2006 m. 12 tomas, Nr. 3 TURINYS / CONTENTS REDAKTORIŲ KOLEGIJA / EDITORIAL BOARD...185

Transcription

1 medicinos teorija ir praktika Ketvirtinis žurnalas medikams Leidžiamas nuo 1995 metų Leidėjai: VšĮ Medicinos mintis Vilniaus medicinos draugija 2006 m. 12 tomas, Nr. 3 TURINYS / CONTENTS REDAKTORIŲ KOLEGIJA / EDITORIAL BOARD TARPTAUTINĖ PATARĖJŲ TARYBA / INTERNATIONAL ADVISORY BOARD KONFERENCIJOS / CONFERENCES Lietuvos vaikų nefrologų draugijos konferencijos Įgimtos nefropatijos (2006 m. spalio 27 d.) programa KONFERENCIJOS MEDŽIAGA / CONFERENCE MATERIALS Renal Hypodysplasia, Anomalies of Urinary Tract and Progressive Chronic Renal Disease O.Mehls, S.Weber Paveldimosios nefropatijos Hereditary Nephropathies P. Kaltenis Žurnalas įtrauktas į Lietuvos mokslo leidinių, kuriuose publikuojami mokslo straipsniai pripažįstami suteikiant mokslo laipsnį, sąrašą MEDICINOS TEORIJA IR PRAKTIKA SL 1747 ISSN Redakcijos adresas: Medicinos teorija ir praktika V. Grybo g. 32/10 LT Vilnius, Lietuva tel. (8 ~ 5) , el. paštas mtp@medcentras.lt Už reklamos turinį ir kalbą leidėjai neatsako MEDICINOS TEORIJA IR PRAKTIKA SL 1747 ISSN Theory and Practice in Medicine Quarterly Lithuanian Medical Journal Editorial office: V. Grybo str. 32/10 LT Vilnius, Lithuania tel , mtp@medcentras.lt Vaikų cistinės inkstų ligos: šiuolaikiniai diagnostikos ir gydymo taktikos pokyčiai Children Cystic Kidney Disease: Modern Diagnostic and Treatment Approach A. Jankauskienė Inkstų tubulopatijų diagnostika Diagnostics of Renal Tubulopathies J. Masalskienė Ultragarsinė įgimtų šlapimo organų ligų diagnostika Ultrasound Diagnosis of Congenital Disorders of the Urinary Organs A. Čekuolis Augimo atsilikimas sergant lėtine inkstų liga Growth Failure in Chronic Kidney Disease R. Kemežys Vaikų, sergančių lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu, ir jų sibsų ūgių palyginimas Comparison of Heights Between Children with Chronic Renal Insufficiency and their Siblings R.Kemežys, A.Jankauskienė Mineralų apykaitos sutrikimai ir kaulų pokyčiai sergant lėtiniu inkstų nepakankamumu Disturbances of Bone and Mineral Metabolism in Chronic Kidney Disease B.Pundzienė Profesoriui daktarui Johannes Brodehl atminti P.Kaltenis APŽVALGOS / REVIEW PAPERS Bakterinė vaginozė, intrauterininė infekcija ir vaisiaus kraujotakos ypatumai Bacterial Vaginosis, Intrauterine Infection and some Aspects of Doppler Blood Flow Assessments of the Fetus M. Šilkūnas, D. Bartkevičienė, G.S.Drąsutienė, I.Dumalakienė, J. Ališauskas, G.Mečėjus MOKSLINIAI TYRIMAI / RESEARCH ARTICLES Atokūs rezultatai po koronarinio šuntavimo operacijų su dirbtine kraujo apytaka ir be jos Myocardial Revascularization with and without Cardiopulmonary Bypas: Long-Term Results L. Ivaškevičienė, G. Nogienė, I. Butkuvienė, E. Voluckienė, J. Židanavičiūtė, E. Gatelienė, G. Kalinauskas, G. Uždavinys...238

2 Redaktorių kolegijos pirmininkas prof. habil. dr. Gediminas Grybauskas Vyr. redaktorius doc. habil dr. RimantasJankauskas el. paštas Vyr. redaktoriaus pavaduotoja, Vilniaus medicinos draugijos pirmininkė doc. med. dr. Dalia Triponienė el. paštas Kalbos redaktorė Gražina Smalinskienė Dizaineris Andrius Baškatovas VšĮ Medicinos mintis direktorė Audronė Suvaizdytė tel. (8 ~ 5) , faksas (8 ~ 5) el. paštas mtp@medcentras.lt Histologiniai tinklainės pokyčiai po tamponados densironu-68: eksperimentas su triušiais Histopathology of Retina after Tamponade with Densiron-68: an Experimental Study in Rabbits D. Aukštikalnis, G. Juodkaitė, D. Petroška Maisto papildų vartojimas ir požiūris į maisto papildus tarp Lietuvos aukštųjų mokyklų studentų Lifestyle, Food Supplements Usage and Opinion about Food Supplements of Lithuania Universities Students R.Stukas, R.Bartkevičiūtė, A.Barzda, G.Šurkienė, E.Karpenko Vaikų celiakijos imunodiagnostika Immunodiagnostic of Children Celiac Disease R. Firantienė, I. Kuliešienė, I. Gulbinovič, K. Tunaitienė KLINIKINĖ PRAKTIKA / CASE REPORTS Klinikiniai epinefrino (adrenalino) perdozavimo atejai Clinical Cases of Epinefrine (Adrenaline) Overdose KRONIKA / CHRONICLE Diskusijos apie Lietuvos sveikatos apsaugą Europos Parlamente Discussions in the European Parliament about Health Care in Lithuania NEKROLOGAI / OBITURIES FARMACIJOS KOMPANIJŲ NAUJIENOS / NEWS FROM THE PHARMACEUTICAL INDUSTRY Naujoji vakcina kasmet gali išsaugoti tūkstančius moterų gyvybių New Vaccine Can Save Thousands of Women's Lives Each Year AUTORIŲ ŽINIAI / INFORMATION FOR AUTHORS ŽURNALO medicinos teorija ir praktika PRENUMERATA 2007 metams Žurnalą galite užsiprenumeruoti: paštu, atsiuntę į redakciją užpildytą žemiau pateiktą užsakymo formą; elektroniniu paštu, pateikę visus prenumeratai reikalingus duomenis. Vardas* Ar reikia sąskaitos faktūros?: Pavardė* Miestas* Adresas* Pašto indeksas Telefonas Elektroninis paštas * pažymėtus laukus užpildyti būtina. Įmonės pavadinimas Įmonės kodas PVM mokėtojo kodas Prenumeratų skaičius* Prenumeratos apimtis* Prenumeratos pradžia* Gavę iš Jūsų užpildytą anketą, sąskaitą faktūrą išsiųsime faksu. Apmokėję sąskaitą faktūrą, jos originalą gausite paštu. Vieno numerio prenumeratos kaina 10 Lt, pusmečio 20 Lt, metų 40 Lt. Redakcijos adresas: Medicinos teorija ir praktika, V. Grybo g. 32/10, LT Vilnius, Lietuva, el. paštas mtp@medcentras.lt

3 Redaktorių kolegijos pirmininkas / Chairman of the Editorial Board prof. habil. dr. Gediminas Grybauskas REDAKTORIŲ KOLEGIJOS NARIAI/ MEMBERS OF THE EDITORIAL BOARD Prof. Arvydas Ambrozaitis, Vilniaus universitetas Doc. Rimvydas Ašoklis, Vilniaus universitetas Prof. Algirdas Baubinas, Vilniaus universitetas Doc. Audra Blažienė, Vilniaus universitetas Prof. Vida Marija Čigriejienė, Lietuvos Respublikos Seimas Prof. Balys Dainys, Vilniaus universitetas Prof. Algirdas Dembinskas Vilniaus universitetas Med. dr. Jūratė Dementavičienė, Vilniaus universitetas Doc. Alicija Dranenkienė, Vilniaus universitetas Prof. Rūta Dubakienė, Vilniaus universitetas Doc. Eugenijus Gefenas, Vilniaus universitetas Prof. Liudvika Liucija Griciūtė, Vilniaus universiteto Onkologijos institutas Prof. Algimatas Irnius, Vilniaus universitetas Med. dr. Augustina Jankauskienė, Respublikinė Vilniaus universitetinė vaikų ligoninė Doc. Danguolė Jankauskienė, Mykolo Riomerio universitetas Prof. Algirdas Juozulynas, Vilniaus universitetas Prof. Danutė Kalibatienė, Vilniaus universitetas Prof. Petras Kaltenis, Vilniaus universitetas Doc. Manvilius Kocius, Vilniaus universitetas Prof. Aleksandras Kriščiūnas, Kauno medicinos universitetas Prof. Limas Kupčinskas, Kauno medicinos universitetas Prof. Vaiva Lesauskaitė, Kauno medicinos universitetas Doc. Eugenijus Lesinskas, Vilniaus universitetas Prof. Raimundas Lunevičius, Vilniaus universitetas Prof. Rūta Nadišauskienė, Kauno medicinos universitetas Prof. Dalia Pangonytė, Kauno medicinos universitetas Doc. Alvydas Pauliukevičius, Mykolo Riomerio universiteto Teismo medicinos institutas Prof. Dainius H. Pauža, Kauno medicinos universitetas Doc. Dainius Pavalkis, Kauno medicinos universitetas Prof. Narūnas Porvaneckas, Vilniaus universitetas Prof. Arvydas Stasiulis, Lietuvos kūno kultūros akademija Habil. dr. Eugenijus Stratilatovas, Vilniaus universiteto Onkologijos institutas Prof. Kęstutis Strupas, Vilniaus universitetas Doc. habil. dr. Jūratė Šipylaitė, Vilniaus universitetas Prof. Virginijus Uloza, Kauno medicinos universitetas Doc. habil. dr. Vaidotas Urbanavičius, Vilniaus universitetas Prof. Jonas Valantinas, Vilniaus universitetas Prof. Viktoras Vasilionkaitis, Vilniaus Gedimino technikos universitetas Doc. Jolita Zakarevičienė, Vilniaus universitetas Doc. Kęstutis Žagminas, Vilniaus universitetas Doc. Gražina Žvinklienė, Vilniaus miesto universitetinė ligoninė TARPTAUTINĖ PATARĖJŲ TARYBA / INTERNATIONAL ADVISORY BOARD Prof. habil. dr. Anatoly Blueger (Riga Bikur Holim Hospital, hepatologija, infekcinės ligos), Latvija Prof. habil. dr. Ludmila Viksna (Riga Stradiņš University, Infectology Center, hepatologija, infekcinės ligos), Latvija Prof. habil. dr. Janis Vetra (Riga Stradiņš University, Institute of Anatomy and Anthropology, anatomija, ortopedija, traumatologija, antropologija), Latvija Med. dr. Edmund Saulius Cibas (Department of Pathology Brigham and Woman s Hospital, citologija, patologinė anatomija), JAV Med. dr. Vytenis Grybauskas (Southwest Head Neck Surgical Association, otorinolaringologija), JAV Prof. dr. Arvydas Grybauskas (University of Maryland, fitopatologija), JAV Med. dr. Arvydas Vanagūnas (Northwestern Medical Faculty Foundation, gastroenterologija), JAV Prof. habil. dr. Dalia Giedrimienė (Divison of Natural Science and Mathematics Saint Joseph College, kardiologija), JAV Prof. Jonas Grudzinskas (Department of Obstetrics and Gynaecology, The Royal London Hospital, akušerija, ginekologija), Jungtinė Karalystė Prof. habil. dr. Natan Elshtein (Tallinn Central Hospital, vidaus ligos), Estija Prof. habil. dr. Hele Everaus (Hematology and Oncology Clinic of Tartu, hematologija, onkologija), Estija Prof. habil. dr. Mart Kull (Ear, Nose and Throat Clinic of Tartu University, otorinolaringologija), Estija Prof. habil. dr. Jaak Maaroos (Sports Medicine and Rehabilitation Clinic of Tartu University, sporto medicina), Estija Prof. med. dr. Rein Raie (Ortopedic Clinic of Tallinn, traumatologija, ortopedija), Estija 185

4 konferencijos VAIKŲ NEFROLOGŲ DRAUGIJOS KONFERENCIJA ĮGIMTOS NEFROPATIJOS (2006 M. SPALIO 27 D.) 2006 M. SPALIO 27 D. VILNIAUS UNIVERSITETO VAIKŲ LIGONINĖJE, SANTARIŠKIŲ G. 7, VILNIUS KONFERENCIJOS ORGANIZATORIAI Vilniaus universiteto Vaikų ligų klinika, Lietuvos vaikų nefrologų draugija. Konferencijos programa Dalyvių registracija Konferencijos atidarymas. Įgimtos (paveldimos ir nepaveldimos) šlapimo organų ligos bendra vaikų nefrologų, urologų ir genetikų problema. Prof. P. Kaltenis Genetika ir inkstų ligos. Doc. A. Utkus Paveldimos nefropatijos (hematurinės ir nefrozinės). Prof. P. Kaltenis Inkstų displazija ir cistinės ligos. Dr. A. Jankauskienė Pietų pertrauka Inkstų tubulopatijų diagnostika. Dr. J. Masalskienė Šlapimo organų anomalijos. Dr. G. Verkauskas Ultragarsinė įgimtų šlapimo organų ligų diagnostika. Gyd. A. Čekuolis Įgimtų inkstų ligų sukeltas lėtinis inkstų nepakankamumas. Gyd. R. Čerkauskienė Augimo sutrikimai sergant inkstų ligomis. Dr. R. Kemežys Kavos pertrauka Naktinė enurezė paveldima ir nepaveldima. Dr. A. Jankauskienė Mineralų apykaitos sutrikimai ir kaulų pokyčiai sergant LIN. Dr. B. Pundzienė Retų ligų problema Europoje ir Lietuvoje. S. Vaščiūnienė Diskusijos 186 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

5 konferencijos medžiaga INKSTŲ HIPODISPLAZIJA, ŠLAPIMO TAKŲ ANOMALIJOS IR PROGRESUOJANTI LĖTINĖ INKSTŲ LIGA RENAL HYPODYSPLASIA, ANOMALIES OF URINARY TRACT AND PROGRESSIVE CHRONIC RENAL DISEASE O. MEHLS, S. WEBER Division of Pediatric Nephrology, University Children s Hospital, Heidelberg, Germany Prof. Otto Mehls, Otto.Mehls@med.uni-heidelberg.de SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: inkstų hipodisplazija, įgimtos inkstų ir šlapimo takų anomalijos, lėtinė inkstų liga. Inksto susitraukimas, kaip besikartojančių pielonefrito epizodų pasekmė, pasitaiko retai. Maži inkstai, rasti vienoje ar abiejose pusėse atliekant ultragarsinį ar kitą tyrimą, dažniausiai būna įgimti displastiniai inkstai. Įgimtos inkstų ir šlapimo takų anomalijos susiformuoja intrauterininės organogenezės metu kaip genetinių defektų pasekmė. Šlapimtakio pumpuro skverbimasis į metanephros mezenchimą yra lemiamas ankstyvos inksto raidos etapas, jį reguliuoja bendra sudėtingo genų komplekso veikla, o šio komplekso sutrikimai sąlygoja sutrikusį šlapimtakio ir inksto formavimąsi bei inksto hipodisplaziją. Monogeniniai defektai yra gerai ištyrinėti, tačiau, atrodo, kad dauguma hipoplastinių inkstų atvejų yra poligeninių anomalijų pasekmė. Įgimti hipodisplastiniai inkstai su vezikoureteriniu refliuksu ar be jo arba šlapimo takų obstrukcija yra viena iš dažniausių pirminių inkstų ligų, sukeliančių progresuojančią lėtinę inkstų ligą vaikystėje. Chirurginės korekcijos ir (arba) gydymas antibiotikais neišgydo dėl inkstų hipodisplazijos atsiradusios lėtinės inkstų ligos. SUMMARY KEY WORDS: renal hypodysplasia, congenital anomalies of kidney and urinary tract, chronic kidney disease. Shrinking of a kidney as a secondary event following repeated episodes of pyelonephritis is rarely observed. Single or double-sided small kidneys detected by ultrasound or by other image investigations mostly represent congenital hypodysplastic kidneys. Congenital anomalies of kidney and urinary tract (CACUT) develop during intrauterine organogenesis as a consequence of genetic defects. The budding of the ureter into the metanephric mesenchyme constitutes a crucial step during early kidney development and is regulated by the cooperative action of a complex gene network, alterations of which lead to impaired ureterorenal development and renal hypodysplasia. Whereas some monogenetic defects are well characterized, the majority of hypoplastic kidneys seem to be the consequence of multigenic anomalies. Congenital hypodysplastic kidneys with or without vesico-ureteral reflux or urinary tract obstruction are by far the most frequent primary renal diseases leading to progressive chronic renal disease (CKD) in childhood. Operative corrections and/ or antibiotic treatment do not reverse CKD based on renal hypodysplasia Until recently, it has been believed that small kidneys in children with CKD are, at least in part, the consequence of vesico-ureteral reflux and/or repeated urinary tract infections. Based on this concept, the therapeutical targets seemed to be obvious: Operative correction of a reflux or of any suspicious obstruction has to be performed at the earliest time-point possible. Antibiotic treatment and/or prophylaxis is the other column for successful intervention. Unfortunately, the resulting therapeutical results were overall disappointing. Even early operative intervention, for medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) instance in cases of congenital vesico-ureteral reflux, posterior ureteral valve or uretero-vesical obstruction were not followed by the expected catch-up growth of the kidney and an improvement of renal function. The prognosis and outcome was strongly correlated with the grade of renal hypodysplasia e.g., renal mass [1,2]. Latest during the second decade of life, renal replacement therapy became necessary. It has been repeatedly shown that renal hypodysplasia without or with vesico-ureteral reflux or obstruction is the most frequent cause of CKD in children [3,4]. Interestingly enough, 187

6 konferencijos medžiaga it has also been observed that late diagnosis and operative intervention of ureteral valve at the age of 2-4 years might not end up in chronic renal failure and end-stage renal disease if the renal parenchymal mass was within the normal range at time of operative intervention [5]. Today, there is more and more evidence that renal hypodysplasia comprises common developmental defects of the kidney. Renal hypodysplasia is characterized by a reduction in nephron number, a small overall kidney size, and/or disorganized renal tissue leading to hypoplastic and/or dysplastic kidneys with/or without cystic changes [6]. However, so far only little is known about its molecular pathogenesis. The budding of the ureter from the Wolffian duct into the metanephric mesenchyme constitutes a crucial step during early kidney development and is regulated by the cooperative action of a complex gene network, alterations of which lead to impaired ureterorenal development and renal hypodysplasia [7]. The interaction between the metanephrogenic mesenchyme and the nephric duct are regulated by many genes that play a crucial role in early kidney development. Those genes such as Pax2, Eya1, Six1, Six2, Sall1, Foxc1, Wt1, and the Hox11 genes, are expressed in the metanephric mesenchyme and encode transcription factors that are involved in regulation of the Gdnf (glial-cell-line-derived neurotrophic factor) gene. Gdnf is the critical paracrine signal released by the metanephric mesenchyme to activate ureteric budding via activating the c-ret receptor tyrosine kinase [8] located in the nephric budding cells. The Pax2 gene is located upstream from Gdnf and seems to play a central role in the genesis of the kidney. The functions are manifold. It organizes caudal descent of the nephric duct, emergence of the ureteric bud, branching morphogenesis, and sustained arborization of the collecting system [9]. In contrast to Pax2 and the other mentioned genes, Bmp4 is an inhibitor of Gdnf function. Bmp4 is a member of the transforming growth factor-ß (TGF-ß) superfamily and has been implicated in several aspects of embryonic development by regulating cell proliferation, differentiation, and apoptosis [10]. It is another key regulator of ureteric budding inhibiting ectopic bud outgrowth and promoting bud elongation [11]. Bmp4 is also continuously expressed beyond the stage of ureteric budding throughout the embryonic development of kidney and urinary system [12]. Gene mutations that have dominant inheritance and cause renal hypodysplasia, urinary tract anomalies and defined extrarenal symptoms have been identified in TCF2 (renal cyst and diabetes syndrome), Pax 2 (renal-coloboma syndrome), EYA1 and Six1 (branchiooto-renal syndrome) and SALL1 (Townes-Brocks syndrome). All these genes encode transcription factors or cofactors that regulate critical steps in early renal development eg. the budding of ureter towards the metanephric mesenchyme, the induction and condensation of mesenchyme, and the further growth and branching of the ureteric tree. Besides their function in kidney development, the transcriptional factors have additional extrarenal functions which are responsible for the specific syndromal phenotype. Recently the ESCAPE trial group studied the prevalence of mutations in renal developmental genes in children with renal hypodysplasia and CKD [13].15% of the patients showed mutations in TCF2 or PAX2 whereas abnormalities in EYA1, SALL1 and STX1 were less frequent. From the patients with renal cysts, 22% carried a mutation in TCF2. An important clinical lesson from the study was that subtle extrarenal symptoms in syndromal renal hypodysplasia can be missed. Furthermore, it is highly likely that other, as yet unreported developmental genes will be identified in the future. Especially genes will be investigated for which renal maldevelopment has been demonstrated in genetically modified animal models. The ESCAPE trial has already identified further unpublished variants of unknown significance. However, these variants have not been identified in healthy control chromosomes. The family analyses frequently revealed missing genotype/phenotype correlations among mutation carriers. This points to incomplete penetrance of the disease phenotype, to a role of modifier genes or polygenic disease. In conclusion, small kidneys without or with ureteral anomalies in children with CKD represent in the majority of cases congenital hypodysplasic kidneys with a decreased potential for kidney growth. The cause for renal hypodysplasia are gene mutations. Because renal hypodysplasia is often combined with geneticly determined anomalies of the urinary tract, operative reconstruction does mostly not prevent or even slow down the progression of CKD. 188 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

7 konferencijos medžiaga REFERENCES 1. Ismaili K, Hall M, Piepsz A, Wissing KM, Collier F, Schulman C, Avni FE. Primary vesicoureteral reflux detected in neonates with a history of fetal renal pelvis dilatation: a prospective clinical and imaging study. J Pediatr Feb;148(2): Marra G, Oppezzo C, Ardissino G, Dacco V, Testa S, Avolio L, Taioli E, Sereni F; ItalKid Project. Severe vesicoureteral reflux and chronic renal failure: a condition peculiar to male gender? Data from the ItalKid Project. J Pediatr May;144(5) Wingen AM, Fabian-Bach C, Schaefer F, Mehls O. Randomised multicentre study of a low-protein diet on the progression of chronic renal failure in children. European Study Group of Nutritional Treatment of Chronic Renal Failure in Childhood. Lancet Apr 19; 349(9059): Wühl E, Mehls O, Schaefer F; ESCAPE Trial Group. Antihypertensive and antiproteinuric efficacy of ramipril in children with chronic renal failure. Kidney Int Aug; 66(2): Farhat W, McLorie G, Capolicchio G, Khoury A, Bagli D, Merguerian PA. Outcomes of primary valve ablation versus urinary tract diversion in patients with posterior urethral valves. Urology Oct 1;56(4): Woolf AS. A molecular and genetic view of human renal and urinary tract malformations. Kidney Int. 2000; 58: Piscione TD and Rosenblum ND. The molecular control of renal branching morphogenesis: current knowledge and emerging insights. Differentiation. 2000; 70: Durbec P, Marcos-Gutierrez CV, Kilkenny C, Grigoriou M, Wartiowaara K, Suvanto P, Smith D, Ponder B, Costantini F, Saarma M, et al. GDNF signaling through the Ret receptor tyrosine kinase. Nature. 1996; 381: Brophy PD, Ostrom L, Lang KM, Dressler GR. Regulation of ureteric bud outgrowth by PAX2 dependent activation of the glial derived neutropenic growth factor gene. Development. 2000; 128: Miyazaki Y, Oshima K, Fogo A, Hogan BL, and Ichikawa I. Bone morphogenetic protein 4 regulates the budding site and elongation of the mouse ureter. J Clin Invest. 2003; 105: Hogan BL. Bone morphogenetic proteins in development. Curr Opin Genet Dev. 1996; 6: Miyazaki Y, Oshima K, Fogo A, and Ichikawa I. Evidence that bone morphogenetic protein 4 has multiple biological functions during kidney and urinary tract development. Kidney Int. 2003; 63: Weber S, Moriniere V, Knuppel T, Charbit M, Dusek J, Ghiggeri GM, Jankauskiene A, Mir S, Montini G, Peco- Antic A, Wuhl E, Zurowska AM, Mehls O, Antignac C, Schaefer F, Salomon R. Prevalence of mutations in renal developmental genes in children with renal hypodysplasia: Results of the ESCAPE Study. J Am Soc Nephrol. 2006; 17: Straipsnis gautas 2006 m. rugsėjo 20 d., aprobuotas 2006 m. rugsėjo 29 d. Received September 20, 2006, accepted September 29, 2006 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 189

8 konferencijos medžiaga PAVELDIMOSIOS NEFROPATIJOS HEREDITARY NEPHROPATHIES P. KALTENIS Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Vaikų ligų klinika Clinic of Children Diseases, Faculty of Medicine, Vilnius University Petras Kaltenis SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: Alporto sindromas, paveldimasis nefrozinis sindromas, plonamembranė nefropatija, vaikai. Straipsnyje pateikiama literatūros apžvalga apie dažniausiai pasitaikančias paveldimas nefropatijas, nurodoma jų genetinė priežastis, paveldėjimo būdas, klinikiniai požymiai, gydymo galimybės. Daugiausia aprašomos hematurinės glomerulopatijos (Alporto sindromas, plonamembranė nefropatija), kurios pastaraisiais metais daugiausia tyrinėtos. Kol kas mažiau duomenų yra apie paveldimas nefrozinio sindromo formas, kurios yra ir retesnės, ir mažiau genetiškai ištirtos. Tačiau pastaraisiais metais nustatyta, kad daugeliu atvejų steroidams atsparus nefrozinis sindromas yra paveldima liga. SUMMARY KEY WORDS: Alport syndrome, hereditary nephrotic syndrome, thin membrane nephropathy, children This review article presents recent data on the most common hereditary nephropathies, their genetic background, mode of inheritance, clinical characteristics and treatment possibilities. Hematuric glomerulopathies (Alport syndrome, thin membrane nephropathy) are described in more details, because new data have been obtained by recent investigations. Hereditary forms of the nephrotic syndrome have yet been examined to a lesser extent. However, recent studies have shown that in many cases steroid resistant nephrotic syndrome has a genetic background. Tikslių duomenų apie paveldimųjų nefropatijų dažnumą nėra dėl dviejų pagrindinių priežasčių: 1) jų dažnumui nustatyti reikėtų atlikti didelės apimties epidemiologinį tyrimą ir tiriamus asmenis gerai ištirti, kad nebūtų praleistos neryškios ligos, 2) reikėtų tiksliai atskirti įgimtas (paveldimas) ligas nuo įgytų. Tiek vienam, tiek kitam uždaviniui atlikti reikėtų labai kruopštaus organizacinio darbo, didelių finansinių išteklių, geros tyrėjų kvalifikacijos ir tikslių tyrimo būdų (biocheminių, instrumentinių, genetinių). Todėl literatūroje galima rasti tik pavienių tyrimų atskirose geografinėse vietovėse. Tokio vieno bene plačiausios apimties, palyginti neseniai atlikto tyrimo duomenimis, įgimtų inkstų ligų išaiškinta 20 iš vaikų ir paauglių nuo 0 iki 19 metų [1]. Didžiąją dalį šių ligų sudarė anatominės anomalijos. Iš glomerulonefropatijų paminėti tik Alporto sindromas ir įgimtas nefrozinis sindromas (atitinkamai 0,572 ir 0,095 iš tirtų asmenų). Paveldimas glomerulopatijas galima skirstyti į tris dideles grupes: Paveldimi inkstų kamuolėlių (glomerulų) pamatinės membranos sutrikimai Šeiminis nefrozinis sindromas Reti ir neįprasti sindromai Savo ruožtu skiriamos tokios paveldimų kamuolėlių pamatinės membranos sutrikimų grupės: Alporto sindromas ir jo variantai Plonamembranė nefropatija (šeiminė gerybinė hematurija) Įvairūs reti sindromai Alporto sindromas (AS; sin.: paveldimasis nefritas su kurtumu) progresuojanti paveldima inkstų liga, kuria sergantiems asmenims būna hematurija, įvairaus laipsnio proteinurija, dažnai sutrinka klausa ir būna akių pakitimų. Paveldimųjų glomerulopatijų ryšį su klausos sutrikimu pirmasis aprašė Pietų Afrikos gydytojas Arturas 190 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

9 C. Alportas 1927 metais [2], todėl šis sindromas dabar dažniausiai vadinamas jo vardu. Sergamumas. Alporto sindromą nulemiančio patologinio geno dažnumas nuo 1 iš 5000 iki 1 iš , AS dažnumas maždaug 1 iš gyvų gimusiųjų. Šis sindromas nustatomas 3 vaikų, kuriems yra lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas. Vyrų ir moterų sergamumas maždaug vienodas, tačiau vyrams inkstų veikla sutrinka 2,5 4 kartus dažniau. AS klasifikuojamas pagal paveldėjimo būdą: 1) dominantinis, susijęs su X chromosoma (Mendelio būdu paveldimų ligų klasifikacijoje žymimas numeriu MIM ), 2) autosominis recesyvinis (MIM ), 3) autosominis dominantinis (MIM ). Ligos variantas yra Alporto sindromas, susijęs su lejomiomatoze (MIM ). Į AS panaši autosominiu dominantiniu būdu paveldima liga, kuriai būdinga makrotrombocitopenija, vadinama Epstein sindromu, o pasireiškianti leukocitų intarpais ir makrotrombocitopenija, Fechtner sindromu (žr. 1 lentelę). 1 LENTELĖ.PAVELDIMŲJŲ GLOMERULOPATIJŲ GRUPĖS PAGAL KLINIKINIUS IR IŠ DALIES PATOMORFOLOGINIUS POŽYMIUS Glomerulonefropatijos, pasireiškiančios daugiausia hematurijos sindromu Glomerulonefropatijos, pasireiškiančios daugiausia nefrozės sindromu ETIOLOGIJA. AS pasireiškia dėl genų, lemiančių IV tipo kolageno sintezę, mutacijų. Šis kolagenas yra pagrindinė pamatinių membranų sudedamoji dalis. Žinomos šešios genetiškai skirtingos IV kolageno alfa konferencijos medžiaga grandinės, sutartinai žymimos nuo 1(IV) iki 6(IV). Atitinkami juos koduojantys genai žymimi COL4A1, COL4A2, COL4A3, COL4A4, COL4A5 ir COL4A6. Su inkstų ligomis susijusios COL4A3, COL4A4, CO- L4A5 ir COL4A6 genų mutacijos. Kolageno 3(IV), 4(IV) ir 5(IV) grandinių taip pat yra vidinės ausies ir akių membranose. Alporto sindromas dėl COL4A5 geno mutacijų paveldimas dominantiniu būdu, susijusiu su lytimi (Xq22.2 chromosoma). Ši forma sudaro apie 80 visų Alporto sindromo atvejų. Alporto sindromą, susijusį su lejomiomatoze, lemia COL4A5 ir COL4A6 genų mutacijos X chromosomoje. Alporto sindromas dėl CO- L4A3 arba COL4A4 genų mutacijų 2q35-q37 chromosomoje paveldimas autosominiu recesyviniu būdu ir sudaro apie 15 šio sindromo atvejų. Autosominiu dominantiniu būdu paveldimas AS būna dėl geno COL4A3 arba COL4A4 mutacijų 2 chromosomoje; jo dažnumas iki 5 %. Šeiminių hematurijų klasifikacija pagal C. E. Kashtan [3] pateikiama 2 lentelėje. PATOMORFOLOGIJA. Būdingi patomorfologiniai pakitimai, matomi optiniu mikroskopu smulkios kapiliarų kilpos, silpnas dažymasis, apie 20 % glomerulų būna fetalinio tipo: labai maži, juose mažai kapiliarų kilpų, podocitai išsidėstę grandine. Būdingiausias požymis tiriant elektroniniu mikroskopu vietomis suplonėjusios, vietomis sustorėjusios ir skilusios, sluoksniuotos glomerulų pamatinės membranos (lamina densa). Alporto sindromas ir jo variantai Plonamembranė nefropatija Reti ir neįprasti sindromai Židininė segmentinė glomerulosklerozė Reti ir neįprasti sindromai 2 LENTELĖ.ŠEIMINIŲ HEMATURIJŲ KLASIFIKACIJA [3] Liga Genas Progresuojanti Klausos Akių Kraujo nefropatija sutrikimas pokyčiai pokyčiai Alporto sindromas, susijęs su COL4A X chromosoma Alporto sindromas + lejomiomatozė COL4A COL4A6 Autosominis recesyvinis Alporto sindromas COL4A3 ar COL4A Autosominis dominantinis Alporto COL4A3 ar + + sindromas COL4A4 Plonamembranė nefropatija COL4A3 ar COL4A4 Epstein sindromas MYH Trombocitopenija Fechtner sindromas MYH Trombocitopenija medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 191

10 konferencijos medžiaga KLINIKA. Liga dažniausiai prasideda nepastebimai tiriant kūdikį ar ikimokyklinio amžiaus vaiką nustatoma, kad šlapime yra eritrocitų. Hematurija vidutiniškai prasideda 3,5 metų berniukams. Pirmaisiais gyvenimo metais proteinurijos paprastai nebūna. Neretai (kartais po kvėpavimo takų ligų) pasireiškia makrohematurija ar ūminis nefritinis sindromas. Kraujospūdis retai būna pakilęs, patinimų iš pradžių nebūna. Tolesnė ligos eiga priklauso nuo paveldėjimo būdo ir vaiko lyties. Su X chromosoma susijusiu dominantiniu Alporto sindromu sergančių berniukų liga pamažu progresuoja, atsiranda proteinurija, kartais nefrozinis sindromas metų vaikams pradeda trikti inkstų veikla, susilpnėja klausa (pasireiškia sensorinis nervinis kurtumas aukštiems tonams), o trečiąjį ketvirtąjį gyvenimo dešimtmetį daugumai ligonių inkstų funkcija visai sutrinka [4]. Mergaitėms (vadinamosioms XL heterozigotėms) būna nepastovi hematurija, kuri gali paryškėti interkurentinių ligų ar nėštumo metu. Daugiau kaip 10 % XL heterozigočių moterų iki 40 metų gali pasireikšti galutinis inkstų veiklos nepakankamumas, kiek rečiau sutrinka klausa [5]. Akių pakitimų būna iki 50 ligonių. Maždaug penktadaliui ligonių esti lęšiuko priekinio paviršiaus kūgio pavidalo išlinkimas (lenticonus anterior), laikomas specifiniu Alporto sindromui. Dėl jo gali būti progresuojanti trumparegystė. Kitas būdingas pakitimas balkšvi ar gelsvi taškeliai ir dėmės tinklainėje. Vieno mūsų ligoninėje keliskart tirto vaiko šeimos genealoginė schema pateikiama 1 pav. Autosominiu recesyviniu būdu paveldimas AS progresuoja vienodai ir berniukams, ir mergaitėms. Inkstų funkcija sutrinka anksti (dažnai tarp 5 ir 15 metų). Klausa sutrinka maždaug dviem trečdaliams vyrų ir moterų, dažniausiai iki 20 metų. Autosominio dominantinio AS aprašyta daugiau kaip 30 šeimų. Ligonių klausa labai retai būna sutrikusi, o AS būdingų akių pakitimų nebūna. Histologiniai pokyčiai taip pat neryškūs. Klinikinis ligos pasireiškimas labai įvairus nuo neprogresuojančios mikrohematurijos iki galutinio inkstų nepakankamumo. Vyrų ir moterų ligos sunkumas vienodas. Inkstų funkcija sutrinka, kai ligoniai būna vidutinio amžiaus. AS sergantiems asmenims specifinių periferinio kraujo pakitimų nebūna (išskyrus minėtuosius Epstein ir Fechtner sindromus). Kai sutrinka inkstų veikla, atsiranda mažakraujystė, didėja ENG, kraujo serume daugėja šlapalo, kreatinino, mažėja kreatinino klirensas. GYDYMAS. Alporto sindromui gydyti specifinių vaistų nėra. Proteinuriją gali sumažinti ir ligos progresavimą sulėtinti AKF inhibitoriai [6]. Maždaug 3 5 % ligonių, kuriems persodinami inkstai, pasireiškia antimembraninis nefritas. Plonamembranė nefropatija (PMN; sin. gerybinė šeiminė hematurija, plonų pamatinių membranų liga; MIM ) nevienalytė inkstų sutrikimų grupė, kurios pagrindinis klinikinis požymis yra persistuojanti mikrohematurija be kitų organų pakitimų, o patomorfologinis požymis plonos inkstų kamuolėlių pamatinės membranos. Pirmą kartą aprašyta 1926 m. [7]. SERGAMUMAS. Alotransplantatų biopsijos duomenimis, plonų pamatinių membranų dažnumas gali siekti 9 %, o, įvairiais duomenimis, su PMN susijusios hematurijos dažnumas daugiau kaip 1 % bendrosios populiacijos [8]. Atliekant inkstų biopsijas, plonos glomerulų pamatinės membranos nustatomos 5 10 % ligonių, o atliekant vaikų, kuriems yra hematurija, inkstų biopsijas dar dažniau [9] (žr. 3 lentelę), taigi tai pati dažniausia paveldima inkstų liga ir viena - 3 LENTELĖ.VAIKŲ, KURIEMS YRA HEMATURIJA, INKSTŲ BIOPSIJOS REZULTATAI [9] Biopsijos rezultatai % Pokyčių nėra 44 Suplonėjusi glomerulų pamatinė membrana 22 Alporto sindromas 12 IgA nefropatija 11 C intarpai kraujagyslėse 9 Židininis glomerulonefritas 1 Tubulointersticinis nefritas medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

11 dažniausių inkstų ligų apskritai, vaikystės laikotarpiu retesnė tik už šlapimo organų infekciją. PMN šiek tiek (apie 1,6 karto) dažniau nustatoma moterims, galbūt dėl to, kad ir normaliai moterų inkstų kamuolėlių pamatinės membranos yra plonesnės. ETIOLOGIJA. PMN gali būti sporadinė arba autosominiu dominantiniu būdu paveldima liga. Hematurija nustatoma maždaug pusei PMN sergančių ligonių giminių. Esama prielaidos, kad šeiminė gerybinė hematurija bent kai kuriais atvejais yra autosominio recesyvinio Alporto sindromo nešiojimo (heterozigotinė) būklė. Šią prielaidą patvirtina tai, kad pasitaiko šeimų, kuriose vieniems šeimos nariams nustatoma PMN, o kitiems tipiškas Alporto sindromas. PMN apie 50 % atvejų susijusi su COL4A4/A3 geno lokusu. PATOMORFOLOGIJA. Tiriant optiniu mikroskopu glomerulai atrodo beveik normalūs, tik būna šiek tiek padidėjusi mezangiumo ląstelių proliferacija, kiek išsiplėtusi matrica. Kamuolėlių pamatinės membranos būna tolygiai difuziškai suplonėjusios plonesnės kaip nm, kartais pastebimas kiek didesnis sklerozuotų glomerulų skaičius. KLINIKA. Daugumai ligonių visą gyvenimą išlieka mikrohematurija. Eritrocitai esti dismorfiški, rodantys glomerulinę jų kilmę. Kartais pasitaiko makrohematurija (paprastai susijusi su fiziniu krūviu, infekcija), šono skausmas, nedidelė proteinurija [10] (žr. 4 lentelę). Kai kada pasireiškia hipertenzija, sutrinka inkstų funkcija, kartotiniuose inkstų bioptatuose matyti paryškėjusi židininė glomerulosklerozė. Retkarčiais šlapime būna eritrocitinių cilindrų. Atsižvelgiant į pastarųjų metų 4 LENTELĖ. PLONAMEMBRANĖS NEFROPATIJOS POŽYMIŲ DAŽNUMAS (%) [10] Požymiai Vaikai Suaugusieji Vidurkis Ribos Vidurkis Ribos Šono skausmas?? Makrohematurija Proteinurija Proteinurija > 500 mg per parą Hipertenzija (> 140/90 mm Hg) Sutrikusi inkstų veikla * * Kreatinino > 110 μmol/l (vieno tyrimo duomenimis) (SRN1; MIM ). Šis sindromas identifikuotas 1995 m. [12]. Jo genas NPHS2 lokalizuojasi 1q25-q31 chromosomoje. Šis genas koduoja podocitų balty- 5 LENTELĖ. PAVELDIMOJO NEFROZINIO SINDROMO (NS) VARIANTAI [11; PAPILDYTA] NS Paveldėjimo būdas Chromosoma Mutantinis Geno produktas genas Suomiškojo tipo AR 19q12-q13 NPHS1 nefrinas DMS AR 11p13 WT1 Steroidams atsparus AR 1q25-q32 NPHS2 podocinas ŽSGS1 AD 19q13 ACTN4 alfa-aktininas-4 ŽSGS2 AD 11q21-q22 TRPC6 katijonų kanalas ŽSGS3 AD 6 CD2AP baltymas CD2AP konferencijos medžiaga tyrimus, galima abejoti, ar tais atvejais, kai liga progresuoja, iš tikrųjų yra plonamembranė nefropatija. DIFERENCIACIJA. Plonamembranę nefropatiją reikia diferencijuoti nuo daugelio ligų, kuriomis sergant būna hematurija. Tai ir IgA nefropatija, ir autosominio recesyvinio Alporto sindromo heterozigotinė būklė, ir hiperkalciurija, ir vadinamasis spaustuko sindromas (v. renalis sinistra patekimas į žnyples tarp aortos ir a. mesenterica superior). Diferencijuojama daugiausia kitų ligų atmetimo būdu, nes PMN neturi specifinių simptomų, o inkstų biopsija vien dėl hematurijos paprastai neatliekama. EIGA IR BAIGTIS. Nuo 2 % iki 39 % PMN sergančių žmonių suserga IgA nefropatija; manoma, kad tai nėra paprastas sutapimas. Maždaug 5 % PMN atvejų pasireiškia židininė segmentinė glomerulosklerozė, tačiau dažniausiai neribotą laiką konstatuojama tik hematurija. Kaip minėta, jeigu liga progresuoja, reikia abejoti pradine diagnoze ir tirti, ar nėra kitos inkstų ligos. GYDYMAS. PMN gydymo priemonių nėra. Numatyti, kuriems ligoniams sutriks inkstų funkcija, taip pat neįmanoma. Taigi belieka ligonius stebėti ir kas 1 2 metus tirti, kad būtų galima nustatyti, ar neatsirado hipertenzija, proteinurija, ar nesutriko inkstų veikla. PAVELDIMOS NEFROZINĖS GLOMERULOPATIJOS tai keletas paveldimų ligų, kurių pagrindinė klinikinė išraiška yra nefrozinis sindromas. Jų klasifikacija pateikiama 5 lentelėje [11]. Apie paveldimo nefrozinio sindromo dažnumą spręsti sunku, nes jo formų yra daug, o atskiros formos palyginti retos, be to, jos turėtų būti tiksliai genetiškai identifikuotos, o tai sudėtingas ir brangus darbas. Tikrasis jų dažnumas neabejotinai didesnis negu dabar žinoma, nes kuo toliau tyrinėjama, tuo daugiau paaiškėja, kad nemaža dalis steroidams atsparaus nefrozinio sundromo atvejų yra paveldimi. AUTOSOMINIS RECE- SYVINIS STEROIDAMS AT- SPARUS NEFROZINIS SIN- DROMAS medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 193

12 konferencijos medžiaga mo podocino sintezę. Pastarasis priklauso stomatinų šeimai ir yra svarbus glomerulų filtracinio barjero (plyšinės diafragmos) komponentas. Jis sąveikauja su nefrinu, kur koduojančio geno mutacijos pasireiškia suomiškojo tipo įgimtu nefroziniu sindromu, taip pat baltymu CD2AP, laikančiu kitą baltymą CD2, stabilizuojantį ryšį tarp podocitų % sporadinių steroidams atsparaus nefrozinio sindromo (SRNS) atvejų randama NPHS2 geno mutacijų. Liga dažniausiai pasireiškia vidutiniškai 3 metų vaikams, tačiau proteinurija gali būti jau naujagimiams. Patomorfologiniai požymiai gali būti įvairūs minimalūs pokyčiai, difuzinė mezangiumo proliferacija, židininė segmentinė glomerulosklerozė. Ši ŽSGS forma po inkstų transplantacijos recidyvuoja labai retai. Atskiroji (idiopatinė) difuzinė mezangiumo sklerozė (sin.: šeiminė mezangiumo sklerozė; MIM ) reta liga. Ji būna sporadinė ir šeiminė. DMS sergantiems vaikams neretai nustatoma WT1 geno mutacijų, taigi galima manyti, kad DMS yra artima Denys-Drash sindromui. Idiopatine DMS serga abiejų lyčių asmenys. PATOMORFOLOGINIAI INKSTŲ POKYČIAI. Ligos pradžioje pro optinį mikroskopą matyti fibrilinės mezangiumo medžiagos (bet ne ląstelių) padaugėjimas. Aiškių pamatinės membranos pakitimų nematyti, tik būna išplitusi podocitų hipertrofija. Kai vaizdas visiškai išryškėja, matyti sustorėjusios pamatinės membranos, išsiplėtęs mezangiumas, kuriame matyti intarpų, švelnus PAS ir sidabru nusidažęs tinklas, kuriame įsiterpusios mezangiumo ląstelės; mezangiumas atrodo akytas. Kapiliarų spindžiai susiaurėję ar užakę dėl mezangiumo medžiagos sankaupos. Ligai progresuojant, dėl mezangiumo sklerozės kapiliarų pluoštai susitraukia ir atrodo kaip tanki medžiaga kapsulės ertmėje, kuri dažnai atrodo išsiplėtusi. Hipertrofavę ir vakuolizuoti podocitai supa pluoštus kaip karūna. Viename preparate gali būti matoma įvairios stadijos pakitimų. Giliau esantys glomerulai būna mažiau pakitę. Subkapsulinėje zonoje būna nedaug mažų glomerulų su 3 4 kapiliarų kilpomis; jie išsidėstę tarp nediferencijuotų kanalėlių. Beveik visada kanalėliai būna labai pakitę, ypač gilesniuosiuose žievės sluoksniuose jie išsiplėtę, juose dažnai matyti hialininių cilindrų. Pro elektroninį mikroskopą matyti neryški endotelio ląstelių hipertrofija. Mezangiumo ląstelės labai hipertrofavusios, apsuptos gausios mezangiumo medžiagos, kurioje dažnai būna kolageno fibrilių. Pamatinė membrana vietomis skilusi, jos išorinis kontūras banguotas dėl vietomis paplatėjusio skaidraus poepitelinio tarpo. Imunofluorescenciniu metodu mažiausiai pakitusių glomerulų mezangiume matyti IgM, C3 ir C1q, o sklerozuotų glomerulų periferijoje IgM ir C3. KLINIKA, EIGA IR BAIGTIS. DMS prasideda mažiems vaikams. Iki gimimo gali būti sumažėjęs vaisiaus vandenų kiekis. Naujagimiui gali būti Potter veido išvaizda. Nefrozinis sindromas pasireiškia nuo gimimo iki 4 metų. Būna didelė proteinurija. Neretai (R. Habib 1993 m. duomenimis, 7 iš 26) [13], kai yra sporadinė DMS, vaikams būna įvairių kitokių pakitimų: nistagmas, protinis atsilikimas, katarakta, mikrocefalija, miopija, raumenų distrofija, dismorfiškas veidas. DMS greitai (per 1 4 metus) progresuoja iki visiško inkstų funkcijos sutrikimo. Po inkstų persodinimo liga neatsinaujina. Maždaug 5 % vyriškojo genotipo ir 9 % moteriškojo genotipo asmenų, sergančių sporadiniu steroidams atspariu nefroziniu sindromu, randama Wilmso naviko (tumoro) supresinio geno (WT1) mutacijų (žr. Denys-Drash sindromas). Kadangi šio geno mutacijos susijusios su nefroblastomos ir gonadoblastomos rizika, WT1 geno mutacijų paiešką tikslinga atlikti mergaitėms, sergančioms sporadiniu steroidams atspariu nefroziniu sindromu, ir berniukams, kurių šis sindromas susijęs su lytinių organų anomalijomis. DENYS-DRASH SINDROMAS (sin. Drash sindromas; MIM ) genetinis sindromas, kurio požymiai yra nefropatija, nenormalūs lytiniai organai ir Wilmso auglys. Pirmą kartą aprašytas 1967 m. [14]. Ne visada būna visi DDS komponentai. Nefropatija gali būti susijusi vien su lytinių organų nenormalumu, su Vilmso augliu arba ir su viena, ir su kita. DDS nustatomas maždaug 0,5 vaikų, kuriems daroma inkstų transplantacija. DDS būna dėl WT1 geno (Wilmso tumoro supresinio geno) mutacijų 11p13 chromosomoje. Šis genas koduoja WT1 baltymą transkripcijos veiksnį, ekspresuojamą vykstant inkstų, lytinių organų ir mezotelio raidai. Šeiminių atvejų pasitaiko labai retai; tai rodo, kad DDS paprastai atsiranda dėl naujos heterozigotinės mutacijos. Be DDS, šio geno mutacijų nustatyta, kai yra Frasier sindromas, difuzinė mezangiumo sklerozė, taip pat 10 % vaikų ir paauglių, kuriems yra hipospadija ir kriptorchizmas. Dėl 11p13 chromosomos delecijos būna lytinių organų anomalijų, Wilmso auglio, aniridijos, protinės raidos atsilikimo derinys, vadinamas WAGR sindromu. Denys-Drash ir WAGR sindromai turi bendrų požymių. Vaikų, kurių kariotipas yra 46XY, dažniausiai (apie 45 % atvejų) būna nediferencijuoti išoriniai lytiniai organai, apibūdinami kaip vyriškasis pseudohermafroditizmas, arba penoskrotalinė hipospadija (XY gonadų disgenezė); gali būti tik kriptorchizmas. Apie 40 % atvejų esti normalus išorinis moteriškasis fenotipas 194 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

