ sau conservarea oraganului afectat şi/sau a funcţiei sale. Alegerea chimioterapiei va ţine cont de: vârsta pacientului, status-ul de performanţă, statusul nutriţional, terapia prealabilă, farmacogenomică şi prezenţa comorbidităţilor. Principiile selecţei chimioterapicelor includ: caracteristiile individuale ale agenţilor citostatici, calea de adminstrare şi profilul toxic; informaţiile cu privire la agenţii chimioterapici citotoxici include: clasa farmacologică, mecanismul de acţiune, forma de dozaj, interacţiunile medicamentoase, farmacocinetica, indicaţiile metabolice şi profilul de toxicitate. Terapia hormonală a cancerelor este un mijloc important şi eficace în tratamentul tumorilor hormonosensibile, cu intenţie în special paliativă şi cu durată limitată în timp, prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea acţiunii acestora la nivel celular. Terapia hormonală a cancerelor reprezintă un mijloc important şi eficace pentru acele tumori ce provin din ţesuturi a căror creştere este controlată de către hormoni (hormono-dependente), precum: cancerele mamare şi prostatice. Bibliografie 1. Goetz MP, Erlichman Ch, Kholi M, Loprizi CL. Endocrine maniplulation. In DeVita, Hellman, and Rosenberg s Cancer principles and practice of oncology. 9th edition, Wolters Kluwer/ Lipincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2011:508-521. 2. DeVita, Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenberg s Cancer-principles and practice of oncology. 8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 385-456. 3. Hladnik LH, Wills AR, Augustin KM. Systemic chemotherapy: special considerations. In Govondan R(ed): The Washington Manual of Oncology. Second edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 15-30. 4. Dy GK, Ajei AA. Principles of chemotherapy. In Chang AE et al.(eds) Oncology- an evidencebased approach: Springe, New York 2006: 14-40. 5. Skeel RT (ed) Handbook of cancer chemotherapy. Seventh edition, Wolter Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins 2007: 53-169. 6. Freter CE, Perry MC. Systemic therapy. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG (eds) Abeloff s Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone Elsevier, Phildelphia PA 2008: 449-483. 7. Ciuleanu TE. Principiile chimioterapiei şi hormonoterapiei. In Nagy N (ed) Principii de cancerologie geneală. Ed. Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, Cluj Napoca 2007: 118-138.

8. Miron L. Ingrith Miron (eds) Chimioterapia cancerului: principii şi practică. Editura Kalos, iaşi 2005: 3-75. 9. Casciato DA, Territo MC (eds) Manual of clinical oncology. Sith edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2009: 46-99. 10. Lyman GH, Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payene M (eds) Oxford Handbok of Oncology, second edition, Oxford University Press 2009: 99-178. 11. Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L (eds). The basic science of oncology. Forth edition, McGraw-Hill Medical Publishing Divison, New York 2005: 431-452. 12. Freter CE, Perry MC. Principles of chemotherapy. In Perry MC (ed) The chemotherapy source book. 4th edition, Wolters Kluwer/ Lippincott Williams &Wilkins 2008: 30-36. 13. Wilkes GM, Barton-Burke M.(eds) 2009 Oncology Nursing Drug Handbook. Jones and Bartlett Publishers, Sudbury Massachusetts 2009: 2-329. 14. Schiff R, Osborne K, Fuqua AW. Clinical aspects of estrogen and progesterone receptors. In Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK (eds). Diseases of the breast. Wolters Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2010: 408-429.