13 konferencijos medžiaga vadinamasis Frasier sindromas, apie 13 % vyriškasis fenotipas. Kai yra moteriškasis fenotipas, gali būti makšties ir gimdos hipoplazija, uterus didelphys, mažajame dubenyje hipoplastiškos sėklidės [15]; būna pirminė amenorėja, antriniai lytiniai požymiai atsiranda vėliau. Morfologiškai dažniausiai būna difuzinė arba židininė mezangiumo sklerozė, kartais židininė glomerulosklerozė. Visada būna tubulointersticinių pakitimų: kanalėlių atrofija, mikrocistinis išsiplėtimas, židininis lėtinis uždegimas (limfomonocitinė infiltracija), intersticinė fibrozė. DDS reikėtų įtarti visiems kūdikiams, kuriems yra difuzinė mezangiumo sklerozė. Nefropatija gali pasireikšti nuo gimimo iki kelerių metų (dažniausiai nustatoma pirmaisiais gyvenimo metais). Daugumai pasireiškia nefrozinis sindromas, hipertenzija. Retai būna hematurija, gliukozurija. Wilmso auglys (nefroblastoma) nustatomas 55 ligonių. Juo dažniausiai suserga vaikai nuo kelių mėnesių iki šešerių metų. Navikas dažnai būna abipusis. Inkstų nepakankamumas progresuoja, daugiau kaip 70 ligonių per keletą mėnesių ar metų inkstų veikla visiškai sutrinka. Gydymas neveiksmingas. Mūsų aprašytam ligoniui [16] inkstų funkcija sutriko neįprastai vėlai, nefroblastoma iki 10 metų nepasireiškė. Kai inkstų veikla sutrinka, Denys-Drash sindromu sergantys vaikai gydomi peritoninėmis dializėmis arba hemodializėmis, persodinami inkstai. Kai inkstų veikla visiškai sutrinka, reikėtų daryti abipusę nefrektomiją nelaukiant inkstų persodinimo, kad nepasireikštų Wilmso auglys. Jei šis auglys jau buvo, po jo pašalinimo ir chemoterapijos iki transplantacijos turi praeiti bent metai. PAVELDIMOJI ŽIDININĖ SEGMENTINĖ GLOMERULOS- KLEROZĖ (PŽSGS). Židinine segmentine glomeruloskleroze (ŽSGS) gali sirgti keli šeimos nariai. Pasitaiko autosominės dominantinės ir recesyvinės formos. I tipo autosominės dominantinės ŽSGS (MIM ) genas ACTN4 lokalizuojasi 19q13 chromosomoje. Šis genas koduoja baltymo alfa-4-aktinino sintezę. II tipo autosominės dominantinės ŽSGS (MIM ) genas lokalizuojasi 11 chromosomoje (11q21-q22). Ši forma tiek genetiškai, tiek kliniškai yra heterogeniška yra bent trys ją lemiantys genai. Paauglių ir suaugusiųjų autosominės recesyvinės ŽSGS geno lokusas 1q25- q31 chromosomoje iš dalies sutampa su autosominio recesyvinio steroidams atsparaus idiopatinio nefrozinio sindromo (SRN1; MIM ) geno lokusu. Neseniai pirmine ŽSGS sergantiems asmenims nustatyta CD2AP geno mutacijų. Šis genas irgi koduoja glomerulinės filtracijos komplekso baltymo sintezę. SUOMIŠKOJO TIPO ĮGIMTAS NEFROZINIS SINDROMAS medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) (STĮNS; MIM ) autosominė recesyvinė liga, pasireiškianti didele proteinurija vaisiaus periodu ir nefroze po gimdymo. SERGAMUMAS. STĮNS yra dažniausia įgimto nefrozinio sindromo forma. Jo dažnumas Suomijoje 1:8000 naujagimių. Pasitaiko visame pasaulyje. ETIOLOGIJA IR PATOGENEZĖ. STĮNS paveldimas autosominiu recesyviniu būdu. Šeimose serga apie 25 % brolių ir seserų, berniukai ir mergaitės vienodai dažnai. Heterozigotiniams asmenims liga niekuo nepasireiškia. STĮNS genas NPHS1 lokalizuojasi 19 chromosomos ilgojoje kojytėje (19q13.1). Šio geno produktas vadinamas nefrinu. Tai ląstelių adhezijos molekulių imunoglobulinų superšeimos transmembraninis baltymas (glikoproteinas). Jį gamina podocitai ir jis lokalizuojasi ties podocitų plyšine diafragma. Manoma, kad šis baltymas yra pagrindinis plyšinės diafragmos komponentas, jungiantis podocitų ataugėles ( kojytes ), turi esminę įtaką inkstų filtracijos barjero raidai ar funkcijai. STĮNS patogenezė neaiški. Manoma, kad sergant ĮNS būna sutrikęs anijoninių komponentų inkorporavimas į kamuolėlių pamatinę membraną. PATOMORFOLOGIJA. Pradiniai histologiniai požymiai yra proksimalinių kanalėlių išsiplėtimas ir mikrocistos; kamuolėliai būna normalūs arba matyti šioks toks mezangiumo ląstelių padaugėjimas ir matricos išsiplėtimas. KLINIKA IR DIAGNOSTIKA. Klasikiniai ligos požymiai yra neišnešiotumas, didelė placenta ir proteinurija, kuri prasideda intrauteriniu periodu. Netrukus po gimimo pasireiškia nefrozinis sindromas: didelė proteinurija, hipoproteinemija, patinimai. Būdinga veido išvaizda trumpa riesta nosis. Būna raumenų hipotonija, nuo baltymų trūkumo sulėtėja psichomotorinė raida. Pasitaiko sunkių komplikacijų (giliųjų venų trombozė, infarktai), daugeliui kūdikių širdies hipertrofija. STĮNS diagnozė nustatoma pagal anamnezę, didelę proteinuriją. Esti didelė placenta (daugiau kaip 25 % naujagimio svorio). Būna padidėjusi vaisiaus vandenų fetoproteino koncentracija; tai rodo, kad proteinurija prasidėjo intrauteriniu periodu. Serumo albuminų koncentracija esti mažesnė negu 10 g/l, šlapime baltymų daugiau kaip 20 g/l. Glomerulų filtracijos greitis (GFG) pirmąjį gyvenimo pusmetį būna normalus. Diagnozę patvirtina inkstų biopsija. Dauguma vaikų miršta iki 2 metų nuo infekcijų ar sunkaus viduriavimo dėl elektrolitų balanso sutrikimo. Diferencijuoti reikia nuo kitų ĮNS priežasčių: nefrozinio sindromo dėl naujagimių infekcijų, minimalių pakitimų nefropatijos (MPN), difuzinės mezangiumo 195

14 konferencijos medžiaga sklerozės (DMS) ir daugelio sindromų, kurių vienas komponentų esti NS (Denys-Drash sindromo ir kitų). Histologiškai STĮNS pirmaisiais mėnesiais gali būti sunku atskirti nuo DMS. Po 3-6 mėn. histologinis vaizdas pasidaro tipiškas STĮNS: mezangiumo išsiplėtimas, podocitų kojyčių susiliejimas, būdingos kanalėlių cistos. GYDYMAS. Iš pradžių gydoma palaikomosiomis priemonėmis tinkamai maitinama, papildomai duodama baltymų (enteraliai ir albumino į veną), mažinami patinimai, imamasi priemonių infekcijų ir trombozės profilaktikai. Jos padeda paruošti kūdikį inkstų transplantacijai. Į veną lašinama albumino po 3 4 g/kg per parą, gydoma diuretikais (furosemidu). Maitinama taip, kad kūdikis gautų 130 kcal ir 4 g/ kg baltymų per parą, vitaminų. Kad nebūtų hiperkoagulopatijos, nuo 3 4 gyvenimo savaitės gydoma varfarinu (PTT turi būti %, palyginti su normaliu). Gydoma tiroksinu. STĮNS sergantiems vaikams labai dažnai būna bakterinių komplikacijų, kurias ypač sukelia kapsulinės bakterijos, pvz., pneumokokai. Antibiotikais gydoma, kai yra bent mažiausias infekcijos įtarimas, arba skiriama profilaktiškai (fenoksimetilpenicilino). Vienas iš gydymo būdų vienpusė nefrektomija, gydymas kaptopriliu (pradedant nuo 0,3 mg/kg, didinant iki 3 6 mg/kg per parą) ir indometacinu (pradedant nuo 0,3 mg/kg, didinant iki 3 mg/kg per parą). Toks gydymas didina albumino koncentraciją kraujyje, mažina albumino infuzijų reikalingumą, leidžia atidėti antrąją nefrektomiją, dializes ir inksto persodinimą iki 3 gyvenimo metų. Kai vaikas užauga iki 8 9 kg, atliekama abipusė nefrektomija ir pradedamos dializės, ruošiamasi inkstų persodinimui. Po transplantacijos būna proteinurijos arba nefrozinio sindromo recidyvų, kurių kilmė nelabai aiški. LITERATŪRA 1. Filler G, Payne RP, Orrbine E et al. Changing trends in the referral patterns of pediatric nephrology patients. Pediatr Nephrol. 2005; 20(5): Alport AC. Hereditary familial congenital haemorrhagic nephritis. Br Med J. 1927; 1: Kashtan CE. Familial hematurias: what we know and what we don't. Pediatr Nephrol. 2005; 20(8): Jais JP, Knebelmann B, Giatras I et al. X-linked Alport syndrome: natural history in 195 families and genotypephenotype correlations in males. J Am Soc Nephrol. 2000; 11(4): Jais JP, Knebelmann B, Giatras I et al. X-linked Alport syndrome: natural history and genotype-phenotype correlations in girls and women belonging to 195 families: a "European Community Alport Syndrome Concerted Action" study. J Am Soc Nephrol. 2003; 14(10): Proesmans W, Van Dyck M. Enalapril in children with Alport syndrome. Pediatr Nephrol. 2004; 19: Baehr G. Benign and curable form of hemorrhagic nephritis. JAMA. 1926; 86: Wang YY, Savige J. The epidemiology of thin basement membrane nephropathy. Semin Nephrol. 2005; 25(3): Trachtman H, Weiss RA, Benett B, Greifer I. Isolated hematuria in children: indications for a renal biopsy. Kidney Int. 1984; 25: Savige J, Rana K, Tonna S et al. Thin basement membrane nephropathy. Kidney Int. 2003; 64: Fuchshuber A, Mehls O. Familial steroid-resistant nephrotic syndromes: recent advances. Nephrol Dial Transplant. 2000; 15(12): Fuchshuber A, Jean G, Gribouval O et al. Mapping a gene (SRN1) to chromosome 1q25-q31 in idiopathic nephrotic syndrome confirms a distinct entity of autosomal recessive nephrosis. Hum Mol Genet. 1995; 4: Habib R. Nephrotic syndrome in the 1st year of life. Pediatr Nephrol. 1993; 7: Denys P, Malvaux P, Van Den Berghe H et al. Association of an anatomo-pathological syndrome of male pseudohermaphroditism, Wilms' tumor, parenchymatous nephropathy and XX/XY mosaicism. Arch Fr Pediatr. 1967; 24: (In French). 15. Schumacher V, Scharer K, Wuhl E et al. Spectrum of early onset nephrotic syndrome associated with WT1 missense mutations. Kidney Int. 1998; 53: Kaltenis P, Schumacher V, Jankauskiene A, Laurinavicius A, Royer-Pokora B. Slow progressive FSGS associated with an F392L WT1 mutation. Pediatr Nephrol. 2004; 19(3): Straipsnis gautas 2006 m. rugsėjo 20 d., aprobuotas 2006 m. rugsėjo 29 d. Received September 20, 2006, accepted September 29, medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

15 konferencijos medžiaga VAIKŲ CISTINĖS INKSTŲ LIGOS: ŠIUOLAIKINIAI DIAGNOSTIKOS IR GYDYMO TAKTIKOS POKYČIAI CHILDREN CYSTIC KIDNEY DISEASE: MODERN DIAGNOSTIC AND TREATMENT APPROACH A. JANKAUSKIENĖ Vilniaus universiteto Vaikų ligoninė Vilnius University Children Hospital Augustina Jankauskienė SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: vaikai, multicistinė inksto displazija, autosominė recesyvinė inkstų policistinė liga, autosominė dominantinė inkstų policistinė liga, prognozė. Straipsnyje apžvelgiama naujausia literatūra apie dažniausias vaikų cistines inkstų ligas: multicistinę displaziją, autosominę dominantinę ir autosominę recesyvinę policistines inkstų ligas. Antenatalinis ultragarsinis vaisiaus tyrimas padarė perversmą šių įgimtų ligų diagnostikoje bei gydymo taktikoje: chirurginės intervencijos retos, komplikacijų mažiau. Prognozė palankesnė: multicistiniam displastiniam inkstui galimas ir savaiminis cistų sunykimas, autosominės recesyvinės inkstų policistinės ligos atveju reikalinga inksto ir dažnai kepenų transplantacija, bet jų rezultatai geri. Autosominės dominantinės policistinės inkstų ligos metu lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas dažniausiai išsivysto vidutiniame amžiuje, labai svarbu gydyti komplikacijas, tokias kaip arterinė hipertenzija. SUMMARY KEY WORDS: children, multicystic dysplastic kidney, autosomal recessive polycystic kidney disease, autosomal dominant polycystic kidney disease, prognosis. The article presents an overview of the newest literature about the most frequent children cystic kidney diseases: multicystic dysplasia, autosomal dominant and autosomal recessive polycystic kidney diseases. Fetal antenatal ultrasound examination made a big change in the diagnostics and treatment strategy of these diseases: surgical corrections became rare, lower occurrence of serious complications. Prognosis is more favorable: there is a possibility of spontaneous cyst involution in multicystic dysplasia. In case of autosomal recessive polycystic kidney disease the patients usually need kidney and frequently liver transplantation, but their outcome is good. In case of autosomal dominant polycystic kidney disease chronic renal insufficiency develops already in the middle age, it is very important to treat complications, such as arterial hypertension. Kokybiniai inksto vystymosi sutrikimai lemia inkstų displaziją. Jie atsiranda dėl organogenezės ir diferenciacijos sutrikimų. Displastiškas audinys su cistomis vadinamas cistine displazija. Cistos dažnai yra įgimtos, bet gali būti įgyjamos ir vėliau. Dažniausiai tai yra paveldima dominantiniu ar recesyviniu būdu, daug rečiau būna sporadiniai atvejai. Antenatalinis ultragarsinis vaisiaus tyrimas padarė perversmą įgimtų cistinių inkstų ligų diagnostikoje. Iš anksto žinant, kad gims kūdikis su vienokia ar kitokia inkstų patologija, tam yra ruošiamasi ir dėl to sumažėjo grėsmingų komplikacijų ar palengvėjo jų klinikinė eiga. medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) Daug nėščiųjų bei vaisingo amžiaus moterų vartoja įvairius vaistus. Kai kurie vaistai (nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, AKF inhibitoriai bei angiotenzino II receptorių blokatoriai) praeina placentą, patenka į vaisiaus cirkuliaciją ir sutrikdo vaisiaus, ypač inkstų, vystymąsi. Padažnėjo intrauterinio augimo atsilikimo bei inkstų pažeidimo atvejų. Pažeidžiama inkstų struktūra ir vystosi anomalijos, tokios, kaip cistinė displazija, kanalėlių disgenezė, išeminiai pokyčiai ir sumažėjęs nefronų skaičius [1]. 197

16 konferencijos medžiaga MULTICISTINIS DISPLASTINIS INKSTAS (MCDI) Multicistinis displastinis inkstas (MCDI) tai vystymosi anomalija, kai normalią inkstų parenchimą pakeičia nefunkcionuojančios, įtemptos, tarp savęs nesusijungusios cistos. Tai dažniausia vaikų cistinė inkstų liga. Vienpusis MCDI randamas nuo 1 iš 1000 iki 1 iš 5100 gyvų naujagimių, o abipusis 1 iš [2]. Abipusis MCDI pasitaiko 7 23 % ir tai būna mirtini atvejai [3]. Multicistinė inkstų displazija nėra paveldima liga, tik kartais ji paveldima autosominiu dominantiniu būdu [4]. Kadangi dažniausiai ši displazija yra vienpusė, tai tolimesnę prognozę lemia kito inksto būklė [5]. Kaip izoliuotas radinys, segmentinė MCDI randama dažniau moteriškos lyties asmenims ir net tris keturis kartus dažniau randama kairėje [6]. Manoma, kad MCDI atsiranda dėl besivystančio inksto obstrukcijos, pavyzdžiui, pieloureterinės jungties atrezijos embrioniniu periodu, t. y. maždaug 5 6 nėštumo savaitę. Pirmoje fazėje būna sustiprėjusi displastiško epitelio proliferacija, tuomet formuojasi inkstų cistos, inkstas didėja. Iki ultragarso atradimo MCDI buvo diagnozuojamas tuomet, kai naujagimio ar kūdikio pilve buvo apčiuopiamas neaiškus darinys ir buvo stengiamasi kuo greičiau jį pašalinti. Staigaus šalinimo priežastys buvo šios: sunkumai tiksliai diagnozuoti cistinius darinius pilve ir dėl galimų jo komplikacijų, tokių kaip supiktybėjimas, hipertenzija ar infekcija. Tačiau pastaraisiais dešimtmečiais pasikeitė gydymo taktika. [7]. Įrodyta, kad MCDI nėra izoliuotas vystymosi defektas. Kūdikis, turintis MCDI, turi didesnę patologijos kitame inkste ar apatiniuose šlapimo organuose tikimybę, dažniausiai vezikoureterinį refliuksą (VUR) ir obstrukciją. Waksman duomenimis, kitame inkste randama iki 19 % patologijos, 43 % iš jų VUR [8]. Kiti nurodo tokios patologijos dažnį iki 51 % [10]. Įrodyta, kad hipertenzijos, infekcijos ar piktybinio proceso rizika vaikams su MCDI yra labai nedidelė, todėl ir nesiūloma, kaip anksčiau, šalinti tokių inkstų diagnostikos ar komplikacijų profilaktikos tikslu. Waksman duomenimis, 50 % vaikų per 5 metus cistos sunyko ir tik 8 % jos padidėjo [8]. Vaikams su MCDI reikia matuoti kraujospūdį ir atlikti inkstų echoskopiją [9]. Pastaraisiais metais svarstoma, ar būtina atlikti inkstų scintigrafiją, nes labai daug informacijos galima gauti ir atliekant inkstų ultragarsinį tyrimą. Dabar jau rekomenduojama nedaryti rutiniškai visiems pacientams cistografijos [11]. Pasitaiko MCDI derinių su kitų organų anomalijomis: stemplės atrezija, širdies ydomis, dvylikapirštės žarnos susiaurėjimu, užakusia išeinamąja anga. MCDI susijęs su Meckelio ir Gruberio sindromu (pakaušio encefalocelė, polidaktilija ir MCDI), Zellwegerio sindromu (cerebrohepatorenalinis sindromas). AUTOSOMINĖ RECESYVINĖ POLICISTINĖ INKSTŲ LIGA (ARPIL) Autosominė recesyvinė policistinė inkstų liga (AR- PIL) pasireiškia prenataliai ar perinataliai. Jai būdinga cistiniai inkstai, plaučių hipoplazija ir kepenų fibrozė. ARPIL yra reta liga ir dažnai baigiasi mirtimi naujagimystės periodu. Jos dažnumas yra nuo 1 atvejo iš iki 1 atvejo iš Liga dažniau diagnozuojama baltaodžiams nei kitoms etninėms grupėms. Vienodai pažeidžiami abiejų lyčių asmenys. Kadangi liga paveldima autosominiu recesyviniu būdu, tėvai perduoda ligą, bet patys ja neserga; tikimybė, kad kitas vaikas turės ARI- PL, yra 25 % [12]. ARPIL sąlygoja fibrocistino geno, kuris lokalizuojasi 6 chromosomos ilgajame petyje (6p21), produkto mutacijos [13]. Yra trys pagrindiniai faktoriai, lemiantys cistų formavimąsi ir jų progresuojantį didėjimą: kanalėlių ląstelių hiperplazija, kanalėlių skysčių sekrecija ir ekstraląsteliniai matricos pokyčiai. Nenormali inkstų kanalėlių epitelio ląstelių proliferacija yra pagrindinis cistų formavimosi faktorius. Taip pat manoma, kad padidėjęs transformuojančiojo augimo faktoriaus (TGF ) ir epidermio augimo faktoriaus (EGF) kiekis gali lemti tolesnį cistų formavimąsi. Skiriamos dvi cistų formavimosi stadijos: pradžioje jos susidaro proksimalinėje kanalėlių dalyje, o ligai progresuojant surenkamuosiuose kanalėliuose. Liga kliniškai pasireiškia jau naujagimystės laikotarpiu. Vaisiaus ultragarsinio tyrimo metu randama oligohidramnionas, tuščia šlapimo pūslė ir padidėję hiperechogeniški inkstai. Pirmus pokyčius galima pamatyti nėštumo, bet geriausiai matoma 30 savaitę. Tiriant motinos kraują, randamas padidėjęs fetoproteino kiekis; jo kiekis taip pat būna padidėjęs ir amniono skystyje, bet tai iš tikro neduoda daug diagnostinės vertės [14]. Gimdymas dažnai būna sunkus. Naujagimiai dažnai turi kvėpavimo takų problemų dėl oligohidramniono ir plaučių hipoplazijos. Vaikai, kuriems yra plaučių hipoplazija, dažnai miršta naujagimystės periodu, nes atsiranda antrinių sutrikimų plaučių atelektazė, pneumotoraksas ar pneumonija. Inkstų funkcija naujagimystėje gali būti nesutrikusi, bet vėliau ji blogėja ir galutinis inkstų funkcijos nepakankamumas išsivysto trečdaliui ligonių iki pilnametystės. Nerasta ryšio tarp amžiaus, kai prasidėjo liga su tipiška klinika, ir inkstų funkcijos progresavimo [15]. Šlapimo tyrimas gali būti normalus, bet gali būti randama baltymų, nedidelė hematurija ir sterili leukociturija. 198 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

17 konferencijos medžiaga medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) Diagnostikai vertingiausias neinvazinis tyrimo metodas yra ultragarsas. Matomas padidėjęs inkstų žievės echogeniškumas, nebūna kortikomeduliarinės diferenciacijos. Inkstai didžiausi 1 2 metų vaikams, vėliau mažėja ir stabilizuojasi 4 5 metų amžiuje. Pasikeitė požiūris į diagnostiką: buvo manoma, kad kepenų pažeidimas yra svarbus diferencijuojant ARPIL ir ADPIL. Tačiau kepenų pažeidimo požymiai ligoniams su ADPIL, kuriems liga patvirtinta genetiškai, paneigė įsisenėjusį teiginį [16]. Glomerulinių cistų nebuvimas histopatologinėje medžiagoje taip pat nepaneigia ARPIL diagnozės, nes dažnai liga jau būna įsisenėjusi ir dėl fibrozės pakitusi visa architektonika. Diagnozuoti reikia remiantis klinikiniais, radiologiniais, histopatologiniais duomenimis bei šeimos istorija, patvirtinančia autosominį recesyvinį paveldėjimą [17]. Anksčiau buvo teigiama, kad visi vaikai, kuriems ARPIL diagnozuota kūdikystėje, miršta pirmaisiais gyvenimo metais [18]. Dabartiniai išgyvenimo rezultatai yra optimistiškesni. Vaikams galima pasiūlyti naujausius gydymo metodus - pakaitinę inkstų terapiją ir planinę transplantaciją bei aktyviau veikti jos komplikacijas: hipertenziją ir kepenų pažeidimus. Hipertenzija šiems ligoniams yra dažna, tik jos priežastys nėra visai žinomos. Tik aišku, kad tai nėra susiję su reninu [19]. Saudo Arabijos mokslininkai nurodo, kad jų ligoniams hipertenzija rasta 73,3 % ir nekoreliavo nei su amžiumi, kada nustatyta diagnozė, nei su inkstų pažeidimo laipsniu [20]. Daugelis tyrėjų įrodė, kad hipertenzija, susijusi su ARPIL, pradžioje būna labai sunki, bet vėliau silpnėja ir gali visai išnykti progresuojant pagrindinei ligai [14, 15, 17, 20, 21]. Yra nuomonių, kad hipertenzijos priežastis galimai yra skysčių perkrova dėl blogos inkstų funkcijos ar tai, kad pirmaisiais gyvenimo mėnesiais hipertenzija susijusi su hiponatremija [19, 21]. Hepatomegalija, dažniausiai kairiosios skilties, vystosi einant metams. Kepenų pažeidimas gali būti labai įvairus: nuo sveikų kepenų iki kepenų fibrozės ir sutrikusios kepenų funkcijos. Kepenų fibrozė ir portinė hipertenzija gali sukelti kraujavimus iš stemplės varikozinių mazgų ar dėl kepenų venų trombozės. Dėl hipersplenizmo galima trombocitopenija. Didžiausia dešimties metų ( ) retrospektyvinė studija buvo atlikta viename Kanados centre ir išanalizuoti 31 ligonio su ARPIL duomenys. Liga diagnozuota nuo 0 iki 14 metų amžiaus, 55 % pirmąjį gyvenimo mėnesį. Septyniolikai ligonių, kuriems liga buvo diagnozuota kūdikystėje, 65 % buvo diagnozuotas kvėpavimo nepakankamumas dėl pneumotorakso. Du ligoniai mirė iš karto po gimimo, o dar 2 pirmaisiais gyvenimo metais dėl kvėpavimo nepakankamumo. Iš trylikos naujagimystėje išgyvenusių vaikų 54 % išsivystė progresuojantis inkstų funkcijos nepakankamumas. Hipertenzija rasta 55 % visų ligonių, bet beveik visiems, kuriems naujagimystėje diagnozuota ARPIL, buvo reikalingas antihipertenzinis gydymas. Portalinė hipertenzija rasta 10 (37 %) iš 27 pacientų, kurie išgyveno pirmus metus. Šios įvairios etninės sudėties grupės 1 metų išgyvenimas buvo 87 %. Analizuojant Kaplan-Meier metodu, 9 metų amžiaus vaikų išgyvenimo tikimybė buvo 80 % [22]. Tiek kituose tyrimuose, tiek ir Capisonda tirtų grupėje pagrindinė ir specifinė mirties priežastis buvo kvėpavimo nepakankamumas ir sepsis [22]. Prasidėjus inkstų funkcijos nepakankamumui, pirmenybė teikiama peritoninei dializei, tik dažnai reikia prieš tai pašalinti inkstus, kad būtų galima efektyviai atlikti procedūrą. Vaikus, turinčius ryškų kepenų pažeidimą, reikia sekti dėl portinės hipertenzijos ir jos padarinių. Portokavalinio šuntavimo reiktų vengti vaikams iki galimai reikalingos ateityje kepenų transplantacijos. Šių ligonių prognozė nėra tokia bloga, kaip manyta anksčiau. Kaplan ir kt. nustatė, kad pacientai, kurie išgyvena pirmuosius metus, turi 82 % tikimybę gyventi 10 metų ir 79 % gyventi 15 metų [19]. Ieškoma veiksnių, lemiančių ligos eigą ir leidžiančių numatyti prognozę. Lonergan ir kt. nustatė, kad yra atvirkštinė koreliacija tarp amniono skysčio tūrio ir inkstų dydžio, ir pasiūlė pagal šią koreliaciją numatyti kvėpavimo nepakankamumo riziką naujagimystėje bei vėliau ilgalaikę inkstų ligos baigtį [23]. Capisonda ir kt. išreiškė nuomonę, kad kvėpavimo nepakankamumo ir pneumotorakso, dėl kurio reikia mechaninės ventiliacijos, derinys yra blogos prognozės ženklas tiek ilgalaikei ligos išeičiai, tiek inkstų ligos eigai [22]. Pastarųjų metų tyrimai paneigė Blyth ir Ockenden teiginį, kad yra tiesioginė koreliacija tarp amžiaus, kai diagnozuota ARPIL, ir inkstų funkcijos progresavimo greičio [24, 25]. Nerasta koreliacijos tarp inkstų dydžio ir inkstų funkcijos [22, 26]. Tačiau šis teiginys pradėtas vertinti kiek atsargiau, kai buvo nustatyta tiesioginė koreliacija tarp inkstų tūrio ir progresuojančio inkstų funkcijos sutrikimo [27]. Capisonda ir kt. tirtoje grupėje net 40 % ligonių rastas pirminis geldelių ir taurelių išsiplėtimas dėl struktūrinių inkstų pokyčių, bet ne dėl vezikoureterinio refliukso. Todėl siūloma šį ultragarsinį pokytį vertinti kaip būdingą ARPIL [22]. Inkstų transplantacijos rezultatai ligoniams su AR- PIL taip pat yra geri. Dažniausia problema yra besikartojančios tulžies takų infekcijos dėl imunosupresinio gydymo. 199

18 konferencijos medžiaga AUTOSOMINĖ DOMINANTINĖ POLICISTINĖ INKSTŲ LIGA (ADPIL) Autosominė dominantinė policistinė inkstų liga (ADPIL) yra viena dažniausių paveldimųjų monogeninių inkstų ligų, pasitaikanti vienodai dažnai tiek vyriškos, tiek moteriškos lyties asmenims. Yra bent trys genetinės ADPIL formos. PKD1 geno, koduojančio baltymą policistiną-1 (PC-1), mutacijos sudaro 85 % visų ligos atvejų, o likusius 5 10 % lemia mutacijos PKD2, kuris koduoja baltymą policistiną-2 (PC- 2) [28]. PKD1 genas lokalizuojasi 16 chromosomoje, glaudžiai susijęs su genu TSC2. PKD2 lokalizuojasi 4q21-q23 chromosomoje. Kai kurių ADPIL sergančių asmenų liga nebūna susijusi nei su PKD1, nei su PKD2. Šie atvejai laikomi 3 tipo ADPIL. PKD1 produktas policistinas-1 yra didelis baltymas. Tai ląstelių membranos glikoproteinas, veikiantis kaip ląstelių sąveikos viena su kita arba su matrica receptorius. PKD2 produktas policistinas 2 yra mažesnis. Patomorfologiškai randamos dauginės cistos abiejuose inkstuose, išsidėsčiusios be jokio dėsningumo bet kurioje surenkamosios sistemos ir nefronų dalyje. Cistos didėja lėtai, bet nepaliaujamai. Cistų didėjimas ir inkstų išemija aktyvina renino-angiotenzino-aldosterono sistemą ir tai sukelia hipertenziją. Vaikystėje liga nustatoma retai, dažniausiai maždaug apie trečiuosius gyvenimo metus. Tipiškai liga pasireiškia trečiąjį ar ketvirtąjį ligos dešimtmetį. Tačiau dėl ultragarsinio tyrimo prieinamumo vis daugiau ADPIL nustatoma jau vaikystėje, kai kuriais atvejais net prenataliai. Pradinis ligos simptomas būna labai padidėję inkstai ir su tuo susiję skundai: šono ar pilvo skausmas, tempimas. Vėliau išryškėja hipertenzija, inkstų funkcijos nepakankamumas. Būna ir kitų organų pakitimų. Kepenų cistos yra dažnas reiškinys, bet jos atsiranda maždaug dešimt metų vėliau negu inkstų cistos, kepenų funkcijos rodikliai būna nepakitę. Diagnostikai dažnai pakanka inkstų ultragarsinio tyrimo ir abiejų tėvų echoskopinio tyrimo. Molekulinės biologijos metodai ligai diagnozuoti rutiniškai netaikomi. Echoskopiniai ADPIL kriterijai: iki 18 metų 2 cistos, metų 3 abipusės cistos (iš viso), metų iš viso 4 cistos abiejose pusėse, vyresniems iš viso 8 cistos. Daugiau sunkumų sukelia tokios situacijos, kai 1 ar 2 cistos randamos normalaus dydžio inkste pirmąjį gyvenimo dešimtmetį. Tokioje situacijoje būtina ieškoti dar nežinomų šeiminių atvejų ir atlikti tėvams bei seneliams inkstų ultragarsinį tyrimą. Jei diagnozė tebėra neaiški, rekomenduojama atlikti inkstų kompiuterinę tomografiją ir paieškoti nors mažiausių cistelių. Tuomet jau reikia remtis anksčiau išvardytais diagnostikos kriterijais. Cistų inkstuose radimas iki 30 metų yra išskirtinai retas reiškinys [24]. Vaiko, kuriam nustatyta ADPIL, brolių ir seserų tyrimas nėra tikslingas (nebent to prašytų tėvai), nes iki suaugusiojo amžiaus liga neturinti jokių padarinių, o vaikui galėtų sukelti tik daug psichologinių problemų. Kliniškai vaikų amžiuje liga beveik nepasireiškia, tik paauglystėje gali atsirasti hipertenzija, makrohematurija ar pilvo skausmas [29]. Manoma, kad suaugusiems pacientams efektyviausiai arterinę hipertenziją gydyti AKF inhibitoriais, juos vartojant stebėtas lėtesnis inkstų funkcijos blogėjimas [30]. Ligai progresuojant didėja cistų skaičius ir jų dydis, didėja ir inkstai. Maždaug pusei ligonių inkstų funkcija galutinai sutrinka 55 metų. PKD2 eiga yra lengvesnė: vėliau nustatoma liga, būna mažiau komplikacijų, vėliau visiškai sutrinka inkstų funkcija. Diferencinė diagnostika dažnai būtina tarp AD- PIL ir ARPIL. Abejotinais atvejais rekomenduojama atlikti inkstų kompiuterinę tomografiją. ADPIL būdingos apvalios cistos, pažeidžiančios ir žievinį, ir šerdinį sluoksnį, o ARPIL būdingas šerdinio sluoksnio kanalėlių išsiplėtimas. 200 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

19 konferencijos medžiaga LITERATŪRA 1. Boubred F, Vendemmia M, Garcia-Meric P, Buffat C, Millet V, Simeoni U. Effects of maternally administered drugs on the fetal and neonatal kidney. Drug Saf. 2006; 29: Kaltenis P. Vaikų inkstų ligų ir sindromų vadovas. Vaistų žinios, Vilnius; Al-Khaldi N, Watson AR, Zuccolio J, Twining P, Rose DH. Outcome of antennatally detected cystic dysplastic kidney disease. Arch Dis Child. 1994; 70: Srivastava T, Garola RE, Hellerstein S. Autosomal dominant inheritance of multicystic dysplastic kidney. Pediatr Nephrol. 1999; 13: Feldenberg LR, Siegel NJ. Clinical course and outcome for children with multicystic dysplastic kidneys. Pediatr Nephrol. 2000; 14: Jeon N, Cramer BC, Walsh E, Pushpanathan C. A spectrum of segmental multicystic renal dysplasia. Pediatr Radiol. 1999; 29: Mentsner M, Mahan J, Koff S. Multicystic dysplatic kidney. Pediatr Nephrol. 1994; 8: Waksman J. Report of the multicystic kidney registry: a longterm follow-up. J Urol. 1993; 9. Rabelo O, Oliveira E, Diniz J, Silva J, Filgueiras M, Pezzuti I et al. Natural history of multicystic kidney conservatory managed: a prospective study. Pediatr Nephrol. 2004; 19: Atiyeh B, Husmann D, Baum M. Contralateral renal abnormalities in multicystic dysplastic kidney disease. J Pediatr. 1992; 121: Alconcher L, Tombesi M. Multicystic dysplastic kidney detected by prenatal ultrasonography: conservative management. Pediatr Nephrol. 2005; 20: Panczyk-Tomaszenska M. Hoppe B. Autosomal recessive polycystic kidney disease. In: ESPN handbook. 2002; p Ward CJ, Hogan MC, Rossetti S, Walker D, Sneddon T, Wang X et al. The gene mutated in autosomal recessive polycystic kidney disease encodes a large receptor like protein. Nat Genet. 2002; 30: Zerres K, Mucher G, Becker J, Steinkamm C, Rudnik-Shoneborn S, Heikkila P et al. Prenatal diagnosis of autosomal recessive polycystic kidney disease: molecular genetics, clinical expereince and fetal morphology. Am J Med Genet. 1998; 76: Zerres K, Rudnik-Schoneborn S, Deget F, Holtkamp U, Brodehl J, Geisert J et al. Autosomal recessive polycystic kidney disease in 115 children: clinical presentation, course and influence of gender. Acta Paediatr. 1996; 85: Cobben JM, Breuning MH, Schoots C, Kate LP, Zerres K. Congenital hepatic fibrosis in autosomal dominant polycystic kidney disease. Kidney Int. 1990; 38: Roy S, Dillon MJ, Trompeter RS, Barratt TM. Autosomal recessive polycystic kidney disease: long term medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) outcome ofr neonatal survivors. Pediatr Nephrol. 1997; 11: Bernstein J. Heritable cystic disorders of the kidney. Pediatr Clin North Am. 1971; 18: Kaplan BS, Fay J, Shah V, Dillon MJ, Barratt TM. Autosomal recessive polycystic kidney disease. Pediatr Nephrol. 1989; 3: Matoo TK, Khatani Y, Ashraf B. Autosomal recessive polycystic kidney disease in 15 Arab children. Pediatr Nephrol. 1994; 8: Gagnadoux M-F, Habib R, Levy M, Brunelle F, Broyer M. Cystic renal diseases in children. Adv Nephrol. 1989; 18: Capisonda R, Phan V, Traubuci J, Daneman A, Balfe JW, Guay-Woodford LM. Autosomal recessive polycystic kidney disease: outcomes from a single center experience. Pediatr Nephrol. 2003; 18: Lonergan G, Rice R, Suarez E. Autosomal recessive polycystic kidney disease: radiologic-pathologic correlation. Radiographics. 2000; 20: Gagnadoux MF, Toth-Heyn P. Autosomal dominant polycystic kidney disease. In: ESPN handbook. 2002; p Blyth H, Ockenden BG. Polycystic disease of kidney and liver presenting in childhood. J Med Genet. 1971; 8: Blickman J, Bramson R, Herrin J. Autosomal recessive polycystic kidney disease: long term sonographic findings in patients surviving the neonatal period. Am J Radiol. 1995; 164: Fick-Brosnahan G, Belz M, McFann K, Johnson A, Schrier R. Relationship between renal volume growth and renal function in autosomal recessive polycystic kidney diusease: a longitudinal study. Am J Kidney Dis. 2002; 39: Lipton J. Mating worms and the cystic kidney: Caenorhabditis elegans as a model for renal disease. Pediatr Nephrol. 2005; 20: Fick-Brosnahan GM, Tran ZV, Johnson AM, Strain JD, Gabow PA. Progression of autosomal-dominant polycystic kidney disease in children. Kidney Int. 2001; 59: Ecder T, Edelstein CL, Fick-Brosnahan GM, Johnson AM, Chapman AB, Gabow PA et al. Diuretics versus angiotensin-converting enzyme inhibitors in autosomal dominant polycystic kidney disease. Am J Nephrol. 2001; 21: Straipsnis gautas 2006 m. rugsėjo 14 d., aprobuotas 2006 m. rugsėjo 29 d. Received September 14, 2006, accepted September 29,

20 konferencijos medžiaga INKSTŲ TUBULOPATIJŲ DIAGNOSTIKA DIAGNOSTICS OF RENAL TUBULOPATHIES J. MASALSKIENĖ Kauno medicinos universiteto Vaikų ligų klinika Clinic of Children Diseases, Kaunas University of Medicine Jūratė Masalskienė SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: rachitas, poliurija. Inkstų kanalėliuose vyksta galutinė vandens, elektrolitų, bikarbonatų, gliukozės, aminorūgščių ir kitų medžiagų reabsorbcija, šlapimo koncentravimas ir amonioacidogenezė. Įgimtas ar įgytas inkstų kanalėlių funkcijos pažeidimas (tubulopatija) sutrikdo vandens ir elektrolitų apykaitą. Gali sutrikti tik vienos medžiagos pernešimas (pvz., gliukozės, cistino) arba pažeidimas išplinta visuose kanalėliuose. Pirminėmis tubulopatijomis vaikai dažniausiai suserga pirmais gyvenimo metais. Jų požymiai yra nespecifiniai: blogas augimas, vėmimas, apetito stoka, vidurių užkietėjimas. Inkstų kanalėliai reguliuoja vandens balansą, todėl poliurija ir polidipsija gali reikšti jų pakenkimą. Tačiau daug skysčių geriantis vaikas nebūtinai serga tubulopatija. Svarbu įvertinti suvartojamo ir išskiriamo skysčio kiekį, surinkti duomenis apie ligos pradžią ir mamos nėštumą (polihidramnionas). Sergant tubulopatija dažnai vystosi rachitas, atsilieka vaiko augimas ir vystymasis, būna specifinių pokyčių kraujo ir šlapimo tyrimuose. Šiame straipsnyje nagrinėjamos dažniausių inkstų tubulopatijų priežastys, jų klinikinė ir laboratorinė diagnostika. SUMMARY KEY WORDS: renal tubular, tubulopathies, rickets, polyuria. Renal tubules are responsible for final reabsorption of the body s fluid, electrolytes, bicarbonates, amino acids and other substances, regulation of urinary acidification and concentration. Tubular dysfunction, either congenital or acquired, can lead to profound electrolyte and volume disturbance (tubulopathy). Renal tubule disorders may be isolated, involving only a single transporter (e.g. for glucose or cystine) or generalized. Most patients with genetic defects in tubular function present in the first years of life, often with rather non-specific symptoms, such as poor growth, vomiting, poor nutrition, constipation. Since the tubules has such an important role in fluid balance, symptoms of polyuria and polydipsia are often manifested indicating tubular dysfunction. Most children who drink too much do not have a tubular disorder. In the assessment of a child with a suspected tubulopathy, a careful history of fluid intake and output, the age of onset of problem and details of the pregnancy (polyhydramnios), are helpful. In clinical examination, it is important to pay attention to growth and to check for rickets. Much information can be gained from the results of biochemical plasma and urine investigations. This artcle will discuss the causes of the more important renal tubulopathies, peculiarities of clinical and laboratory diagnosis. ĮVADAS Inksto struktūrinis ir funkcinis vienetas yra nefronas, susidedantis iš kūnelio ir kanalėlių sistemos. Nefrono kūnelį sudaro kapiliarų kamuolėlis (glomerulus), kurį iš visų pusių apgaubia dvisienė, vadinamoji Boumeno, kapsulė. Nefrono kamuolėlius sudaro proksimalinis vingiuotasis ir tiesusis kanalėlis, Henlės kilpa, distalinis vingiuotasis ir tiesusis kanalėlis. Nefronai jungiasi su surenkamaisiais kanalėliais [1]. Glomerulai per parą filtruoja iki 180 l pirminio šlapimo. Dauguma pirminio šlapimo medžiagų vanduo, gliukozė, aminorūgštys, natris (Na), kalis (K), kalcis (Ca), chloridai (Cl), fosfatai (P), bikarbonatai (HCO 3 ), mažos molekulinės masės baltymai, laktatas, šlapimo rūgštis, baltymai, 202 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

21 konferencijos medžiaga vitaminas C proksimaliame vingiuotame kanalėlyje reabsorbuojamos. Šlapimas koncentruojamas ir vandenilio, amonio jonai šalinami distaliniame kanalėlyje [1]. Sutrikęs medžiagų pernešimas per inkstų kanalėlių epitelines ląsteles lemia kanalėlių pažeidimą, vadinamą tubulopatija. Inkstų tubulopatijos (IT) gali būti pirminės ir antrinės. Pirminėms tubulopatijoms būdingas medžiagų pernešimo defektas kanalėlių epitelinių ląstelių membranose. Šis pažeidimas gali vystytis dėl: 1. Ląstelės membranos specifinio baltymo pernešėjo struktūros pasikeitimo; 2. Enzimopatijos paveldimos fermentų, dalyvaujančių aktyviame membraniniame pernešime, nepakankamos funkcijos; 3. Kanalėlių ląstelių receptorių jautrumo hormonams sumažėjimo (antidiurezinio hormono, adrenokortikotropinio hormono, insulino, aldosterono ir kt.); 4. Ląstelių membranų struktūros pasikeitimo. Esant antrinėms tubulopatijoms membraninis medžiagų pernešimo sutrikimas per kanalėlių ląsteles yra generalizuotas. Jis vystosi sergant įgimtomis ar įgytomis medžiagų apykaitos ligomis; gali būti nustatomas esant šlapimo takų infekcijai [2]. Pirminio šlapimo medžiagų reabsorbcija inkstų kanalėliuose išsamiai pateikta 1 lentelėje [3]. 1 LENTELĖ. MEDŽIAGŲ REABSORBCIJA IR SEKRECIJA INKS- TŲ KANALĖLIUOSE Medžiaga Pernešimas per kanalėlių ląsteles (proc.) Pernešimo mechanizmas Proksimalinis kanalėlis Reabsorbcija Na + 65 Aktyvus, Na + -K + AT- Fazė Cl - 50 Pasyvus K + 70 Aktyvus su Na + pernešimu ir pasyvi difuzija Ca Daugiausia pasyvus, pernešamas su Na + Mg Pasyvus P 80 Ca 2+ - HCO 3 80 Pasyvus, priklausantis nuo H + sekrecijos ir karboanhidrazės aktyvumo Baltymai Nepastovus Kanalėlių ląstelių pinocitozė Sekrecija H + Nepastovus Aktyvus, Na + / H + mainai Henlės kilpa Reabsorbcija Na + 25 Pasyvus plonojoje šakoje, aktyvus su NaK- 2Cl pernešimu storojoje kylančioje šakoje - HCO Pasyvus storojoje kylančioje šakoje K + 25 Aktyvus su NaK2Cl pernešimu ir pasyvi difuzija Mg Aktyvus ir pasyvus ląstelinis pernešimas Ca Pasyvus ląstelinis pernešimas Distalinis kanalėlis Reabsorbcija Na + 5 Aktyvus su NaCl pernešimu Ca Aktyvus ląstelinis pernešimas, per PTH aktyvintus Ca 2+ kanalus P 10 Aktyvus su Na + pernešimu Mg 2+ 5 Pasyvus Sekrecija K + Nepastovus Aktyvus per K + kanalus Surenkamasis kanalėlis Reabsorbcija Na Aktyvus, dalyvaujant ADH ir aldosteronui K + Nepastovus Aktyvus, H + /K + AT- Fazė Ca 2+ <2 Aktyvus P 2-3 Aktyvus su Na + pernešimu - HCO 3 5 Pasyvus Sekrecija K + Nepastovus Aktyvus, Na + /K + AT- Fazė H + Nepastovus Aktyvus, H + /K + AT- Fazė - HCO 3 Nepastovus Aktyvus su Na + pernešimu PTH prieskydinių liaukų hormonas, ADH antidiurezinis hormonas, ATF adenozintrifosfatas. medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 203

22 konferencijos medžiaga IT pagal kanalėlių pakenkimo lokalizaciją gali būti proksimalinio ir distalinio tipo (2 lentelė) [3]. Kasdieniniame gydytojo darbe svarbu žinoti pagrindinius sindromus, kuriems esant vaikui galima įtarti tubulopatiją. IT klasifikacija pagal vyraujantį sindromą patekta 3 lentelėje [3,4]. proc.), magniurija (FE Mg >1 proc.), gliukozurija (gliukozės kiekis šlapime nuo 2 iki 100 g), aminoacidurija (>5 proc. aminorūgščių ekskrecija) būdinga tubulopatijoms, kurios pažeidžia proksimalųjį kanalėlį. Distalinių kanalėlių funkciją rodo inkstų gebėjimas koncentruoti šlapimą ir išskirti vandenilio bei 2 LENTELĖ.TUBULOPATIJŲ KLASIFIKACIJA PAGAL INKSTŲ KANALĖLIŲ PAŽEIDIMO VIETĄ Pakenkimo lokalizacija Proksimaliniai vingiuotieji kanalėliai Distaliniai ir surenkamieji kanalėliai Visas kanalėlis Tubulopatijos Pirminės De Toni Debre-Fanconi liga, inkstinė gliukozurija, hipofosfateminis rachitas (fosfatdiabetas), II tipo inkstų tubulinė acidozė, aminoacidurijos (cistinurija, glicinurija Hartnupo liga). Inkstinis necukrinis diabetas, I tipo inkstų tubulinė acidozė, pseudohipoaldosteronizmas 3 LENTELĖ.TUBULOPATIJŲ KLASIFIKACIJA PAGAL VYRAUJANTĮ SINDROMĄ Antrinės Cistinozė, Lou (Lowe) liga, tirozinemija, galaktozemija, glikogenozės, nepakantumas fruktozei, apsinuodijimas sunkiaisiais metalais, lizoliu, krezoliu, vaistais (tetraciklinu, gentamicinu), Vilsono liga, celiakija, Alporto sindromas, pirminė hiperoksalurija, cukrinis diabetas. Pielonefritas Lėtinis inkstų nepakankamumas, nefronoftizė Poliurija ir polidipsija Inkstų akmenligė Fizinės raidos atsilikimas arba mažakraujystė Sindromas Pirminė tubulopatija Fenotipiškai panašūs susirgimai Skeleto anomalijos (inkstinis rachitas) Hipofosfateminis rachitas (fosfatdiabetas), Vitaminui D rezistentinis rachitas, De Toni Debre-Fanconi liga, inkstų tu- hipofosfatazija, celiakija, pseudohi- bulinė acidozė (II tipo). Inkstinė gliukozurija, inkstinis necukrinis diabetas, pseudohipoaldosteronizmas. Cistinurija, glicinurija, inkstų tubulinė acidozė (I tipo) De Toni Debre-Fanconi liga, hipofosfateminis rachitas (fosfatdiabetas), inkstų tubulinė acidozė, pseudoaldosteronizmas. poparatiroidizmas. Nefronoftizė, cistinozė, pielonefritas, tirozinemija, lėtinis inkstų nepakankamumas. Oksalozė, antrinė hiperoksalurija, ksantinurija, Lescho ir Nyhano sindromas. De Toni Debre-Fanconi sindromas, celiakija, lėtinis inkstų nepakankamumas. INKSTŲ KANALĖLIŲ FUNKCIJOS TYRIMAI Proksimalinių kanalėlių funkciją parodo frakcinė medžiagos (x) ekskrecija (FE x ) apskaičiuojama pagal formulę, nustačius medžiagos ir kreatinino koncentraciją plazmoje ir rytinėje šlapimo porcijoje: FE x (proc.)=(u x P kr /P x U kr ) 100, kur U x šlapimo medžiagos koncentracija (mmol/l), P kr plazmos kreatinino koncentracija (mmol/l), P x plazmos medžiagos koncentracija (mmol/l), U kr šlapimo kreatinino koncentracija (mmol/l) [1,4]. Fosfaturija (FE P >20 proc.), kalciurija (FE Ca >2 proc.), natriurija (FE Na >2 proc.), kaliurija (FE K >20 proc.), bikarbonaturija (FE HCO3 - >3 amonio jonus. Koncentracinės funkcijos sutrikimą galimą įtarti, esant polidipsijai, poliurijai, hipostenurijai arba neaiškios kilmės hipernatremijai [1]. Koncentracinę funkciją galima ištirti atliekant: bendrąjį šlapimo tyrimą. Naujagimių šlapimo santykinis tankis 1010 (350 mosm/l), kūdikių (500 mosm/l), vaikų iki 2 metų (650 mosm//l) ir vyresnių vaikų ( 800 mosm/l) rodo normalią inkstų koncentracinę funkciją. šlapimo koncentravimo mėginį, skiriant antidiurezinio hormono. Vaikui rytą įpurškiama į nosį μg desmopresino ir imamos 2 šlapi- 204 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

23 konferencijos medžiaga mo porcijos po 3 ir 5 val. Tyrimo metu vaikui neduodama gerti. Inkstų gebėjimą išskirti vandenilio jonus rodo šlapimo ph, titruojamas rūgštingumas, amoniogenezė [1]. Jei inkstai geba rūgštinti šlapimą (ph<5,5), tai amonioacidogenezė nesutrikusi. Esant neaiškios priežasties normalaus anijoninio tarpo metabolinei acidozei, ligoniui reikėtų įtarti inkstų kanalėlių pažeidimą. Tuomet atliekamas vienas šių mėginių: amonio chlorido apkrovos testas ( mmol/ m 2 arba 0,15 g/kg, kad plazmos HCO 3 - būtų <18 mmol/l, ligonis kateterizuojamas ir šlapimas renkamas kas valandą 4-8 val., normaliai nors vienoje šlapimo porcijoje ph<5,5); furozemido (1 mg/kg į veną, šlapimas renkamas 4 val. Sveiko vaiko šlapimo ph<5,5); natrio hidrokarbonato ( 0,5-1,0 mekv/kg natrio hidrokarbonato suleidžiama į veną per 1 val.). Esant inkstų tubulinei acidozei, šlapimo ph >7,5, ir FE HCO3 - >20 proc. [1,5]. Inkstų kanalėlių pažeidimui nustatyti galima tirti 2 -mikroglobulino ir N-acetil-beta-D-gliukozamino (NAG) ekskreciją. Tiriant epilepsija sergančius ir valproine rūgštimi gydomus vaikus, nustatyta, jog NAG ir kreatinino santykis šių vaikų šlapime esti patikimai didesnis (p<0,05) nei sveikų vaikų [6]. Pastaruoju metu vis svarbesnė tampa prenatalinė inkstų ligų diagnostika. Patikimiausias prenataliai diagnozuojamų inkstų funkcijos sutrikimų žymuo yra oligohidramnionas. Inkstų kanalėlių pažeidimą galima įtarti vaisiaus šlapime nustačius padidėjusią natrio, chloridų ekskreciją (> mekv/l) ar sumažėjusį šlapimo osmoliariškumą (< 210 mosmol/l) [7]. Cistinozė, viena dažniausių Fankoni sindromo priežasčių, pasireiškia dėl sutrikusio cistino transporto per lizosomų membranas ir cistino kristalų susidarymo. Cistinozė gali būti diagnozuojama prenataliai ištyrus cistino kiekį amniocituose ir choriono gaureliuose [8]. Tubulopatijų klinika ir diagnostika pagal vyraujantį sindromą Skeleto anomalijos ir fizinės raidos atsilikimas. Žemas ūgis aktuali problema tiek vaikams, tiek suaugusiesiems. Pavėluotai diagnozuota ir negydoma tubulopatija gali būti žemo ūgio priežastis [9]. Hipofosfateminis rachitas (sin. fosfatdiabetas) paveldimų ligų grupė, pasireiškianti rachitiniais pokyčiais nuo sumažėjusios fosfatų koncentracijos kraujyje [10]. Skiriami 5 paveldimos hipofosfatemijos tipai. Hipofosfatemija, susijusi su X chromosoma, yra dažniausias paveldimas fosfatų transporto proksimaliniuose inkstų kanalėliuose sutrikimas jo dažnumas yra apie medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 1: Pagrindiniai ligos požymiai [4,9,10,11]: anksti (1-2 metų) pasireiškiantys rachitiniai kaulų pakitimai, nepasiduodantys įprastiniam gydymui D vitaminu: rachitinė krūtinė, rachitiniai karoliai ir apyrankės, šlaunikaulių ir blauzdikaulių išlinkimas genu valgum ar genu varum, krypuojanti eisena; sulėtėjęs augimas ir fizinė raida, nors psichika rutuliojasi normaliai; vėlyvesnis dantų dygimas, būna sutrikusi dantų emalio mineralizacija, dentino brendimas, pulpos ertmės išsiplėtusios; laboratoriniai tyrimai rodo hipofosfatemiją, fosfaturiją (FE P >20 proc.), 2-5 kartus padidėjusį šarminės fosfatazės aktyvumą, normokalcemiją; rentgenogramose nustatoma inkstiniam rachitui būdingų kaulų pokyčių: plati augimo zona, neryškios epifizinės linijos, ilgųjų kaulų metafizės plačios, nudilusios, įgaubtos, išplonėjęs kortikalinis sluoksnis. Laiku pradėjus gydyti, rachitiniai kaulų pakitimai išnyksta per 6-8 savaites. Nefrokalcinozė, kaip pernelyg intensyvaus gydymo pasekmė, nustatoma 47 proc. ligonių, tačiau inkstų funkcijos nepakankamumo nebūna [4]. De Toni Debre-Fankoni liga ir sindromas (FS) viena sunkiausių tubulopatijų. FS būdingas inkstų proksimalinių kanalėlių pažeidimas, kurį gali sukelti įvairios priežastys (4 lentelė). Požymiai, kuriems esant reikėtų įtarti šią ligą, yra [4, 12, 13]: dažniausiai susergama kūdikystėje, nors tai priklauso nuo pagrindinės ligos; 4 LENTELĖ.FANKONI SINDROMO PRIEŽASTYS Įgimtos Cistinozė Galaktozemija Glikogenozė Įgimtas fruktozės netoleravimas Idiopatinis Lou (Lowe) liga Mitochondrijų citopatijos Tirozinemija Vilsono (Wilson s) liga Įgytos Amiloidozė Apsinuodijimas sunkiaisiais metalais Vaistai (azatioprinas, cisplatina, gentamicimas, ranitidinas, valproatai) Klijų uostymas Lengvųjų grandinių proteinurija Mezenchimos navikai Nefrozinis sindromas Dauginė mieloma Inksto transplantacija Šjogreno sindromas 205

24 konferencijos medžiaga būdinga ryškus rachitas, fizinio vystymosi atsilikimas, ligonis esti mažo ūgio, sumažėja jo raumenų tonusas; būna polidipsija, poliurija, anoreksija, vėmimas, dehidratacija; sergančiojo cistinoze ragenoje randama cistino kristalų, gali vystytis aklumas, fotofobija, rijimo sutrikimas, ragenos išopėjimas. Padidėja cistino koncentracija leukocituose arba fibroblastuose; laboratoriniuose tyrimuose būna fosfaturija (FE P >20 proc.), gliukozurija, aminoacidurija, proteinurija, natriurija, kalciurija, kaliurija, bikarbonaturija, todėl kraujo serume šių medžiagų kiekis sumažėja. Ligos prognozė nėra gera, maždaug 6-10 metų vaikams pasireiškia lėtinis inkstų nepakankamumas. Inkstų tubulinė acidozė (ITA) klinikinis sindromas, pasireiškiantis hiperchloremine metaboline acidoze dėl sutrikusios bikarbonatų reabsorbcijos ir (arba) vandenilio jonų ekskrecijos inkstų kanalėliuose. Šiam sindromui būdinga normali glomerulų filtracija ir normalus plazmos anijoninis tarpas. Tai palyginti dažnas sutrikimas, atsirandantis dėl įvairių (pirminė ir antrinė) priežasčių. Pagal sutrikimo vietą ir jo pobūdį skiriama keletas ITA rūšių: distalinė (I tipo), proksimalinė (II tipo), hiperkaleminė (IV tipo), mišri (III tipo) [4,5,10]. ITA diagnozei nustatyti tiriamas kraujo ir šlapimo ph, šlapimo titruojamas rūgštingumas, amonio jonų ekskrecija. Distalinę TA nuo proksimalinės TA padeda atskirti frakcinė hidrokarbonatų ekskrecija, šlapimo ph bei šlapimo ir kraujo pco 2 skirtumo tyrimas, būdingi klinikiniai požymiai (5 lentelė). Tinkamai gydant ir koreguojant acidozę, daugumas ITA požymių išnyksta, tik išlieka nefrokalcinozė. Gydomų vaikų augimas pagerėja [10]. Poliurija ir polidipsija. Poliurija pagausėjęs paros šlapimo kiekis. Kai esti poliurija, būna mažas šlapimo santykinis tankis ( ) ir osmoliariškumas (<800 mosm/l). Poliurijos priežastis sumažėjęs inkstų gebėjimas koncentruoti šlapimą [1]. Dažniausios pirminės tubulopatijos, kurioms esant sutrinka inkstų koncentracinė funkcija, yra inkstinė gliukozurija ir inkstinis necukrinis diabetas. Inkstinė gliukozurija paveldimas sutrikimas, pasireiškiantis inkstų proksimalinių kanalėlių nesugebėjimu reabsorbuoti gliukozės. Šiai ligai būdinga: šlapime gliukozės kiekis gali būti nuo 2 iki 100 g per parą; normali plazmos gliukozės koncentracija; normalus gliukozės toleravimo testas, serumo insulino ir elektrolitų koncentracija; gali būti polidipsija, poliurija, kartais šlapimo nelaikymas. Inkstinė gliukozurija yra gerybinė būklė, nesukelianti fizinių pasekmių [4,10]. Inkstinis necukrinis diabetas (IND) liga, kai inkstai nekoncentruoja šlapimo, nes inkstų surenkamųjų kanalėlių ląstelės nereaguoja į antidiurezinį hormoną (ADH) arba neturi surenkamųjų akvaporinų. IND paveldimas recesyviniu būdu, susijęs su X chromosoma (90 proc. atvejų) [4,10]. Jam esant, ant inkstų surenkamųjų kanalėlių epitelinių ląstelių stinga vazopresino (V 2 ) receptorių. IND gali būti pirminis arba antrinis. Antrinis būna sergant cistinėmis inkstų ligomis, inkstų funkcijos nepakankamumu, amiloidoze, Šjorgeno (Sjögren) sidromu, mieloma. IND gali sukelti nefrotoksinai, litis, vaistai (cisplatina, ciklofosfamidas, amfotericinas B ir kt.) [4]. IND būdinga: liga 63 proc. atvejų nustatoma kūdikystėje (ypač maitinamiems karvės pieno mišiniais) ir pirmaisiais 3 gyvenimo metais (24 proc.) [4], nors gali pasireikšti ir naujagimiams jie būna neramūs, dažnai vemia, blogai valgo [10]; poliurija (100 proc.), polidipsija (100 proc.), anoreksija (70 proc.), fizinės raidos atsilikimas (50 proc.), karščiavimas (40 proc.), vidurių už- 5 LENTELĖ.ITATIPŲ DIFERENCIACIJA Požymis Proksimalinė TA Distalinė TA Ligos pradžia Kūdikystė, esant FS Antrieji gyvenimo metai Rachitas Nebūdinga Būdinga Fizinės raidos atsilikimas Labai ryškus Ryškus Poliurija, polidipsija, vidurių užkietėjimas Būdinga Būdinga Dehidratacijos krizės, vėmimas Nebūdinga Būdinga Nefrokalcinozė ar nefrolitiazė Nebūdinga Būdinga Šlapimo ph <5,5 >5,5 - FE HCO3 >10-15 proc. <5 proc. Šlapimo/kraujo P CO2 gradientas (mmhg) >20 <20 TA tubulinė acidozė, FE frakcinė ekskrecija. 206 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

25 konferencijos medžiaga kietėjimas (33 proc.), vėmimas, sulėtėja protinė raida [4]; šlapimo santykinis tankis - <1005, osmoliariškumas mosm/kg. Kitos kanalėlių funkcijos nesutrinka; atliekami šlapimo koncentravimo mėginiai šlapimo santykinis tankis ir osmoliariškumas būna nenormaliai maži [4]; kraujo serume būna hipernatremija, hiperchloremija, padidėja osmoliariškumas [10]. Anksti atpažinus ligą ir tinkamai ją gydant, fizinė ir psichinė raida nesutrinka, nors IND eiga priklauso nuo mutacijos dydžio [10]. Inkstų akmenligė (IA) įvairios kilmės medžiagų ir šlapimo išsiskyrimo iš organizmo sutrikimas, dėl kurio susidaro inkstų akmenų. IA priežastimi gali būti inkstų kanalėlių ligos cistinurija, inkstų tubulinė acidozė (I) tipo, anglies anhidrazės inhibitoriai [4]. Cistinurija autosominis recesyvinis keturių aminorūgščių (cistino, lizino, arginino, ornitino) transporto per proksimalinius inkstų kanalėlius ir virškinimo trakto epitelį defektas. Cistinurijos dažnumas įvairiose šalyse svyruoja nuo 1:2500 iki 1: Apie 10 proc. vaikų inkstų akmenligės atvejų būna dėl cistinurijos [10, 14]. 75 proc. atvejų akmenys susidaro abiejuose inkstuose. Cistinurijai būdinga: inkstų akmenys dažniausiai susidaro antrąjį gyvenimo dešimtmetį; cistininiai akmenys geriau matomi ultragarsu; proc. atvejų šlapimo nuosėdose randami šešiakampiai cistino kristalai; atliekant šlapimo aminorūgščių chromatografinį tyrimą, nustatoma padidėjusi cistino ekskrecija [14]. IŠVADOS IR REKOMENDACIJOS 1. Pirminėmis tubulopatijomis vaikai dažniausiai suserga pirmais gyvenimo metais. Jų požymiai yra nespecifiniai. 2. Inkstų kanalėlių pažeidimą reikėtų įtarti esant augimo ir vystymosi sutrikimui bei rachitui, nepasiduodančiam gydymui įprastinėmis vitamino D dozėmis. 3. Ne kiekvienas daug skysčių geriantis vaikas serga tubulopatija. Svarbu įvertinti išskiriamo šlapimo kiekį ir koncentracinę inkstų funkciją, surinkti duomenis apie ligos pradžią ir mamos nėštumą (polihidramnionas). 4. Esant inkstų akmenligei, vaikui įtarti inkstų kanalėlių pažeidimą. LITERATŪRA 1. Bačiulis V. Vaiko šlapimo ir lyties organų ypatumai, tyrimo metodai, semiotika. Kn: Raugalė A., red. Vaikų ligos. T. 1: Vaikų ligų propedeutika. Naujagimio ligos. Paveldimosios ligos. Vilnius: VU l-kla; P Vul tiščev JuE. Tubulopatii. In: Ignatova MS, Vul tiščev JuE. Dietskaja nefrologija. Moskva: Medicina, P Holt RCL, Connell JE, Addison GM. Reference data for paediatric nephrology. In: Webb N, Postlethwaite R, Eds. Clin. Paed. Nephrol. Oxford University press, P Bačiulis V. Inkstų kanalėlių ligos (Tubulopatijos). Kn: Raugalė A., red. Vaikų ligos. T. 3: Inkstų ligos. Kraujo ligos. Endokrininės ligos. Nervų ligos. Vilnius: VU l-kla, P Burton DR. Etiology and diagnosis of type 1 and type 2 renal tubular acidosis 2003 [UP to Date]. Available from: 6. Altunbasak S, Yildizdas D, Anarat A, Burgut HR. Renal tubular dysfunction in epileptic children on valproic acid therapy. Pediatr Nephrol. 2001; 16: Ingelfinger J, Salusky I. Antenatal screening for renal anomalies 2003 [UP to Date]. Available from: uptodate.com. 8. Dumoulin R, Mandon G, Zabot MT, Saban CV, Divry P, Mathieu M. Prenatal diagnosis of cystinosis. In: Broyer M, editor. Cystinosis. Elsevier: Paris; P Dobilienė D, Pundzienė B. Hipofosfateminis rachitas. Lietuvos bendrosios praktikos gydytojas. 2005; 9(11): Kaltenis P. Vaikų inkstų ligų ir sindromų vadovas. Vilnius: Vaistų žinios; Rauch F, Scheinman SJ, Agus ZS, Drezner MK. Hereditary hypophosphatemic rickets and tumorinduced osteomalacia 2003 [UP to Date]. Available from: Hoff W. Renal tubular disordes. In: Webb N, Postlethwaite R, eds. Clin. Paed. Nephrol. Oxford University press; P ; 13. Rudaitis Š, Pundzienė B. Fanconi sindromas. Lietuvos bendrosios praktikos gydytojas. 2005; 9(11): Knoll T, Zöllner A, Wendt-Nordahl G, Michel MS, Alken P. Cystinuria in childhood and adolescence: recommeendations for diagnosis, treatment, and follow-up. Pediatr Nephrol. 2005; 20: Straipsnis gautas 2006 m. rugsėjo 20 d., aprobuotas 2006 m. rugsėjo 29 d. Received September 20, 2006, accepted September 29, 2006 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 207

26 konferencijos medžiaga ULTRAGARSINĖ ĮGIMTŲ ŠLAPIMO ORGANŲ LIGŲ DIAGNOSTIKA ULTRASOUND DIAGNOSIS OF CONGENITAL DISORDERS OF THE URINARY ORGANS A. ČEKUOLIS Vilniaus universiteto Vaikų ligoninė Vilnius University Children s Hospital Andrius Čekuolis candrius@b4net.lt SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: - Plačiai naudojant antenatalinę ultragarsinę diagnostiką, randama nemažai įgimtų anomalijų. Šlapimo organų anomalijos yra tarp dažniausiai įtariamų ir vaikui gimus tenka spręsti įvairias diagnostines problemas. Ultragarsinis tyrimas dėl savo privalumų yra vienas prieinamiausių ir pagrindinių, kuriuo remiantis galima planuoti tolesnius veiksmus. Todėl ypač svarbu tikslus ultragarsinio tyrimo duomenų vertinimas. Straipsnyje apibūdinami dažniausių ir svarbiausių įgimtų šlapimo organų anomalijų ultragarsinės diagnostikos kriterijai, rastų pakitimų diferenciacijos principai. Akcentuojamas ryšys su klinikiniais radiniais. SUMMARY KEY WORDS: newborns, cystic kidney diseases, hydronephrosis, ultrasonography. With antenatal sonography widely spread, the number of suspected congenital anomalies had increased. Anomalies of the urinary tract are among the most common, and a lot of postnatal diagnostic problems are to deal with. Sonography, due to its benefits, is the most available and essential; further investigation is planned according to its findings. Thus correct interpretation of the sonographic images is necessary. The article reveals the diagnostic criteria of the main congenital anomalies of the urinary tract, principles of diferentiation of the findings. Correlation with the clinical status is stressed. Plačiai paplitęs ultragarsinis antenatalinis vaisiaus tyrimas atskleidžia nemažai įgimtų anomalijų. Nurodoma, kad apie 1 % visų nėštumų tiriant randama reikšmingų įgimtų anomalijų, iš jų % apima urogenitalinę sistemą, o 50 % pastarųjų pasireiškia hidronefroze [1]. Lietuvoje antenataliai neretai įtariama ir inkstų policistozė. Jei buvo įtariama inkstų anomalija, naujagimius reikia ištirti ultragarsu, nes tai plačiausiai prieinamas, greitas, saugus, neinvazinis ir pakankamai informatyvus uropoetinės sistemos tyrimo metodas. Po gimimo diagnozavus pakitimus ar nesutapus antenatalinio ir postnatalinio tyrimo duomenims, tenka spręsti tolesnio tyrimo bei gydymo klausimus. Lietuvoje šlapimo organų pakitimų vertinimas yra labai individualus, priklausantis nuo tyrėjo (subjektyvumas pabrėžiamas ir literatūroje [1]). Deja, netikslus, neprofesionalus tyrimas bei radinių vertinimas kelia daug diagnostinių klaidų. Todėl šiuo straipsniu norima parodyti vertinimo kriterijus, kurių laikomasi Vilniaus universiteto Vaikų ligoninėje (VUVL), bei palyginti juos su literatūros duomenimis. VUVL Naujagimių klinikoje per metus rutinine tvarka ultragarsu ištiriami apie naujagimių inkstai. Daliai jų antenataliai būdavo įtariami pakitimai, dažniausiai geldelių išsiplėtimas. Geldelės išsiplėtimas vertinamas, matuojant antero-posterinį jos diametrą (APD) (1 pav.). Tiriant VUVL, naujagimis 1 pav. APD matavimas 208 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

27 konferencijos medžiaga guldomas ant pilvo ir tiriamas iš nugaros, geldelė matuojama iš viršaus į apačią. Per priekinę pilvo sieną ar iš lateralinės pusės tiriama, jei reikia detalizuoti rastus pakitimus, jei negalima naujagimio guldyti ant pilvo; taip pat vertinant šlapimtakių distalines dalis bei šlapimo pūslę. VUVL naujagimio uropoetinė sistema pradedama tirti nuo ultragarsinio tyrimo. Kiti tyrimai (ekskrecinės urogramos, cistogramos, šlapimo pasėliai ir kt.) atliekami tik esant būtinoms indikacijos. Izoliuotas vaisiaus inkstų geldelės išsiplėtimas yra dažnas radinys tiriant ultragarsu, randamas iki 3 % vaisių [2]. Klinikinė šio radinio reikšmė nėra aiški, todėl postnatalinis tyrimas turi būti racionalus, efektyvus ir nebrangus; jo užduotis diferencijuoti pakitimus, atrinkti ligonius, kuriems bus reikalingas tolesnis stebėjimas bei tyrimas [3]. VUVL vertinant geldelės APD, laikomasi nuomonės, kad izoliuotas APD 10 mm nėra patologinis radinys; tai koreliuoja su literatūros duomenimis [3, 4]. Kiti autoriai vertina APD normą nuo 9 iki 11 mm; nefrologai atsargesni nei urologai [4]. Svarbu ir tai, ar nėra kitų inksto pakitimų (taurelių išsiplėtimo, displazijų, parenchimos pokyčių), šlapimtakio išsiplėtimo. Geldelės fliuktuacija (APD kitimas daugiau negu 4 mm) tyrimo metu ar savaiminis balioninis išsiplėtimas (angl. ballooning) leidžia įtarti vezikoureterinį refliuksą (VUR) [2]. Nedidelė pielektazija galima ir dėl fiziologinių priežasčių: pamaitinus naujagimį, esant pilnai šlapimo pūslei [3] tokiu atveju galima pakartoti tyrimą prieš maitinimą ar pasišlapinus. Geldelės ir/ar šlapimtakio sienelės sustorėjimas bei sluoksniuotumo išryškėjimas (2 pav.) (klasikinis ultragarsinis ertminės struktūros pakitimo požymis) yra papildomas radinys, nukreipiantis mąstymą į galimos patologijos pusę [2]. Vertinant geldelės išsiplėtimą, kaip ir kitus ultragarsinio tyrimo radinius, negalima nekreipti dėmesio į klinikinius simptomus, laboratorinių tyrimų duomenis. Deja, Lietuvoje dažnai išsiplėtusi geldelė vertinama kaip pielonefritas. Pielonefritas yra klinikinė, bet ne ultragarsinė diagnozė [5], ir nėra tiesioginės koreliacijos tarp stazės bei uždegimo. Taip pat negalima absoliutinti ir normalių ultragarsinio tyrimo duomenų, nes normalus vaizdas nepaneigia patologijos galimybės, pvz., VUR ar pielonefrito [1, 3]. Antenataliai įtarus pielektaziją, nerekomenduotina naujagimį tirti iš karto po gimimo; reikėtų palaukti, kol praeis adaptacinis periodas [3]. Radus pielektaziją, jei nėra klinikinių pakitimų, arba neradus pielektazijos rekomenduotina ultragarsinė kontrolė po 1 mėn. Jei pielektazija yra kartu su šlapimo organų klinikiniais pakitimais, skiriamas gydymas ir/ar tolesnis tyrimas. Nesant klinikinių požymių, 2 iš eilės normalūs ultragarsiniai tyrimai leidžia paneigti šlapimo takų anomaliją, tačiau rekomenduotina stebėti vaikus iki 12 mėn. amžiaus [3]. Hidronefrozė (HN) (3, 4 pav.) yra rimta anomalija, kuriai būdinga ne tik geldelės, bet ir taurelių/šlapimta- 3 pav. Vienpusė hidronefrozė 2 pav. Geldelės sienelės sustorėjimas medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 4 pav. Abipusė hidronefrozė 209

28 konferencijos medžiaga kio išsiplėtimas bei galimi parenchimos pakitimai. Ne visais atvejais hidronefrozė yra obstrukcinė, ir nedidelė hidronefrozė, naujagimiui augant, gali regresuoti savaime; tačiau tokie vaikai turi būti nuolat stebimi [1]. Didesnė hidronefrozė, ypač jei yra sutrikusi inksto funkcija, gali būti gydoma chirurginiu būdu. Hidronefrozę reikia diferencijuoti nuo įgimtų cistinių inkstų anomalijų. Dažniausios jų multicistinis inkstas (MCI), autosominė recesyvinė policistinė (ARPIL) bei autosomominė dominantinė policistinė (ADPIL) inkstų ligos. Skirtingai nuo cistinių anomalijų, hidronefrozės atveju ertmės inkstuose jungiasi tarpusavyje. Hidronefrozė ir cistinės anomalijos dažnos patologijos; duomenų apie jų dažnumą Lietuvoje nėra. 6-1 pav. ARPIL - kairysis inkstas 5 pav. Multicistinis inkstas 6-2 pav. ARPIL - dešinysis inkstas MCI (5 pav.) dažnis 1:2400 naujagimių (JAV duomenys) [6]. MCI būdingi ultragarsiniai požymiai: nesusisiekiančios cistos, neidentifikuojama inksto parenchima, centrinis echokompleksas bei kitos inksto struktūros. Cistų dydis ir kiekis gali būti įvairus. Inkstas nefunkcionuoja. Nurodoma [7], kad iki 40 % atvejų būna kito inksto anomalijų; VUVL duomenimis, šis dažnis gerokai mažesnis (neviršija 10 %). Abipusiai MCI gali būti randami antenataliai, bet tokie naujagimiai negyvybingi. Vaikui augant, MCI gali savaime regresuoti ir sunykti [7, 8]. Dažnai randama kontralateralinio inksto kompensacinė hipertrofija. ARPIL (6-1; 6-2 pav.) yra dažna anomalija - nuo 1:1000 Suomijoje iki 1: JAV [9]. Pažeidžiami abu inkstai, jie labai dideli, hiperechogeniški, margi, be kortikomeduliarinės diferenciacijos; šiame fone gali būti matomos ir pavienės smulkios cistos. Priklausomai nuo inksto pažeidimo laipsnio bei klinikos sunkumo, skiriamos 4 ARIP grupės: perinatalinė (sunkiausia, pažeidžianti apie 90 % inksto kanalėlių, bei dažniausia, sudaranti apie 75 % visų ARPIL), neonatalinė (pažeidžianti apie 60 % inksto kanalėlių), infantilinė (pažeidžianti apie 25 % inksto kanalėlių) bei juvenilinė (pažeidžianti apie 10 % inksto kanalėlių). ARPIL kliniškai pasireiškia inkstų funkcijos nepakankamumu (kuo didesnis pažeidimas, tuo sunkesniu); taip pat būna kepenų ir plaučių pakitimų. ADPIL (7 pav.) taip pat yra dažna (JAV 1:1000) paveldima patologija. Ji retai diagnozuojama antenataliai, naujagimio inkstų vaizdas taip pat dažniausiai 7 pav. ADPIL 210 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

29 konferencijos medžiaga 1 LENTELĖ.INKSTŲ CISTINIŲ POKYČIŲ DIFERENCINĖ DIAGNOSTIKA Nr. Požymis ADIP ARIP MCI Hidronefrozė 1 Pusiškumas Abipusė Abipusė Vienpusė Vien-/abipusė 2 Ertmių jungtys Ne Ne Ne Taip 3 Ertm. lokalizac. Parenchima Parenchima Visas inkst. Kolektorika 4 Parenchima Lab. pakitusi Normali Nėra Sklerozuota 5 Cistos Mikro- Makro- Makro- Nebūdingos 6 Inksto kontūras Neryškus Aiškus Nėra Normalus 7 Inksto funkcija IFN Normali Nėra Sulėtėjusi normalus. Gali būti matomos pavienės cistos kitais atžvilgiais normaliame inkste [10]. Žymi ADPIL gali atrodyti kaip ARPIL. Vaikui augant, cistų daugėja ir jos didėja, bet tarp cistų matoma normali parenchima. Vaikystėje ADPIL gali būti besimptomė, bet vėliau gali išsivystyti renalinė arterinė hipertenzija, skausmai, hematurija bei inkstų funkcijos nepakankamumas. Neretai kartu randama ir kepenų bei kasos cistų. HN, MCI, ARPIL, ADPIL diferencinė diagnostika pateikta 1 lentelėje. Tiriant inkstus, būtina vertinti parenchimą. Deja, Lietuvoje dažniausiai apsiribojama tik kolektorinės sistemos išsiplėtimo, akmenų, inkstų cistų bei auglių vertinimu, o parenchimos būklė paliekama be dėmesio. Normali inksto parenchima yra hipoechogeniška, palyginti su kepenimis, identifikuojama aiški kortikomeduliarinė diferenciacija (KMD) (piramidės hipoechogeniškos, palyginti su žievine dalimi). (8 pav.) Parenchimos centrinio echokomplekso diferenciacija naujagimiams nėra labai ryški, bet vyresniems vaikams matoma gerai. Kadangi inksto piramidės būna echonegatyvios, Lietuvoje tyrėjai dažnai jas laiko cistomis ar taurelėmis ir normalią KMD vertina kaip policistozę ar hidronefrozę. 8 pav. Normali KMD 10 pav. Nematoma KMD 9 pav. Parenchimos echogeniškumo padidėjimas medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 11 pav. KMD periferinė inversija 211

30 konferencijos medžiaga Parenchimos echogeniškumo padidėjimas (iki kepenų lygio ar daugiau) (9 pav.), kortikomeduliarinės diferenciacijos išnykimas (10 pav.) ar inversija (piramidės echogeniškesnės už žievinę dalį) (11; 12 pav.) yra žymaus inksto pažeidimo požymiai. Šie požymiai nėra specifiški [11], gali pasitaikyti įvairių ligų bei būklių atveju (nefrosklerozė, nefritai, įvairūs sindromai, nefrokalcinozė, ren spongiosus kt.), tačiau tokius vaikus būtina detaliai ištirti. Vertinant šlapimtakius, VUVL laikomasi nuomonės, kad normalų šlapimtakį galima pamatyti tik ties išėjimu iš geldelės bei intramuralinėje šlapimo pūslės dalyje (jei pūslė pilna). Normalus šlapimtakis gali būti iki 2 3 mm skersmens, jo sienelė plona, nesluoksniuota. Vingiuotas, matomas per visą ilgį, stipriai peristaltuojantis šlapimtakis yra patologiškai pakitęs. (13 pav.). Savita šlapimtakio patologija yra ureterocelė. Tai dažna anomalija, pasitaikanti 1:500 1: nau- jagimių [12]. Ji atrodo kaip cistinis darinys šlapimo pūslės sienelėje ir/ar spindyje (14 pav.). Ureterocelė dažniausiai būna su tos pusės dvigubu inkstu bei jo viršutinės dalies hidronefroze. Neretai matomas į ureterocelę įeinantis platus šlapimtakis. Ureterocelė gali dinamiškai kisti lyg peristaltuotų. Tiriant šlapimo pūslę, vertinama sienelės storis, struktūra, vidinio kontūro išvaizda (lygus, nelygus ir pan.), šlapimo pokyčiai (skaidrus ar su nuosėdomis, drumzlėmis ir t.t.) bei spindžio ar sienelės intarpai. Normalios pūslės sienelės storis iki 3 mm, vidinis kontūras lygus, sluoksniuotumas tolygus, aiškus, šlapimas skaidrus. Neatitinkanti šių kriterijų šlapimo pūslė vertinama kaip pakitusi (15 pav.); bet ultragarsinis tyrimas nėra specifiškas. Uždegiminio, neurogeninio, hipertrofinio pobūdžio pakitimai gali atrodyti identiškai, todėl diferencijuoti reikėtų pagal klinikinius simptomus ir laboratorinius tyrimus. 12 pav. KMD pilna inversija 14 pav. Ureterocelė ir platus šlapimtakis 13 pav. Abipusis šlapimtakių išsiplėtimas 15 pav. Pakitusi šlapimo pūslės sienelė ir nuosėdos spindyje 212 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

31 konferencijos medžiaga IŠVADOS Ultragarsinis šlapimo organų tyrimas yra pirmasis metodas, kuriuo tiriami naujagimiai, jei antenataliai jiems buvo įtariama anomalija. Nuo šio tyrimo tikslumo priklauso tolesnis vaiko tyrimas, gydymas ir stebėjimas. Ultragarsinių vaizdų interpretacijos klaidos hiperdiagnostika bei hipodiagnostika, radinių nesuderinimas su klinikiniais požymiais sudaro sąlygas diagnostikos klaidoms; be to, sukeliama psichologinė vaiko tėvų įtampa. Todėl gydytojas, tiriantis naujagimių šlapimo organus, turi žinoti jų specifiką, vertinimo kriterijus, normos variantus ir diferenciacijos principus. LITERATŪRA 1. Aksu N, Yavascan O, Kangin M, Kara OD, Aydin Y, Erdogan H, et al. Postnatal managment of infants with antenatally detected hydronephrosis. Pediatr Radiol. 2005; 20: Anderson NG, Allan RB, Abbott GD. Fluctuating fetal or neonatal renal pelvis: marker of high-grade vesicoureteral reflux. Pediatr Nephrol. 2004; 19: Bouzada MCF, Oliveira EA, Pereira AK, Leite HV, Rodrigues AM, Fagundes LA, et al. Diagnostic accuracy of postnatal renal pelvic diameter a predictor of uropathy: a prospective study. Pediatr Radiol. 2004; 34: Ismaili K, Avni FE, Piepsz A, Wissing KM, Cochat P, Aubert D, Hall M. Current managment of infants with fetal renal pelvis dilation: a survey by French speaking pediatrių nephrologists an urologists. Pediatr Nephrol. 2004; 19: Aronoff SC, England TK, McCoy ACS. Pyelonephritis. Emedicine; May 2, Available from: emedicine.com/ped/topic1959.htm 6. Wiener JS, Maloney ME. Multicystic dysplastic kidney. Emedicine; February 17, Available from: 7. Wootton-Gorges SL, Thomas KB, Harned RK, Wu SR, Stein-Wexler R, Strain JD. Giant cystic abdominal masses in children. Pediatr Radiol. 2005; 35: Rahman RC, Amoreo O. Multicystic dysplastic kidney: diagnosis and evolution. Pediatr Nephrol. 2005; 20: Young BY, Veson E, Perlmutter S. Autosomal recessive polycystic kidney disease. Emedicine; May 4, Available from: htm 10. Khan AM, Chandramohan M. Autosomal dominant polycystic kidney disease. Emedicine; August 12, Available from: topic68.htm 11. Salame H, Damry N, Vandenhoudt K, Hall M, Avni FE. The contribution of ultrasound for the differential diagnosis of congenital and infantile nephrotic sindrome. Eur Radiol. 2003; 13: Merlini E, Lelli Chiesa P. Obstructive urterocele an ongoing challenge. World J Urol. 2004; 22: Straipsnis gautas 2006 m. rugsėjo 20 d., aprobuotas 2006 m. rugsėjo 29 d. Received September 20, 2006, accepted September 29, 2006 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 213

32 konferencijos medžiaga AUGIMO ATSILIKIMAS SERGANT LĖTINE INKSTŲ LIGA GROWTH FAILURE IN CHRONIC KIDNEY DISEASE R. KEMEŽYS Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Vaikų ligų klinika Clinic of Children Diseases, Faculty of Medicine, Vilnius University Robertas Kemežys SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: lėtinė inkstų liga, lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas, žemas ūgis, augimo hormonas. Augimo atsilikimas yra palyginti dažna ir reikšminga vaikų, sergančių lėtine inkstų liga, ypač esant lėtiniam inkstų funkcijos nepakankamui, kai glomerulų filtracijos greitis mažesnis negu 75 ml/min/1,73 m 2, klinikinė problema. Vaikų, sergančių lėtine inkstų liga, augimo atsilikimo patofiziologija yra įvairialypė ir kompleksiška. Ji apima pirminės inkstų ligos etiologiją ir pasireiškimo laiką, lėtinės inkstų ligos stadiją, nepakankamą mitybą, metabolinę acidozę, inkstų osteodistrofiją, somatotropinės ir gonadotropinės ašies sutrikimus, gliukokortikoidų vartojimą, inkstų kilmės anemiją, nekompensuotus druskų ir vandens netekimus bei kitus faktorius. Straipsnyje pateikiami sergančiųjų lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu kūdikių, vaikų ir paauglių augimo atsilikimo ypatumai. Aptariamos augimo hormono skyrimo indikacijos žemaūgiams vaikams, sergantiems lėtine inkstų liga. SUMMARY KEY WORDS: Chronic kidney disease, chronic renal insufficiency, short stature, growth hormone. Growth failure is a common and significant clinical problem for children with chronic renal disease, particularly those with chronic renal insufficiency, usually defined by a glomerular filtration rate <75 ml/min/1.73 m 2. Growth failure in children with chronic renal disease is multifactorial and complex in pathophysiology, including etiology and age at onset of primary renal disease, stage of chronic kidney disease, malnutrition, metabolic acidosis, renal osteodystrophy, disturbances in somatotropic and gonadotropic axes, use of glucocorticoids, renal anemia, excessive salt and water losses, and other factors. This paper focuses on peculiarities of growth failure in children with chronic renal insufficiency during infancy, childhood and puberty. Current indications for growth hormone therapy in short children with chronic kidney disease are discussed. ĮVADAS Ūgis yra vienas iš pagrindinių rodiklių, atspindinčių vaiko sveikatą ir vystymąsi. Augimo atsilikimas yra reikšminga vaikų, sergančių lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamu (LIFN), medicininė ir psichologinė problema. Postnatalinis augimo procesas skirtingais gyvenimo laikotarpiais yra kontroliuojamas įvairių genetinių, mitybos, aplinkos bei hormoninių faktorių sąveika. Gana populiarus sveikų vaikų postnatalinio augimo proceso apibūdinimas yra vadinamasis kūdikystės-vaikystės-paauglystės modelis, pasiūlytas J.Karlberg [1]. Laikoma, jog kūdikystės komponento metu pagrindinę reikšmę turi mityba ir augimo faktoriai, vaikystės periodu augimo hormonas (AH), o lytinio brendimo laikotarpiu lytinių steroidų ir AH sąveika. AUGIMAS KŪDIKYSTĖJE IR ANKSTYVOJE VAIKYSTĖJE Kuo jaunesniame amžiuje yra nustatoma lėtinė inkstų liga (LIL), tuo augimo atsilikimas būna ryškesnis [2, 3, 4]. Daugumai vaikų, sergančių LIFN, pati inkstų liga yra įgimta, todėl LIL pasireiškia palyginti jauname amžiuje [5]. Pirmi dveji-treji gyvenimo metai ypač svarbūs, nes augimo greitis tuo metu yra didžiau- 214 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

33 konferencijos medžiaga sias. Pirmaisiais gyvenimo metais sveiki kūdikiai paauga apie 25 cm, o antraisiais apie 12 cm; tai sudaro apie trečdalį viso postnatalinio augimo. Šiuo laikotarpiu lemiamą reikšmę sergančių LIL vaikų augimo atsilikimui turi nepakankama mityba dėl anoreksijos ir pasikartojantys vėmimai dėl uremijos [5, 6]. Papildomi faktoriai, sutrikdantys augimą, yra vandens ir elektrolitų netekimas, metabolinė acidozė, inkstų osteodistrofija ir katabolinis atsakas į infekcijas [5, 6]. AUGIMAS VAIKYSTĖJE Normaliomis sąlygomis sveiki vaikai vaikystės laikotarpiu auga apie 5 7 cm per metus, o svarbiausias veiksnys, kontroliuojantis šį procesą, yra AH. Maždaug nuo 2 3 metų amžiaus vaikų, sergančiųjų įgimtomis inkstų ligomis, augimas tęsiasi ta pačia procentiline kreive [5, 7]. Jeigu vaiko, sergančio LIL, augimo kreivė vaikystės laikotarpiu yra žemiau trečios procentilės, bet tęsiasi paraleliai jai, laikoma, kad vaiko augimas yra sutrikęs, nes neįvyksta vadinamasis ūgio pasivijimas [5, 7]. Šiam augimo atsilikimui įtakos turi uremijos nulemti somatotropinės ir gonadotropinės ašių sutrikimai [5, 6, 7]. Sergantieji LIFN vaikystės laikotarpiu paprastai ūgiu nebepasiveja savo bendraamžių, nepaisant taikomos dietos [5, 7]. Vaikų, kuriems LIFN pasireiškė vyresniame negu dvejų metų amžiuje, dažniausiai augimo kreivė tęsiasi ta procentile, kurioje jų ūgis liko stabilizavus ligą [5, 7]. Jeigu vaikystės laikotarpiu glomerulų filtracijos greitis (GFG) <25 ml/ min/1,73 m 2, tada toliau didėja ūgio atsilikimas, o jei GFG viršija šią ribą, tada dažniausiai augimas būna stabilus [5, 7]. AUGIMAS LYTINIO BRENDIMO LAIKOTARPIU Pacientams, sergantiems LIFN, lytinio brendimo pradžia vėluoja vidutiniškai apie 2 metus, o vadinamasis lytinio brendimo augimo šuolis vėluoja apie 2,5 metų ir turi ryšį su LIFN trukme [8, 9]. Vaikų, sergančių LIL, bendras augimas lytinio brendimo metu sumažėja maždaug per pusę, palyginti su sveikais vėlai lytiškai bręstančiais vaikais [8, 9]. Tai įvyksta dėl sulėtėjusio augimo greičio prieš lytinio brendimo augimo šuolį, sumažėjusio maksimalaus augimo greičio ir sutrumpėjus lytinio brendimo metu vykstančiam augimo procesui (vidutiniškai berniukams 1 metais, o mergaitėms 1,5 metų) [8, 9]. Manoma, kad tai vyksta dėl somatotropinės, ir, kiek mažiau, dėl gonadotropinės ašies sutrikimų [5, 8, 9]. NEPAKANKAMA MITYBA Normaliam vaiko augimui reikalinga gerai subalansuota dieta. Kūdikystės ir ankstyvos vaikystės laikotarpiu augimo procesui labai svarbią įtaką turi mitybos faktoriai, o kūdikių ir mažų vaikų, sergančių LIL, mityba neretai sutrinka dėl pykinimo, vėmimo, anoreksijos, emocinio streso, sutrikusio skonio jutimo [6, 10, 11]. Yra įrodyta, kad papildomas kūdikių ir mažų vaikų, sergančių LIFN, kuriems buvo mitybos sutrikimas, maitinimas pagerina augimą [6]. METABOLINĖ ACIDOZĖ Metabolinė acidozė yra gerai žinoma augimo atsilikimo priežastis vaikams, turintiems nekompensuotą inkstų tubulinę acidozę [5, 6]. Metabolinė acidozė slopina albumino sintezę, padidina šakotų aminorūgščių ir raumenų proteinų degradaciją bei sustiprina kalcio išėjimą iš kaulų [6, 7]. Taip pat metabolinė acidozė sutrikdo augimo hormono (AH) ir jo mediatoriaus į insuliną panašaus augimo faktoriaus Nr.1 (IGF-I) veikimą [6, 7]. INKSTŲ OSTEODISTROFIJA Inkstų osteodistrofija yra apibūdinama kaip visa grupė mineralų apykaitos sutrikimų, nuo greitos apykaitos kaulų ligos dėl antrinės hiperparatireozės iki lėtos apykaitos osteomaliacijos ir adinaminio kaulo, kurie gali sutrikdyti kaulų augimą ir atsinaujinimą [6, 7]. 1 LENTELĖ. FAKTORIAI, NEIGIAMAI VEIKIANTYS VAIKŲ, SERGANČIŲ LIL, AUGIMO ATSILIKIMĄ Ankstyva LIL pradžia (ypač kūdikystės laikotarpis) Pirminės inkstų ligos pobūdis (ypač inkstų displazijos) Nepakankama mityba Mažas glomerulų filtracijos greitis ir jo neigiama dinamika Metabolinė acidozė Inkstų osteodistrofija Anemija Nekompensuotas druskų ir vandens netekimas Gliukokortikoidų vartojimas Somatotropinės ašies sutrikimai Gonadotropinės ašie sutrikimai medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 215

34 konferencijos medžiaga Ilgai besitęsiančios inkstų osteodistrofijos pasekmės yra ne tik sutrikęs augimas, bet ir sumažėjęs kaulų tankis, padažnėję lūžimai, kaulų deformacijos [6, 7]. Yra duomenų, kad tinkamas inkstų osteodistrofijos gydymas pagerina vaikų, sergančių LIL, augimą [6, 11]. SOMATOTROPINĖS AŠIES SUTRIKIMAI Mechanizmai, reguliuojantys AH sintezę ir sekreciją, yra kompleksiniai. Pagrindiniais komponentais, veikiančiais AH reguliaciją, yra laikomi pogumburio hormonai: AHRH (somatoliberinas) ir somatostatinas [6, 12]. AHRH hipofizės somatotropines ląsteles veikia stimuliuojamai, o somatoliberinas slopinamai. Šių abiejų hipotalamo hormonų sekrecija yra reguliuojama per tam tikrą neuronų tinklą. Šį tinklą sudaro grupė neurotransmiterių, kurie sąveikauja su savo receptoriais, esančiais pogumburio hormonų gamybos vietose. Įvairūs neurotransmiteriai veikia receptorius agonistiškai arba antagonistiškai. Tai padidina arba sumažina AHRH ir/ar somatostatino sekreciją, kurie savo ruožtu reguliuoja AH išsiskyrimą [6, 12]. Taip pat yra ir medžiagų, tiesiogiai veikiančių hipofizės somatotropines ląsteles. Neseniai atrastas natūralus endogeninis hormonas, pavadintas AH-relinu (angliškai Ghrelin), kurio specifiniai receptoriai lokalizuoti tiesiogiai hipofizės somatotropinėse ląstelėse [6, 12]. AH-relino veikimas yra ryškiai sinergistinis su AHRH, tačiau veikia per skirtingus somatotropinių ląstelių receptorius. AH kiekiai kraujo serume sergantiems LIL nėra sumažėję, nes padidėja AH pulsinė sekrecija iš hipofizės somatotropinių ląstelių ir sumažėja AH išsiskyrimas per inkstus [5, 6]. Apie 50 60% AH, esančio in vivo cirkuliacijoje, yra sujungta su AH surišančiu baltymu (AHBP). Šis proteinas maždaug dešimt kartų sumažina metabolinį AH suirimą ir degradaciją pro inkstų glomerulus, palyginti su laisvu AH [6, 12]. Laisvos monomerinės AH izoformos gali lengvai pereiti kapiliarų membranas. Laikoma, kad laisvo AH pusamžis kraujyje yra apie 6 20 minučių. Tuo būdu AH, surištas su AHBP, sudaro AH rezervą ir buferį. AHBP yra struktūriškai ir funkciškai identiškas AH receptoriaus ekstraląstelinei daliai (domenui) [6]. Įrodyta, kad AHBP atsiranda dėl proteolitinio ekstraląstelinės AH receptoriaus dalies atskilimo ties transmembranine AH receptoriaus dalimi, todėl šis AHBP dar yra vadinamas tirpia AH receptoriaus forma. AH receptoriai labiausiai yra išreikšti kepenyse, todėl laikoma, kad kepenys yra pagrindinis cirkuliuojančio AHBP šaltinis [6]. Tiek AH receptorių ekspresiją, tiek ir AHBP kiekį reguliuoja daugybė faktorių: amžius, AH, lytiniai steroidai, insulinas, valgymo režimas ir kiti [6, 12]. Sergantiems LIL AHBP kiekiai mažėja kartu su blogėjančia inkstų funkcija, tai atspindi mažėjantį AH receptorių skaičių ir didėjantį AH atsparumą [13]. Taip pat nustatyta, kad dėl uremijos gali būti sutrikdytas ir poreceptorinis AH signalo perdavimas dėl Janus kinazės 2 (JAK2) pažeidimo ir transkripcijos proceso sutrikimo [14]. Tai paaiškina AH atsparumo patogenezę, kuri sutrikdo IGF-I geno ekspresiją, todėl sergantiems LIL IGF-I kiekiai dažniausiai būna sumažėję [6, 13, 14]. Be to, sergantiems LIL būna ir IGF-I atsparumas dėl padidėjusios IGF surišančių baltymų (IGFBP-, 1, 2, 4 ir 6) produkcijos kepenyse. Šie IGFBP nuo septynių iki dešimties kartų padidina IGF-I surišimo gebą ir 50% sumažina laisvo IGF-I koncentraciją [5, 6]. Padidėję IGHBP kiekiai sutrikdo autokrininius ir parakrininius IGF-1 efektus taikininiuose audiniuose ląsteliniame lygyje, sutrikdydami vaikų, sergančių LIL, linijinį augimo procesą ilgųjų kaulų augimo zonose [5, 6, 7]. Reziumuojant AH-IGF-I ašies sutrikimus sergantiems LIL pažymėtina, kad IGF-I kiekiai būna maži ar normalūs, nepaisant normalių ar aukštesnių AH koncentracijų. Tai parodo, kad yra nepakankama IGF-1 gamyba dėl AH atsparumo ir sutrikęs grįžtamo ryšio principas dėl IGF-I atsparumo taikininiuose audiniuose. GONADOTROPINĖS AŠIES SUTRIKIMAI Vaikams ir paaugliams, sergantiems LIL, be AH- IGF-I ašies pakitimų, būna ir gonadotropinės ašies sutrikimų, kurie irgi gali turėti įtakos augimo atsilikimui [6, 15]. Sergantiems LIL gonadotropinų (LH ir FSH) kiekiai gali būti padidėję dėl jų sumažėjusio išsiskyrimo per inkstus [6, 15]. Tačiau šiems pacientams hipofizės gonadotropinės ląstelės sekretuoja mažiau biologiškai aktyvaus LH, palyginti su sveikais paaugliais [6, 15]. Taip pat vaikams ir paaugliams, sergantiems LIL, nustatyti mažesni testosterono kiekiai, o laisvo testosterono kiekiai yra dar mažesni dėl padidėjusios lytinius hormonus surišančio globulino gamybos [6, 15]. Šie gonadotropinės ir somatotropinės ašies sutrikimai vaikams ir paaugliams, sergantiems LIL, gali sutrikdyti normalų augimo šuolį, vykstantį lytinio brendimo metu [5, 6]. 216 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

35 konferencijos medžiaga ŽEMO ŪGIO GYDYMAS AUGIMO HORMONU Remiantis atliktais klinikiniais tyrimais, vaikų nefrologai tarptautiniu mastu nustatė algoritmą, kuriuo remiantis AH turėtų būti gydomi žemaūgiai vaikai, sergantys LIL [16]. Dėmesys turi būti kreipiamas į visus vaikus, sergančius kliniškai nustatytu LIFN (GFG <75 ml/min/1,73 m 2 ) ir turinčius žemą ūgį (<3 procentilė, atitinka <-1,88 standartinio nuokrypio reikšmės) [6, 16]. Prieš pradedant gydymą AH, reikia bent 3 6 mėnesiams tinkamai kompensuoti šiuos sutrikimus: metabolinę acidozę, nepakankamą mitybą, druskų ir vandens netekimą, inkstų osteodistrofiją, hipotireozę, galinčius neigiamai veikti augimą [6, 16]. Vis tiek nepagerėjus augimo greičiui ir įvertinus pradinius klinikinius duomenis, rekomenduojama pradėti gydymą AH [6, 16]. Siūloma pradinė AH dozė yra 0,05 mg/kg per dieną (0,35 mg/kg per savaitę, atitinka 1 TV/kg per savaitę arba 28 TV/m 2 per savaitę) [6, 16]. Gydymas AH paprastai nutraukiamas, kai užsidaro paciento augimo zonos arba jis pasiekia tėvų ūgį, arba 50 procentilę pagal amžių [6, 16]. IŠVADOS IR KLINIKINĖS REKOMENDACIJOS Svarbiausi faktoriai, neigiamai veikiantys vaikų, sergančių LIL, augimą, pateikti 1 lentelėje. Vaikų, sergančių LIL, didelis augimo sutrikimas gali atsirasti bet kuriame amžiuje. Ypač ryškus augimo atsilikimas būna, kai pirminė inkstų liga yra įgimta, o LIFN pasireiškia kūdikystės laikotarpiu. Vaikų, sergančių LIL, ūgis ir svoris turi būti reguliariai matuojami ir interpretuojami, atsižvelgiant į amžiaus normas. Prieš skiriant augimo hormoną, turi būti kompensuoti šie sutrikimai: metabolinė acidozė, nepakankama mityba, inkstų osteodistrofija, druskų ir vandens netekimas. Norint gauti gerą gydymo augimo hormonu efektą, jis turi būti pradedamas ankstyvoje LIL stadijoje, kai tik pasireiškia ūgio atsilikimas. LITERATŪRA 1. Karlberg J, Jalil F, Lam B, et al. Linear growth retardation in relation to the three phases of growth. Eur J Clin Nutr 1994; 48(Suppl 1):S25-S Shaefer F, Wingen A-M, Hennicke M, Rigden S, Mehls and European Study Group for Nutritional Treatment of Chronic Renal Failure in Childhood. Growth charts for prepubertal children with chronic renal failure due to congenital renal disorders. Pediatr Nephrol 1996;10: Andre J-L, Bourquard R, Guillemin F, Krier M-J, Briancon S. Final height in children with chronic renal failure who have not received growth hormone. Pediatr Nephrol 2003; 18: Kemežys R, Jankauskienė A. Vaikų, sergančių lėtine inkstų liga, savaiminio augimo pobūdis. Medicinos teorija medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) ir praktika 2005; 43(3): Tonshoff B, Mehls O. Growth retardation in children with chronic renal disease pathophysiology and treatment. In: Hindmarsh PC, ed. Current indications for growth hormone therapy. Basel: Karger, 1999: Mahan JD. Applying the growth failure in CKD consensus conference: evaluation and treatment algorithm in children with chronic kidney disease. Growth Horm & IGF Res 2006; 16:S68-S Mehls O, Berg U, Broyar M, Rizzoni G. Chronic renal failure and growth hormone traetment: review of the literature and experience in KIGS. In: Ranke MB, Wilton P, eds. Growth hormone therapy in KIGS 10 years experience. Heidelberg-Leipzig: Johan Ambrosius Barth Verlag, 1999: Shaefer F Gilli G, Schaerer K. Pubertal growth and final height in chronic renal failure. In: Growth and endocrine changes in children and adolescents with chronic renal failure. Pediatr Adolesc Endocrinol 1989; 22: Polito C, La Manna A, Iovene A, Stabile D. Pubertal growth in children with chronic renal failure on conservative treatment. Pediatr Nephrol 1995; 9: Norman LJ, Macdonald IA, Watson Ar. Optimising nutrition in chronic renal insufficiency progression of disease. Pediatr Nephrol 2004; 19: National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative. Clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification (NKF 2002). Available from: kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_ckd/toc.htm. 12. Kemežys R. Augimo sutrikimai. Vaikų ligos, 3 tomas, Raugalė A., red. Vilnius: Vilniaus universiteto leidykla, 2004; p Tonshoff B, Cronin MJ, Reichert M, et al. Reduced concentration of serum growth hormone binding protein in children with chronic renal failure: correlation with GH insensitivity. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: Rabkin R, Sun DF, Chen Y, et al. Growth hormone resistance in uremia, a role for impaired JAK/STAT signaling. Pediatr Nephrol 2005; 20: Schaefer F, Veldhuis JD, Robertson WR, et al. Immunoreactive and bioactive liuteinizing hormone in pubertal patients with chronic renal failure. Kidney Int 1994; 45: Mahan JD, Warady BA. Assessment and treatment of short stature in pediatric patients with chronic kidney disease: a consensus statement. Pediatr Nephrol 2006; 21(7): Straipsnis gautas 2006 m. rugsėjo 20 d., aprobuotas 2006 m. rugsėjo 29 d. Received September 20, 2006, accepted September 29,

36 konferencijos medžiaga VAIKŲ, SERGANČIŲ LĖTINIU INKSTŲ FUNKCIJOS NEPAKANKAMUMU, IR JŲ SIBSŲ ŪGIŲ PALYGINIMAS COMPARISON OF HEIGHTS BETWEEN CHILDREN WITH CHRONIC RENAL INSUFFICIENCY AND THEIR SIBLINGS R.KEMEŽYS 1, A.JANKAUSKIENĖ 2 Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas 1 ; Vilniaus universiteto Vaikų ligoninė 2 Faculty of Medicine, Vilnius University 1 ; Vilnius University Children s Hospital 2 Robertas Kemežys robertas.kemezys@vuvl.lt SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas, lėtinė inkstų liga, augimas, vaikai. Šio skersinio tyrimo tikslas buvo įvertinti vaikų, sergančių lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu (LIFN), augimą, atsižvelgiant į sibsų ir tėvų ūgius. Augimo procesas, išreikštas ūgio standartinio nuokrypio reikšme (SDS), analizuotas LIFN diagnozavimo metu, o sibsų ūgis vertintas pagal retrospektyvius duomenis iš jų medicininių įrašų, imant artimiausią pagal amžių reikšmę. Taip pat palyginome gimimo svorius ir ilgius tarp pacientų ir jų sibsų, gautus iš tėvų užpildytų anketų. Duomenų analizei atrinkti 10 pacientų, sergančių LIFN, kurių amžius LIFN diagnozės nustatymo metu buvo 6,7±4,7 metų, o kontrolinės sibsų grupės amžius buvo 7,3±7,2 metų ir reikšmingai nesiskyrė nuo tiriamosios grupės. Vaikų, sergančių LIFN, ūgio SDS (-1,6±1,7) buvo reikšmingai mažesnė, palyginti tiek su brolių ar seserų SDS (0,0±1,1; p=0,031), tiek ir su taikininio ūgio (tėvų) SDS (-0,4±0,8; p=0,05). Pacientų, sergančių LIFN, gimimo ilgiai ir svoriai buvo šiek tiek mažesni negu jų sveikų sibsų, tačiau šie skirtumai nereikšmingi. Darome išvadą, kad jau LIFN klinikinės diagnozės nustatyto metu pacientų ūgiai ir svoriai yra mažesni negu jų sibsų, todėl rekomenduotume vaikams, sergantiems inkstų ligomis, reguliariai matuoti ūgius ir svorius, nes tai gali padėti laiku atskleisti ir kompensuoti įvairius sutrikimus, susijusius su lėtine inkstų liga. SUMMARY KEY WORDS: Chronic renal insufficiency, chronic kidney disease, growth, children. The aim of this study was to evaluate height of children with chronic kidney disease at the diagnosis of chronic renal insufficiency (CRI) in comparison to healthy siblings and parents. Height and weight expressed as standard deviation score (SDS) were analyzed at the time of clinical diagnosis of CRI in patients, and at the similar age in siblings. Retrospective growth data both in patients and siblings were obtained from medical records taking the closest measurement to the onset of CRI. Also, birth length and weight were analyzed in patients with CRI and their siblings, obtained from filled questionnaires. 10 patients with CRI, aged 6.7±4.7 years (study group) and 10 siblings, aged 7.3±7.2 (control group) were enrolled for data evaluation. Height SDS of children with CRI (-1.6±1.7) was significantly lower in comparison to siblings SDS (0.0±1.1; p=0.031) and target height SDS (-0.4±0.8; p=0.05), respectively. Birth length and weight were somewhat lower in patients with CRI in comparison to healthy siblings, but not significantly. We conclude that patients with chronic kidney disease are shorter and lighter already at the time of clinical diagnosis of CRI in comparison to healthy siblings. Therefore we strongly recommend assessing height and weight in children with renal disorders at regularly in order to detect and treat some medical conditions related to chronic kidney disease. ĮVADAS Didesnei daliai vaikų, kuriems nustatomas LIFN, inkstų liga yra įgimta, todėl dažnai LIFN pasireiškia pirmaisiais gyvenimo metais [1, 2]. Augimas gali sutrikti bet kurioje lėtinės inkstų ligos (LIL) stadijoje, tačiau pastebėta, kad ryškesnis augimo atsilikimas būna vaikams, kuriems LIFN prasidėjo kūdikystėje ar ankstyvoje vaikystėje, nes augimas šiuo laikotarpiu yra greičiausias [2, 3]. 218 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

37 konferencijos medžiaga Žinoma, jog LIL lydintys reiškiniai metabolinė acidozė, inkstų osteodistrofija, anemija, bloga mityba, druskų ir vandens netekimas neigiamai veikia linijinį augimo procesą [2, 3, 4, 5]. Nepaisant svarių laimėjimų gydant LIL bei jos komplikacijas, vaikų augimo atsilikimas tebėra didelė medicinos ir socialinė problema [1, 2, 6]. Šio skersinio tyrimo tikslas buvo įvertinti vaikų, sergančių LIL, gimimo ilgį ir svorį, taip pat ūgį ir svorį LIFN diagnozės nustatymo metu ir palyginti juos su sveikų sibsų ir tėvų duomenimis. KONTINGENTAS IR TYRIMO METODAI Tyrimas atliktas Vilniaus universiteto Vaikų ligoninėje. Įtraukimo į tyrimą kriterijai buvo pacientai, kuriems iki 18 metų amžiaus buvo diagnozuotas LIFN ir kurie turėjo po vieną sveiką brolį ar seserį. Anketavimui atrinkti 10 vaikų, sergančių LIFN (tiriamoji grupė), kurių glomerulų filtracijos greitis (GFR) buvo <60 ml/min/1,73m², ir 10 jų sveikų brolių ar seserų (kontrolinė grupė). Visų jų tėvai pildė nustatytas anketas tiek pacientams, tiek ir jų sibsams. Anketose buvo prašoma nurodyti ankstesnius ūgio ir svorio matavimus iš medicininių dokumentų ir pačių tėvų ūgius. Augimo analizavimui pasirinktas LIFN diagnozavimo laikas pagal medicininius įrašus. Vaikų ūgis ir svoris vertintas pagal ūgio standartinio nuokrypio reikšmes (SDS) pagal atitinkamus standartus, atsižvelgiant į lytį ir amžių [7]. Ūgio SDS (analogiškai ir svorio SDS) apskaičiuoti pagal formulę: Ūgio SDS = (ūgis (cm) ūgio vidurkis pagal pasirinktą standartą (cm))/sd (cm). Taikininio ūgio SDS apskaičiuoti pagal formulę: taikininio ūgio SDS = (tėvo ūgio SDS + motinos ūgio SDS)/2. STATISTINIAI METODAI Auksologiniai parametrai apskaičiuoti, naudojant komercinę kompiuterinę programą Growth Vision 2.0. Duomenys pateikti vidurkiu ± standartiniu nuokrypiu (SD). Amžius išreikštas metais dešimtainėje vienetų sistemoje. Abipusis porinis T testas naudotas reikšmingam skirtumui tarp pacientų ir jų sibsų ar tėvų auksologiniams duomenims įvertinti. Duomenys laikyti statistiškai reikšmingais, kai p<0,05. REZULTATAI Vaikų, sergančių LIFN (tiriamoji grupė), ir jų sveikų sibsų (kontrolinė grupė) gimimo duomenų palyginimas, naudojant porinį abipusį T testą, pateiktas 1 lentelėje. Visi subjektai gimė išnešioti. Į tyrimą įtrauktų pacientų, sergančių LIFN, klinikiniai duomenys pateikti 2 lentelėje. Tiriamųjų pacientų amžius LIFN diagnozės nustatymo metu buvo 6,7±4,7 metų, o kontrolinės sibsų grupės amžius 7,3±7,2 metų ir reikšmingai nesiskyrė nuo tiriamosios grupės. Vaikų, sergančių LIFN, ūgio SDS (-1,6±1,7) buvo reikšmingai mažesnis, palyginti tiek su brolių ar seserų SDS (0,0±1,1; p=0,031), tiek ir su taikininio ūgio (tėvų) SDS (-0,4±0,8; p=0,05). Tuo tarpu sveikų sibsų ūgio SDS ir taikininio ūgio SDS reikšmingai nesiskyrė. Sergančiųjų LIFN svorio SDS (-1,2±1,2) buvo gerokai mažesnis negu kontrolinės sveikų sibsų grupės (-0,3±1,0), tačiau duomenys nėra statistikai reikšmingi. REZULTATŲ APTARIMAS Broliai ir seserys, turintys tuos pačius tėvus ir panašius genų rinkinius, yra geras tyrimo kontingentas palyginti LIL ir ją lydinčių reiškinių įtaką augimo procesui. Vaikų, sergančių LIFN, skaičius šiame tyrime sąlyginai nedidelis, kaip ir jų sveikų sibsų, todėl, kaip ir daugelis kitų autorių [4, 8, 9], augimo procesui vertinti pasirinkome tik ūgio ir svorio SDS, o ne absoliučius dydžius, nes tai leidžia nepaisyti lyčių skirtumo. Kadangi didelei daliai mūsų pacientų pirminė inkstų liga buvo įgimta, o tai gali veikti augimą intrauterininiu laikotarpiu, pabandėme paanalizuoti gimimo ilgius ir svorius, palyginti su kontroline sibsų grupe. Pacientų, sergančių LIL, tiek gimimo ilgiai, tiek ir svoriai buvo šiek tiek mažesni negu sveikų sibsų, tačiau duomenys statistikai nereikšmingi, greičiausiai dėl nepakankamo tiriamųjų skaičiaus. Vaikų, sergančių LIL, augimo atsilikimui turi įtakos ne tik pirminės inkstų ligos etiologija, LIFN pasireiškimo laikas, bet ir mitybos nevisavertiškumas, gliukokortikoidų vartojimas, metabolinė acidozė, inkstų osteodistrofija, druskų ir vandens netekimas, somatotropinės ir gonadotropinės ašies sutrikimai, psichologinis stresas [1, 2, 10, 11]. Pacientai su ūgio 1LENTELĖ. PACIENTŲ, SERGANČIŲ LIFN, IR JŲ SVEIKŲ SIBSŲ GIMIMO ILGIŲ IR SVORIŲ PALYGINIMAS, NAUDOJANT PORINĮ ABIPUSĮ T TESTĄ Pacientai, sergantys LIFN Sveiki sibsai T testas (n=10) (n=10) Gimimo svoris (kg) 3,37±0,58 3,45±0,42 SN Gimimo ilgis (cm) 51,4±1,8 52,1±2,3 SN medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 219

38 konferencijos medžiaga 2LENTELĖ.PACIENTŲ, SERGANČIŲ LIFN, KLINIKINIAI DUOMENYS Nr. Lytis Klinikinė diagnozė Amžius, metai m b b b b m m b m b AR inkstų policistozė daugybinės inkstų anomalijos įgimta nefropatija abipusė hidronefrozė AR inkstų policistozė glomerulonefritas glomerulonefritas ŽSGS ŽSGS ŽSGS Vidurkis SD 9,0 10,0 3,0 3,7 1,0 15,3 12,3 5,8 4,5 2,6 6,7 4,7 Ūgio SDS -2,1-2,4-2,3-2,8-2,0-1,6 1,2-1,5 1,6-3,8-1,6 1,7 Svorio SDS Taikininio ūgio SDS -1,6 0,4-1,9 0,1-1,7-0,5-2,3-0,1-1,5-0,8-2,1-1,2 0,2-0,4-1,2-2,0 1,7 1,0-1,6-0,4-1,2 1,2-0,4 1,2 m mergaitė, b berniukas, AR autosomonė recesyvinė, ŽSGS židininė segmentinė glomerulosklerozė SDS reikšme <-2SDS (arba <3 ūgio procentilės) yra laikomi žemaūgiais ir Vakarų valstybėse gydomi augimo hormonu [1, 12]. Deja, kol kas gydymas augimo hormonu blogai augantiems vaikams, sergantiems LIL, Lietuvoje nekompensuojamas. Ligoniai, sergantys LIFN, kurie negavo gydymo augimo hormonu, turi didesnę riziką augimo sulėtėjimui ir mažesniam galutiniam ūgiui [13, 14]. Neseniai bendru sutarimu vaikų nefrologai nustatė algoritmą, pagal kurį žemaūgiai vaikai, sergantys LIL, turėtų būti gydomi augimo hormonu [1, 15]. IŠVADOS Reikšmingų skirtumų lyginant pacientų su LIFN ir jų sveikų sibsų gimimo svorius ir ilgius negavome, tačiau jau LIFN diagnozės nustatymo metu pacientai yra reikšmingai mažesni negu jų broliai ar seserys ir tėvai. Tai greičiausiai susiję su pirmine inkstų patologija, kuri dažniausiai būna įgimta, todėl augimo atsilikimas (kaip ir LIFN) pasireiškia jau pirmaisiais gyvenimo metais. Kai kada šiems pacientams pavėluotai nustatoma ir pati LIFN diagnozė. Rekomenduotume gydytojams, stebintiems vaikus, sergančius inkstų ligomis, reguliariai matuoti jų ūgį ir svorį, duomenis žymėti augimo kreivėse ir teisingai juos interpretuoti. Tai gali padėti laiku atskleisti ir kompensuoti įvairius sutrikimus, susijusius su LIL. 220 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

39 konferencijos medžiaga LITERATŪRA 1. Mahan JD. Applying the growth failure in CKD consensus conference: evaluation and treatment algorithm in children with chronic kidney disease. Growth Horm & IGF Res 2006; 16:S68-S Tonshoff B, Mehls O. Growth retardation in children with chronic renal disease pathophysiology and treatment. In: Hindmarsh PC, ed. Current indications for growth hormone therapy. Basel: Karger, 1999: Shaefer F, Wingen A-M, Hennicke M, Rigden S, Mehls and European Study Group for Nutritional Treatment of Chronic Renal Failure in Childhood. Growth charts for prepubertal children with chronic renal failure due to congenital renal disorders. Pediatr Nephrol 1996; 10: Norman LJ, Macdonald IA, Watson Ar. Optimising nutrition in chronic renal insufficiency progression of disease. Pediatr Nephrol 2004; 19: Bačiulis V. Lėtinė inkstų liga ir lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas. Vaikų ligos, 3 tomas, Raugalė A., red. Vilnius: Vilniaus universiteto leidykla, 2004; p Kemežys R, Jankauskienė A. Vaikų, sergančių lėtine inkstų liga, savaiminio augimo pobūdis. Medicinos teorija ir praktika 2005; 43(3): Tutkuvienė J. Vaikų augimo ir brendimo vertinimas. Vilnius: UAB Meralas, Mehls O, Berg U, Broyar M, Rizzoni G. Chronic renal failure and growth hormone traetment: review of the literature and experience in KIGS. In: Ranke MB, Wilton P, eds. Growth hormone therapy in KIGS 10 years experience. Heidelberg-Leipzig: Johan Ambrosius Barth Verlag, 1999: Polito C, La Manna A, Iovene A, Stabile D. Pubertal growth in children with chronic renal failure on conservative treatment. Pediatr Nephrol 1995; 9: Wingen A-M, Mehls O. Nutrition in children with preterminal chronic renal failure. Myth or important therapeutic aid? Pediatr Nephrol 2002; 17: Ulinski T, Cochat P. Longitudinal growth in children following kidney transplantation: from conservative to pharmacological strategies. Pediatr Nephrol 2006; 21: Kemežys R. Augimo sutrikimai. Vaikų ligos, 3 tomas, Raugalė A., red. Vilnius: Vilniaus universiteto leidykla, 2004; p Andre J-L, Bourquard R, Guillemin F, Krier M-J, Briancon S. Final height in children with chronic renal failure who have not received growth hormone. Pediatr Nephrol 2003; 18: Furth S.L., Hwang W, Yang Ch, Neu A.M, Fivush B.A, Powe NR. Growth failure, risk of hospitalization and death for children with end stage renal disease. Pediatr Nephrol 2002; 17: Mahan JD, Warady BA. Assessment and treatment of short stature in pediatric patients with chronic kidney disease: a consensus statement. Pediatr Nephrol 2006; 21(7): Straipsnis gautas 2006 m. rugsėjo 20 d., aprobuotas 2006 m. rugsėjo 29 d. Received September 20, 2006, accepted September 29, 2006 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 221

40 konferencijos medžiaga MINERALŲ APYKAITOS SUTRIKIMAI IR KAULŲ POKYČIAI SERGANT LĖTINIU INKSTŲ NEPAKANKAMUMU DISTURBANCES OF BONE AND MINERAL METABOLISM IN CHRONIC KIDNEY DISEASE B.PUNDZIENĖ Kauno medicinos universiteto Vaikų ligų klinika Clinic of Children Diseases, Kaunas University of Medicine Birutė Pundzienė SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: lėtinis inkstų nepakankamumas, antrinis hiperparatiroidizmas, inkstinė osteodistrofija, kaulų biopsija. Sergant lėtinėmis inkstų ligomis, kraujyje padidėja fosforo kiekis, sumažėja vitamino D gamyba, mažėja kalcio kiekis ir dėl to padidėja parathormono gamyba. Antrinis hiperparatiroidizmas lemia kauluose vykstančius pokyčius. Tiksliausiai juos apibūdina kaulų bioptato tyrimas, atliekant histomorfometrinę analizę. Vertinant kaulinio audinio apykaitą, mineralizaciją bei tūrį, galima nustatyti, kokie pokyčiai vyksta kauluose sulėtėjusi ar pagreitėjusi kaulų apykaita. Netiesiogiai kauluose vykstančius pokyčius galima nustatyti, tiriant fosforo, kalcio, parathormono, šarminės fosfatazės ir bikarbonatų kiekį kraujo serume. Kalcio ir fosforo apykaitos sutrikimai gali sukelti kraujagyslių bei minkštųjų audinių kalcifikaciją. Tai didina sergančiųjų lėtinėmis inkstų ligomis mirštamumą bei blogina jų gyvenimo kokybę. SUMMARY KEYWORDS: chronic renal failure, secondary hyperparathyroidism, renal osteodystrophy, bone biopsy. Abnormal phosphorus, calcium, vitamin D, parathyroid hormone concentrations are a common complication of chronic kidney disease. Secondary hyperparathyroidism can cause changes in bone structure. Histomorphometry of bone in biopsy is the most precise investigation for evaluation of these processes. Bone turnover, mineralization, and volume help to determine, whether the turmover is low or high. Plasma phosphorus, calcium, parathyroid hormone, alkaline phosphatase, bicarbonates must be evaluated as clinical indicators of bone turnover. Disturbances in mineral metabolism and bone disease may cause calcification in vesels and soft tissues, that increases mortality and decreases the quality of life. Tarp daugelio įvairių komplikacijų, besivystančių esant lėtiniam inkstų nepakankamumui (LIN), kaulų ir mineralų apykaitos sutrikimai yra neišvengiami [1, 2]. Randėjant inkstams, mažėja inkstų masė, dėl to mažėja fosforo išskyrimas ir padidėja jo kiekis kraujyje. Inkstuose mažiau gaminama aktyvaus vitamino D kalcitriolio [1,25-(OH) 2 D 3 ], mažėja kalcio kiekis. Sutrikus vitamino D, kalcio ir fosforo apykaitai, skatinamas antrinis hiperparatiroidizmas [3, 4]. Visa tai neigiamai veikia kauluose vykstančius procesus, skatina kraujagyslių ir minkštųjų audinių kalcifikaciją, didina riziką sirgti širdies ir kraujagyslių ligomis bei ligonių, sergančių galutiniu LIN, mirštamumą [5-7]. Morfologiniai pokyčiai, vykstantys kauluose LIN metu, yra specifiniai, pasižymintys sulėtėjusia ar pagreitėjusia kaulinio audinio apykaita, ir vadinami inkstine osteodistrofija. Su amžiumi susijusi ar menopauzės nulemta osteoporozė, ateroskleroziniai pokyčiai kraujagyslėse, įgimti kaulų formavimosi ar augimo sutrikimai neturėtų būti vadinami šiuo terminu. Inkstinė osteodistrofija apibūdina tik lėtinių inkstų ligų sukeltus kaulų bei mineralų apykaitos sutrikimus [8]. LIN metu vykstančių pokyčių pagrindiniai vertinimo principai remiasi trimis komponentais: serumo 222 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

41 konferencijos medžiaga biomarkeriais, neinvaziniais vaizduojamaisiais kaulų bei minkštųjų audinių tyrimais ir kaulų pokyčiais. Kol kas tebėra diskutuojama ir iki šiol nėra aiškaus inkstinės osteodistrofijos apibrėžimo, apimančio visus šiuos komponentus [9, 10]. Europos šalių inkstinės osteodistrofijos algoritmas buvo bene pirmas bandymas rasti bendrą susitarimą, klasifikuojant ir vertinant pakitimus LIN metu. [11]. Labai artimos yra 2000 m. Australijos CARI (Caring for Australians with Renal Impairment) bei 2005 m. JAV nacionalinio inkstų fondo (K/DOQI) sudarytos gairės osteodistrofijos diagnostikos ir gydymo klausimais [8, 12]. Sudaryta pasaulio mokslininkų ir klinicistų grupė KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) ieško bendrų sutarimų apibrėžimo, diagnostikos, pokyčių įvertinimo galimybių, klasifikacijos, naujų tyrimo bei gydymo metodų įdiegimo klausimais [8]. Tiksliausiai inkstinės osteodistrofijos pokyčiai gali būti įvertinti atlikus kaulų biopsijos dvigubai tetraciklinu žymėto audinio histomorfometrinę analizę. Klinikinėje praktikoje kol kas tai atliekama nedažnai, nes procedūra yra invazinė ir gana brangi. Be to, daug kur nėra galimybės tai atlikti, reikalingi gerai pasirengę specialistai, vienoda atlikimo technika bei vertinimo sistema, bendra duomenų analizė [3, 8]. Kalcio ir fosforo koncentracijos pokyčiai nustatomi paprastais biocheminiais kraujo tyrimais. Prieinamiausias būdas įvertinti kauluose vykstantiems pokyčiams LIN metu yra kraujyje cirkuliuojančio parathormono (PTH) koncentracijos nustatymas. Drauge vertinant kalcio, fosforo bei šarminės fosfatazės kiekį kraujo serume, galima pakankamai tiksliai nustatyti kauluose vykstančius apykaitos procesus, spręsti apie gydymo efektyvumą ir orientuotis nustatant tolesnę gydymo taktiką [13, 14]. Tačiau yra diskutuojama dėl PTH specifiškumo diagnozuojant inkstinę osteodistrofiją. Šiuo metu yra nustatinėjama daug naujų specifinių biomarkerių [3]. Daugelio mokslininkų nuomone, jų pranašumas abejotinas ir nėra įrodytas klinikinėmis studijomis. PTH koncentracijos nustatymas yra paprastesnis, prieinamesnis ir pakankamai informatyvus tyrimas kaulų apykaitai įvertinti [15-18]. Klinikinėje praktikoje atliekami ir daug informacijos suteikia vaizduojamieji kaulų tyrimai [8]: kaulų mineralų tankio matavimas (DEXA) dvigubos energijos rentgeno absorbciometrija (matuojamas tankis cm 2 ) slankstelių stipinkaulio šlaunikaulio medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) kaulų mineralų tankio matavimas (qct) kiekybinė kompiuterinė tomografija (matuojamas tūris cm 3 ) kaulų struktūros vertinimui plaštakos, šlaunikaulio, raktikaulio, kaukolės rentgenografija ultragarsiniai tyrimai kaulų architektūros vertinimas - magnetinio rezonanso tyrimais - radionuklidiniais tyrimais pritaikomasis daugiasluoksnis kompiuterinės tomografijos tyrimas kraujagyslių bei audinių kalcifikacijai įvertinti kraujagyslių standumo tyrimas (pulsinės bangos greičio ir įtampos matavimai) Kaulų tankio pakitimai didina kaulų lūžių riziką, tačiau ankstyvose stadijose, esant minimaliems struktūriniams pokyčiams, šie tyrimai gali būti nepakankamai informatyvūs [3]. Nepaisant sudėtingų technologijų, vaizduojamieji tyrimai ne visada suteikia pakankamai informacijos apie kaulų stiprumą ir jėgą. Tai ypač svarbu vertinant vaikų kaulų pokyčius. Tačiau šie tyrimai vertingi juos kartojant, tęsiantis ir progresuojant ligai [19]. INKSTINĖ OSTEODISTROFIJA ANTRINIS HIPERPARATIROIDIZMAS Viena iš priežasčių, lemiančių inkstinės osteodistrofijos atsiradimą ir progresavimą, yra antrinis hiperparatiroidizmas. Mineralų ir kaulų apykaitos sutrikimai išryškėja, blogėjant inkstų funkcijai. Fosforo kiekis kraujyje didėja, o 1,25-(OH) 2 D 3 mažėja, kai glomerulinės filtracijos greitis (GFG) sumažėja iki 60ml/ min/1,73m 2. Vaikams tai vyksta dar anksčiau, kai GFG <89ml/min/1,73m 2. Hipokalcemija vystosi šiek tiek vėliau, kai GFG 20ml/min/1,73m 2 [1]. PTH sekrecija priklauso nuo vitamino D, fosforo bei kalcio kiekio kraujyje. Visų šių trijų parametrų pakitimai didina prieskydinių liaukų hipertrofiją ir dėl to padidėja PTH [20-22]. Paprastai PTH kiekis ima didėti, kai GFG sumažėja 40 ml/min/1,73m 2 [12]. Lėtinių inkstų ligų metu, mažėjant inkstų masei, sumažėja fosforo bei H+ jonų ekskrecija. Susidariusi hiperfosfatemija slopina inkstų proksimaliniuose kanalėliuose 1 -hidroksilazės aktyvumą ir mažina vitamino D metabolizmą (1 pav.) [4]. Stokojant 1,25(OH)2D3 mažėja kalcio rezorbcija žarnyne ir susidariusi hipokalcemija dar labiau paryškina hiperfosfatemijos sunkumą (didėja skirtumas). Hipokalcemija ir hiperfosfatemija aktyvina prieskydinių liaukų ląstelių darbą ir skatina PTH išskyrimą. Normaliomis sąlygomis vitaminas D veikia kaip anti- 223

42 konferencijos medžiaga 1 pav. Antrinio hiperparatiroidizmo mechanizmas, esant lėtiniam inkstų nepakankamumui. McCarthy J. T. ir Kumar R proliferacinis faktorius. Per vitaminui D jautrius receptorius yra slopinamos prieskydinės liaukos ląstelės. Kai jo stinga, niekas neslopina jų vešėjimo ir PTH gamyba vis didėja. Dėl pakitusio kalcio pasiskirstymo ląstelėse padidėjęs PTH kiekis neigiamai veikia kaulėjimą, kardiovaskulinę sistemą, nervinį audinį, centrinę nervų sistemą [1]. Prieskydinių liaukų hiperplazijos laipsnis gali būti įvairus. Kuo didesnė, o ypač mazginė hiperplazija, tuo blogesnis atsakas į gydymą vitaminu D. Dėl to labai svarbu laiku pradėti gydymą, kol hiperplazija nėra labai didelė ir kol atsakas dar yra geras. Taip galima išvengti prieskydinių liaukų šalinimo būtinybės [20]. MORFOLOGINIS INKSTINĖS OSTEODISTROFIJOS ĮVERTINIMAS Daugelio diskusijų metu vienareikšmiškai pripažįstama, kad informatyviausias kaulinių pokyčių įvertinimo būdas yra kaulų biopsija, tačiau ji atliekama nepakankamai dažnai ir histologiniais kaulų pokyčiais pagrįsta terminologija ir klasifikacija kasdieninėje klinikinėje praktikoje dar nėra vadovaujamasi. Tai daugiau mokslinėse diskusijose vartojama terminologija. KDIGO 2005 m. vykusioje konferencijoje buvo susitarta dėl vienodo inkstinės osteodistrofijos vertinimo ir apibrėžimo: Inkstinė osteodistrofija tai specifiniai morfologiniai kaulų pokyčiai, nustatomi ligoniams, sergantiems lėtinėmis inkstų ligomis. Tai yra tik vienas iš lėtinės inkstų ligos metu vykstančių sisteminių mineralų apykaitos sutrikimų komponentų, kuris turi būti kiekybiškai įvertintas, atliekant kaulo biopsijos histomorfometriją [8]. Pokyčių klasifikacijai pagal kaulų histomorfometriją siūloma TMF (turnover/mineralization/volume) sistema, kurioje būtų vertinama kaulinio audinio apykaita (greita/normali/lėta), mineralizacija (normali/ nenormali) ir kaulinio audinio tūris (mažas/normalus/ didelis) (2 pav.). MAŽA OM APYKAITA AKL ŠVELNI HPT MUO DIDELĖ PAKITUSI OM osteomaliacija AKL adinaminė kaulų liga MUO mišri ureminė osteodistrofija OF osteitis fibrosa HPT su hiperparatiroidizmu susijusi kaulų liga DIDELIS KAULO TŪRIS MAŽAS NORMALI MINERA- LIZACIJA 2 pav. Kaulų histomorfometrinio tyrimo klasifikacijos schema. (S. Moe, JAV, 2006) 1. Kaulinio audinio apykaita (turnover) atspindi skeleto rekonstrukcijos proporcingumą, t.y. kaulo rezorbcijos ir formavimosi procesus. Vertinamas kaulo paviršiaus plotas, masė, audinio kiekis tūrio vienete. Kaulinio audinio apykaita priklauso nuo hormonų, citokinų, mechaninių stimulų, augimo faktorių ir atspindi osteoblastų ir osteoklastų aktyvumą. 2. Mineralizacija atspindi, kaip vyksta kaulo kolageno kalcifikacija, kaulo remodeliavimas. Šiuo atveju histomorfometriškai išmatuojamas statinis kaulo sluoksnis ir dinaminis kaulo brendimas, kaulinio audinio susidarymo laikas (tetraciklinu žymėtas matavimas). Mineralizacijos sutrikimą lemia sumažėjusi vitamino D apykaita, mineralų stoka, acidozė, intoksikacija aliuminiu. 3. Kaulo audinio tūrį (volume) atspindi kaulinės masės kiekis tūrio vienete. Papildomos informacijos galima gauti tiesiog įvertinus kaulo kortikalinį sluoksnį. Šis parametras priklauso nuo amžiaus, lyties, rasės, genetinių faktorių, mitybos, endokrininių sutrikimų, mechaninių stimulų, toksiškumo, neurologinių faktorių, vaskuliarizacijos, augimo faktorių bei citokinų [8]. Inkstinę osteodistrofiją apibūdina keturios metabolinių pakitimų kauluose formos, kurios yra lėtinės inkstų ligos padarinys [1]: OF 224 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

43 konferencijos medžiaga Osteitis fibrosa. Tai pakitimai, kuriuos nulemia padidėjęs PTH kiekis. Dėl jo įtakos padaugėja ir suaktyvėja osteoblastai ir osteoklastai. Tai vertinama kaip padidėjusi kaulų medžiagų apykaita. Osteomaliacija. Ją lemia 1,25-dihidroksivitamino D 3 trūkumas ir pasireiškia sulėtėjusia kaulų medžiagų apykaita, sulėtėja osteoblastų ir osteoklastų veikla, pažeidžiama kaulų mineralizacija, susidaro kaulinio audinio erozijos, nelygumai. Mišri ureminė osteodistrofija. Ji apima šių abiejų kaulinių pažeidimų (osteitis fibrosa ir osteomalatia) požymius. Adinaminė kaulų liga pasižymi pastebimai sumažėjusiu kaulų formavimosi ir rezorbcijos sutrikimu. Histologiškai matomas suplonėjęs kaulinis audinys su mažu arba neaiškiu ląstelių aktyvumu. Tai apibūdinama sulėtėjusia kaulo apykaita. Ši kaulinių pokyčių forma dažnai būna peritoninės dializės metu, vartojant daug fosforo rišiklio kalcio karbonato, esant diabetui, gydant vitaminu D arba vyresniame amžiuje. Šiuo atveju PTH kiekis dažnai būna normalus ar nežymiai padidėjęs, kaulo apykaita išlieka sumažėjusi. Šio proceso (reliatyvaus hipoparathiroidizmo) priežastis nėra visai aiški. Sumažėjęs PTH receptorių jautrumas kauluose, ureminis osteoblastų funkcijos slopinimas ar neišvengiamai pasikeitęs citokinų poveikis osteoblastų funkcijai sukelia PTH receptorių rezistentiškumą. Apibendrinant galima pasakyti, kad yra labai įvairūs šių minėtų pažeidimų deriniai. Vaikams LIN metu vykstantys kauliniai pakitimai yra itin ryškūs, nes augant osteogenezė vyksta labai sparčiai ir tuomet kaulinis audinys jautriausias įvairiems poveikiams, daug greičiau vystosi įvairios kaulų deformacijos, matomi ryškūs pažeidimai kaulų augimo zonose, įvairios dantų anomalijos (emalio hipoplazija, pulpos kalcifikacija, žandikaulių demineralizacija) [22-24]. Dėl to vaikams būtina vertinti ir linijinį kaulų augimą bei tvirtumą. Indikacijos kaulų biopsijai [8]: gauti nesuderinami biocheminių tyrimų rezultatai ir negalima galutinė jų interpretacija nepaaiškinami skeleto lūžimai ir kaulų skausmai ryškiai progresuojanti kraujagyslių kalcifikacija nepaaiškinama hiperkalcemija įtariama intoksikacija aliuminiu ar kitais metalais prieš šalinant prieskydines liaukas prieš skiriant gydymą bifosfonatais KLINIKINIS OSTEODISTROFIJOS VERTINIMAS [8] Sudarant klasifikaciją, turėtų būti įvardijami diagnozę patvirtinantys duomenys, vertinamas ligos sunkumas, prognozė, klinikiniai simptomai, gydymo galimybės ir išeitys, tačiau drauge ji turėtų būti paprasta, naudojant klinikinėje praktikoje. KDGO siūlo sukurti aiškią, aktualią klinicistams, tarptautiniu mastu priimtiną klasifikacijos sistemą. Joje siūloma remtis kaulų biopsijos ir klinikinių markerių vienodu vertinimu. Turint bendrą tarptautinę klasifikaciją, būtų galima atlikti tyrimus, kaupti duomenis ir plėtoti mokslinių pasiekimų pritaikymą praktikoje. Tuo tikslu siūloma ligonius, sergančius lėtine inkstų liga, pagal esamus laboratorinius, kaulinius pokyčius ir minkštųjų audinių kalcifikacijos požymius skirstyti į keturias grupes (1 lentelė) [8]. Kitų mikroelementų apykaitos sutrikimų reikšmė, sergant LIFN Buvo tyrinėjama cinko (Zn) ir vario (Cu) pokyčiai vaikams, sergantiems LIFN. Nors šių mikroelementų kiekiai organizme ir maži, bet jie dalyvauja įvairiuose baltymų katabolizmo procesuose ir jų trūkumas gali sutrikdyti kai kurių organų funkciją, ypač augančiame ir sparčiai besivystančiame vaiko organizme. Rasti Cu skirtumai dializuojamiems ir konservatyviai gydo- 1 LENTELĖ. MINERALŲ APYKAITOS SUTRIKIMŲ BEI KAULŲ POKYČIŲ, SERGANT LĖTINĖMIS INKSTŲ LIGOMIS, KLASIFIKACI- JOS STRUKTŪRA [KDIGO REKOMENDACIJOS, 2006 M.] Sutrikimų rūšis (grupė) * Laboratoriniai Kraujagyslių ir kt. minkštųjų audinių kalcifikacija Kaulų sutrikimai pokyčiai L + LB + + LC + + LBC * L (Laboratory abnormalities) PTH, kalcio (nesvarbu, bendro, jonizuoto ar koreguoto pagal baltymą), fosforo bei šarminės fosfatazės (bendros ar kaulų specifinės), vitamino D ir bikarbonatų kiekio pokyčiai kraujo serume. B (Bone Disease) kaulų apykaitos, mineralizacijos bei kaulo masės pakitimai, linijinio augimo ir jėgos vertinimas C (Calcification) kraujagyslių ir kitų minkštųjų audinių kalcifikacija medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 225

44 konferencijos medžiaga miems vaikams reikšmingai nesiskyrė. Taip pat konservatyviai gydomų vaikų mikroelementų sumažėjimas buvo nereikšmingas, palyginti su sveikais vaikais, tačiau Zn sumažėjimas dializuojamiems vaikams reikšmingai skyrėsi priklausomai nuo dializės trukmės. Zn trūkumas LIN sergantiems vaikams ryškėja priklausomai nuo dializės trukmės ir klinikiniai požymiai gali pasireikšti tik ilgai tęsiant dializes (>18 mėn.) [25, 26]. APIBENDRINIMAS Sergant lėtiniu inkstų nepakankamumu, mineralų apykaitos sutrikimų ir kaulų pokyčių pasitaiko dažnai ir dėl to neabejotinai didėja ligonių mirštamumas ir blogėja jų gyvenimo kokybė. Terminas inkstinė osteodistrofija turėtų būti vartojamas išimtinai tik kaulų pokyčiams, sukeltiems lėtinių inkstų ligų, apibūdinti. Reikalinga išsamesnė ir tikslesnė tarptautiniu mastu suderinta klasifikacija, kuri palengvintų bendravimą ir padidintų klinikinių tyrimų galimybes bei leistų sudaryti įrodymais pagrįstos klinikinės praktikos diagnostikos ir gydymo gaires. Lieka dar daug neatsakytų ir diskusinių klausimų: Kokiu būdu galima padidinti kaulų biopsijų atlikimo dažnį? Kaip sukurti neinvazyvias technologijas histomorfometriniam įvertinimui? Kaip dažnai ir kokius biocheminius markerius tirti stabiliu ligos periodu, kad būtų galima išvengti kaulų pokyčių ir minkštųjų audinių kalcifikacijos? Kaip nustatyti kraujagyslių kalcifikacijos ryšį su mineralų pokyčiais? Kaip įvertinti gliukokortikoidų poveikį kaulų architektonikai? Koks ryšys tarp kaulų histomorfometrinių pokyčių ir vaikų linijinio kaulų augimo sulėtėjimo? LITERATŪRA 1. Mark A. Perazella, Robert F. Reilly. CKD Series: Disturbances of Mineral Metabolism in Chronic Kidney Disease. Hospital physician. 2003; 39(5): Žiginskienė E, Kuzminskis V, Bumblytė IA, Kardauskaitė Ž, Uogintaitė J. Kalcio ir fosforo apykaitos sutrikimų kontrolės pokyčiai Lietuvos hemodializės centruose m. Medicina. 2005; 41 ( 1): Drueke TB, Moe SM. Disturbances of bone and mineral metabolism in chronic kidney disease: an international initiative to improve diagnosis and treatment. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19(3): McCarthy J.T., Kumar R. Divalent cation metabolism: calcium. Atlas of Diseases of the Kidney 1999; Available from: URL: 5. Block GA, Cunningham J. Morbidity and mortality associated with abnormalities in bone and mineral metabolism in CKD. In: Olgaard K (ed). Clinical Guide to the Basics of Bone and Mineral Metabolism in CKD. Chapter 4. National Kidney Foundation: New York, 2006, pp Chertow GM, Burke SK, Raggi P; Treat to Goal Working Group. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int. 2002; 62(1): Salusky IB, Goodman WG. Cardiovascular calcification in end - stage renal disease. Nephrol Dial Transplant. 2002; 17: Moe S, Drueke T, Cunningham J, Goodman W, Martin K, Olgaard K et al., Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int. 2006; 69(11): Levey AS, Eckardt KU, Tsukamoto Y et al. Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int. 2005; 67: Moe SM, Drueke TB. A bridge to improving healthcare outcomes and quality of life. Am J Kidney Dis. 2004; 43: Cannata-Andia J, Passlick-Deetjen J, Ritz E. Management of the renal patient: experts recommendations and clinical algorithms on renal osteodystrophy and 226 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

45 konferencijos medžiaga cardiovasscular factors. Nephrol Dial Transplan.t 2000; 15 [Suppl 5]: National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in children with chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2005; 46(Suppl 1): S1 S Lehmann G, Stein G, Huller M et al. Specific measurement of PTH (1-84) in various forms of renal osteodystrophy (ROD) as assessed by bone histomorphometry. Kidney Int. 2005; 68: Ferreira A, Drueke TB. Biological markers in the diagnosis of the different forms of renal osteodystrophy. Am J Med Sci. 2000; 320: Goodman WG, Juppner H, Salusky IB, Sherrard DJ. Parathyroid hormone (PTH), PTH-derived peptides, and new PTH assays in renal osteodystrophy. Kidney Int. 2003; 63: Malluche HH, Mawad H, Trueba D, MonierFaugere MC. Parathyroid hormone assays evolution and revolutions in the care of dialysis patients. Clin Nephrol. 2003; 59: Martin KJ, Olgaard K, Coburn JW et al. Bone turnover Work group. Diagnosis, assessement and treatment of bone turnover abnormalities in renal osteodystrophy. Am J Kidney Dis. 2004; 43: National Kidney Fundation. KIDOQI Clinical Practice Quidlines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease: Am J Kidney Dis. 2003; 42 (Suppl 3):S Urena P, Bernard-Poenaru O, Ostertag A et al. Bone mineral density, biochemical markers and skeletal fractures in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18: Silver J, Kilav R, Naveh-Many T. Mechanisms of secondary hyperparathyroidism. Am J Renal Physiol. 2002; 283(3):F Kaltenis P. Kalcio ir fosforo apykaitos organizme fiziologija. Lietuvos bendrosios praktikos gydytojas. 2005; 11: Čerkauskienė R. Vaikų, sergančių inkstų funkcijos nepakankamumu, kalcio ir fosforo apykaitos sutrikimai. Lietuvos bendrosios praktikos gydytojas. 2005; 11: Langman CB. Renal osteodystrophy: A pediatric perspective, Growth Hormone & IGF Research. 2005; 15: S42 S Lucas VS, Roberts GJ. Oro-dental health in children with chronic renal failure and after renal transplantation: a clinical review. Pediatr Nephrol. 2005; 20(10): Esfahani ST, Hamidian MR, Madani.A, Ataei N et al. Serum zinc and cooper levels in children with chronic renal failure. Pediatr Nephrol. 2006, 8(21): Salgueiro MJ, Weill R, Zubillaga M, Lysionek A et al. Zinc deficiency and growth: current concept in relation to two important poins: intellectual and sexual development. Biol Trace Elem Res. 2004, 99: Straipsnis gautas 2006 m. rugsėjo 20 d., aprobuotas 2006 m. rugsėjo 29 d. Received September 20, 2006, accepted September 29, 2006 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 227

46 konferencijos medžiaga PROFESORIUI DAKTARUI JOHANNES BRODEHL ATMINTI Šių metų rugsėjo 2 dieną 75-aisiais gyvenimo metais vaikų nefrologų šeimą visiems laikams paliko profesorius daktaras Johannes Brodehl. Tai buvo Vokietijos vaikų nefrologijos korifėjus, vienas žymiausių pasaulio vaikų nefrologų. Jis įkūrė Vokietijos pediatrinės nefrologijos asociaciją (Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Nephrologie), buvo Vokietijos pediatrijos ir paauglių medicinos draugijos prezidentas, Pediatrijos tobulinimosi akademijos generalinis sekretorius, organizavo kooperacinius nefrozinio sindromo gydymo tyrimus ir skelbė jų rezultatus, kuriais vadovavosi daugelis pasaulio vaikų nefrologų. Vėliau jo darbai apėmė visas vaikų nefrologijos sritis, įskaitant inkstų persodinimą. Prof. dr. Johannes Brodehl darbų sąraše daugiau kaip 280 originalių publikacijų, išsamūs skyriai vadovėliuose ir monografijose. Jis buvo įžymus mokytojas, daug jo mokinių ir bendradarbių tapo garsiais pediatrijos specialistais. Prof. dr. Johannes Brodehl daug nusipelnė Lietuvos vaikų nefrologijai. Pirmosios mūsų pažintys su jo darbais prasidėjo daugiau kaip prieš 30 metų, kai žurnale Monatsschrift Kinderheilkunde 1974 m. buvo paskelbtas klasikinis jo straipsnis Diferencijuotas vaikų nefrozinio sindromo gydymas. Man asmeniškai tai buvo puikus paskaitos konspektas, pagal šio straipsnio iliustracijas padarytas skaidres daug metų demonstravau paskaitose studentams ir besitobulinantiems gydytojams. Netrukus likimas lėmė užmegzti tiesioginius ryšius. Ilgą laiką mūsų ligoninės poliklinikoje stebėta ir gydyta mergaitė, kuriai nuo kelerių metų buvo neaiškios kilmės proteinurija. Inkstų funkcijai visiškai sutrikus, mergaitė buvo priimta gydytis į profesoriaus Brodehl vadovaujamą Hanoverio aukštosios medicinos mokyklos Vaikų ligų kliniką, kur jai sėkmingai atliktas inksto persodinimas. Ryšiai glaudėjo, užsimezgė asmeniški kontaktai, prof. J. Brodehl išrūpino paramą mūsų gydytojams dalyvauti konferencijose ir stažuotėse Vokietijoje m. prof. J. Brodehl dalyvavo ir skaitė keletą pranešimų Vilniuje organizuotuose vaikų nefrologijos kursuose. Jo iniciatyva mūsų klinika gavo prenumeratą žurnalams Monatsschrift Kinderheilkunde ir European Journal of Pediatrics, kuri nenutrūko iki šiol. Lietuvos vaikų nefrologai ilgai prisimins didelės erudicijos mokslininką ir kilnios širdies žmogų profesorių daktarą Johannes Brodehl. Lietuvos vaikų nefrologų draugijos pirmininkas prof. habil. dr. Petras Kaltenis 228 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

47 BAKTERINĖ VAGINOZĖ, INTRAUTERININĖ INFEKCIJA IR VAISIAUS KRAUJOTAKOS YPATUMAI BACTERIAL VAGINOSIS, INTRAUTERINE INFECTION AND SOME ASPECTS OF DOPPLER BLOOD FLOW ASSESSMENTS OF THE FETUS M. ŠILKŪNAS 1,2, D. BARTKEVIČIENĖ 2, G. S. DRĄSUTIENĖ 1, I. DUMALAKIENĖ 3, J. ALIŠAUSKAS 1,2, G. MEČĖJUS 1 Vilniaus universiteto Akušerijos ir ginekologijos klinika 1, Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Centro filialas, I ginekologijos skyrius 2, Vilniaus universiteto Imunologijos institutas 3 Clinic of Obstetrics and Gynaecology, Vilnius University 1, 1st Department of Gynaecology, Vilnius University Hospital Santariškių klinikos Centro Affiliation 2, Institute of Immunology, Vilnius University 3 Mindaugas Šilkūnas mindaugas.silkunas@gmail.com SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: bakterinė vaginozė, intrauterininė infekcija, perinatalinė uždegiminė reakcija, citokinai, interleukinas-1, ultragarsinė doplerometrija. Straipsnyje aptariamos bakterinės vaginozės sąsajos su chorioamnionitu ir perinataline uždegimine reakcija. Įvertinama imuninių procesų įtaka vaisiaus smegenų pažeidimui. Nagrinėjamos ultragarsinio doplerinio tyrimo pritaikymo galimybės įvertinant galimus kraujotakos pokyčius sergant intrauterinine infekcija. SUMMARY KEY WORDS: bacterial vaginosis, intrauterine infection, perinatal inflammatory response syndrome, interleukin-1, Doppler ultrasound. In this paper, bacterial vaginosis, intrauterine infection and perinatal inflammatory response syndrome are discussed. Intrauterine infection activates the fetal production of proinflammatory cytokines that, in turn, contribute to perinatal injury that includes fetal brain damage. We are also discussing the possibility to use the Doppler ultrasound in assesment of the blood flow investigation of the fetus in cases of intrauterine infection and perinatal inflammatory response syndrome. Bakterine vaginoze (BV) serga apie 20 proc. nėščiųjų [1]. BV apibūdinama kaip pakitusi makšties ekosistemos būklė, pasireiškianti padidėjusiu įvairios mikrofloros dauginimusi ir sumažėjusiu vandenilio peroksidą (H 2 O 2 ) produkuojančių Lactobacillus kolonijų skaičiumi. Esant normaliai makšties mikroflorai dominuoja H 2 O 2 produkuojančios laktobacilos, o kitos bakterijos sudaro tik 10 proc. visos makšties mikrofloros kiekio [2]. Sergant BV makštyje gausu bakterijų virulentiškumo veiksnių: endotoksinų (lipopolisacharidų), mucinazių, sialidazių, IgA proteazių, kolagenazių, nespecifinių proteazių ir fosfolipazių A 2 ir C bei šeimininko uždegiminio atsako mediatorių, tokių kaip interleukinų-1, prostaglandinų E 2 ir F 2. Mucinazės ir sialidazės ardo gimdos kaklelio kanalo gleives ir padeda bakterijoms iš makšties patekti į gimdą. Fosfolipazės A 2 ir C bei nespecifinės proteazės veikia gimdos kaklelio, chorioninio audinio ir amniono jungiamąjį audinį. Todėl medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) gimdos kaklelis suminkštėja, susilpnėja, plyšta vaisiaus dangalai, susidaro geresnės sąlygos iš makšties infekcijai patekti į gimdos ertmę [3]. Sergant BV ne tik jaučiamas diskomfortas dėl padaugėjusių nemalonaus kvapo išskyrų, tačiau gali būti infekuojama ir gimdos ertmė [4]. Prieš laiką gimdančioms moterims su neplyšusia gemaline pūsle gimda dažniausiai infekuojama Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Bacteroides ir Peptostreptococcus, o prieš laiką nutekėjus gemaliniams vandenims B grupės Streptococcus ir Escherichia coli bakterijomis [5]. Pažymėtinas lietuvių autorių nustatytas ryšys tarp ascendentinės subklinikinės intrauterininės infekcijos (Escherichia coli) ir vaisiaus žūties in utero [6]. Polimikrobinė infekcija nustatoma proc. intrauterininės infekcijos atvejų [7]. Tačiau kiti tyrėjai pažymi nedidelę apatinių gimdymo takų infekcijos prognostinę vertę (57 proc.) diagnozuodami intrauterininę infekciją [8]. 229

48 Bakterinė infekcija gimdoje gali tarpti tarp motinos audinių ir vaisiaus dangalų (chorioamnionitas), placentos (vilitas), vaisiaus vandenų (amnionitas), virkštelės (funisitas) [1 pav.] [9]. 1 pav. Bakterinės infekcijos plitimo būdai gimdoje nėštumo metu (pagal Goldenberg RL 2000) Dar 1950 m. Knox ir Hoerner nustatė, kad motinos lytinių takų ascendentinė infekcija sukelia priešlaikinį gimdymą ir priešlaikinį gemalinių vandenų nutekėjimą [10]. BV su priešlaikiniu gimdymu pirmieji susiejo Gravett 1986 m. ir McGregor 1990 m. [11, 12]. Kadangi atrastas ryšys tarp BV ir lėtinio endometrito, neatmetama galimybė, kad pastojimo metu gimdoje gali būti lėtinė infekcija [13]. Nustatyta, kad daugiau kaip 90 proc. atvejų vaisiaus vandenys infekuojami mikrobais iš gimdos kaklelio ir makšties. Tačiau likusiais 10 proc. atvejų infekcija į gimdą patenka per placentą hematogeniniu būdu arba tiesiogiai per kiaušintakius iš pilvo ertmės, arba atliekant amniochorioncentezę [14]. Tačiau kai kurie tyrėjai teigia, kad nors nėštumo pradžioje sergant BV priešlaikinio gimdymo rizika didesnė, tačiau dažniausiai prieš laiką gimdoma vėliau, apie 36 nėštumo sav., ir naujagimių sergamumas nėra didelis [15]. Taip pat pažymima, kad BV gydymas tiesiogiai nesumažina priešlaikinio gimdymo rizikos [16]. Bakterijos, patekusios į chorioninį ir decidualinį audinius, veikia išskirdamos endotoksinus ir egzotoksinus bei aktyvuodamos vaisiaus dangalus, kurių ląstelės atsako į tai išskirdamos visą daugelį citokinų, tokių kaip auglio nekrozės faktorius (TNF- ), interleukinas-1, (IL-1 ), interleukinas-1, (IL-1 ), interleukinas-6 (IL-6), interleukinas-8 (IL-8), granulocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius (G-CSF) [17]. Be to, citokinai, endotoksinai ir egzotoksinai stimuliuoja prostaglandinų sintezę ir jų sekreciją, taip pat inicijuoja neutrofilų chemotaksį, infiltraciją ir aktyvaciją, metaloproteazių ir kitų bioaktyvių medžiagų sintezę ir sekreciją. Savo ruožtu prostaglandinai stimuliuoja miometriumo susitraukimus. Metaloproteazės veikia vaisiaus dangalų ląstelių membranas, sukeldamos vaisiaus dangalų plyšimą. Taip pat metaloproteazės, veikdamos gimdos kaklelio jungiamojo audinio kolageną, jį suminkština. Nustatyta, kad prostaglandinų dehidrogenazės chorioniniame audinyje inaktyvuoja prostaglandinus. Tačiau, esant infekcijai, chorioniniame audinyje susidaro per didelis kiekis prostaglandinų. Prostaglandinai prasiskverbia į miometriumą ir sukelia jo susitraukimus. Esant infekuotam vaisiui, placentoje ir vaisiaus pogumburyje padidėja kortikoliberino produkcija, skatinanti kortizolio gamybą vaisiaus antinksčiuose. Padidėjusi kortizolio koncentracija tiesiogiai veikia prostaglandinų, kurie inicijuoja miometriumo susitraukimus, gamybą [18, 19]. Intrauterininė infekcija dažniausiai yra lėtinė ir besimptomė. Todėl ieškoma būdų, kaip efektyviai identifikuoti nėščiąsias, sergančias intrauterinine infekcija. Daug pastangų dėta, kad būtų surastas tinkamas intrauterininės infekcijos žymuo. Šiuo aspektu neblogai ištirti gemaliniai vandenys. Be bakterijų, infekuotuose gemaliniuose vandenyse randamas sumažėjęs gliukozės kiekis, padidėjęs leukocitų kiekis, didelės koncentracijos komplemento C3 ir įvairių citokinų [20]. Tačiau, norint paimti gemalinių vandenų mėginį, reikia atlikti amniocentezę. Amniocentezė invazinė procedūra, susijusi su padidėjusia komplikacijų rizika. Tirti makšties ir gimdos kaklelio išskyras paprasčiau ir saugiau. BV, kaip galimas intrauterininės infekcijos predisponuojantis veiksnys, diagnozuojama palyginti lengvai makšties išskyrų preparatą dažant Gramo būdu bei taikant Amsel diagnostinius kriterijus [21, 22]. Uždegiminiam procesui pažeidus decidualinio audinio bazinę membraną iš jos į gimdos kaklelį ir makštį patenka vaisiaus fibronektinas. Šis proteinas yra gana jautrus intrauterininės infekcijos ir priešlaikinio gimdymo prognostinis rodiklis. Citokinai IL-1, IL-6, IL-8, IL-16, TNF-, kaip uždegiminės reakcijos gimdoje produktai, taip pat dideliais kiekiais aptinkami makšties ir gimdos kaklelio išskyrose. Didelės IL- 6, TNF-, G-CSF koncentracijos nustatomas motinos kraujo serume nėščiajai sergant intrauterinine infekcija. Kiti intrauterininės infekcijos ir priešlaikinio gimdymo žymenys padidėjusi C reaktyvus baltymo koncentracija, padidėjusi motinos kraujo serume feritino koncentracija ir gimdos kaklelio laktoferino koncentracija (1 lentelė) [9, 23, 24, 25, 26, 27, 28]. Tačiau, 230 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

49 nepaisant daugelio nustatytų intrauterininės infekcijos žymenų, taip pat gautų prieštaringų rezultatų gydant BV ir siekiant sumažinti priešlaikinio gimdymo bei su juo susijusio sergamumo (tarp jo ir intrauterininės infekcijos) riziką, kol kas vienintelė pasiteisinusi taktika bakterinės vaginozės patikra ir gydymas. Chorioamnionitą nelengva diagnozuoti, nes jis neretai būna subklinikinės formos. Po gimdymo atlikus placentos ir jos dangalų histologinį tyrimą, chorioamnionitas nustatytas 20 proc. laiku gimdžiusių ir 60 proc. prieš laiką gimdžiusių gimdyvių [33]. Teigiama, kad tiek klinikinė, tiek subklinikinė arba histologinė 1 LENTELĖ. POTENCIALŪS INTRAUTERININĖS INFEKCIJOS ŽYMENYS NĖŠTUMO IR GIMDY- MO METU (PAGAL GOLDENBERG RL 2000) Gemaliniai vandenys Gimdos kaklelis ir makštis Serumas Bakterijos Bakterinė vaginozė Padidėjęs C-reaktyvaus baltymo kiekis Žemas gliukozės kiekis Padidėjęs TNF- kiekis Padidėjęs TNF- kiekis Padidėjęs leukocitų kiekis Padidėjęs G-CSF kiekis Padidėjęs G-CSF kiekis Padidėjęs interleukino-1 kiekis Padidėjęs interleukino-1 kiekis Padidėjęs feritino kiekis Padidėjęs interleukino-6 kiekis Padidėjęs interleukino-6 kiekis Padidėjęs interleukino-6 kiekis Padidėjęs TNF- kiekis Padidėjęs G-CSF kiekis Padidėjęs interleukino-8 kiekis Padidėjęs vaisiaus fibronektino kiekis Padidėjęs feritino kiekis Chorionamnionitas, arba intrauterininė infekcija, yra potenciali cerebrinio paralyžiaus (CP) priežastis [29]. Nepaisant didelių pasiekimų perinatalinėje medicinoje, CP dažnis nemažėja, o jo etiologija nėra visiškai aiški [30]. CP kompleksinė liga, kuriai būdinga nenormali motorikos kontrolė, pasireiškianti ankstyvuoju gyvenimo laikotarpiu ir galinti sukelti negalią visam gyvenimui. Neseniai gauti duomenys rodo, kad baltosios smegenų medžiagos pažeidimai, dažnai vadinami periventrikuline leukomaliacija (PVL), yra dažniausiai atpažįstami cerebrinio paralyžiaus vystymosi veiksniai. Nustatyta, kad nuo 60 iki 100 proc. atvejų, sergant PVL, išsivysto CP [31]. Dar 1862 m. Litlas pirmasis pareiškė, kad yra ryšys tarp CP ir perinatalinio laikotarpio. Iš pradžių svarbiausia CP priežastimi buvo laikoma vaisiaus hipoksija gimstant. Tačiau tolesni tyrimai parodė, kad šis ligos mechanizmas pasireiškia ne visada, o tik 8-10 proc. atvejų. Likusios priežastys nesusijusios su įvykiais gimdymo metu. Tarptautinė organizacija, tirianti kovos su CP priemones, nurodo kriterijus, pagal kuriuos susirgimo priežastis siejama su gimdymu [32]: metabolinė acidozė gimdymo metu virkštelės arterinio kraujo arba tik gimusio naujagimio kraujo ph <7,0 ir šarmų deficitas >12 nmol/l, stipriai ar vidutiniškai pasireiškianti encefalopatija naujagimiams, gimusiems po 34 nėštumo savaitės, CP - spastinio tetrapleginio ar diskinetinio pobūdžio. medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) chorioamnionito formos sukelia perinatalinę uždegiminę reakciją, dėl kurios galimas vaisiaus smegenų pažeidimas [34, 35]. Wu ir Colford 2000 m. atliko 229 tyrimų, kuriuose nagrinėtas chorioamnionito, priešlaikinio gimdymo, CP ir PVL ryšys, metaanalizę. Autoriai nustatė, kad kliniškai pasireiškiantis chorioamnionitas, esant priešlaikiniam gimdymui, aiškiai susijęs su CP (santykinė rizika (SR) 1,9; 95 proc. pasikliautinasis intervalas (PI) 1,4-2,5) ir PVL (SR 3,0; 95 proc. PI 2,2-4,0). Santykinė rizika naujagimiui susirgti CP motinai gimdant prieš laiką, kai nustatytas vien tik histologiškai patvirtintas chorioamnionitas, buvo 1,6 (95 proc. PI 0,9-2,7), o susirgti PVL santykinė rizika didesnė 2,1 (95 proc. PI 1,5-2,9). Gimdant laiku koreliacija patvirtinta tarp kinikinės chorioamnionito formos ir CP (SR 4,7; 95 proc. PI 1,3-16,2). Tyrėjai nustatė, kad chorioamnionitas yra aiškus rizikos veiksnys išsivystyti CP ir PVL [36]. Kitos metaanalizės taip pat patvirtina šį teiginį randama aiški koreliacija tarp chorioamnionito ir CP (SR 1,9; 5 proc. PI 1,5-2,5) bei PVL (SR 2,6; 95 proc. PI 1,7-3,9) [37]. Nustatyta, kad funisitas ir gemaliniuose vandenyse padidėjusi IL-6 bei IL-8 koncentracija, kaip perinatalinio uždegiminio atsako sindromo histologinis ir imuninis komponentai, yra aiškūs CP rizikos veiksniai. Vadinasi, aptikus citokinų gemaliniuose vandenyse gaunama informacija apie PVL ir CP riziką dar iki gimimo [38]. Manoma, kad intrauterininės infekcijos metu dėl susidariusių endotoksinų pasireiškia vaisiaus smegenų 231

50 hipoperfuzija, kurios rezultatas hipoksinis išeminis smegenų pakenkimas. Kartu smegenyse indukuojama prouždegiminių citokinų TNF-, IL-1, IL-6 ir kt. ekskrecija iš astrocitų ir mikroglijos. Šie citokinai gali pažeisti oligodendrocitų pirmtakus ir tai sukelia PVL. Dėl išemijos suaktyvėjęs arachidinės rūgšties metabolizmas smegenų audinyje bei suaktyvėjusi leukocitų gamyba gali sukelti laisvųjų deguonies radikalų susidarymą, kurie turi tiesioginį neigiamą poveikį neuronams bei neurogenezės ir neurodiferenciacijos procesams [39, 40, 41, 42, 43, 44]. Eksperimentiškai nustatyta, kad, sistemiškai sušvirkštus lipopolisacharido nėščioms pelių patelėms, naujagimių smegenyse randama astrogliozė ir sutrikusi mielinizacija, padidėjusi IL-1, TNF- koncentracija [45]. TNF- vienas iš citokinų, kurio poveikis smegenims geriausiai ištirtas. Nustatyta, kad jis laisvai praeina hematoencefalinį barjerą bei didina jo pralaidumą. Dėl TNF- poveikio sumažėja deguonies pasisavinimas smegenyse, padidėja intrakranijinis spaudimas, indukuojama difuzinė intravaskulinė koagulopatija, padidėja kapiliarų pralaidumas ir dėl to vystosi smegenų edema. Pastebėtas tiesioginis TNF- citotoksinis poveikis neuronams, be to, dėl jo įtakos sumažėja oligodendrocitų pirmtakų kiekis, vyksta oligodendrocitų apoptozė. Ištirta, kad bendras TNF- ir interferono- poveikis labai sumažina žiurkių naujagimių išgyvenamumą ir oligodendrocitų pirmtakų diferenciaciją [46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54]. Pastaruoju metu eksperimentuojant su gyvūnais nustatyta, kad dėl intrauterininės infekcijos ir perinatalinės uždegiminės reakcijos pablogėja naujagimių aplinkos pažinimo ir suvokimo galimybės [55] m. paskelbtas Babulas ir Factor-Litvak tyrimas, siejantis motinos lytinių takų infekciją ir tikimybę vaikui tolimesniame gyvenime susirgti šizofrenija. Išnagrinėjus 7794 gimdymo atvejus, nustatyta, kad motinų, pastojimo metu sirgusių lytinių takų infekcija, vaikai serga šizofrenija penkis kartus dažniau negu sveikų motinų [56]. Su perinataline uždegimine reakcija ir prouždegiminių citokinų kiekio padidėjimu gali būti siejamas ir intrauterininis augimo sulėtėjimas (IUAS), kuris tebėra viena pagrindinių perinatalinio sergamumo ir mirtingumo priežasčių. Nors dauguma priežasčių jau žinomos, tačiau vis dar iki galo tebėra neaiškūs patogenetiniai IUAS mechanizmai. Didelė dalis IUAS priežasčių susijusi su placentariniu nepakankamumu. Buvo skelbiama, kad sustiprėjęs decidualinių ląstelių imunitetas riboja trofoblasto įsiskverbimą ir sutrikdo placentaciją, kas savo ruožtu vėliau gali būti savaiminio persileidimo, preeklampsijos, IUAS priežastimi [57, 58]. Iškeliama hipotezė, kad placentos nepakankamumas gali būti nulemtas ir imunologinių veiksnių. Anksčiau skelbtuose tyrimuose nustatant TNF- kiekį gemaliniuose vandenyse IUAS atvejais gauti skirtingi rezultatai. Dviejose studijose tiriant TNF- kiekį gemaliniuose vandenyse antrame nėštumo trimestre (kai IUAS dar nepasireiškia) viename tyrime nustatytas padidėjęs TNF- kiekis mažo svorio naujagimių grupėje, o kitame tyrime TNF- kiekiai tiriamoje ir kontrolinėje grupėse buvo tokie pat [59, 60]. Kituose dviejuose tyrimuose buvo įvertintas TNF- kiekis motinos ir vaisiaus plazmoje, esant idiopatiniam IUAS. Abiem atvejais rastas sumažėjęs arba normalus TNF- kiekis [61, 62]. Galiausiai daugelyje tyrimų, esant IUAS ir sutrikusiai placentacijai, motinos kraujo plazmoje rastas padidėjęs TNF- ir kitų uždegiminių citokinų kiekis [63, 64, 65, 66, 67, 68]. IUAS priežastys įvairios: genetiškai determinuotas mažas naujagimio svoris, placentos nepakankamumas, infekcijos, apsigimimai. Tuo galima paaiškinti skirtingus tyrimų rezultatus. Galima daryti išvadą, kad IUAS atvejais dėl placentos nepakankamumo TNF- ir kitų uždegiminių citokinų kiekis padidėja, o nesant placentos nepakankamumui uždegiminių citokinų kiekis būna normalus. Uždegiminių citokinų kiekio padidėjimas galėtų būti tam tikrų IUAS priežasčių indikatorius, padedantis identifikuoti ir prognozuoti placentos nepakankamumą. Stebint didelės rizikos nėščiąsias, labai svarbu taikyti doplerometrinį kraujotakos tyrimo metodą. Klinikinių tyrimų metaanalizės įrodo, kad doplerometrinio kraujotakos tyrimo pritaikymas, palyginti su kardiotokografija ir ultragarsine fetometrija didelės rizikos nėštumo atveju, statistiškai reikšmingai sumažina perinatalinį mirtingumą ir sergamumą [69, 70]. Doplerometrinis tyrimas yra neinvazinis tyrimas, leidžiantis nustatyti gimdos ir vaisiaus kraujagyslių būklę, ir įvertinti, ar yra vazokonstrikcija, t.y. padidėjęs periferinis kraujagyslių pasipriešinimas, ir tokiu būdu įvertinti riziką tolimesnei vaisiaus raidai. Gimdos placentinė ir vaisiaus kraujotaka dažniausiai įvertinama pasitelkiant išvestinius parametrus: sistolės ir diastolės santykį, pulsinį (PI) ir pasipriešinimo (RI) indeksus, diastolinę bangą. Taip elgiamasi, nes kraujo tėkmės greičio įvertinimui turi įtakos kampas, kuriuo matoma kraujagyslė, kraujo tėkmės pobūdis (pastovi ar turbulencinė srovė), kraujagyslės vingiuotumas. Kraujotakos apibūdinimui naudojami santykiniai dydžiai - greičio santykiai įvairiais širdies ciklo laikotarpiais. Jų reikšmės nepriklauso nei nuo kraujo srovės krypties, nei nuo kampo, kuriuo matoma kraujagyslė, nei nuo srovės pobūdžio [71]. 232 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

51 S/D = maksimalus kraujotakos greitis sistolėje (S) / minimalus kraujotakos greitis diastolėje (D). Tačiau jis negali būti apskaičiuojamas, kai diastolinė kraujotaka yra nulinė. RI = S - D / D. Rezistentiškumo indeksas (pagal autorių Pourcelot indeksas) visada yra mažesnis už 1. Kuo reikšmė labiau artėja prie 1, tuo yra didesnis periferinis pasipriešinimas kraujotakai [72]. PI = S - D / SD vidutinis PI (pagal autorių Gossling o indeksas) atspindi pasipriešinimą kraujotakai ir apibūdina spektrinės kreivės formą. Tai sudėtingas rodiklis, nes vidutinio greičio (SD vidutinis) nustatymas reikalauja kompiuterinio apdorojimo [73]. Šie rodikliai gerai koreliuoja tarpusavyje, jų rezultatų paklaidos viena kitos atžvilgiu siekia apie proc. Tačiau skirtumas ypač išryškėja esant lėtai kraujotakai diastolės pabaigoje [74]. Yra atlikta daug klinikinių tyrimų, tarp jų ir Lietuvoje, įrodančių, kad didelės rizikos nėštumo atveju gimdos ir vaisiaus kraujotakos tyrimai svarbūs prognozuojant nepalankią nėštumo baigtį [75, 76, 77, 78, 79, 80]. Paskelbta nemažai duomenų, kad dėl hipoksijos ir priešlaikinio gimdymo neretai sutrinka centrinės nervų sistemos vystymasis. Su gyvūnais atlikti tyrimai rodo, kad hipoksijos metu vaisiaus kraujotaka perskirstoma centralizuojama, teikiant pirmenybę gyvybiškai svarbiems organams, tokiems kaip smegenys, širdis ir antinksčiai [81, 82, 83]. Atliekant žmogaus vaisiaus doplerinį ultragarsinį tyrimą, nustatyta, kad esant lėtinei hipoksijai kraujotaka centralizuojama ir sumažėja kraujotakos greitis smegenyse [84, 85]. Nežinoma, ar tai susiję su smegenų pažeidimu, tačiau tolimesni tyrimai leidžia manyti apie neurologinį pažeidimą įsčiose. Naujagimius tiriant magnetiniu branduolių rezonanso metodu, pastebėta, kad esant vaisiaus kraujotakos centralizacijai jau antenataliniu laikotarpiu galimas individo smegenų pažeidimas [86, 87]. Pastarųjų metų Dubiel atlikti tyrimai didelės perinatalinės rizikos nėščiųjų grupėje patvirtino griežtą koreliaciją tarp vaisiaus smegenų kraujotakos centralizacijos, sulėtėjusios gimdos arterijos kraujotakos ir padidėjusių citokinų TNF- bei IL-6 koncentracijų [88]. Buvo tiriamas TNF-, IL-6 kiekis motinos kraujo serume ir kraujotakos greitis vaisiaus smegenų vidurinėje arterijoje, virkštelės arterijoje bei gimdos arterijoje. Tiriant vaisiaus kraujotaką ultragarsinės doplerometrijos metodu, gauti rezultatai buvo gretinami su gimdymo terminu, naujagimio svoriu, gimdymo būdu, kardiotokogramos rodmenimis, naujagimio būklės įvertinimu pagal Apgar skalę, virkštelės arterijos kraujo ph, medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) tolimesne naujagimio priežiūra reanimacijos ir intensyvios terapijos skyriuje. Įvertinus tyrimų rezultatus, nustatyta, kad vidutinė nėštumo trukmė gimdymo metu buvo 35 savaitės, o vidutinis naujagimio svoris 1888 gramai. Nenormalus vaisiaus vidurinės smegenų arterijos pulsacijos indeksas reikšmingai koreliavo su TNF- ir IL-6 kiekiu (P<0,0001 ir P<0,003 atitinkamai). Tai reiškia stiprią priklausomybę tarp TNF-, IL-6 ir vaisiaus smegenų kraujotakos centralizacijos. Nenormalus vaisiaus smegenų ir placentarinės kraujotakos santykis taip pat rodė reikšmingą sąryšį su TNF- ir IL-6 kiekiu [89]. Nustatyta reikšminga koreliacija tarp padidėjusios TNF- koncentracijos ir naujagimio būklės įvertinimo pagal Apgar skalę mažiau 7 balais praėjus 5 min. po gimimo (P<0,03). Tačiau koreliacija tarp IL-6 ir virkštelės arterijos kraujo ph nebuvo reikšminga. Taip pat paaiškėjo, kad gimdos arterijos nenormalus pulsacijos indeksas (>1,20) ir diastolinė banga turi svarbų ryšį su TNF- bei IL-6 kiekiais motinos kraujo serume, kurie buvo beveik du kartus didesni negu esant normaliai gimdos arterijos kraujotakai ir nesant diastolinės bangos [90, 88]. Šie faktai patvirtina hipotezę, kad esant vaisiaus galvos smegenų kraujotakos centralizacijai pakenkiami audiniai. Tačiau neaišku, ar tai yra smegenų pažeidimo atspindys per se, ar antrinis pakenkimas dėl patologinių pokyčių placentoje. Padidėjusios TNF-, IL-6, kitų uždegimo citokinų, C-reaktyvaus baltymo koncentracijos buvo aptinkamos nėštumų su preeklampsijos komplikacijomis atvejais. Kai kurie autoriai teigia, kad padidėjusios TNF-, IL-6 koncentracijos gali turėti įtakos endotelio disfunkcijai, stebimai preeklampsijos atvejais. Tačiau tebėra neaišku, ar padidėję uždegiminių citokinų, C-reaktyvaus baltymo kiekiai buvo ligos priežastis, ar jos pasekmė [91, 92, 93]. Smegenų pakenkimas gali būti sukeltas asfiksijos, smegenų infekcijos arba išsivystyti dėl perinatalinės uždegiminės reakcijos. Smegenų kraujo apytaką kontroliuoja metaboliniai, nervų sistemos ir cheminiai mediatoriai, bet jai būdinga ir autoreguliacija. Sumažėjusios kraujo perfuzijos atvejais kraujagyslės išsiplečia, o padidėjus perfuzijos slėgiui jos susitraukia [94]. Dėl to išlieka palyginti pastovi kraujo tėkmė smegenyse, nepaisant nuosaikių perfuzijos slėgio pokyčių. Todėl autoreguliacija galėtų būti mechanizmu, apsaugančiu smegenis nuo hipoksijos ir slėgio svyravimų. Tai pat keliuose tyrimuose nustatyta, kad smegenų kraujotakos centralizacija yra trumpalaikė, ir, kad esant išreikštai hipoksijai, vėliau ji dingsta. Tai aiškinama atsiradusia vaisiaus smegenų edema ar širdies nepakankamumu [95, 96, 97, 98]. 233

52 Nustatyta, kad citokinai turi įtakos ląstelių adhezijai kraujagyslėse. Jie gali stimuliuoti koaguliacijos ir trombozės procesus slopindami endotelio antikoaguliantinį ir fibrinolitinį poveikį [99, 100]. Citokinai gali turėti toksinį poveikį, sąlygojantį padidėjusią azoto oksido sintezę, ciklooksigenazės ir laisvųjų radikalų išsiskyrimą. Tai galėtų paaiškinti, kodėl kraujotakos pokyčiai gimdos arterijoje Dubiel tyrime buvo susiję su padidėjusia TNF- ir IL-6 koncentracija motinos kraujo serume. Tačiau tam, kad būtų įrodyta, jog padidėję citokinų kiekiai gali ne tik koreliuoti su vaisiaus galvos smegenų kraujotakos centralizacija ir audinių pakenkimu, bet ir su patologiniais procesais placentoje, kurie galbūt pasireiškia gimdos ir virkštelės arterijų kraujotakos pokyčiais, reikalingi tolesni tyrimai. Apibendrinant galima teigti, kad BV, kuri nėštumo metu aptinkama beveik kas penktai moteriai, gali sudaryti palankias sąlygas ascendentinei infekcijai plisti į chorioninį audinį ir sukelti chorioamnionitą bei perinatalinę uždegiminę reakciją. Perinatalinė uždegiminė reakcija pasireiškia daugeliu imunologinių procesų, tarp jų ir neigiamai veikiančių tolimesnę nėštumo eigą. Gali sutrikti normali placentacija, prasidėti priešlaikinis gimdymas; pažeidus vaisiaus centrinę nervų sistemą, pasireikšti ilgalaikiai neurologiniai sutrikimai. Didelis kiekis atliktų tyrimų patvirtina padidėjusio prouždegiminių citokinų kiekio makšties gimdos kaklelio išskyrose, placentoje, motinos ir vaisiaus kraujyje svarbą, diagnozuojant intrauterininę infekciją. Tačiau tebėra neaišku, ar galima ultragarsinės doplerometrijos metodu tiriant gimdos, placentos ir vaisiaus kraujotaką įvertinti perinatalinės uždegiminės reakcijos imuninių procesų sukeltus pokyčius placentoje ir vaisiaus smegenyse. Siekiant tai nustatyti, reikalingi tolimesni tyrimai, įvertinantys ryšį tarp padidėjusio citokinų kiekio ir gimdos, placentos bei vaisiaus kraujotakos pokyčių. LITERATŪRA 1. Ramsey PS, Goldenberg RL. Maternal infections and their consequences. In: Newell ML, McIntyre J, editors. Congenital and perinatal infections. Cambridge, United Kingdom Cambridge University Press; p Hillier SL, Holmes KK. Bacterial vaginosis. In: Holmes KK, Sparling PF, Mårdh P-A et al. (eds): Sexually Transmitted Diseases, third ed. New York, McGraw Hill Health Profession Division. 1999, pp McGregor JA, French JI, Jones W, Milligan K, McKinney PJ, Patterson E, Parker R. Bacterial vaginosis is associated with prematurity and vaginal fluid sialidase: results of a controlled trial of topical clindamycin cream. Am J Obstet Gynecol. 1994; 170: Eschenbach DA. Bacterial vaginosis: Emphasis on upper genital tract complications. Obstet Gynecol Clin North Am. 1989; 16: Andrews WW, Goldenberg RL, Hauth JC. Preterm labor: Emerging role of genital tract infections. Infect Agents Dis. 1995;4: Maleckiene L, Nadisauskiene R, Stankeviciene I, Cizauskas A, Bergstrom S. A case-referent study on fetal bacteremia and late fetal death of unknown etiology in Lithuania. Acta Obstet Gynecol Scand. 2000; 79: (6). 7. Hillier SL, Krohn MA, Kiviat NB, Watts DH, Eschenbach DA. Microbiological causes and neonatal outcomes associated with chorio-amnion infection. Am J Obstet Gynecol. 1991; 165: Vaitkiene D. Endocervical cultures in the prediction of subclinical intraamniotic infection in preterm prelabor rupture of the membranes. Int J Gynecol Obstet. 2000; 70:65-66(2. 9. Goldenberg R, Hauth J, Andrews W. Intrauterine infection and preterm delivery. N Engl J Med. 2000d; 342: Knox IC, Hoerner JK. The role of infection in premature rupture of the membranes. Am J Obstet Gynecol. 1950; 59: Gravett MG, Nelson HP, DeRouen T, Critchlow C, Eschenbach DA, Holmes KK. Independent association of bacterial vaginosis and chlamydia trachomatis infection with adverse pregnancy outcome. JAMA. 1986a; 256: McGregor JA, French JI, Richter R, Franco-Buff A, Johnson A, Hillier S, Judson FN, Todd JK. Antenatal microbiologic and maternal risk factors associated with prematurity. Am J Obstet Gynecol. 1990b; 163; Korn AP, Bolan G, Padian N, Ohm-Smith M, Schachter J, Landers DV. Plasma cell endometritis in women with symptomatic bacterial vaginosis. Obstet Gynecol. 1995; 85: Romero R, Quintero R, Oyarzun E, Wu YK, Sabo V, Mazor M, Hobbins JC. Intraamniotic infection and the onset of labor in preterm premature rupture of the membranes. Am J Obstet Gynecol. 1988b; 159: De Seta F, Sartore A, Piccoli M, Maso G, Zicari S, Panerari F, Guaschino S. Bacterial vaginosis and preterm delivery: an open question. J Reprod Med. 2005; 50(5): Varma R, Gupta JK. Antibiotic treatment of bacterial vaginosis in pregnancy: multiple meta-analyses and dilemmas in interpretation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006; 124(1): Lockwood CJ, Kuczynski E. Markers of risk for preterm delivery. J Perinat Med. 1999; 27: Goldenberg R, Hauth J, Andrews W. Intrauterine infection and preterm delivery. N Engl J Med. 2000d; 342: Romero R, Gomez R, Ghezzi F, Yoon BH, Mazor M, Edwin SS, Berry SM. A fetal systemic inflammatory response is followed by the spontaneous onset of preterm 234 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

53 parturition. Am J Obstet Gynecol. 1998; 179: Elimian A, Figueroa R, Canterino J, Verma U, Aguero- Rosenfeldt M, Tejani N. Amniotic fluid complement C3 as a marker of intra-amniotic infection. Obstet Gynecol. 1998; 92: Nugent RP, Krohn MA, Hillier SL. Reliability of diagnosing bacterial vaginosis is improved by a standardized method of gram stain interpretation. J Clin Microbiol. 1991; 29: Amsel R, Totten PA, Spiegel CA, Chen KC, Eschenbach D, Holmes KK. Nonspesific vaginitis: Diagnostic criteria and microbial and epidemiologic associations. Am J Med. 1983; 74: Athayde N, Romero R, Maymon E, Gomez R, Pacora P, Yoon BH, Edwin SS. Interleukin 16 in pregnancy, parturition, rupture of fetal membranes, and microbial invasion of the amniotic cavity. Am J Obstet Gynecol. 2000; 182: Murtha AP, Greig PC, Jimmerson CE, Roitman- Johnson B, Allen J, Herbert WNP. Maternal serum interleukin-6 concentrations in patients with preterm premature rupture of membranes and evidence of infection. Am J Obstet Gynecol. 1996; 175: Goldenberg RL, Andrews WW, Guerrant RL, Newman M, Mercer B, Iams J, Meis P, Moawad A, Das A, VanDorsten JP, Caritis SN, Thurnau G, Bottoms S, Miodovnik M, McNellis D, Roberts JM. The preterm prediction study: Cervical lactoferrin concentration, other markers of lower genital tract infection, and preterm birth. Am J Obstet Gynecol. 2000a; 182: Goldenberg RL, Andrews WW, Mercer BM, Moawad AH, Meis PJ, Iams JD, Das A, Caritis SN, Roberts JM, Miodovnik M, Menard K, Thurnau G, Dombrowski MP, McNellis D. The preterm prediction study: Granulocyte colony-stimulating factor and spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol. 2000b; 182: Goldenberg RL, Iams JD, Das A, Mercer BM, Meis PJ, Atef HM, Miodovnik M, VanDorsten JP, Caritis SN, Thurnay GR, Dombrowski MP, Roberts JM, McNellis D. The preterm prediction study: Sequential cervical lenght and fetal fibronectin testing for the prediction of spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol. 2000c; 182: Goldenberg RL, Klebanoff M, Carey JC, MacPherson C, Leveno KJ, Moawad AH, Sibai B, Heine RP, Ernest JM, Dombrowski MP, Miodovnik M, Wapner RJ, Iams JD, Langer O, O'Sullivan MJ, Roberts JM. Vaginal fetal fibronectin measurements from 8 to 22 weeks' gestation and subsequent spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol. 2000e; 183: Dammann O, Leviton A. Maternal intrauterine infection, cytokines, and brain damage in the preterm newborn. Pediatr Res. 1997; 42: Bhushan V, Paneth N, Kiely JL. Impact of improved survival of very low birth weight infants on recent secular trends in the prevalence of cerebral palsy. Pediatrics. 1993; 91: medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 31. Leviton A, Paneth N. White matter damage in preterm newborns-anepidemiologic perspective. Early Hum Dev. 1990; 24: MacLennan A. A template for defining a causal relation between acute intrapartum events and cerebral palsy: international consensus statement. BMJ. 1999; 319: Huleihel M, Golan H, Hallak M. Intrauterine infection/inflammation during pregnancy and offspring brain damages: Possible mechanisms involved. Reprod Biol Endocrinol. 2004, 2: Leviton A, Paneth N, Reuss L, et al. Maternal infection, fetal inflammatory response, and brain damage in very low birth weight infants. Pediatr Res. 1999; 46: Dammann O, Leviton A. Infection remote from the brain, neonatal white matter damage, and cerebral palsy in the preterm infant. Semin Pediatr Neurol. 1998; 5: Wu YW, John M. Colford Jr. Chorioamnionitis as a Risk Factor for Cerebral Palsy. A Meta-analysis. JAMA. 2000; 284: Garnier Y, Coumans ABC, Jensen A, Hassart THM, Berger R: Infection related perinatal brain injury: the pathogenic role of impaired fetal cardiovascular control. J Soc Gynecol Investing. 2003, 10: Yoon B.H, Park C.W, Chaiworapongsa T. Intrauterine infection and the developement of cerebral palsy. Br J Obstet Gynecol. 2003; 110: Palmer C, Towfighi J, Roberts RL, Heitjan DF: Allopurinol administered after inducing hypoxia/ischemia reduces brain injury in 7-day-old rats. Pediatr Res. 1993, 33: Saito K, Packianathan S, Longo LD: Free radicalinduced elevation of ornithine decarboxylase activity in developing rat brain slices. Brain Res. 1997, 763: Banker BQ, Larroche JC: Periventricular leukomalacia of infancy. A form of neonatal anoxic encephalopathy. Arch Neurol. 1962, 7: Maxwell WL, Follows R, Ashhurst DE, Berry M: The response of the cerebral hemisphere of the rat to injury: I. The mature rat. Philos Trans R Soc Lond Biol Sci. 1990, 328: Dammann O, Leviton A: Maternal intrauterine infection, cytokines, and brain damage in the preterm newborn. Pediatr Res. 1997, 42: Feldhaus B, Dietzel ID, Berger R: TNF-a induces cell death in primary cultures of oligodendrocyte progenitors. J Soc Gynecol Investig. 2001, 8:248A. 45. Cai Z, Pan ZO, Pang Y, Evans OB, Rhodes PG: Cytokine induction in fetal rat brains and brain injury in neonatal rats after maternal lipopoysacharide administration. Pediatr Res. 2000, 47: Megyeri P, Abraham CS, Temesvari P, Kovacs J, Vas T, Speer CP: Recombinant human tumor necrosis factor alpha constricts pial arterioles and increases blood-brain barrier permeability in newborn piglets. Neurosci Lett. 1992, 148:

54 47. Uno H, Matsuyama T, Akita H, Nishimura H, Sugita M: Induction of tumor necrosis factor-alpha in the mouse hippocampus following transient forebrain ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 1997, 17: Tureen J: Effect of recombinant human tumor necrosis factoralpha on cerebral oxygen uptake, cerebrospinal fluid lactate, and cerebral blood flow in the rabbit: Role of nitric oxide. J Clin Invest. 1995, 95: Duchini A, Govindarajan S, Santucci M, Zampi G, Hofman FM: Effects of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 on fluidphase permeability and ammonia diffusion in CNS-derived endothelial cells. J Investig Med. 1996, 44: Botchkina GI, Geimonen E, Bilof ML, Villarreal O, Tracey KJ: Loss of NF-kappaB activity during cerebral ischemia and TNF cytotoxicity. Mol Med. 1999, 5: Bell MJ, Hallenbeck JM: Effects of intrauterine inflammation on developing rat brain. J Neurosci Res. 2002, 70: Cammer W: Effects of TNF-a on immature and mature oligodendrocytes and their progenitors in vitro. Brain Res. 2000, 864: Ladiwala U, Hewei L, Antel J, Nalbantoglu J: p53 induction by tumor necrosis factor -a and involvement of p53 in cell death of human oligodendrocytes. J Neurochem. 1999, 73: Berger R, Garnier Y, Pfeiffer D, Jensen A: Lipopolysaccharides do not alter metabolic disturbances in hippocampal slices of fetal guinea pigs after oxygen-glucose deprivation. Pediatr Res. 2000, 48: Dammann O, Kuban KCK, Leviton A: Perinatal infection, fetal inflammatory response, white matter damage, and cognitive limitation in children born preterm. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2002, 8: Babulas V, Factor-Litvak P, Goetz R, et al. Prenatal exposure to maternal genital and reproductive infections and adult schizophrenia. Am J Psychiatry May; 163(5) : Khong TY, DeWolf F, Robertson WB, Brosens I.Inadequatematernal vascular response to placentation in pregnancies complicated by preeclampsia and by small-forgestational age infants. Br J Obstet Gynecol. 1986; 93: Bartha JL, Comino-Delgado R. Lymphocyte subpopulations in intrauterine growth retardation in women with or without previous pregnancies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1999; 82: Heyborne KD, Witkin SS, McGregor JA, Tumor necrosis factor-alfa in midtrimester amniotic fluid in associated with impaired intrauterine fetal growth. Am J Obstet Gynecol. 1992; 167: Spong CY, Scherer DM, Ghidini A, Pezzullo JC, Salafia CM, Elington GS. Midtrimester amniotic fluid tumor necrosis factor-alfa does not predict small-forgestational-age infants. Am J Reprod Immunol. 1997; 37: Schiff E, Friedman SA, Baumann P, Sibai BM, Romero R. Tumor necrosis factor-alfa in pregnancies associated with preeclapsia or small-for-gestational-age newborns. Am J Obstet Gynecol. 1994; 170: Opsjon SL, Austgulen R, Waage A. Interleukin-1, interleukin-6 and tumor necrosis factor at delivery inpreeclamptic disoders. Acta Obstet Gynecol Scand. 1995; 74: Heinig J, Wilhelm S, Muller H, Briese V, Bittorf T, Brock J, Determination of cytokine mrna-expression in term human placenta of patients with gestational hypertension, intrauterine growth retardation and gestational diabetes mellitus using polymerase chain reaction. Zentralb Gynakol. 2000; 122: Holcberg G, Huleihel M, Sapir O, Kats M, Tsadkin M, Furman B et al. Increassed production of tumor necrosis factor-alfa by IUGR human placentae. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001; 94: Bartha JL, Romero-Carmona R,Comino-Delgado R. Inflammatory cytokines in intrauterine growth retardation. Acta Obstet Gynecol Scand Dec; 82(12): Benyo DF, Miles TM, Conrad KP, Hypoxia stimulates cytokine production by villous explants from the human placenta. J Clin Endocrinol Metab. 1997: 82: Rinehart BK, Terrone DA, Lagoo-Deenadayalan S,Barber WH, Hale EA, Martin JN Jr et al. Expression of the placental cytocines tumor necrosis factor alfa, interleukin- 1-beta, and interleukin-10 is increased in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 1999; 181: Holcberg G, Huleihel M, Sapir O, Kats M, Tsadkin M, Furman B et al. Increased production of tumor necrosis factor-alfa by IUGR human placentae. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001; 94: Neilson JP, Alfirevic Z. Doppler ultrasound in high risk pregnancies (Cochrane review). In: The Cochrane Library. The Cochrane Collaboration. Oxford: Update Software; Westergaard HB, Langhoff-Roos J, Lingman G, Marsal K, Kreiner S. A critical appraisal of the use of umbilical artery Doppler ultrasound in high risk pregnancies: use of meta-analyses in evidence-based obstetrics. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001; 17: Griffin D., Cohen-Overbeek T., Campbell S. Fetal and utero-placental blood flow. Clin Obstet Gynecol. 1983, 10, Pourcelot L. Applications clinique de l examen Doppler transcutane. Velosimetric ultrasonar Doppler. E. Peronneau P. INSERM. 1974, 34, Gossling R.G., King D.H. Ultrasound angiology. Arteries and veins. Ed Marcus A.W. et al. Churchill- Livingstone, Edinburgh, UK, 1975, Burns P.N. Principles of Doppler and color flow. Radiol Med, 1993, 85, medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

55 76. Mečėjus G. Gimdos arterijos kraujotaka esant didelei vaisiaus intrauterininio augimo sulėtėjimo rizikai. Daktaro disertacija. Vilniaus universitetas. Vilnius Simanavičiūtė D. Gimdos ir vaisiaus arterijų kraujotakos doplerometrinis tyrimas numatant sergančiųjų hipertenzija nepalankią nėštumo baigtį. Lietuvos akušerija ir ginekologija 2003; 1: Regina Mačiulevičienė. Fetal splenic artery and middle cerebral artery doppler velocimetry in cases of rhesus alloimmunization: summary of doctoral dissertation. Kaunas, van Asselt K, Gudmundsson S, Lindgvist P, Marsal K. Uterine and umbilical artery velocimetry in preeclampsia. Acta Obstet Gynecol Scand. 1998; 77 : Nicolaides KH. Placental and fetal Doppler. -1st ed. New York; p Cohn HE, EJ Sacks, MA Heymann, AM Rudolph. Cardio- vascular responses to hypoxemia and acidemia in fetal lambs. Am J Obstet Gynecol. 1974; 120: Peeters LL, RE Sheldon, MD Jones Jr, EL Makowski, G Meschia. Blood flow to fetal organs as a function of arterial oxygen content. Am J Obstet Gynecol. 1979; 135: Sheldon RE, LL Peeters, MD Jones Jr, EL Makowski, G Meschia. Redistribution of cardiac output and oxygen delivery in the hypoxemic fetal lamb. Am J Obstet Gynecol. 1979; 135: Scherjon S, J Briet, H Oosting, J Kok. The discrepancy between maturation of visual-evoked potentials and cognitive outcome at five years in very preterm infants with and without hemodynamic signs of fetal brain-sparing. Pediatrics. 2000; 105: van den Wijngaard JA, IA Groenenberg, JW Wladimiroff, WC Hop. Cerebral Doppler ultrasound of the human fetus. Br J Obstet Gynaecol. 1989; 96: Mari G, RL Deter: Middle cerebral artery flow velocity wave-forms in normal and small-for-gestational-age fetuses. Am J Obstet Gynecol. 1992; 166: Maalouf EF, PJ Duggan, MA Rutherford, SJ Counsell, AM Fletcher, M Battin, F Cowan, AD Edwards. Magnetic resonance imaging of the brain in a cohort of extremely preterm infants. J Pediatr. 1999; 135: Dubiel M, Seremak-Mrozikiewicz A, Breborowicz GH, Drews K, Pietryga M, Gudmundsson S. Fetal and maternal Doppler velocimetry and cytokines in high risk pregnancy. J. Perinat. Med. 2005; 33: Gramellini D,MC Folli, S Raboni, E Vadora, AF Merialdi. Cerebral-umbilical Doppler ratio as a predictor of adverse perinatal outcome. Obstet Gynecol. 1992; 79: Hofstaetter C, M Dubiel, S Gudmundsson, K Marsal. Uterine artery color Doppler assisted velocimetry and perinatal outcome. Acta Obstet Gynecol Scand. 1996; 75: Teran E, C Escudero, W Moya, M Flores, P Vallance, P Lopez-Jaramillo. Elevated C-reactive protein and proinflammatory cytokines in Andean women with preeclampsia. Int J Gynaecol Obstet. 2001; 75(3): Bartha JL, R Romero-Carmona, M Escobar-Llompart, R Comino-Delgado. The relationships between leptin and inflammatory cytokines in women with preeclampsia. Br J Obstet Gynaecol. 2000; 108(12): Conrad KP, TM Miles, DF Benyo. Circulating levels of immunoreactive cytokines in women with preeclampsia. Am J Reprod Immunol. 1998; 40(2): Edvinsson L, ET MacKenzie, J McCulloch. Cerebral blood flow and metabolism. Raven Press, New York 1993, p Akalin-Sel T, KH Nicolaides, J Peacock, S Campbell. Doppler dynamics and their complex interrelation with fetal oxygen pressure, carbon dioxide pressure, and ph in growth-retarded fetuses. Obstet Gynecol. 1994; 84: Edvinsson L, ET MacKenzie, J McCulloch. Cerebral blood flow and metabolism. Raven Press, New York Scherjon S, J Briet, H Oosting, J Kok. The discrepancy between maturation of visual-evoked potentials and cognitive outcome at five years in very preterm infants with and without hemodynamic signs of fetal brain-sparing. Pediatrics. 2000; 105: Weiner Z, G Farmakides, H Schulman, B Penny. Central and peripheral hemodynamic changes in fetuses with absent end-diastolic velocity in umbilical artery: correlation with computerized fetal heart pattern. Am J Obstet Gynecol. 1994; 170: Berner R, CM Niemeyer, JU Leititis, A Funke, C Schwab, U Rau, K Richter, MS Tawfeek, A Clad, M Brandis. Plasma levels and gene expression of granulocyte colony stimulating factor, tumor necrosis alpha, interleukin IL-1, IL-6, IL-8 and soluble intracellular adhesion molecule in neonatal early onset sepsis. Pediatr Res. 1998; 44: Esmon CT,FB Taylor Jr, TR Snow. Inflammation and coagulation: linked processes potentially regulated through a common pathway mediated by protein C. Thromb Haemost. 1991; 66: 160. Straipsnis gautas 2006 m. gegužės 19 d., aprobuotas 2006 m. rugsėjo 5 d. Received May 19, 2006, accepted September 05, 2006 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 237

56 ATOKŪS REZULTATAI PO KORONARINIO ŠUNTAVIMO OPERACIJŲ SU DIRBTINE KRAUJO APYTAKA IR BE JOS MYOCARDIAL REVASCULARIZATION WITH AND WITHOUT CARDIOPULMONARY BY- PASS: LONG-TERM RESULTS L. IVAŠKEVIČIENĖ, G. NOGIENĖ, I. BUTKUVIENĖ, E. VOLUCKIENĖ 1, J. ŽIDANAVIČIŪTĖ 2, E. GATELIENĖ 1, G. KALINAUSKAS, G. UŽDAVINYS Vilniaus universiteto Širdies chirurgijos centras; Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Širdies chirurgijos centras 1 ; Matematikos ir informatikos institutas 2, Vilnius Centre of Cardiac Surgery, Vilnius University; Centre of Cardiac Surgery of Vilnius University Hospital Santariškių Klinikos 1 ; Institute of Mathematics and Informatics 2, Vilnius, Lithuania Loreta Ivaškevičienė chirurgai@santa.lt SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: išeminė širdies liga, koronarinis šuntavimas be DKA, koronarinis šuntavimas su DKA, vėlyvi rezultatai. DARBO TIKSLAS. Palyginti ligonių po koronarinio šuntavimo, operuotų su DKA ir be DKA, vėlyvus rezultatus, stebėjimo laikas 4 metai. METODAS. Palygintos dvi grupės ligonių po 97 pacientus, operuotus tuo pačiu laiku ir tų pačių chirurgų su DKA ir be DKA. Grupės nesiskyrė pagal amžių, lytį, rizikos faktorius, funkcines klases, persirgto MI dažnį, KS būklę. Ligonių, operuotų be DKA, grupėje buvo daugiau ligonių, kuriems atliekama pakartotinė šuntavimo operacija. Patikimai daugiau šuntų buvo atliekama ligoniams su DKA. Operacinis mirštamumas ligonių su DKA grupėje buvo 6,19 %, be DKA 1,09%, p=0,05. Operuoti ligoniai buvo sekami atokiame periode ir vertinamas išgyvenamumas, MI, PTCA, reoperacija. REZULTATAI. Išgyvenamumas po 4 metų buvo 91,3% su DKA ir 79,7% be DKA (p=0,34). Stenokardijos po 4 metų neturi 81,7% ligonių, operuotų be DKA, ir 58,3% - su DKA. Be PTCA po 4 metų yra 86% ligonių su DKA ir 70,9% ligonių be DKA. Be PTCA, mirčių, miokardo infarkto ir reoperacijos po 4 metų buvo 78,4% ligonių, operuotų be DKA, ir 62,2% - su DKA. IŠVADOS. 1. Operuotų be DKA ligonių vėlyvas išgyvenamumas beveik toks pat, kaip ir operuotų su DKA, nepaisant to, kad jiems suformuota mažiau jungčių. 2. Ligoniams, operuotiems be DKA, vėlyvame periode dažniau atsinaujino krūtinės angina, dažnesnės PTCA ir daugiau su širdimi susijusių įvykių. SUMMARY KEY WORDS: coronary artery disease, off-pump coronary artery bypass grafting, on pump coronary artery bypass grafting, follow-up results. OBJECTIVES. Our goal was to investigate the effectiveness of on-pump and off-pump coronary artery surgery on long-term (4 years) clinical outcome. METHODS. Two groups of patients were selected (offpump n=97, on-pump n=97). All patients were operated on at the same time period and by the same team of surgeons. The groups did not differ according to age, gender, risk factors, functional classes, and left ventricular function. RESULTS. More redo patients were in the off-pump group. In on-pump group, patients received more distal anastomoses. Operative mortality in on-pump group was 6.19%, in off-pump group 1.09%, p=0.05. Longterm survival was 91.3% in on-pump group and 79.7% in off-pump (p=0.34). Freedom from angina pectoris had 81.7% of on-pump patients and 58.3% off-pump patients. There was no need for PTCA in 86 % of onpump patients and 70.9% of off-pump. With no major cardiac events and no reoperations after 4 years were 78.4% of on-pump and 62.2% of off-pump patients. CONCLUSIONS. long-term survival rate was almost equal in both groups despite that on-pump patients had more distal anastomoses. Off-pump patients had more recurrence of angina pectoris, more great cardiac events and more frequency of PTCA. 238 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

57 ĮVADAS Be dirbtinės kraujo apytakos (DKA) atlikta koronarinių jungčių operacija sumažina hospitalinį mirštamumą po operacijos [1, 2, 3]. Tačiau atokus efektyvumas po operacijų be DKA nėra visiškai ištirtas ir keletas pranešimų parodė, kad tai mažiau ilgalaikis efektas po revaskuliarizacijos. Mažesnis šuntų skaičius, nevisiška revaskuliarizacija, atsinaujinusi krūtinės angina, daugiau reintervencijų yra aprašyta ligoniams, kurie operuoti be DKA [3, 4, 5]. Norėdami išsiaiškinti atokų operacijų be DKA efektyvumą, palyginome atokius 4 metų rezultatus ligonių, operuotų be DKA ir su DKA. TYRIMO MEDŽIAGA IR METODAI Mes palyginome dvi grupes po 97 ligonius, operuotus tuo pačiu laiku ir tų pačių chirurgų nuo iki su DKA ir nuo iki be DKA. Ligonių klinikinė charakteristika pateikta 1 lentelėje. Kaip matoma, grupės nesiskyrė pagal amžių, lytį, rizikos faktorius, pagal funkcines klases, persirgto infarkto dažnį, kairiojo skilvelio būklę. Ligonių, operuotų be DKA, grupėje buvo patikimai daugiau net 16 proc. - ligonių, kuriems atliekama pakartotinė šuntavimo operacija. Grupės skyrėsi pagal šuntų skaičių patikimai daugiau šuntų buvo atliekama ligoniams, operuotiems su DKA. Vienodai dažnai naudota a. thoracica: 83,5 proc. operuotiems be DKA ir 87,6 proc. su DKA. Operacinis mirštamumas ligonių su DKA grupėje buvo 6 (6,19 proc.), o ligonių be DKA grupėje mirė 1 ligonis (1,09 proc.), p=0,05, patikimai mažiau. Atokus periodas. Išgyvenę pacientai (91 ligonis grupėje su DKA ir 95 ligoniai grupėje be DKA) buvo sekami vėlyvuoju periodu. Ligoniai buvo tikrinami širdies chirurgijos centre pirmaisiais metais po operacijos kas 3 mėnesius, vėliau vieną kartą per metus. Informaciją iš neatvykusių ligonių surinkdavome telefonu. Statistinė analizė. Buvo skaičiuoti aritmetinis vidurkis, standartinis nukrypimas. Dviem atsitiktiniams dydžiams palyginti buvo naudoti šie kriterijai: abipusis t testas, (Studento kriterijus), Krushal-Wallis kriterijus, x 2 kriterijus. Visais atvejais reikšmingumo lygmuo buvo 0,05, o tai yra skirtumas tarp dviejų atsitiktinių dydžių įvertintas kaip statistiškai patikimas, jei p 0,05. Atokaus periodo rezultatai tarp grupių išgyvenamumas, stenokardijos atsiradimas, įvykių kaip angioplastikų, MI, reoperacijų, mirčių atsiradimas, įvertinti panaudojant Kaplan-Meier kreives. REZULTATAI Išgyvenamumas atokiu periodu statistiškai nesiskyrė abiejų grupių ligonių (1 pav.). Kaip matyti iš kreivės, išgyvenamumas po 1-ių metų, po 2-ų metų, ketverių metų buvo 97,8 proc., 97,8 proc., 91,3 proc. ligoniams, operuotiems su DKA, ir 97,6 proc., 95,6 proc., 79,7 proc. operuotiems be DKA. Lyginant grupes išgyvenamumas nesiskiria, p=0,34. Stenokardijos atsinaujinimas (2 pav.). Abi grupės su DKA ir be DKA statistiškai reikšmingai skiriasi (p=0, 0118). Ligoniai su DKA atokiu periodu po metų, 2-ų metų, 3-ų metų neturi stenokardijos 94,4 proc., 88,8 proc., 81,7 proc. ligonių, o grupėje be DKA atitinkamai 83,4 proc., 79,5 proc., 58,3 proc. ligonių. Be angioplastikų vėlyvuoju periodu (3 pav.). Kreivės reikšmingai skyrėsi tarpusavyje p<0,001. Su DKA po metų, 2 metų, 3 metų, 4 metų neturėjo angioplas- 1LENTELĖ. DVIEJŲ GRUPIŲ LIGONIŲ CHARAKTERISTIKA PRIEŠ OPERACIJĄ Požymiai Su DKA Be DKA p Amžius, m. (vidurkis± ) 61,38±9,19 61,18±10,32 0,8 Vyrai 74 (76 proc.) 82 (84 proc.) 0,8 Cukrinis diabetas 14 (14,4 proc.) 9 (9,2 proc.) 0,26 Pirminė arterinė hipertenzija 59 (60,8 proc.) 57 (58,7 proc.) 0,76 Kanados stenokardijos klasės vidurkis 3,25±0,48 3,36±0,5 0,1 NYHA klasės vidurkis 3,206±0,45 3,185±0,41 0,7 Sirgo MI 38 (39,1 proc.) 35 (36,0 proc.) 0,6 KS IF 47,89±9,2 49,763±8,7 0,15 KS IF 35 proc. 16 (16,49 proc.) 9 (9,28 proc.) 0,13 Pakartotinė operacija 1 (1,0 proc.) 16 (16,49 proc.) 0,0001 Šuntų skaičius 3,97±0,85 1,89±0,9 <0,0001 Operacinis mirštamumas 6 (6,19 proc.) 1 (1,03 proc.) =0,05 standartinis nuokrypis, MI miokardo infarktas, KS IF kairiojo skilvelio išmetimo frakcija medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 239

58 Išgyvenamumo pasiskirstymo funkcija be DKA su DKA Be angioplastikų (proporcijos) be DKA su DKA Metai 1 pav. Aktuarinis ligonių išgyvenamumas be hospitalinio mirštamumo Metai 3 pav. Aktuarinės ligonių, operuotų su DKA ir be DKA ir vėlyvuoju periodu esančių be angioplastikų (PTCA) kreivės be DKA su DKA be DKA su DKA Be stenokardijos (proporcijos) Be atvejų (proporcijos) Metai 2 pav. Gerų rezultatų stabilizacija CCS (0) vėlyvuoju periodu tikos 98,9 proc., 97,4 proc., 91,7 proc., 86 proc., o be DKA atitinkamai 91,8 proc., 85,1 proc., 70,9 proc., 70,9 proc. Vėlyvuoju periodu be atvejų (4 pav.) be angioplastikos, mirčių, miokardo infarkto, reoperacijos. Abi kreivės statistiškai skiriasi (p<0,001). Su DKA po metų, 2 metų, 3 metų, 4 metų neturėjo įvykių 90,7 proc., 95,3 proc., 89,6 proc., 78,4 proc., be DKA atitinkamai 88,2 proc., 84,5 proc., 62,2 proc., 62,2 proc. REZULTATŲ APTARIMAS Viena iš labiausiai diskutuojamų temų širdies chirurgijoje yra klausimas, ar koronarinių jungčių operacija be DKA yra geresnė negu su DKA. Šioms dviem chirurginėms strategijoms palyginti yra atlikta daugybė klinikinių studijų, įskaitant plačias retrospektyvines studijas, metaanalizes ir randomizuotas studijas, kurios įvairiais aspektais nagrinėja operacijas su DKA ir be DKA. Nepaisant to, aiškias išvadas dėl operacijų su DKA ar be DKA sunku padaryti, nes yra įvairių randomizuotų ir nerandomizuotų studijų, galimi įvairūs Metai 4 pav. Aktuarinės ligonių, operuotų su DKA ir be DKA ir vėlyvuoju periodu neturėjusių atvejų (miokardo infarktas, PTCA, reoperacija, mirtis), kreivės apibendrinimai ir išvados. Pacientai gali turėti labai gerą išeitį su abiejų tipų procedūromis ir individualios išeitys kartais daugiau priklauso nuo kitų faktorių negu nuo to, ar ligonis operuotas su DKA ar be DKA. Tačiau iš daugelio studijų išsikristalizavo kai kurios išvados. Būtent mažiau sunaudojama kraujo be DKA, mažiau miokardo pakenkimo (miokardo fermentų išsiskyrimas operacijos metu), po operacijų su DKA mažiau ankstyvų neurologinių disfunkcijų, inkstų nepakankamumo, mažiau šuntų atliekama. Hospitalinis laikas, mirštamumas ir atokios neurologinės funkcijos vienodos abiejų grupių ligoniams [6]. Kad atsakytume į klausimą, ar viena iš chirurginių strategijų yra geresnė už kitą ir kokiems pacientams reikia plačių prospektyvinių randomizuotų studijų su atokiu ligonių sekimu po operacijų, mes atlikome retrospektyvinę nedidelę studiją, norėdami išsiaiškinti abiejų chirurginių strategijų vėlyvus rezultatus, ir palyginome savo duomenis su panašių atliktų studijų gautais rezultatais. 240 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

59 Gundry ir kt. [4] pirmieji paskelbė vėlyvus 7 metų stebėjimo miokardo revaskuliarizacijos be DKA rezultatus. Autoriai nustatė, kad abiejų grupių ligonių išgyvenamumas buvo vienodas. Tačiau ligonių, operuotų be DKA, grupėje reikėjo trigubai daugiau reintervencijų. 20 proc. ligonių be DKA vėlyvuoju periodu reikėjo arba pakartotinės operacijos, arba angioplastikos, tuo tarpu tik 7 proc. ligonių, operuotų su DKA. Mūsų duomenys susisieja. Mūsų tirtiems ligoniams 12,5 proc. vėlyvuoju periodu reikėjo angioplastikos ar pakartotinės operacijos (11 angioplastikų, 1 reoperacija) be DKA ir tik 4,3 proc. reikėjo pakartotinės procedūros angioplastikos per 4 metus operuotų su DKA. Vėlyvas išgyvenamumas nesiskyrė abiejų grupių ligoniams su DKA ir be DKA. Analogiškus 3 metų sekimo rezultatus pateikia ir Racz ir kt. [7]. Mūsų ligonių išgyvenamumas atokiu periodu su DKA ir be DKA nesiskyrė. Įskaitant tai, kad operacinis mirštamumas buvo didesnis operuotų su DKA, galima teigti, kad operacija be DKA yra patikimas metodas gydyti ligonius su koronarine liga. Kitose studijose (BHACAS 1, 2) Angelini ir kt. [2] nurodo vienodus atokius rezultatus su DKA ir be DKA, tačiau tyrimo laikas buvo trumpesnis 29,3±7,4 mėnesiai su DKA ir 15,7±5,5 mėnesiai be DKA. Muneretto ir kt. [8], Kaplan-Meier aktuarinių kreivių metodu įvertindamas širdies įvykius 15±12 mėnesių periodu po operacijos gavo panašius rezultatus ligonių, operuotų su DKA ir be DKA, grupėse. Arom ir kt. [5] rado, kad grįžtama krūtinės angina ir pakartotinės intervencijos ligonių, operuotų be DKA, grupėje dažnesnės negu su DKA. Sabik ir kt. [3] nustatė, kad išgyvenamumas ir vėlyvi rezultatai vienodi abiejų grupių ligoniams. Taigi literatūros duomenys šiuo klausimu labai įvairūs, tačiau visų autorių ir mūsų tyrimo rezultatai rodo, kad išgyvenamumas atokiu periodu po operacijų su DKA ir be DKA nesiskiria. Tai rodo, kad dar įskaitant tai, kad operacinis mirštamumas buvo didesnis operuotų su DKA ligonių, galima teigti, kad operacija be DKA yra patikimas metodas gydyti ligoniams su koronarine liga. Mes manome, kad operacijos be DKA ypač tinkamos pakartotinai operuojamiems ligoniams. Kartais gausios pooperacinės sąaugos mažina galimybę revaskuliarizuoti visas šakas, todėl priekinės tarpskilvelinės šakos revaskuliarizavimas naudojant a. thoracica interna be DKA visada bus mažiau rizikingas ir saugesnis ligoniui. Operacijoms be DKA parenkami ligoniai, kuriems reikia mažiau jungčių arba pakartotinės operacijos. Todėl, neatlikus visiškos revaskuliarizacijos, atokiu laikotarpiu visada galima angioplastika arba stentavimas. medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) IŠVADOS 1. Operuotų be DKA ligonių vėlyvas išgyvenamumas beveik toks pat, kaip ir operuotų su DKA, nepaisant to, kad jiems suformuota mažiau jungčių. 2. Ligoniams, operuotiems be DKA, vėlyvuoju periodu dažniau atsinaujino stenokardija, dažnesnės angioplastikos ir daugiau su širdimi susijusių įvykių. LITERATŪRA 1. Calafiore AM, Di Mauro M, Canosa C, Di Giammarco G, Iaco AL, Contini M Myocardial revascularization with and without cardiopulmonary bypass: advantages, disadvantages and similarities. Eur J Cardiothorac Surg. 2003; 24: Angelini GD, Taylor FC, Reeves BC, Ascione R. Early and midterm outcome after off-pump and on-pump surgery in Beating Heart against Cardioplegic Arrest Studies (BHACAS 1 and 2): a pooled analysis of two randomized controlled trials. Lancet. 2002; 359: Sabik JF, Blacstone EH, Lytle BW, Houghtaling PL, Gillinov AM, Cosgrove DM. Equivalent midterm outcomes after off-pump and on-pump coronary surgery. J Thorac Cardiovasc Surg. 2004; 127: Gundry SR, Romano MA, Shattuck OH, Razzouk AJ, Bailey LL. Seven-year follow-up of coronary bypasses performed with and without cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg. 1998; 115(6): Arom KV, Flavin TF, Emery RW, Kshettry VR, Janey PA, Petersen RJ. Safety and efficacy of off-pump coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg. 2000; 69: Sellke FW, DiMaio JM, Caplan LR, Ferguson TB, Gardner TJ, Hiratzka LF et al. Comparing on-pump and off-pump coronary artery bypass grafting. Numerous studies but few conclusions. A scientific statement from the American heart association council on cardiovascular surgery and anaesthesia in collaboration with the interdisciplinary working group on quality of care and outcomes research. Circulation. 2005; 111: Racz MJ, Hannan EL, Isom OW, Subramanian VA, Jones RH, Gold JP, et al. A Comparison of Short and Long- Term Outcomes after Off-Pump and On-Pump Coronary Artery Bypass Graft Surgery with Sternotomy. J Am Coll Cardiol. 2004; 43: Muneretto C, Bisleri G, Negri A, Manfredi J, Metra M, Nodari S, et al. Off-Pump Coronary Artery Bypass Surgery Technique for Total Arterial Myocardial Revascularization: A Prospective Randomized Study. Ann Thorac Surg. 2003; 76: Straipsnis gautas 2006 m. birželio 19 d., aprobuotas 2006 m. liepos 1 d. Received June 19, 2006, accepted July 1,

60 HISTOLOGINIAI TINKLAINĖS POKYČIAI PO TAMPONADOS DENSIRONU-68: EKSPERIMENTAS SU TRIUŠIAIS HISTOPATHOLOGY OF RETINA AFTER TAMPONADE WITH DENSIRON-68: AN EXPERIMENTAL STUDY IN RABBITS D. AUKŠTIKALNIS, G. JUODKAITĖ, D. PETROŠKA* Vilniaus universiteto Ausų, nosies, gerklės ir akių ligų klinika, *Valstybinis patologijos centras Vilnius University Ear, nose, throat and eye clinic, *National centre of pathology Darius Aukštikalnis SANTRAUKA DARBO TIKSLAS. Įvertinti morfologinius triušių tinklainės pokyčius po ilgalaikės intraokulinės tamponados densironu-68. METODAI. 12 pigmentuotų triušių stiklakūnio ertmė po dujinės vitrektomijos užpildyta densironu-68, 7 triušiams balansuotu druskų tirpalu. Eksperimentui panaudota tik dešinioji akis, paliekant kairiąją kaip kontrolinę. Triušai atsitiktine tvarka suskirstyti į tris grupes. Pirmoji grupė (n=6) stebėta 1 mėnesį, antroji grupė (n=6) 3 mėnesius, trečioji grupė (n=7) 6 mėnesius. Eksperimento pabaigoje triušiai buvo numarinti ir abi akys enukleuotos histologiniam ištyrimui. REZULTATAI. Tiriant histologiškai, akių, kurios gavo densironą-68, tinklainių viršutiniuose segmentuose reikšmingų pokyčių nepastebėta nei vienoje grupėje. Tuo tarpu apatinių segmentų tinklainėse buvo pastebimas išorinio tinklinio sluoksnio suplonėjimas ar išnykimas antroje ir trečioje grupėse. Akyse, kurios gavo balansuotą druskų tirpalą, tokių pokyčių nepastebėta. IŠVADOS. Densironas-68, būdamas sunkesnis už vandenį, sukelia apatinių tinklainės segmentų morfologinius pokyčius jau po 3 mėn. SUMMARY KEY WORDS: heavy silicone oil, densiron, retinal detachment. OBJECTIVE. To evaluate the morphological retinal changes in rabbit eyes after prolonged intraocular tamponade with densiron-68. METHODS. In 12 pigmented rabbits, vitreous cavity after gas vitrectomy was filled with densiron-68 and in 7 with balanced salt solution. Only right eyes were used in experiment and left eyes served as controls. Three rabbit groups were arranged at random. First group (n=6) was observed for 1 month, second group (n=6) 3 months, third group (n=7) 6 months. Rabbits were sacrificed after the experiment and eyes were enucleated for histological EXAMINATION. RESULTS. Histopathologically, all retinas of eyes injected with densiron-68 had no significant changes in the superior region in all groups. However, thinning or disappearance of the outer plexiform retina layer was seen in the second and the third group. No evidence of those changes was observed in all eyes injected with balanced salt solution. CONCLUSION. Heavier than water densiron-68 induces morphological changes in the inferior retina already after 3 months. ĮVADAS Komplikuotų tinklainės atšokų gydymas tebėra aktuali problema šių dienų oftalmologijoje. Nesėkmingų tinklainės atšokų operacijų priežastis dažniausiai yra proliferacinė vitreoretinopatija, kylanti apatiniuose tinklainės kvadrantuose. Tokiais atvejais ilgalaikei tinklainės tamponadai naudojamas įprastas silikoninis aliejus yra gerai toleruojamas akies audinių, tačiau turi vieną trūkumą yra lengvesnis už vandenį ir todėl neužtikrina pakankamo tamponuojančio efekto apatiniuose kvadrantuose. Dėl tos priežasties nuo pat silikoninio aliejaus sukūrimo buvo ieškoma jo pakaitalo, kuris būtų sunkesnis už vandenį, netoksiškas akies audiniams, lengvai suleidžiamas ir pašalinamas iš akies 242 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

61 bei tiktų ilgalaikei tinklainės tamponadai. Nors ir buvo sukurta nemažai tokių pakaitalų (perfluorokarboniniai skysčiai, dalinai fluorinti alkenai, fluorosilikonas ir jo kopolimerai), tačiau dėl dažnų pašalinių reiškinių jie neprigijo kasdieninėje praktikoje [1-8]. Prieš kelerius metus sukurti du nauji sunkieji silikoniniai aliejai (Oxane HD, Bausch & Lomb ir Densiron-68, Fluoron GmbH, Neu-Ulm), kurių fizinės ir cheminės savybės (1 lentelė) nuteikia optimistiškai ir leidžia tikėtis jų plataus pritaikymo kasdieninėje praktikoje [9,10]. Kol kas yra publikuoti tik kelių nedidelių klinikinių tyrimų rezultatai, patvirtinantys šių naujų silikonų naudojimo praktikoje saugumą [11-15]. Tačiau iki šiol nėra paskelbta nei vieno histologinio tyrimo, nagrinėjančio jų poveikį žmonių ar gyvūnų tinklainei, duomenų. Mūsų eksperimento tikslas buvo išsiaiškinti galimą naujo silikoninio aliejaus densirono-68 poveikį triušių tinklainei, naudojant jį ilgalaikei tinklainės tamponadai. 1 LENTELĖ.OXANE HD IR DENSIRON-68 FIZINĖS SAVYBĖS Savybė Oxane HD Densiron 68 Specifinis tankis (g/cm 3 ) 1, Klampumas (mpas) Refrakcijos indeksas 1, Paviršiaus įtemptis > TYRIMO MEDŽIAGA IR METODAI Eksperimentui panaudota 19 pigmentuotų suaugusių triušių, kurių svoris svyravo nuo 2,4 iki 3,0 kg. Gyvūnų panaudojimui eksperimente buvo gautas Lietuvos laboratorinių gyvūnų panaudojimo etikos komisijos prie Valstybinės maisto ir veterinarijos tarnybos leidimas. Eksperimente naudotos tik dešiniosios triušių akys, o kairiosios paliktos kaip kontrolinės. Prieš suleidžiant tiriamąją medžiagą, buvo atliekama dujinė kompresinė vitrektomija. Nuskausminimui kartu taikyta bendrinė ir vietinė nejautra. Bendrinei nejautrai naudoti ketamino hidrochlorido 25mg/kg (Calypsol) ir ksilazino hidrochlorido 3,0mg/kg (Xylazine 2%) tirpalai, suleidžiant jų mišinį į raumenis. Vietinei nejautrai į junginės maišą tuo pat metu buvo lašinti 0,5% proksimetakaino lašai (Alcaine, Alcon). Vyzdžiai plėsti 0,8% tropikamido ir 5% fenilefrino lašais (Aurolab). Antrinės infekcijos profilaktikai į junginių maišą lašinti 0,3% tobramicino lašai (Tobrex, Alcon). Operacinis laukas uždengtas specialia sterilia cm akių operacijų plėvele (Alcon). medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) Paruošę operacinį lauką netiesioginiu oftalmoskopu per plokščią krumplyno dalį į stiklakūnio ertmę, suformuodami vientisą burbulą, suleisdavome 0,4 ml perfluoropropano (C3F8) dujų (Alcon). Tam naudojome 27G injekcinę adatą, injekcijos vieta 1,5-2,0 mm nuo limbo, apatiniame nazaliniame kvadrante. Suleidę dujas, injekcijos vietą 2 min. užspausdavome vatos krapštuku. Procedūros pabaigoje į junginės maišą įtepdavome tobramicino su deksametazonu tepalo (Ung. Tobradex, Alcon). Po dujinės vitrektomijos 3 paras triušiai buvo apžiūrimi kasdien (biomikroskopija, tonometrija, netiesioginė oftalmoskopija) ir įtepama tobradekso tepalo. Ketvirtą parą po dujų suleidimo viršutiniame nazaliniame akies obuolio kvadrante, atseparavę junginę, ietiniu vienkartiniu peiliuku (V-Lance Knife, 1,4 mm, Alcon) atlikdavome sklerotomiją (1,5-2,0 mm nuo limbo). Pro sklerotomijos angą, kontroliuojant netiesioginiam oftalmoskopui, įvesdavome 20 diametro infuzinę kaniulę ( mm, Alcon). Pro ją į stiklakūnio ertmę suleisdavome 1,0-1,2 ml densirono (Densiron-68, Fluoron GmbH, Neu-Ulm) 12 triušių, ar balansuoto druskų tirpalo (BSS Plus, Alcon) 7 triušiams. Tuo pat metu dujoms pašalinti iš akies į stiklakūnio ertmę įvesdavome 27G diametro injekcinę adatą (viršutiniame lateraliniame kvadrante, 1,5-2,0 mm nuo limbo). Sklerotomijos angas užsiūdavome 7/0 vikrilo siūlu. Procedūros pabaigoje po jungine suleisdavome 1mg deksametazono ir 50 mg cefuroksimo tirpalo. Triušių apžiūra (biomikroskopija, tonometrija, oftalmoskopija) vykdyta taip: kasdien (pirmas 2 savaites), kas antrą dieną (kitas 2 savaites) ir du kartus per savaitę (likusį laiką iki eksperimento pabaigos). Pirmą mėnesį po kiekvienos apžiūros į junginės maišą buvo tepamas tobradekso tepalas. Visi triušiai atsitiktiniu būdu suskirstyti į tris grupes: pirma grupė (n=6) stebėta 1 mėnesį, antra grupė (n=6) 3 mėnesius ir trečia grupė (n=7) 6 mėnesius. Kiekvienoje grupėje buvo densirono pogrupis (visose grupėse n=4) ir BSS pogrupis (I ir II grupėje n=2, III grupėje n=3). Densirono pogrupyje dešiniųjų akių stiklakūnio ertmė užpildyta densironu, o BSS pogrupyje balansuotu druskos tirpalu. Kairiosios akys panaudotos kaip kontrolinės. Eksperimento pabaigoje triušiai numarinti suleidžiant natrio tiopentalio tirpalo (100mg/kg) į ausies veną ir abi akys enukleuotos. Iš karto po to visoms akims į stiklakūnio ertmę suleisdavome 0,4 ml 10% formalino tirpalo ir akies obuolius fiksuodavome minėtame tirpale 3 dienas kambario temperatūroje (20-25 C). 243

62 Po 3 dienų fiksacijos akies obuoliai buvo perpjauti sagitalinėje plokštumoje ties 12 val. (per optinį nervą), audiniai dehidratuoti bei impregnuojami parafinu automatiniame audinių procesoriuje. Kiekvienam triušiui atlikti 4 parafine fiksuoti akies obuolių pjūvių blokai: a) 2 blokai eksperimentinės triušio akies. Šie blokai suformuoti atpjovus 2 akies obuolio pjūvius sagitalinėje plokštumoje per rageną ir optinį nervą bei padalinus šiuos pjūvius pusiau, gaunant ragenos ir akies dugno pusmėnulius ; b) 2 blokai kitos kontrolinės akies. Šie blokai suformuoti analogiškai aukščiau aprašytai metodikai, tik atpjaunant 1 pjūvį sagitalinėje plokštumoje ir padalinant jį pusiau. Iš įprastine metodika parafine fiksuotų blokų atpjauta po vieną 5 mikrometrų storio mikropjūvį, kurie dažyti įprastiniu hematoksilino-eozino metodu ir tirti šviesiniu mikroskopu. Kiekviename preparate, paruoštame tokiu būdu, buvo atlikti tinklainės morfometriniai matavimai. Matavimai daryti skaitmeninėse fotonuotraukose (400x padidinimas), gautose šviesiniu mikroskopu Olympus BX51 ir fotokamera Nikon Digital Sight DS-MS, sujungta su mikrokompiuteriu Nikon Digital Sight DS-L1. Prieš kiekvieną matavimą atliktas prietaiso kalibravimas pagal skalę. Kiekvienu atveju matavimai atlikti viršutiniame ir apatiniame tinklainės segmentuose (ties 12 ir 6 val.). Matuotas bendras tinklainės storis tarp vidinės ribojančios membranos ir išorinio branduolinio sluoksnio bei trijų vidurinių tinklainės sluoksnių (išorinio branduolinio-išorinio tinklinio-vidinio branduolinio) storis. Matavimai atlikti trijose atsitiktinai parinktose minėtų segmentų vietose ir išvestas gautų dydžių vidurkis. Statistinė matavimo duomenų analizė atlikta naudojant programų paketą MS Excel for Windows. Tolydūs kintamieji apskaičiuoti vidurkiu ir standartiniu nuokrypiu. Visur naudotas dvipusis, skirtingas dispersijas turinčių dviejų populiacijų t-testas. Skirtumai laikyti statistiškai reikšmingais, jeigu paklaidos tikimybės reikšmė p 0,05. 1 pav. Histologiniai tinklainės pokyčiai II-os grupės densirono pogrupyje Po 3 mėn. šviesinės mikroskopijos nuotraukose matyti normali viršutinių segmentų tinklainės struktūra tiek eksperimentinėje (A), tiek kontrolinėje akyje (B). Apatiniuose segmentuose matyti ryški tinklainės išorinio tinklinio sluoksnio (rodyklė) atrofija eksperimentinėje akyje (C). Kontrolinėje akyje apatiniuose segmentuose tinklainės struktūra išliko normali (D) (padidinimas 400 ). (FR fotoreceptorių sluoksnis, IB išorinis branduolinis sluoksnis, IT išorinis tinklinis sluoksnis, VB vidinis branduolinis sluoksnis). 244 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

63 REZULTATAI Iš tyrimų su dirbtiniu akies modeliu aiškiai matyti, kad, esant vertikaliai galvos padėčiai, visų sunkesnių už vandenį intraokulinių medžiagų didžiausia spaudžiamoji jėga tenka apatiniams tinklainės segmentams, kiek mažesnė šoniniams ir mažiausia viršutiniams segmentams (kur visada lieka laisvo skysčio tarpas) [16]. Todėl mūsų eksperimento tikslas buvo įvertinti ir palyginti tinklainės pokyčius apatiniame (ties 6 val.) ir viršutiniame (ties 12 val.) segmentuose. Visuose šviesinės mikroskopijos preparatuose, nepriklausomai nuo segmento, buvo stebėta vidinių tinklainės sluoksnių vakuolizacija ir edema. Kadangi šie pokyčiai buvo stebimi ir eksperimentinėse, ir kontrolinėse akyse (tiek densironą, tiek BSS gavusiose akyse), tai šie pokyčiai traktuoti kaip artefaktai, gauti preparatų ruošimo procese ir nesusiję su densirono poveikiu. Analogiški vidinių tinklainės sluoksnių pakitimai aprašyti ir daugelio kitų autorių, naudojant ne tik imersinę, bet ir transkardialinę ar transkarotinę perfuzinę tinklainės fiksaciją [17-19]. Visose grupėse viršutiniuose segmentuose tinklainės išlaikė normalią struktūrą ir jokių reikšmingų morfologinių pakitimų nepastebėta. Tuo tarpu akyse, kurios gavo densironą, apatinių segmentų tinklainėse pastebėtas išorinio tinklinio sluoksnio suplonėjimas ar net išnykimas (1 pav.). Nors šie pakitimai buvo ryškiausi II ir III grupėse (po 3 ir 6 mėnesių), tačiau juos jau galima pamatyti ir po 1 mėn. Akių, kurios gavo balansuotą druskų tirpalą, išliko normali tinklainių struktūra, kuri nesiskyrė nuo kontrolinių (2 pav.). Nei vienoje grupėje nerasta didelių tinklainės struktūros pokyčių (sluoksnių dezorganizacija, fotoreceptorių branduolių migracija, mononuklerarinių ląstelių infiltracija ir t.t.), kas pastebėta eksperimentuose su gyvūnais po trumpo laiko, naudojant sunkiuosius perfluorokarboninius skysčius [18-21]. Morfometriniai matavimai patvirtino vizualiai matomus pakitimus (2 lentelė). Reikšmingas apatinės tinklainės suplonėjimas (p<0.05) I-os grupės densirono pogrupyje gautas tik 2 triušiams (50%) iš 4. Tuo tarpu II-os ir III-os grupės densirono pogrupyje visiems triu- 2 pav. Histologiniai tinklainės pokyčiai II grupės BSS pogrupyje Praėjus 3 mėn. šviesinės mikroskopijos nuotraukose matyti normali tinklainės struktūra tiek eksperimentinėje akyje (A viršutinis segmentas, B apatinis segmentas), tiek kontrolinėje akyje (C viršutinis segmentas, D apatinis segmentas) (padidinimas 400 ) (FR fotoreceptorių sluoksnis). medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 245

64 Nr. 3 V1 68,95±0,85 75,05±1,08 0,0019 V2 37,58±1,73 39,43±0,69 0,1958 A1 83,59±1,51 87,27±2,02 0,070 A2 42,56±1,31 44,69±1,93 0,1993 Nr. 2 A ± ± ,1359 A1 85,19±2,73 82,41±1,08 0,2127 A1 81,55±1,17 77,11±2,57 0,078 A ± ± ,9653 A2 40,60±0,82 39,45±0,61 0,1301 A2 41,49±0,51 38,26±1,68 0,0693 BSS grupė Nr. 1 V ± ± ,0515 V1 91,33±1,12 91,41±2,09 0,9605 V1 77,99±2,19 80,43±1,42 0,1913 V ± ± ,0416 V2 51,64±0,84 51,79±2,02 0,9157 V2 45,42±0,22 52,45±1,35 0,0105 Nr. 1 Nr. 1 A ± ± ,0263 A1 86,19±1,88 90,22±0,63 0,0534 A1 89,99±2,88 92,81±2,54 0,2732 A ± ± ,5453 A2 47,21±1,36 48,14±2,12 0,5610 A2 50,70±1,31 47,95±1,17 0,0539 V ± ± ,9134 V1 68,95±1,78 74,73±2,12 0,0236 V1 90,75±1,20 85,95±0,67 0,0079 V ± ± ,9689 V2 39,24±1,37 40,57±1,17 0,2734 V2 50,97±0,99 48,00±1,12 0,0269 Nr. 2 Nr. 2 Nr. 4 A ± ±0.79 0,0004 A1 81,70±1,18 88,25±0,88 0,0021 A1 74,98±1,57 71,91±1,67 0,0817 A ± ± ,0011 A2 37,55±0,99 50,93±1,65 0,0008 A2 32,38±1,12 35,41±0,86 0,0228 V ± ±1.58 0,7797 V1 77,89±1,28 86,23±0,91 0,0013 V1 67,33±1,11 69,79±0,93 0,0441 V ± ±0.39 0,5664 V2 46,24±1,77 49,54±1,26 0,0648 V2 38,64±1,22 38,32±1,41 0,7769 Nr. 4 Nr. 4 Densirono grupė Nr. 3 A ± ±2.13 0,0147 A1 75,10±1,14 85,42±0,95 0,0003 A1 79,66±1,64 83,26±1,31 0,0437 A ± ±1.56 0,0571 A2 37,73±1,25 41,93±0,63 0,0144 A2 35,48±1,46 42,82±0,99 0,0032 V ± ±0.23 0,0176 V1 76,57±1,32 74,20±4,24 0,4404 V1 71,87±1,41 75,76±0,87 0,0219 V ± ±1.61 0,6174 V2 40,01±0,64 40,01±1,25 0,9970 V2 39,41±2,31 42,69±1, Nr. 3 Nr. 3 Nr. 2 A ± ±0.72 0,0741 A1 71,87±1,39 77,66±2,32 0,0293 A1 87,04±1,25 88,70±2,08 0,3144 A ± ±1.24 0,9802 A2 35,93±0,97 38,94±0,54 0,0165 A2 36,66±1,13 43,83±0,45 0,0035 V ± ±2.19 0,0149 V1 78,60±1,66 78,26±0,68 0,7667 V1 69,37±1,76 77,36±2,19 0,0089 V2 49.7± ±1.04 0,0002 V2 44,65±1,59 41,77±1,13 0,0699 V2 37,09±1,12 44,18±1,62 0,0050 Nr. 2 Nr. 2 Nr. 1 A ± ±2.35 0,0001 A1 82,51±1,77 104,35±3,13 0,0015 A1 80,33±1,88 82,87±3,12 0,3063 A ± ±2.56 0,0010 A2 39,97±1,09 51,86±1,46 0,0005 A2 37,85±1,26 43,90±2,45 0,0322 OD OS OD OS OD OS V ± ±2.75 0,0006 V1 86,34±3,06 99,89±2,18 0,0047 V1 83,14±2,68 84,44±3,38 0,6298 V ± ± ,0012 V2 49,01±0,93 55,22±0,69 0,0011 V2 41,34±0,46 51,94±2,57 0,0166 Nr. 1 Nr. 1 Tinklainės storis μm (vidurkis ± SN) Student o t-testas (p reikšmė) Tinklainės storis μm (vidurkis ± SN) Student o t-testas (p reikšmė) Tinklainės storis μm (vidurkis ± SN) Student o t-testas (p reikšmė) I gr. II gr. III gr. BRANDUOLINIO SLUOKSNIŲ STORIS; A1 APATINĖS TINKLAINĖS IŠORINIO BRANDUOLINIO-NERVINIŲ SKAIDULŲ SLUOKSNIŲ STORIS; A2 APATINĖS TINKLAINĖS IŠORINIO BRANDUOLINIO-VIDINIO BRANDUOLINIO SLUOKSNIŲ STORIS. 2 LENTELĖ. MORFOMETRINIAI REZULTATAI: V1 VIRŠUTINĖS TINKLAINĖS IŠORINIO BRANDUOLINIO-NERVINIŲ SKAIDULŲ SLUOKSNIŲ STORIS; V2 VIRŠUTINĖS TINKLAINĖS IŠORINIO BRANDUOLINIO-VIDINIO 246 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

65 šiams apatinės tinklainės (išorinio branduolinio-vidinio branduolinio sluoksnių) storis buvo mažesnis eksperimentinėje akyje, palyginti su kontroline (p<0,05). Nei vienoje grupėje BSS pogrupyje reikšmingo tinklainių storio skirtumo negauta. REZULTATŲ APTARIMAS Visos intraokulinei tamponadai naudojamos medžiagos anksčiau ar vėliau sukelia didesnius ar mažesnius struktūrinius tinklainės pokyčius. Kol kas nėra tikslaus atsakymo, kodėl taip atsitinka: ar dėl toksinio, ar dėl mechaninio poveikio, ar dėl sutrikusios K + jonų apykaitos tinklainėje [22-24]. Mūsų eksperimento rezultatai parodė, kad densironas-68 taip pat sukelia morfologinius tinklainės pokyčius (išorinio tinklinio sluoksnio atrofiją). Pirmieji pokyčiai jau matomi po 1 mėn. ir ypač ryškūs po 6 mėn. Toksinio pažeidimo teorija šiuo atveju turbūt yra mažiausiai tikėtina. Ir tai yra dėl dviejų priežasčių. Pirma, toksinio pažeidimo patogenezėje esminį vaidmenį vaidina mažo molekulinio svorio priemaišos, esančios tamponuojančioje medžiagoje. Tokių kenksmingų priemaišų kiekis densirono gamybos procese sumažintas iki minimumo. Antra, esant toksiniam pažeidimui, pokyčiai būtų stebimi visuose tinklainės segmentuose. Mes radome pokyčius tik apatiniuose segmentuose, kur geriausias densirono kontaktas su tinklaine ir kur jo spaudžiamoji jėga didžiausia. Todėl labiau tikėtinos kitos dvi patogenezės hipotezės. Kita vertus, savo eksperimente stebėjome tik išorinio tinklinio sluoksnio atrofiją, bet nenustatėme didelių tinklainės struktūros pažeidimų (kas būdinga perfluorokarboniniams skysčiams). Analogiški išorinio tinklinio sluoksnio pokyčiai yra gauti eksperimentuose su gyvūnais, naudojant ir įprastą silikoninį aliejų (polydimethylsiloxane) [19, 25]. Tik tuomet pokyčiai stebėti viršutiniuose segmentuose, kur didžiausia silikoninio aliejaus spaudžiamoji jėga. Nepaisant to, ilgalaikė praktika su žmonėmis parodė, kad silikoninis aliejus gali būti saugiai naudojamas ilgalaikei tamponadai, nesukeldamas ryškių funkcinių tinklainės pokyčių. Tai paaiškinti būtų galima gyvūnų ir žmonių akies anatominiais skirtumais. Eksperimentams dažniausiai naudojamų triušių tinklainė yra beveik 2 kartus plonesnė ir daug blogiau vaskuliarizuota nei primatų (taip pat ir žmonių).todėl triušių tinklainė yra labai jautri mechaniniam poveikiui. Tikėtina, kad žmonių tinklainės morfologiniai pokyčiai analogišku atveju pasireikštų daug vėliau ir būtų mažiau išreikšti. Todėl mūsų eksperimento rezultatai nenuteikia pesimistiškai ir leidžia manyti, kad densironas-68 galėtų būti naudojamas ilgalaikei intraokulinei tamponadai kaip alternatyva įprastam silikoniniam aliejui. IŠVADOS Densironas-68, būdamas net ir nedaug sunkesnis už vandenį, mechaniškai spaudžia triušių tinklainę ir sukelia morfologinius jos pokyčius jau po 3 mėnesių. Todėl optimalus tinklainės tamponados densironu laikas turėtų būti iki 3 mėnesių. Ateityje reikalingi platesni tyrimai, įvertinant ne tik morfologinius, bet ir funkcinius tinklainės pokyčius, naudojant naujus sunkiuosius silikoninius aliejus. medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 247

66 LITERATŪRA: 1. Kobuch K, Menz IH, Hoerauf H, Dresp JH, Gabel VP. New substances for intraocular tamponades: perfluorocarbon liquids, hydrofluorocarbon liquids and hydrofluorocarbon-oligomers in vitreoretinal surgery. Graefe s Arch Clin Exp Ophthalmol. 2001; 239: Roider J, Hoerauf H, Kobuch K, Gabel VP. Clinical findings on the use of long-term heavy tamponades (semifluorinated alkanes and their oligomers) in complicated retinal detachment surgery. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2002; 240: Hoerauf H, Kobuch K, Dresp J, Menz DH. Combined use of partially fluorinated alkanes, perfluorocarbon liquids and silicone oil: an experimental study. Graefe s Arch Clin Exp Ophthalmol. 2001; 239: Peyman GA, Schulman JA, Sullivan B. Perfluorocarbon liquids in ophthalmology. Surv Ophthalmol. 1995; 9: Hiscott P, Magee RM, Colthurst M, Lois N, Wong D. Clinicopathological correlation of epiretinal membranes and posterior lens opacification following perfluorohexyloctane tamponade. Br J Ophthalmol. 2001; 85: Schatz B, El-Shabrawi Y, Haas A, Langmann G. Adverse side effects with perfluorohexyloctane as a longterm tamponade agent in complicated vitreoretinal surgery. Retina. 2004; 24: Versura P, Cellini M, Torreggiani A, et al. The biocompatibility of silicone, fluorosilicone and perfluorocarbon liquids as vitreous tamponades. an ultrastructural and immunohistochemical study. Ophthalmologica. 2001; 215(4): Yamamoto S, Takeuchi S. Silicone oil and fluorosilicone. Semin Ophthalmol. 2000; 15 (1): Kim Y.K, Gunther B, Meinert H. A new, heavierthan-water silicone oil: a solution of perfluorohexyloctane in polydimethylsiloxane. Eur J Ophthalmol. 2005; 15(5): Wetterqvist C, Wong D, Williams R, Stappler T, Herbert E, Freeburn S. Tamponade efficiency of perfluorohexyloctane and silicone oil solutions in a model eye chamber. Br J Ophthalmol. 2004; 88: Sandner D, Engelmann K. First experience with high-density silicone oil (Densiron) as an intraocular tamponade in complex retinal detachment. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2005; 5: Theelen T, Tilanus M, Klevering BJ. Intraocular inflammation following endotamponade with high-density silicone oil. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2004; 242: Wong D, Van Meurs JC, Stappler T, et al. A pilot study on the use of a perfluorohexyloctane/silicone oil solution as a heavier than water internal tamponade agent. Br J Ophthalmol. 2005; 89(6): Rizzo S, Genovesi-Ebert F, Belting C, Vento A, Cresti F. A pilot study on the use of silicone oil-rmn3 as heavierthan-water endotamponade agent. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2005; 243(11): Wong D, Stappler T, Williams R. A sinking filling. The use of a model eye chamber to study the behaviour of tamponade agents. Ophthalmo-Chirurgie. 2004; 16: Chang S, Zimmerman N.J, Iwamoto T, Ortiz. Experimental vitreous replacement with perfluorotributylamine. Am. J. Ophthalmol. 1987; 103: Eckardt C, Nicolai U, Winter M, Knof E. Experimental intraocular tolerance to liquid perfluorooctane and perfluoropoloyeter. Retina. 1991; 11: Matoaki D, Refojo M. F. Histopathology of rabbit eyes with intravitreous silicone-fluorosilicone copolymer oil. Exp Eye Res. 1994; 59: Stolba U, Krepler K, Pflug R, Velikay M, Wedrich A, Binder S. Experimental vitreous and aqueous replacement with perfluorophenanthrene. Clinical, histologic, and electrophysiologic results. Retina. 1997; 17: Orzalesi N, Migliavacca L, Bottoni F, Miglior S. Experimental short-term tolerance to perfluorodecalin in the rabbit eye: a histopathological study. Current Eye Res. 1998; 17(8): Velikay M, Wedrich A, Stolba U, Datlinger P, Li Y, Binder S. Experimental long-term vitreous replacement with purified and nonpurified perfluorodecalin. Am J Ophthalmol. 1993; 116: Stolba U, Krepler K, Velikay-Parel M, Binder S. The effect of specific gravity of perfluorocarbon liquid on the retina after experimental vitreous substitution. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2004; 242: Wong D, Williams R, Stappler T, Groenewald C. What a pressure is exerted on the retina by heavy tamponade agents? Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2005; 243: Pastor JC, Lopez MI, Saornil MA, Refojo MF. Intravitreal silicone and fluorosilicone oils: pathologic findings in rabbits. Acta Ophthalmol. 1992; 70: Straipsnis gautas 2006 m. birželio 2 d., aprobuotas 2006 m. rugsėjo 7 d. Received June 02, 2006, accepted September 07, medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

67 LIETUVOS AUKŠTŲJŲ MOKYKLŲ STUDENTŲ GYVENSENA, MAISTO PAPILDŲ VARTOJIMAS IR POŽIŪRIS Į MAISTO PAPILDUS LIFESTYLE, FOOD SUPPLEMENTS USAGE AND OPINION ABOUT FOOD SUPPLEMENTS OF LITHUANIA UNIVERSITIES STUDENTS R. STUKAS 1, R. BARTKEVIČIŪTĖ 2, A. BARZDA 2, G. ŠURKIENĖ 1, E. KARPENKO 1 Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas, Visuomenės sveikatos institutas 1 ; Respublikinis mitybos centras 2 Institute of Pulbic Health, Faculty of Medicine 1, Vilnius University, National Nutrition Centre 2 Rimantas Stukas rimantas.stukas@mf.vu.lt SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: maisto papildai, maisto papildų vartojimas, studentai, mityba, gyvensena. TYRIMO TIKSLAS. Ištirti maisto papildų vartojimą ir požiūrį į maisto papildus tarp Lietuvos Respublikos aukštųjų mokyklų studentų pagrindinių demografinių, socialinių ir gyvensenos veiksnių kontekste. TYRIMO OBJEKTAS IR METODAI. Tikimybinės (atsitiktinės) daugiapakopės imties sudarymo būdu atrinkti Lietuvos aukštųjų mokyklų bakalauro dieninių studijų 1-4 kurso studentai. Tyrimui naudotas anoniminės anketinės apklausos metodas. Išdalintos 1087 anketos, gauta 1037 anketos (grįžtamumas 95,4%), iš kurių 1007 (97,1%) atrinktos kaip tinkamos analizei; duomenų analizė atlikta naudojant SPSS 13.0 bei EPIINO 6.0 statistines programas. Skirtumas tarp grupių vertintas taikant tradicinius statistikos metodus: Student t, 2 testus. Skirtumas laikytas statistiškai patikimu, kai p<0,05. REZULTATAI. Maisto papildus vartoja 73,7% apklaustų studentų iš jų 78,3% moterų ir 68,8% vyrų; moterys vartoja statistiškai patikimai dažniau (p=0,001). Tarp papildų vartojimo ir darbinio užimtumo, pajamų lygio, gyvenamosios vietos, abiejų tėvų išsilavinimo statistiškai patikimo ryšio nenustatyta. Dažniausiai (40,4%) maisto papildus studentai vartojo 3-4 mėnesius per metus, dažniausiai norėdami sustiprinti organizmą (29,5%) ir maistinių medžiagų trūkumui maiste kompensuoti (20,1%). Visavertė mityba (31,6%), laiko trūkumas (25,6%) ir papildų kaina (24,3%) yra dažniausios maisto papildų nevartojimo priežastys; 10,5% studentų trūksta žinių apie maisto papildus. 56,9% studentų renkasi kompleksinius vitaminų ir mineralų papildus; 89,5% studentų papildus įsigyja vaistinėse; 95,8% studentų su informacija instrukcijoje susipažįsta; 76% studentų nuomone, maisto papildai efektyvūs; 69,4% mano, kad papildų vartojimas yra pastanga sveikiau gyventi; 16,9% studentų maisto papildai per brangūs; 50,3% studentų nuomone, maisto papildų vartojimas yra būtinas organizmui. Papildus vartojančių studentų gyvensena statistiškai patikimai sveikesnė, negu jų nevartojančių. Tarp subjektyvios savo sveikatos ir mitybos būklės vertinimo ir papildų vartojimo statistiškai patikimo ryšio nenustatyta. IŠVADA. Didžioji dalis studentų vartoja maisto papildus, nes mano, jog papildų vartojimas yra pastanga sveikiau gyventi. SUMMARY KEY WORDS: food supplements, food supplements usage, students, nutrition, lifestyle. OBJECTIVE. To investigate food supplement (FS) usage and opinion about FS among Lithuania university students in the context of general demographic, social and lifestyle characteristics. MATERIAL ABD METODS. The sample of target population were randomly selected (multi-stage sampleing) 1 st -4 th bachelor study year students from Lithuania universities (VU, VGTU, VPU) questionnaires were distributed, 1037 questionnaires were returned, response rate being 95.4%. Data obtained from were analysed using SPSS 13.0 and EPIINFO 6.0 software. Conventional methods of statistics were used to assess differences between sample groups. RESULTS. 73.7% students used FS; women more frequently (p=0.001). Differences in attitude towards FS usage and employment status, income, permanent place of residence, father and mother education level were not significant. Almost half of responders (40.4%) were taking FS 3-4 months over a year; the most frequent rationales for taking FS were: consolidation of organism/immune system (29.5%) and to make up for that is not in food (20.1%); the most frequent motivation of non-usage was my nutrition is healthy and I don t need FS (31.6%), lack of time (25.6%), lack of knowledge (10.5%); the most frequent criteria for choosing FS were: quality of FS (50.1%), individual organism needs (20.6%) and optimal cost of FS (16.5%). The majority (76%) of students considered that FS are effective to improve heath, 69.4% of students had an opinion that FS usage is an effort to care about one s health, for 16.9 % of all students FS were too expensive; about a half (50.3%) of students thought that FS use is necessary for their organism. Differences in attitude towards FS usage and evaluation of own health and nutrition status were not significant. CONCLUSION. The majority of students used FS considering that their use is an effort to care about one s health. medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 249

68 ĮVADAS Pastaruoju metu visame pasaulyje vis daugiau dėmesio skiriama gyventojų mitybai. Nors mitybos vaidmuo sveikatai neabejotinas ir visuomenės puikiai žinomas, pasaulyje atliktų tyrimų duomenys rodo, jog visuomenė maitinasi nesveikai: nesilaikoma mitybos režimo, aprūpinimas būtinomis maistinėmis medžiagomis yra neadekvatus ir dažnai nepakankamas [1-4]. Lietuva čia, deja, ne išimtis [5-7]. Kaip rodo atlikti tyrimai, studentų mityba taip pat nesveika [8-11]. Dėl nesveikos mitybos kilę sveikatos sutrikimai lemia daug socialinių ir ekonominių problemų [3, 4]. Studijų metai daug valios ir emocinių pastangų reikalaujantis gyvenimo tarpsnis, kai organizmo fiziologiniai poreikiai yra dideli, o dėl intensyvių ir ilgai trunkančių studijų, spartaus gyvenimo ritmo, nuolatinės laiko stokos studentai dažnai nespėja laiku pavalgyti, sutrinka mitybos režimas, mityba nevisavertė, atsiranda organizmui gyvybiškai svarbių maistinių medžiagų stygius. Siekiant pagerinti mitybos būklę neabejotinas prioritetas turi būti skiriamas mitybos optimizavimui, stengiantis kuo sveikiau maitintis, laikytis mitybos režimo bei vartoti kokybišką, įvairų ir visavertį maistą. Papildomas maistinių medžiagų šaltinis gali būti maisto papildai vaisto formą turintys maisto produktai, kuriuose maistinės ar biologiškai aktyvios medžiagos yra koncentruotos ir dozuotos. Tikslingai pasirenkant bei teisingai vartojant maisto papildus galima ne tik kompensuoti atsiradusį maistinių medžiagų trūkumą ir pagerinti mitybos būklę, bet ir teigiamai paveikti organizmo fiziologines funkcijas. Maisto papildų vartojimas visame pasaulyje labai paplitęs, ypač jis išaugo per pastarąjį 15 metų laikotarpį [12-14]. Plečiasi maisto papildų asortimentas, didėja pardavimų apimtis [15, 16]. Todėl svarbu ištirti, kokios priežastys lemia tokį maisto papildų vartojimo populiarumą, ar maisto papildai yra vartojami racionaliai, tikslingai ir saugiai. Didėjantis domėjimasis maisto papildais liudija norą gerinti savo mitybą ir rūpintis sveikata. Todėl svarbu išsiaiškinti, ar žmonės, kurie vartoja maisto papildus, yra iš tikrųjų labiau savimi besirūpinantys asmenys. Svarbu nustatyti, ar stebima asociacija tarp maisto papildų vartojimo ir kitų sveikos gyvensenos veiksnių ir kaip jie yra tarpusavyje susiję. Moksliškai įrodyta maisto papildų nauda žmonių sveikatai [17-24]. Daug maisto papildų vartojimo tyrimų tarp paauglių ir jaunimo atlikta Jungtinėse Amerikos Valstijose [25-28], nors tarp studentų jų atlikta kiek mažiau [29-31]. Europos šalyse detalių maisto papildų vartojimo tyrimų atlikta nedaug, o Lietuvoje vos keletas, nustatytos tik bendrosios maisto papildų vartojimo tendencijos [5, 32]. Tyrimų, apimančių skirtingas aukštąsias Lietuvos mokyklas bei išsamiai nagrinėjančių su maisto papildų vartojimu susijusius aspektus, Lietuvoje iki šiol nebuvo atlikta. Nesidomėta studentų požiūriu į maisto papildus, jų vartojimo efektyvumą, prieinamumą, būtinumą organizmui. Nebuvo tiriama, su kokiais socialiniais, demografiniais ir sveikos gyvensenos veiksniais susijęs maisto papildų vartojimas, nebandyta nustatyti, ar juos pasirenkant ir vartojant buvo elgiamasi apdairiai. Remiantis iki šiol Lietuvoje bei užsienyje atliktų tyrimų rezultatų analize, buvo iškelta hipotezė, jog maisto papildų vartojimas susijęs su tam tikrais demografiniais, socialiniais ir sveikos gyvensenos veiksniais bei sveikatos ir mitybos būklės rodikliais [32-34]. Šiuo tyrimu bandoma patikrinti iškeltą hipotezę. Tyrimo rezultatai leis užpildyti informacijos apie maisto papildų vartojimą Lietuvoje spragą, esant reikalui, leis argumentuotai koreguoti Valstybinės maisto ir mitybos strategijos įgyvendinimo priemonių planą. TYRIMO TIKSLAS Ištirti maisto papildų vartojimą bei požiūrį į maisto papildus tarp Lietuvos aukštųjų mokyklų studentų pagrindinių demografinių, socialinių ir gyvensenos veiksnių kontekste. TYRIMO UŽDAVINIAI: 1. Ištirti ir įvertinti maisto papildų vartojimo paplitimą tarp Lietuvos Respublikos aukštųjų mokyklų studentų; Ištirti ir įvertinti Lietuvos aukštųjų mokyklų studentų požiūrį į maisto papildus ir jų vartojimą; 2. Ištirti, ar prieš pasirinkdami maisto papildus studentai naudojasi specialistų konsultacija, kokiais kriterijais vadovaujasi pasirinkdami maisto papildus, ar susipažįsta su vartojimo instrukcijoje pateikiama informacija; 3. Nustatyti pagrindinius informacijos apie maisto papildus šaltinius ir žinių apie maisto papildus poreikį tarp Lietuvos aukštųjų mokyklų studentų; 4. Ištirti, ar maisto papildus vartojančių studentų gyvensenos ypatumai bei sveikatos ir mitybos rodikliai skiriasi nuo maisto papildų nevartojančių studentų. TYRIMO METODIKA Tyrimui naudotas anoniminės anketinės apklausos metodas. Anketinė apklausa atlikta 2005 metų spalio-gruodžio mėnesiais. Pasirinktas paplitimo (skerspjūvio) tyrimo tipas, nes jis optimaliai tinka iškeltam tyrimo tikslui pasiekti ir yra atliekamas per sąlyginai 250 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

69 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) trumpą laikotarpį. Iškeltiems uždaviniams pasiekti būtini duomenys buvo renkami anoniminės anketinės apklausos metodu, nes moksliškai ištirta ir nustatyta, kad tiriant respondentų mitybos įpročius ir maisto papildų vartojimą šiuo metodu, gaunami aukšto lygio patikimumo rezultatai [35]. Tyrimo imtis 1007 Lietuvos aukštųjų mokyklų (Vilniaus universiteto (VU), Vilniaus Gedimino technikos universiteto (VGTU), Vilniaus pedagoginio universiteto (VPU)) dieninių bakalauro studijų 1-4 kurso studentai, parinkti tikimybiniu daugiapakopės imties sudarymo metodu. Tyrimo imties reprezentatyvumas buvo užtikrintas kokybiškai ir kiekybiškai, kad būtų imtasi teisingai atspindėtų tiriamo požymio galimų reikšmių populiacijoje proporcijų ir ištyrus būtų gauti rezultatai, kurie leistų padaryti pagrįstas išvadas apie visą populiaciją. Imties kokybinis reprezentatyvumas tyrimui parinkti aukštųjų mokyklų studentai, nes jie sudaro (reprezentuoja) 93,08 % visų Lietuvos studentų. Tyrimui parinkti VU, VGTU ir VPU studentai, nes šios aukštosios mokyklos pagal jose studijuojančių studentų skaičių priklauso 5 didžiausioms Lietuvos Respublikos aukštosioms mokykloms ir yra šalies sostinėje, į kurią studijuoti suvažiuoja jauni žmonės iš visos Lietuvos (reprezentuoja visos Lietuvos studentus). Imties sudarymo metodas ir imties dydžio nustatymas tyrimo dalyviai parinkti pagal tikimybinį daugiapakopės imties sudarymo metodą, kurio principas yra atsitiktinai atrinkti atskirose pakopose skirtingus imties vienetus: mokykla fakultetas studijų programa kursas grupė. Toks imties sudarymo metodas yra parinktas, atsižvelgiant į šio tyrimo imtį sudarančio kontingento struktūrinį pobūdį bei remiantis kitų panašių pagal iškeltą tikslą mokslinių darbų metodologija [30, 31, 36]. Naudojant atsitiktinių skaičių lentelę (MS Excel), atsitiktinai atrenkama po 3 fakultetus iš kiekvienos aukštosios mokyklos, iš kiekvieno fakulteto atsitiktinai atrenkamos 4 studijų programos, kiekvienai iš jų atsitiktinai priskiriamas skaičius nuo 1 iki 4, kuris atitinka tos programos mokymo kursą, kurio atsitiktinai atrenkama po vieną grupę, joje tiriami visi studentai. Taigi galutinį atrankos vienetą sudarė visi randomizuotai atrinktos grupės studentai. Būtinas imties dydis = 856 studentai. Įvertinus galimą anketos grįžtamumo lygį, apskaičiuota imtis buvo padidinta 27%, taigi galutinis imties dydis sudarė studentų. Tyrimo duomenų rinkimui sukurta 37 klausimų anketa, kuri buvo aprobuota pilotinio tyrimo metu ir patobulinta. Prieš vykdant anketinę apklausą, studentai buvo supažindinami su tyrimo tikslu, jiems buvo pateikiamos trumpos anketų pildymo instrukcijos. Anketa studentų buvo užpildoma vietoje. Greta duomenų apie respondentą didžiausią dalį klausimų sudarė klausimai apie maisto papildų vartojimą. Anketoje studentų buvo klausiama, vartoja ar nevartoja maisto papildus, kokiu dažnumu vartoja, ar maisto papildų vartojimas, jų nuomone, yra pastanga sveikiau gyventi. Anketoje buvo prašoma pažymėti išvardintas priežastis, kurios skatina studentus vartoti maisto papildus profilaktiškai, bendram organizmo bei imuninei sistemai stiprinti, vitaminų ir mineralų trūkumui maiste kompensuoti, sveikai odai, nagams ir plaukams, energijai didinti, raumenų masei didinti, atminčiai gerinti, regėjimui gerinti, stresui malšinti, kūno svoriui reguliuoti, arba pažymėti, jog nežino, kodėl vartoja. Taip pat buvo prašoma pažymėti priežastis, dėl kurių nevartoja maisto papildų jie neefektyvūs, siekiant pagerinti savo sveikatą, nėra tikslo vartoti, nes visas reikiamas maistines medžiagas gaunu su maistu, per brangūs, neturiu laiko, neturiu noro, neturiu pakankamai žinių, tingiu. Nors oficialiai nėra patvirtintos maisto papildų klasifikacijos, anketoje buvo išskirtos maisto papildų rūšys, kurias galėtų vartoti studentai, ir prašoma pažymėti, kokius papildus vartoja, pavyzdžiui, vitaminų preparatai, mineralinių medžiagų preparatai, vitaminų ir mineralinių medžiagų preparatai, aminorūgščių turintys preparatai, kreatino turintys preparatai, riebalų rūgščių turintys preparatai. Anketoje buvo prašoma nurodyti maisto papildų įsigijimo vietą, kriterijus, kuriais vadovaudamiesi renkasi maisto papildus, optimali kaina, kuo didesnės preparato ingredientų dozės, preparato kokybė, preparato reklama, subjektyvi nuomonė, kad organizmui maisto papildų reikia, tėvų, draugų rekomendacijos. Buvo prašoma pažymėti, kieno konsultacijomis studentai naudojasi rinkdamiesi maisto papildus, vaistininko, gydytojo, mitybos specialisto ar nesikonsultuoja su niekuo. Buvo siekiama išsiaiškinti studentų subjektyvų požiūrį į galimą maisto papildų naudingumą sveikatai, jų efektyvumą, prašant pažymėti įsitikinau, kad efektyvūs, greičiausiai efektyvūs, galima apsieiti ir be jų, neefektyvūs. Išdalinta 1087 anketos, gauta 1037 anketos (grįžtamumas 95,4%). STATISTINĖ ANALIZĖ Iš 1037 gautų anketų 1007 (97,1%) atrinktos kaip tinkamos analizei. Duomenų analizė atlikta naudojant SPSS 13.0 bei EPIINO 6.0 statistines programas. Skirtumas tarp grupių vertintas taikant tradicinius statisti- 251

70 kos metodus: 2, Student t testus. Skirtumas laikytas statistiškai patikimu, kai p<0,05. TYRIMO REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS Tiriamosios grupės apibūdinimas Tyrimo rezultatų objektyviai analizei bei imties reprezentatyvumui įvertinti atlikta respondentus apibūdinančių duomenų analizė (1 lentelė). 1 LENTELĖ. RESPONDENTŲ PASISKIRSTYMAS PAGAL MOKYKLAS Respondentai pagal atskiras mokyklas pasiskirsto tolygiai pagal lytį ir pagal kursą. Tirtų studentų vidutinis amžius 20 metų. Respondentų pasiskirstymas pagal lytį atitinka populiacijos proporcijas vyrai:moterys 2:3. Didžioji dalis studentų nedirba. Tarp vyrų dirbantys sudaro 21,4%, tarp moterų 16,3%. Vyrai statistiškai patikimai dažniau negu moterys dirba ( 2 4,139, p 0,042). Tarp pirmo kurso Lytis Mokykla Respondentų skaičius Moterys Vyrai Absoliutus Procentai, Absoliutus Procentai, Absoliutus Procentai, skaičius (%) skaičius (%) skaičius (%) VPU , , ,0 VGTU , , ,3 VU , , ,7 2=92,481, p=0,000 2 LENTELĖ. RESPONDENTŲ GYVENSENOS YPATUMAI Gyvensenos ypatumai Respondentų skaičius Absoliutus skaičius % Absol. skč. Moterys studentų dirbančiųjų buvo 13,4%, tarp antro kurso studentų 25,3%, trečio 27,4% ir ketvirto 33,9% ( 2 26,995, p 0,000). Tarp pirmo kurso studentų nedirbančiųjų buvo statistiškai patikimai daugiau negu dir- Lytis % Absol. skč. Vyrai Rūkymas, 2 131,230, p 0,000 Nerūko , , ,5 Retkarčiais rūko , , ,6 Reguliariai rūko (kasdien 1 cigaretę per paskutinius , , ,9 1 metus) Alkoholio vartojimas, 2 42,391, p 0,000 Nevartoja , , ,8 Retkarčiais vartoja , , ,6 (1 kartą/mėn.-1 kartą/sav.) Dažnai vartoja ( 2 kartų/sav.) , , ,6 Fizinis aktyvumas, 2 3,795, p 0,284 Nesportuoja , , ,1 Retkarčiais (1-2 kartus/mėn.) sportuoja , , ,2 Dažnai (1-2 kartus/sav.) sportuoja , , ,8 Sportuoja beveik kasdien , , ,9 Stresas, 2 50,158, p 0,000 Niekada nepatiria , ,9 Retai patiria , ,0 Retkarčiais patiria , ,1 Kasdien patiria ,7 44 9,0 % 252 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

71 bančiųjų (p=0,001), tuo tarpu tarp ketvirto kurso studentų dirbančiųjų buvo statistiškai patikimai daugiau negu nedirbančių (p=0,03). Tarp kitų kursų ir darbinio užimtumo statistiškai patikimo ryšio nenustatyta. Respondentų vidutinės pajamos per mėnesį dažniausiai neviršija 600 Lt. Tarp pajamų dydžio ir lyties statistiškai patikimo ryšio nenustatyta ( 2 17,399, p 0,004). Didžioji dalis (40%) apklaustų studentų gyvena kartu su tėvais, 35,3% studentų nuomojasi butą ar kambarį, bendrabutyje gyvena 23,5% studentų. Moterų ir vyrų gyvenamosios vietos pasiskirstymas yra analogiškas bendram gyvenamosios vietos pasiskirstymui tarp studentų 2 0,346, p 0,987). 2 lentelėje pateikti respondentų gyvensenos ypatumai. Daugiau nei pusė apklaustų studentų (59,6%) nerūko, 40,4% rūko (26,6% reguliariai ir 13,8% retkarčiais). Moterys statistiškai patikimai dažniau negu vyrai rūko retkarčiais (p=0,000). Vyrai statistiškai patikimai dažniau negu moterys rūko reguliariai (p=0,002). Tarp lyties ir nerūkymo statistiškai patikimo ryšio nenustatyta. Alkoholį vartoja 81,8% apklaustų studentų (38,8% vartoja alkoholį retkarčiais ir 22,7% dažnai), 18,2% studentų nevartoja alkoholio. Moterys statistiškai patikimai dažniau negu vyrai alkoholį vartoja retkarčiais (p=0,000). Vyrai statistiškai patikimai dažniau negu moterys alkoholį vartoja dažnai (p=0,000). Tarp lyties ir alkoholio nevartojimo statistiškai patikimo ryšio nenustatyta. Beveik trečdalis (34,0 %) apklaustų studentų aktyviai sportuoja (22,6% dažnai ir 11,4% beveik kasdien), 38,8% apklaustųjų sportuoja retkarčiais ir 27,2 % nesportuoja. Tarp lyties ir fizinio aktyvumo statistiškai patikimo skirtumo nenustatyta. Stresą retai ir retkarčiais patiria 77,2% apklaustų studentų. 11,4% studentų nurodė, kad patiria stresą kasdien, lygiai tiek pat studentų (11,4%) nurodė, kad jie niekada nepatiria streso. Moterys statistiškai patikimai dažniau negu vyrai nurodė, kad patiria stresą kasdien (p=0,021) ir retkarčiais (p=0,000). Vyrai statistiškai patikimai dažniau negu moterys nurodė, kad patiria stresą retai (p=0,003) ir niekada nepatiria (p=0,000). Didžioji dalis studentų (76,4%) yra normalaus kūno svorio (KMI nuo 18,5 iki 24,99). Tarp moterų statistiškai patikimai dažniau negu tarp vyrų pasitaiko nepakankamo kūno svorio (p=0,000). Vyrai statistiškai patikimai dažniau negu moterys turi nedidelį antsvorį (p=0,000). Tarp kitų KMI kategorijų ir lyties statistiškai patikimo skirtumo nenustatyta ( 2 70,008, p 0,000). Respondentų subjektyvus savo sveikatos vertinimas pateiktas 3 lentelėje. Dažniausiai studentai vertina savo sveikatą kaip pakankamai gerą (52,1%) ar vidutinę (28,7%). Vyrai statistiškai patikimai dažniau negu moterys savo sveikatą vertina kaip pakankamai gerą 3 LENTELĖ. RESPONDENTŲ SUBJEKTYVUS SAVO SVEIKATOS VERTINIMAS Vertinimas Respondentų skaičius Absoliutus skaičius % Moterys Absoliutus skaičius % Lytis Vyrai Absoliutus skaičius % Labai gera ,5 41 7, ,5 Pakankamai gera , , ,0 Vidutinė , , ,2 Nelabai gera 47 4,7 31 6,0 16 3,3 Bloga 6 0,6 1 0,2 5 1,0 2=35,526, p=0,000 (p=0,000). Moterys statistiškai patikimai dažniau negu vyrai savo sveikatą vertina kaip vidutinę (p=0,000) ir nelabai gerą (p=0,044). Tarp kitų sveikatos vertinimo kategorijų ir lyties statistiškai patikimo skirtumo nenustatyta. Taigi moterys savo sveikatą vertina kritiškiau negu vyrai. Studentai dažniausiai savo mitybą vertina kaip vidutinę (45%) ar pakankamai gerą (33,5%). Moterys savo mitybos būklę statistiškai patikimai dažniau negu vyrai vertina kaip vidutinę (p=0,037) ir nelabai gerą (p=0,036). Vyrai savo mitybos būklę statistiškai patikimai dažniau negu moterys vertina kaip labai gerą (p=0,048). Taigi moterys savo mitybos būklę vertina kritiškiau negu vyrai ( 2 11,277, p 0,024 ). MAISTO PAPILDŲ VARTOJIMAS TARP STUDENTŲ Per pastaruosius vienerius metus maisto papildus yra vartoję 73,7% apklaustų studentų. Panašūs maisto papildų vartojimo paplitimo rezultatai buvo gauti 2002 metais atlikus maisto papildų vartojimo tarp VU medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 253

72 studentų tyrimą 71,2% [32]. Šio tyrimo rezultatai rodo, kad maisto papildus vartoja 78,3% moterų ir 68,8% vyrų. Maisto papildus statistiškai patikimai dažniau vartoja moterys negu vyrai ( 2 11,657, p 0,001). Tarp pirmo kurso studentų maisto papildus vartojo 70,7%, antro kurso 68,3%, trečio 77,6% ir ketvirto kurso 78,5% studentų. Tarp pirmo ir ketvirto kurso studentų maisto papildus vartojančių buvo statistiškai patikimai daugiau negu nevartojančių, atitinkamai (p=0,025) ir 4 LENTELĖ. MAISTO PAPILDŲ VARTOJIMO DAŽNUMAS (p=0,0499). Tarp kitų kursų ir maisto papildų vartojimo statistiškai patikimo skirtumo nenustatyta ( 2 9,866, p 0,019). Taigi papildus statistiškai patikimai dažniau vartoja pirmo ir ketvirto kurso studentai. Tai gali būti paaiškinama ir ne tik statistiškai. Šių kursų metu studijos būna itin intensyvios ir psichologiškai įtemptos, todėl studentai nusprendžia papildyti savo mitybą įvairiais maisto papildais. Tarp dirbančių studentų maisto papildus vartoja 73,7%, o nedirbančiųjų 73,5% studentų. Nedirbantys studentai maisto papildus vartoja kiek dažniau nei dirbantieji, tačiau šis skirtumas nėra statistiškai patikimas. Be to, rezultatams įtakos galėjo turėti tai, kad 81,2% visų apklaustų studentų yra nedirbantys ( 2 0,002, p 0,962). Tarp studentų, kurių vidutinės pajamos per mėnesį nesiekia 200 Lt, maisto papildus vartojančių buvo 74,3%, kurių pajamos buvo Lt 73,4%, studentų, kurių pajamos buvo Lt 82,4, Lt 71,4%, o tarp per 1000 Lt pajamų gaunančių studentų 77,8%. Lyginant maisto papildų vartojimo paplitimą tarp skirtingų pajamų lygio grupių, galima pastebėti, kad maisto papildus dažniau vartoja Lt pajamas per mėnesį gaunantys studentai, tačiau statistiškai patikimo ryšio tarp pajamų dydžio ir maisto papildų vartojimo nenustatyta ( 2 3,188, p 0,671). Tarp kartu su tėvais gyvenančių studentų maisto papildus vartojo 76,7%, tarp bendrabutyje gyvenančių studentų maisto papildus vartojo 74,3%, tarp studentų, nuomojančių butą ar kambarį 71%. Lyginant maisto papildų vartojimo paplitimą tarp skirtingos Respondentų Lytis Vartojimo pobūdis skaičius Moterys Vyrai Absoliutus Absoliutus Absoliutus skaičius % skaičius % skaičius % Beveik kasdien , , ,1 3-4 mėn./metus , , ,6 1-2 mėn./metus , , ,0 < 1 mėn./metus , , ,3 2=33,710, p=0,000 gyvenamosios vietos studentų, galima pastebėti, kad kartu su tėvais gyvenantys studentai maisto papildus vartoja kiek dažniau, negu kitur gyvenantys studentai. Tačiau statistiškai patikimo ryšio tarp gyvenamosios vietos ir maisto papildų vartojimo nenustatyta ( 2 4,652, p 0,325). Maisto papildų vartojimo dažnumas rodo, ar maisto papildus studentai vartoja sistemingai ir nuosekliai, ar labiau atsitiktinai (4 lentelė). Maisto papildus studentai dažniausiai (36,4%) vartoja 3-4 mėnesius per metus, 1-2 mėnesius per metus papildus vartoja 25,8%, rečiau negu 1 mėnesį per metus vartoja 21,4%, o beveik kasdien 16,4% maisto papildus vartojančių studentų. Moterys statistiškai patikimai dažniau negu vyrai maisto papildus vartoja 3-4 mėnesius per metus (p=0,012) ir 1-2 mėnesius per metus (p=0,032). Vyrai maisto papildus statistiškai patikimai (p=0,000) dažniau negu moterys vartoja retai rečiau kaip vieną mėnesį per metus. Tarp lyties ir maisto papildų vartojimo beveik kasdien statistiškai patikimo skirtumo nenustatyta. Taigi moterys linkusios vartoti maisto papildus dažniau negu vyrai. Remiantis 2002 metais atlikto tyrimo rezultatais, kasdien arba beveik kasdien maisto papildus vartojo 32,7%, vidutiniškai 3-4 mėnesius per metus 28,5%, 1-2 mėnesius per metus 14,2%, kartais 24,6% visų maisto papildus vartojančių studentų [32]. Šio tyrimo rezultatai taip pat rodo, kad tiek vyrai, tiek moterys maisto papildus vartoja tuo pačiu dažnumu, tačiau statistiškai patikimo ryšio tarp lyties ir maisto papildų vartojimo dažnumo nenustatyta (p=0,07). Pagrindinės priežastys, lemiančios maisto papildų vartojimą, buvo noras sustiprinti savo organizmą bei imuninę sistemą (29,5%), dėl nevisavertės mitybos atsiradusiam vitaminų ir mineralinių medžiagų trūkumui kompensuoti (20,1%), likusieji 48,1% pasiskirsto 254 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

73 tarp specifines organizmo funkcijas pagerinti norinčių studentų. Dalis studentų (2,3%) nurodė, kad nežino, kodėl vartoja maisto papildus. Moterys statistiškai patikimai dažniau negu vyrai maisto papildus vartojo norėdamos sustiprinti savo organizmą bei imuninę sistemą (p=0,022), sveikai odai, nagams, plaukams (p=0,000), stresui malšinti (p=0,028). Vyrai statistiškai patikimai dažniau negu moterys papildus vartojo norėdami kompensuoti maistinių medžiagų trūkumą maiste (p=0,004), raumenų masei didinti (p=0,000). Vyrai taip pat statistiškai patikimai dažniau negu moterys vartojo maisto papildus nežinodami, kokiam tikslui juos vartoja (p=0,021) metais atlikto tyrimo rezultatai parodė, kad dažniausios priežastys, dėl kurių studentai vartojo papildus, buvo organizmo bei imuninės sistemos stiprinimas (34,8%), vitaminų ir mineralinių medžiagų trūkumas maiste (17,2%), noras būti sveikam (12,2%). Tačiau dalis studentų (11,8%) taip pat nurodė, kad nežino, kodėl vartoja maisto papildus [32]. Šio tyrimo rezultatai rodo, kad moterys statistiškai patikimai dažniau negu vyrai vartojo maisto papildus, norėdamos būti sveikos (p=0,01). Tarp kitų priežasčių ir lyties statistiškai patikimo ryšio nenustatyta. Taigi dažniausiai studentai maisto papildus vartoja organizmui bei imuninei sistemai stiprinti bei nevisavertei mitybai kompensuoti. Moterys dažniau negu vyrai pasirenka maisto papildus norėdamos sustiprinti savo organizmą bei imuninę sistemą. Vyrai dažniau negu moterys pasirenka papildus norėdami kompensuoti maistinių medžiagų trūkumą maiste. Vyrai taip pat dažniau negu moterys nežino, kodėl jie vartoja maisto papildus. Nevartojantys maisto papildų studentai jų nevartoja dažniausiai manydami, kad jų mityba visavertė ir papildyti netikslinga (31,6%), neturi tam pakankamai laiko (25,6%), papildai jiems yra per brangūs (24,3%). Dalis studentų (10,5%) nesiryžta vartoti maisto papildų dėl žinių apie 5 LENTELĖ. MAISTO PAPILDŲ PASIRINKIMO KRITERIJAI Kriterijus juos trūkumo. Moterys dažniau negu vyrai maisto papildų nevartojo manydamos, jog papildai neefektyvūs gerinant sveikatą, ir dėl laiko stokos, tačiau nei pirmu, nei antru atveju skirtumas nėra statistiškai patikimas, atitinkamai (p=0,246) ir (p=0,830). Vyrai dažniau negu moterys nevartojo maisto papildų dėl visavertės mitybos ir su tuo susijusio poreikio vartoti papildus nebuvimo (skirtumas statistiškai nepatikimas, p=0,267). Moterys statistiškai patikimai dažniau negu vyrai kaip nevartojimo priežastį nurodė žinių apie maisto papildus trūkumą (p=0,004). Didžioji dalis studentų (56,9%) pasirenka sudėtinius vitaminų ir mineralinių medžiagų maisto papildus, 35,8% studentų pasirenka vitaminų papildus, mineralinių medžiagų papildus pasirenka tik 4,2% apklaustų studentų. Ir moterys, ir vyrai dažniausiai pasirenka vitaminų ir mineralinių medžiagų bei vitaminų papildus. Moterys statistiškai patikimai dažniau negu vyrai pasirenka vitaminų ir mineralų sudėtinius papildus (p=0,004). Vyrai statistiškai patikimai dažniau negu moterys renkasi mineralinių medžiagų papildus (p=0,004), aminorūgščių (p=0,010) ir baltymų (p=0,028) papildus. Tarp kitų maisto papildų rūšių ir lyties statistiškai patikimo ryšio nenustatyta 2=23,255, p 0,001). Taigi moterys dažniau vartoja sudėtinius vitaminų ir mineralų papildus, vyrai dažniau renkasi mineralų, aminorūgščių ir baltymų papildus. Pagrindiniai maisto papildų pasirinkimą lemiantys kriterijai pateikti 5 lentelėje. Moterys statistiškai patikimai dažniau negu vyrai maisto papildus renkasi vadovaudamosios subjektyvia savo nuomone, kad organizmui maisto papildų reikia (p=0,022). Pasirinkdami maisto papildą vyrai statistiš- Respondentų skaičius Absoliutus skaičius Moterys % Absoliutus skaičius Lytis Vyrai % Absoliutus skaičius Optimali kaina , , ,9 Didesnės komponentų dozės 21 2,8 13 3,2 8 2,4 Papildo kokybė , , ,6 Papildo reklama 2 0,3 1 0,2 1 0,3 Individualus poreikis , , ,9 Tėvų/draugų rekomendacijos 72 9,7 35 8, ,9 2=17,086, p=0,004 % medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 255

74 kai patikimai dažniau negu moterys rėmėsi optimalia kaina (p=0,000). Atsižvelgiant į maisto papildo kokybę, reklamą ir kuo didesnes maisto papildo komponentų dozes labiau buvo linkusios rinktis moterys negu vyrai, tačiau tarp minėtų kriterijų ir lyties statistiškai patikimo skirtumo nenustatyta. Vyrai dažniau negu moterys rėmėsi tėvų, draugų rekomendacijomis, tačiau šis skirtumas nėra statistiškai patikimas (p=0,290) metais atlikto tyrimo rezultatai rodė, kad maisto papildus vadovaudamiesi subjektyvia nuomone, kad organizmui jų reikia, rinkosi 6,3% apklaustų studentų, lygiai tiek pat studentų (6,3%) rinkosi vadovaudamiesi reklama, optimali kaina turėjo įtakos 3,9% studentų [32]. Šio tyrimo rezultatai rodo, kad moterims dažniau negu vyrams pasirenkant papildą įtakos turėjo kuo įvairesnė papildo sudėtis (p=0,04). Pasirenkant maisto papildą studentams dažniausiai įtakos turėjo papildo kokybė, beveik kas penktas iš apklaustų studentų renkasi maisto papildą, vadovaudamasis subjektyvia nuomone, kad organizmui jų reikia, kiek rečiau kaina. Moterys statistiškai patikimai dažniau negu vyrai maisto papildus rinkdavosi vadovaudamosios subjektyvia nuomone, kad organizmui jų reikia, vyrams statistiškai patikimai dažniau negu moterims įtakos turėjo papildo kaina. Prieš pasirinkdami maisto papildus specialistų konsultacija naudojasi 65,7% studentų. Moterys statistiškai patikimai dažniau negu vyrai naudojasi vaistininko konsultacija (p=0,000). Vyrai statistiškai patikimai dažniau negu moterys naudojasi mitybos specialisto konsultacija (p=0,000) arba nesinaudoja specialistų pagalba, pasirinkdami maisto papildą savo nuožiūra (p=0,032). Gydytojo konsultacija dažniau naudojasi moterys negu vyrai, tačiau ryšys nėra statistiškai patikimas (p=0,512). Didžioji dalis studentų (76%) mano, jog maisto papildai yra efektyvūs siekiant pagerinti sveikatą. Moterys dažniau negu vyrai yra linkusios manyti, kad maisto papildai yra efektyvūs. Vyrai dažniau negu moterys linkę manyti, kad maisto papildai yra neefektyvūs ir jų vartoti nereikia. Tačiau ryšys tarp nuomonės apie maisto papildų efektyvumą ir lyties nėra statistiškai patikimas ( 2=9,481, p 0,050). Didžioji dalis studentų (69,4%) suvokia maisto papildų vartojimą kaip pastangą sveikiau gyventi. Apie vienas trečdalis visų studentų mano, kad maisto papildų vartojimas yra tik lengva išeitis netinkamai mitybai kompensuoti. Moterys statistiškai patikimai dažniau negu vyrai yra linkusios manyti, jog maisto papildų vartojimas yra pastanga sveikiau gyventi ( 2=4,240, p 0,039). Manančių, kad maisto papildai yra pastanga sveikiau gyventi, tarp vartojančiųjų buvo 76,8%, o tarp nevartojančiųjų - 48,7%. Maisto papildus vartojantys studentai statistiškai patikimai dažniau, negu jų nevartojantieji maisto papildų vartojimą suvokia kaip pastangą sveikiau gyventi ( 2=72,8290, p 0,000). Daugiau nei pusė apklaustų studentų (59,6%) mano, kad maisto papildų kainos galėtų būti mažesnės, 23,7% studentų mano, kad papildų kainos jiems yra prieinamos, 16,9% studentų nurodė, kad maisto papildai jiems yra per brangūs. Moterys statistiškai patikimai dažniau negu vyrai mano, kad maisto papildų kainos galėtų būti mažesnės (p=0,000). Vyrai statistiškai patikimai dažniau negu moterys nurodo, kad papildai jiems yra per brangūs (p=0,000). Tarp kitų nuomonių apie papildų kainas ir lyties statistiškai patikimo ryšio nenustatyta ( 2=37,755, p 0,000). Daugiau nei pusė (50,3%) tirtų studentų mano, jog maisto papildų vartojimas yra būtinas organizmui. Moterys statistiškai patikimai dažniau negu vyrai yra linkusios manyti, kad papildų vartojimas yra būtinas organizmui ( 2=8,556, p 0,003). Maisto papildus vartojantys studentai statistiškai patikimai dažniau negu jų nevartojantys linkę manyti, kad papildų vartojimas yra būtinas organizmui ( 2=98,729, p 0,000). Tarp studentų, kurie manė, kad maisto papildų vartojimas yra būtinas organizmui, 85,6% buvo tų, kurie savo mitybą vertino kaip nevisai visavertę ir nevisavertę. Studentai, manantys, kad maisto papildų vartojimas yra būtinas organizmui, statistiškai patikimai dažniau negu manantys, kad papildų vartojimas nėra būtinas, savo mitybą vertino kaip nevisai visavertę (p=0,008), nevisavertę (p=0,000) ar nepareiškė nuomonės, kad su maistu neįmanoma gauti visų organizmui būtinų maistinių medžiagų (p=0,047). Studentai, manantys, kad papildų vartojimas nėra būtinumas, statistiškai patikimai dažniau savo mitybą vertino kaip visavertę ( 2=51,493, p 0,000). Taigi studentai suvokia maisto papildų vartojimo, kaip nevisavertės mitybos papildymo alternatyvos, reikšmę. Didžioji dalis (68,2%) studentų nurodė, kad jiems nevisai pakanka ir nepakanka profesionalios informacijos apie maisto papildus, 22,8% nurodė, kad jiems informacijos apie maisto papildus pakanka, 9% buvo abejingi šiuo klausimu. Moterys statistiškai patikimai dažniau negu vyrai buvo linkusios jausti informacijos apie maisto papildus poreikį. Jos dažniau negu vyrai nurodė, kad jiems šios informacijos nevisai pakanka (p=0,040) ir nepakanka (p=0,003). Vyrai statistiškai patikimai dažniau negu moterys nurodė, kad jiems informacijos pakanka (p=0,018) ir buvo abejingi tokio pobūdžio informacijai (p=0,001). 256 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

75 6 LENTELĖ. MAISTO PAPILDUS VARTOJANČIŲ IR JŲ NEVARTOJANČIŲ STUDENTŲ GYVENSENOS YPATUMAI BEI KAI KURIE SVEIKATOS IR MYTYBOS BŪKLĖS RODIKLIAI Gyvensenos ypatumai Vartoja maisto papildus Nevartoja maisto papildų Rūkymas Absol. skč. % Absol. skč. % Nerūko , ,0 Retkarčiais rūko , ,1 Reguliariai rūko (kasdien 1 cigaretę per paskutinius , ,6 metus) 2 131,230, p 0,000 Alkoholio vartojimas Absol. skč. % Absol. skč. % Nevartoja , ,1 Retkarčiais vartoja , ,0 (1 kartą/mėn.-1 kartą/sav.) Dažnai vartoja ( 2 kartų/sav.) , , ,979, p 0,000 Fizinis aktyvumas Absol. skč. % Absol. skč. % Nesportuoja , ,0 Retkarčiais (1-2 kartus/mėn.) sportuoja , ,6 Dažnai (1-2 kartus/sav.) sportuoja , ,5 Sportuoja beveik kasdien ,4 3 2, ,256, p 0,000 Stresas Absol. skč. % Absol. skč. % Niekada nepatiria 54 47, ,0 Retai patiria , ,6 Retkarčiais patiria , ,0 Kasdien patiria 86 74, ,2 2 72,410, p 0,000 Savo sveikatos vertinimas Absol. skč. % Absol. skč. % Labai gera 88 69, ,2 Pakankamai gera , ,5 Vidutinė , ,9 Nelabai gera 34 72, ,7 Bloga 4 66,7 2 33,3 2 2,056, p 0,0725 Savo mitybos vertinimas Absol. skč. % Absol. skč. % Labai gera 25 55, ,4 Pakankamai gera , ,5 Vidutinė , ,0 Nelabai gera , ,9 Bloga 20 71,4 8 28,6 2 8,686, p 0,069 Kūno masės indeksas (KMI) Absol. skč. % Absol. skč. % < 18, , ,8 18,5-24, , , , , , ,6 6 71,4 2 33,881, p 0,000 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 257

76 Maisto papildus vartojančių ir jų nevartojančių studentų gyvensenos ypatumai bei kai kurie sveikatos ir mitybos būklės rodikliai pateikti 6 lentelėje. Maisto papildus vartojantys studentai statistiškai patikimai dažniau negu jų nevartojantys nerūko (p=0,010). Maisto papildų nevartojantys asmenys statistiškai patikimai dažniau negu papildus vartojantys rūko reguliariai (p=0,000). Tarp rūkymo retkarčiais ir maisto papildų vartojimo statistiškai patikimo ryšio nenustatyta (p=0,075). Maisto papildus vartojantys asmenys statistiškai patikimai dažniau negu jų nevartojantys negeria alkoholio (p=0,024) ir vartoja jį retkarčiais (p=0,000). Papildų nevartojantys asmenys statistiškai patikimai dažniau negu nevartojantys dažnai vartoja alkoholį (p=0,000). Maisto papildus vartojantys studentai statistiškai patikimai dažniau negu nevartojantys sportuoja dažnai (p=0,001) ir beveik kasdien (p=0,000). Papildų nevartojantys asmenys statistiškai patikimai dažniau negu vartojantys nesportuoja (p=0,000). Maisto papildus vartojantys studentai statistiškai patikimai dažniau negu jų nevartojantys stresą patiria retai (p=0,044) ir retkarčiais (p=0,000). Maisto papildų nevartojantys studentai statistiškai patikimai dažniau negu vartojantys nepatiria streso (p=0,000). Tarp kasdien patiriamo streso ir maisto papildų vartojimo statistiškai patikimo ryšio nenustatyta (p=0,776). Tarp savo sveikatos būklės vertinimo ir maisto papildų vartojimo statistiškai patikimo ryšio nenustatyta. Maisto papildus vartojantys studentai statistiškai patikimai dažniau negu jų nevartojantys yra nepakankamo kūno svorio (p=0,015). Maisto papildų nevartojantys studentai statistiškai patikimai dažniau negu vartojantys turėjo nedidelį antsvorį (p=0,000) ir buvo nutukę (p=0,002). Apibendrinant gautus rezultatus, galima teigti, jog maisto papildus vartojantys studentai skiriasi savo gyvensenos ypatumais nuo maisto papildų nevartojančiųjų maisto papildus vartojančių studentų gyvensena sveikesnė, negu nevartojančiųjų jie nerūko, rečiau vartoja alkoholį, dažniau sportuoja, bet dažniau patiria stresą. Tarp subjektyvios savo sveikatos ir mitybos būklės vertinimo ir papildų vartojimo statistiškai patikimo ryšio nenustatyta. IŠVADOS 1. Maisto papildus vartoja 73,7% visų apklaustų studentų: 78,3% moterų ir 68,8% vyrų, nors tarp lyties ir kasdieninio maisto papildų vartojimo statistiškai patikimo skirtumo nenustatyta. 2. Nevartojantys maisto papildų studentai dažniausiai jų nevartoja, nes mano, kad jų mityba visavertė. 3. Studentai dažniausiai maisto papildus renkasi norėdami sustiprinti savo organizmą ir dažniausiai (56,9%) renkasi sudėtinius vitaminų ir mineralinių medžiagų maisto papildus. 4. Specialistų konsultacija rinkdamiesi maisto papildus naudojasi 65,7% studentų. 5. Didžioji dalis (67,1%) studentų visada susipažįsta su maisto papildo vartojimo instrukcija. 6. Didžioji dalis studentų (69,4%) suvokia maisto papildų vartojimą kaip pastangą sveikiau gyventi. Moterys statistiškai patikimai dažniau negu vyrai yra linkusios manyti, jog papildų vartojimas yra pastanga sveikiau gyventi (p=0,039). 7. Daugiau nei pusė (50,3%) visų studentų mano, jog maisto papildų vartojimas yra būtinas organizmui. 8. Maisto papildus vartojančių studentų gyvensena sveikesnė negu jų nevartojančių. 9. Tarp subjektyvaus savo sveikatos ir mitybos būklės vertinimo ir papildų vartojimo statistiškai patikimo ryšio nenustatyta. LITERATŪRA 1. The world health report 2002 Reducing Risks, Promoting Healthy Life. WHO Regional Publications, European Series, No.97. Copenhagen: World Health Organization; The European health report 2005: public health action for healthier children and populations. World Health Organization; Food and health in Europe: a new basis for action. WHO Regional Publications, European Series, No.96. Copenhagen: World Health Organization; Diet, nutrition and the prevention of chronic diseases. Report of a WHO Expert Committee. WHO Technical Report Series, No Geneva: World Health Organization; Kadziauskienė K., Bartkevičiūtė R., Olechnovič M., Viseckienė V., Stukas R., Abaravičius A., Robertson A. Suaugusių Lietuvos žmonių gyvensenos ir faktiškos mitybos tyrimas Vilnius, Solidarity, 1999; Abaravičius J., Barzda A., Bartkevičiūtė R., Olechnovič M., Žebrauskas P. Lietuvos žmonių mitybos ir gyvensenos ypatumai. Sveikatos mokslai. 2002; 3: Barzda A., Abaravičius A., Bartkevičiūtė R., Stukas R., Olechnovič M. Suaugusiųjų Lietuvos gyventojų maisto produktų suvartojimo ypatumai metais. Laboratorinė medicina. 2004; 4 (24): Šurkienė G., Stukas R., Pazdrazdytė R. Studentų medikų maisto produktų vartojimo ypatumai. Visuomenės sveikata. 2000; 2(12): medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

77 9. Proškuvienė R., Černiauskienė M., Zlatkuvienė V. Vilniaus pedagoginio universiteto studentų ypatumai. Sveikatos aplinka. 2000; 4: Dikčiūtė J., Milašauskienė Ž., Padaiga Ž., Kauno medicinos universiteto studentų gyvensenos ypatumai ir rizikos veiksnių tarp jų paplitimas metais. Medicina. 2000; 36: Maskeliūnas J., Stukas R., Mačytė L. Studentų medikų mitybos ypatumai metais. Medicina. 1996; 32: Eisenberg D., Kessler C., Foster R., et al. Unconventional Medicine in the United States Prevalence, Costs, and Patterns of Use. N E J Med. 1993;3 28(4): Fisher P., Ward A. Medicine in Europe: Complementary medicine in Europe. BMJ. 1994; 309(7): MacLennan A., Wilson D., Taylor A. Prevalence and cost of alternative medicine in Australia. Lancet. 1996; 347(3): Kurtzweil P., An FDA Guide to Food Supplements. FDA Consumer magazine, Šatunov E. Obščaja charakteristika rynka BAD. Farmindeks Nr Yusuf S., Dagenais G., et al. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N E J Med. 2000; 133(2): Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002; 360(4): Brattstrom L, Wilcken D. Homocysteine and cardiovascular disease: cause or effect? Amer J Clin Nutrition. 2000; 72(2): Wald D., Law M., Morris K. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a metaanalysis. BMJ. 2002; 325(11): Wafaie F., Meir J., Stampfer J.A. Role for Multivitamins in Infection? Ann Int Med. 2003; 138(5): Barringer T., Kirk J., Michielutte R. Effect of a multivitamin and mineral supplement on infection and quality of life. Ann Int Med. 2003; 138(5): Graat J, Schouten G, Kok F. Effect of daily vitamin E and multivitamin-mineral supplementation on acute respiratory tract infections in elderly persons. JAMA. 2002; 288(10): Chandra R. Effect of vitamin and trace-element supplementation on immune responses and infection in elderly subjects. Lancet. 1992; 340(4): Wilson KM., Klein JD, et al. Use of complementary medicine and dietary supplements among U.S. adolescents. Adolescents Health. 2006; 38(4): Klein JD., Sesselberg Ts., et al. Adolescents knowledge of and beliefs about herbs and dietary supplements. Adolescents Health. 2005;37(5): Sun H. Use of vitamins,minerals and other dietary supplements by 17- and 18-year-old adolescents in Korea. Journal of Medical Food. 2003; 6(1): Stang J., Stary Mt., et al. Realtionship between vitamin and mineral supplement use, dietary intake, and dietary adequacy among adolecents. American Dietetic Assoc. 2000; 100: Newberry H., Beerman K., Duncan S. Use of nonvitamin, nonmineral dietary supplements among college students. J Amer Coll Health. 2001; 50: Perkin J., Wilson W., et al. Prevalence of nonvitamin, nonmineral supplement usage among university students. American Dietetic Assoc. 2002; 102: Driskell J., Vitamin-mineral supplementation habits and beliefs of male and female graduate students. J Family and Consumer Sciences. 1999; 91: Stukas R., Bartkevičiūtė R., Grinkevičiūtė K. Maisto papildų vartojimo tarp Vilniaus universiteto studentų įvertinimas. Sveikatos mokslai. 2002; 3: Marques-Vidal P., Vitamin supplement usage and nutritional knowledge in a sample of Portuguese health science students. Nutr Res. 2004;24: Pietruszka B., Brzozowska A. Vitamin and mineral supplement use among adults in Central and Eastern Poland. Nutr Res. 1999;19: Satia J., Patterson E., King I, et al. Reliability and Validity of Self-Report of Vitamin and Mineral Supplement Use in the Vitamins and Lifestyle Study. Amer J Epidemiol. 2003;157: Ayranci U., Nazan S. Prevalence of nonvitamin, nonmineral supplement usage among students in a Turkish university. BMC Public health. 2005; Straipsnis gautas 2006 m. liepos 14 d., aprobuotas 2006 m. rugsėjo 15 d.. Received July 14, 2006, accepted September 15, 2006 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 259

78 VAIKŲ CELIAKIJOS IMUNODIAGNOSTIKA IMMUNODIAGNOSTIC OF CHILDREN CELIAC DISEASE R. FIRANTIENĖ, I. KULIEŠIENĖ, I. GULBINOVIČ, K. TUNAITIENĖ Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Vaikų ligų klinika Clinic of Children s Diseases, Faculty of Medicine, Vilnius University Regina Firantienė SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: vaikai, celiakija, gliadinas, gliadino antikūnai, endomiziumo antikūnai, audinių transgliutaminazės antikūnai. DARBO TIKSLAS. Įvertinti vaikų celiakijos imunodiagnostikos galimybes, nustatant gliadino IgG ir endomiziumo IgA ir IgG bei audinių transgliutaminazės IgA klasių antikūnus. Palyginti naujo diagnostinio markerio audinių transgliutaminazės IgA klasės antikūnų nustatymo metodo jautrumą bei specifiškumą su endomiziumo IgA ir IgG bei gliadino IgG klasių antikūnų nustatymo metodais, diagnozuojant celiakiją. TYRIMO MEDŽIAGA IR METODAI. Tiriamasis kontingentas 38 vaikai, kurių amžius nuo 6 mėn. iki 13 m., atvykę į Respublikinę Vilniaus universitetinę vaikų ligoninę malabsorbcijos priežasčiai nustatyti. Gliadino IgG ir audinių transgliutaminazės IgA klasių antikūnai buvo nustatomi klasikiniais imunofermentiniais metodais, panaudojant standartizuotus reagentų rinkinius. Endomiziumo IgA ir IgG klasių antikūnai tiriami, atliekant netiesioginę imunofluorescencinę reakciją. REZULTATAI IR IŠVADOS. Vaikų celiakijos imunodiagnostiniai tyrimai parodė, kad didžiausiu specifiškumu (100%) pasižymi audinių transgliutaminazės IgA, gliadino IgG kartu su endomiziumo IgA, gliadino IgG kartu su endomiziumo IgG klasių antikūnų nustatymas. Endomiziumo IgG klasės antikūnų nustatymas yra jautriausias (57,1%). Optimali tyrimų kombinacija pagal metodų specifiškumą ir jautrumą yra gliadino IgG ir endomiziumo IgG (100% specifiškumas ir 57,1% jautrumas) arba audinių transgliutaminazės IgA ir endomiziumo IgG klasių antikūnų nustatymas (100% specifiškumas ir 57,1% jautrumas). Imunodiagnostiniai celiakijos nustatymo metodai yra patikimi, kol dar nėra taikoma agliuteninė dieta. SUMMARY KEYWORDS: children, celiac disease, gliadin, anti-gliadin antibodies, anti-endomysial antibodies, anti- tissue transglutaminase antibodies. OBJECTIVES. To investigate immunodiagnostic possibilities of children celiac disease and to detect IgG antigliadin, IgA and IgG anti-endomysial antibodies, and IgA anti-tissue transglutaminase antibodies. To evaluate and to compare the sensitivity and specificity of the new serologic marker anti-tissue transglutaminase IgA antibodies with those anti-endomysial IgA and IgG, and anti-gliadin IgG antibodies for the diagnosis of celiac disease. MATERIAL AND METHODS. 38 children with malabsorptive disorders from 6 months to 13 years of age were examined at Vilnius University Children s Hospital. IgG antibodies to gliadin and IgA anti-tissue transglutaminase antibodies were detected by the enzyme immunoassay method (ELISA), whereas IgG and IgA endomysial antibodies by the indirect immunofluorescence. RESULTS AND CONCLUSIONS. The highest specificity (100%) was found for methods of determination of anti-tissue transglutaminase IgA, anti-gliadin IgG together with anti-endomysial IgA, and anti-gliadin IgG together with anti-endomysial IgA antibodies. Determinations of anti-endomysial IgG showed the highest sensitivity (57.1%). The most optimal combination of immunodiagnostic methods according to specificity and sensitivity are determination of anti-gliadin IgG together with anti-endomysial IgG (100% specificity and 57.1% sensitivity), or determination of anti-tissue transglutaminase antibodies IgA together with anti-endomysial IgG antibodies (100% speficity and 57.1% sensitivity). Immunodiagnostics of children celiac disease is reliable before the aglutenic diet is prescribed. 260 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

79 ĮVADAS Celiakija tai nuolatinis žarnų nepakantumas gliadinui ir į jį panašiems baltymams, sukeliantis plonosios žarnos gleivinės pažeidimą. Olandų pediatras W.K.Dicke šeštojo dešimtmečio pradžioje įrodė, kad alkoholyje tirpi kviečių gliuteno frakcija gliadinas bei į gliuteną panašūs baltymai, aptinkami rugiuose (sekalinas) bei miežiuose (hordeinas), yra celiakijos etiologiniai veiksniai [1-5]. Kitų grūdinių kultūrų kruopos (grikiai, ryžiai, kukurūzai, soros) neturi reikšmės celiakijai [1, 2]. Manoma, kad avižos celiakija sergančių vaikų maiste neturi neigiamos įtakos nei klinikiniams simptomams, nei laboratorinei diagnostikai, nei morfologinei plonosios žarnos struktūrai [6]. Pagrindinis šios ligos požymis - įvairūs plonosios žarnos gleivinės gaurelių pakitimai, dėl kurių atsiranda daugelio maisto medžiagų malabsorbcija [1-5, 7, 8]. Dėl sutrikusios rezorbcijos vaikas liesėja, sutrinka mineralų, vitaminų, riebalų ir kt. maisto medžiagų apykaita, gali atsirasti hipoproteinemija. Dažniausiai pasitaikantys celiakijos klinikiniai simptomai viduriavimas, vėmimas, pilvo padidėjimas, anoreksija, svorio deficitas [1-5, 7-10]. Celiakija pagal savo klinikinį ir patologinį spektrą gali būti aktyvi arba klasikinė, mažasimptomė, latentinė ir potenciali. Celiakija kaip liga tapatinama su klasikine ir mažasimptome formomis. Klasikinės celiakijos atveju malabsorbcija ir mitybos nepakankamumas labai įvairuoja. Latentinė ir potenciali celiakijos forma atspindi ne tiek pačią ligą, kiek tikimybę jai atsirasti [1, 2, 7]. Aktyvi celiakijos forma dažniausiai pasitaiko vaikams iki 2-4 metų amžiaus. Kuo vaikas vyresnis, tuo ligos simptomai mažiau ryškūs. Klasikiniai celiakijos simptomai būna 70-82% ligonių iki 2 metų amžiaus. Tarp suaugusių ligonių tik 13% būna tipiškų celiakijos simptomų [1, 2, 5]. Tačiau pastaruoju metu teigiama, kad atsirado ypač daug netipiškų arba paslėptų celiakijos atvejų [9, 11]. Celiakija yra įgimta liga. Paveldėjimas turi didelę įtaką šios ligos atsiradimui. Genetiniai tyrimai turi svarbią reikšmę ne tik diagnozuojant, bet ir prognozuojant susirgimo galimybes [1, 2, 8, 12]. Aplinkos faktoriai gali apsunkinti celiakijos diagnozės nustatymą. Infekcijos įtaka celiakijos raidai neįrodyta [1, 2]. Celiakijos patogenezės klausimas yra keletas hipotezių, iš kurių šiuo metu labiausiai pripažįstama imuninė [1, 2, 8, 9]. Ji teigia, kad, sergant celiakija, atsiradęs virškinamojo trakto pažeidimas sukelia imuninį defektą ir ligonio virškinamajame trakte ar cirkuliuojančiuose skysčiuose vyksta patologinė imunologinė reakcija į gliadiną ir kitus į jį panašius baltymus. Deja, iki šiol imunologiniai mechanizmai, vykstantys celiakija sergančių ligonių medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) organizme, yra neaiškūs [2,7, 9, 12]. Kai kurie autoriai teigia, kad celiakijos patogenezės mechanizmai yra panašūs į 1 tipo diabeto. Abi jos yra autoimuninės ligos ir jų paveldimumas susijęs su HLA DQ 2 ar 8 antigenais [13]. Manoma, kad ankstyvas skriningas leistų diagnuozuoti jas dar pirminėje fazėje. Celiakija sergančiam ligoniui, valgiusiam gliuteno turinčių produktų, atsiranda įvairių plonosios žarnos uždegiminių procesų, kuriems susidaryti plonosios žarnos gleivinėje didžiausią įtaką turi suaktyvėjęs ląstelinis imunitetas [1, 2, 12, 14]. Humoralinio imuniteto pokyčiai atsispindi tiek plonosios žarnos gleivinėje, tiek tuščios žarnos skystyje, seilėse, kraujyje, šlapime. Sergant negydyta celiakija, maisto makromolekulės absorbuojamos pro pažeistą gleivinę, kartu sukeliamas ir imuninis atsakas. Jo metu organizme pasigamina dviejų rūšių antikūnai: antikūnai nukreipti prieš egzogenines medžiagas gliadiną (AGA), bei autoantikūnai prieš žmogaus ir primatų ekstraląstelinius nekolageno pobūdžio matrikso baltymus endomiziumą (EMA). AGA ir EMA daugiausia yra IgA ir IgG klasių, o IgM klasės mažai reikšmingi. Visų šių antikūnų galima rasti ne tik serume, bet ir seilėse. Praktiniame darbe minėtų antikūnų dažniausiai ieškoma kraujo serume, nes nustatant juos seilėse sumažėja metodo jautrumas ir specifiškumas [1, 2]. Neseniai atrasti audinių transgliutaminazės antikūnai (atg), kurių diagnostinė vertė, daugelio autorių nuomone, yra didesnė negu EMA [1, 2, 12, 14-17]. Celiakijos diagnostika sudėtinga, nes nėra specifinių požymių, leidžiančių neklystamai nustatyti šią ligą. Šio susirgimo diagnozė grindžiama plonosios žarnos gleivinės morfologiniu tyrimu, kuris ir tebėra pagrindinis celiakijos diagnostikos metodas. Respublikinėje Vilniaus universitetinėje vaikų ligoninėje plonosios žarnos gleivinės biopsija atliekama su peroralinėmis Crosby kapsulėmis [1, 2, 7]. Tačiau tai yra invazinis tyrimo metodas. Laboratoriniai imunodiagnostiniai tyrimai AGA, EMA bei atg antikūnų nustatymas kraujo serume yra taip pat svarbūs kaip pagalbiniai metodai pirminei diagnozei patvirtinti arba atmesti [1, 2, 7, 16]. Be to, atliekant celiakijos diagnostiką, būtina nustatyti ligonio kraujo serumo bendrą IgA kiekį. Esant mažiems jo kiekiams, gali būti klaidingai neigiama reakcija [2, 12], nes apie 15% celiakija sergančių ligonių turi kraujo serume sumažėjusią IgA koncentraciją. Yra žinoma, kad vaikai, kurių organizme išsivysto IgA imunodeficitas, kartų dažniau suserga celiakija [18]. Lietuvoje tikslių celiakijos paplitimo duomenų nėra. Apytiksliais duomenimis, sergamumas mūsų šalyje yra 0,24:1000 naujagimių [1, 2, 7]. Palyginimui 261

80 pateiksime kaimyninių valstybių kelis pavyzdžius: Švedijoje celiakija diagnozuojama 2,9:1000 naujagimių [1, 2], o Suomijoje 1:270 [9]. Naujausiais kai kurių autorių duomenimis, celiakija plačiai paplitusi Europoje ir čia jos sergamumas siekia 1:200, didelis sergamumas Airijoje 1:300 ir Italijoje 1:250 [8, 11, 13]. Situacija Šiaurės Amerikoje yra daug geresnė 1:5000 [9]. Mūsų nuomuone, toks didelis skirtumas įvairiose šalyse labiau atspindi nepakankamą celiakijos diagnostiką mūsų šalyje nei mažą sergamumą. DARBO TIKSLAS Įvertinti vaikų celiakijos imunodiagnostikos galimybes, nustatant AGA IgG ir EMA IgA bei IgG bei atg IgA klasių antikūnus. Palyginti naujo diagnostinio markerio atg IgA klasės antikūnų nustatymo metodo jautrumą bei specifiškumą su EMA IgA ir IgG bei AGA IgG klasių antikūnų nustatymo metodais, diagnozuojant celiakiją. TYRIMO MEDŽIAGA IR METODAI Tiriamasis kontingentas 38 vaikai (18 mergaičių ir 20 berniukų), kurių amžius nuo 6 mėn. iki 13 m., atvykę į Respublikinę Vilniaus universitetinę vaikų ligoninę malabsorbcijos priežasčiai nustatyti (1 lentelė). 38 ligoniams ištirti AGA IgG, 29 ligoniams ištirti EMA IgG, 35 ligoniams EMA IgA ir 23 ligoniams atg IgA. Po klinikinio ir laboratorinio ištyrimo įtarus celiakiją, ligoniams atlikta plonosios žarnos biopsija. Remiantis šio tyrimo rezultatais, buvo patvirtinta arba atmesta galutinė celiakijos diagnozė. Ligonius konsultavo ir gydė Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Vaikų ligų klinikos docentas V.Urbonas. Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Vaikų ligų klinikos moksliniame sektoriuje minėtų vaikų kraujo serume buvo tirta AGA IgG klasės antikūnų koncentracija klasikiniu imunofermentiniu metodu (ELISA) su INOVA firmos (JAV) standartizuotais reagentų rinkiniais arba tuo pačiu, bet modifikuotu metodu, aprašytu [7]. Nuo 2003 m. buvo pradėtas naujas pirmąkart Lietuvoje atliekamas EMA IgA ir IgG klasės antikūnų nustatymas. Minėti antikūnai tiriami, atliekant netiesioginę imunofluorescencinę reakciją (IFR), pagal aprašytą metodiką [19, 20]. Substratu buvo naudojami firmos INOVA (JAV) beždžionės stemplės pjūvių preparatai. Vėliau pradėti naudoti naujagimių virkštelės lygiųjų raumenų pjūvių preparatai, paruošti Valstybiniame patologijos centre [19, 20]. Naujagimio virkštelė buvo gauta iš VU Vaikų ligų klinikos Neonatologijos centro. Tyrimo metu naudoti keli ligonių serumų praskiedimo būdai, iš kurių tinkamiausias 1:10. Imunofluorescuojančio komplekso susidarymui naudojami INOVA firmos (JAV) fluoresceinu (FITC) žymėti antikūnai prieš žmogaus IgA arba IgG. Tyrimo rezultatai vertinami, mikroskopuojant liuminescenciniu firmos LABOVAL (Vokietija) mikroskopu. Teigiami pavyzdžiai nustatomi pagal būdingą liuminescencinį korinį švytėjimą lygiųjų raumenų umbilikalinės venos sienelėse arba beždžionės stemplės lygiųjų raumenų skaidulose (1 pav.). atg IgA klasės antikūnai buvo nustatomi imunofermentiniu (ELISA) metodu, naudojant IBL-Hamburg firmos (Vokietija) standartizuotą reagentų rinkinį. Reakcijos metu susidaręs spalvos intensyvumas buvo matuojamas firmos Multiskan MS (Suomija) fotometru, esant bangos ilgiui 450 nm. atg koncentracija (V/ml) apskaičiuota iš kalibracinės kreivės. Gauti tyrimų rezultatai buvo lyginami su sveikų vaikų tyrimo duomenimis ir jie sutampa su metodinėje instrukcijoje pateiktais normatyvais. Kai gaunama reikšmė yra 12 V/ml, tai reakcija yra teigiama, o kai 8 V/ml neigiama. Ribinė reikšmė yra nuo 8 iki 12 V/ml. Buvo įvertintas kiekvieno tyrimo metodo bei skirtingų jų kombinacijų jautrumas ir specifiškumas. Ty- 1 pav. Endomiziumo antikūnai ant beždžionės stemplės lygiųjų raumenų firmos INO- VA (JAV) 1999 m kataloge. 262 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

81 rimo metodo jautrumas, išreikštas procentais, apskaičiuotas pagal formulę: teigiamų atsakymų tarp ligonių, sergančių celiakija, skaičius x 100% visų tirtų ligonių, turinčių celiakijos diagnozę, skaičius Tyrimo metodo specifiškumas celiakijai, išreikštas procentais, apskaičiuotas pagal formulę: teigiamų atsakymų tarp ligonių, sergančių celiakija, skaičius x 100% visų teigiamų atsakymų skaičius STATISTINĖ ANALIZĖ. Apskaičiuotos kokybinių požymių dažnio statistinės paklaidos; jei kokybinio požymio pasireiškimo dažnis 100% arba 0%, tai jo statistinė paklaida apskaičiuojama pagal formulę, kur t - teorinė Stjudento koeficiento reikšmė: n P - kokybinio požymio pasireiškimo (nepasireiškimo) dažnis procentais; m - kokybinio požymio pasireiškimo dažnio statistinė paklaida; n - tyrimų skaičius; t - Stjudento koeficientas. Norėdami įsitikinti, ar skirtingų tyrimo metodų jautrumas bei specifiškumas skiriasi statistiškai reikšmingai, taikėme Stjudento t kriterijų. Skirtumas tarp procentų yra statistiškai reikšmingas (reikšmingumo lygmuo p<0,05), kai apskaičiuota absoliutinė t yra didesnė už kritinę t reikšmę [21]. Tyrimo metodų jautrumo bei specifiškumo skirtumų statistinį reikšmingumą apskaičiavome programa STA- TISTICA. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS Pagal Europos pediatrinės gastroenterologijos ir mitybos draugijos (ESPGAN) kriterijus Lietuvoje nuo 1994 m. pradėti atlikti vaikų celiakijos imunologiniai tyrimai m. VU Medicinos mokslinė draugija geriausiu mokslo darbu, įdiegtu į praktiką, pripažino darbą Celiakijos diagnostika, o autorių kolektyvą (V.Urbonas, D.Bajorinienė, P.Kaltenis) apdovanojo diplomu ir premija. Minėtame darbe buvo pristatytas plačiausiai paplitęs ir pigiausias celiakijos diagnostinis metodas AGA IgG ir IgA klasių antikūnų nustatymas [1, 2, 7] m. atlikome 1536 tyrimus. AGA IgG tyrimų buvo atlikta 512, iš kurių teigiami 218. O AGA IgA 1024, iš kurių teigiami 182 tyrimai. medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 1LENTELĖ.VAIKAI, TIRTI CELIAKIJAI Visi ligoniai Ligoniai, kuriems gautas bent vienas teigiamas atsakymas: iš jų diagnozuota celiakija kitos ligos Sergantieji celiakija: iš jų tyrimų rezultatai yra neigiami iš jų tyrimų rezultatai yra teigiami n Mergaitės Berniukai Ištyrus 38 ligonių grupę, 20-iai iš jų buvo gautas bent vienas teigiamas atsakymas. Iš jų 5-iems diagnozuota celiakija, o 15-ai kitos ligos (2 lentelė). Iš 9-ių ligonių, kuriems diagnozuota celiakija, 5-iems gautas bent vienas teigiamas atsakymas, o 4-ių ligonių tyrimų rezultatai buvo neigiami (3 lentelė). Remiantis pateiktais duomenimis, buvo apskaičiuotas kiekvieno tyrimo metodo bei įvairių jų kombinacijų jautrumas ir specifiškumas (4 lentelė). ATG IgA specifiškumas yra 100% ir jis yra reikšmingai didesnis už EMA IgG, EMA IgA bei AGA IgG tyrimų specifiškumą (p>0,05). AGA IgG tyrimo specifiškumas yra mažesnis už atg IgA, tačiau reikšmingai didesnis už EMA bei EMA IgA tyrimus (atitinkamai p<0,05 ir p<0,01). EMA IgG ir EMA IgA tyrimų specifiškumas yra pats mažiausias, jis tarpusavyje statistiškai patikimai nesiskiria. Kai atliekami AGA IgG ir EMA IgG tyrimai ir abu atsakymai teigiami, specifiškumas yra 100%. Toks pat specifiškumas yra ir atliekant AGA IgG ir EMA IgA tyrimus, kai abu atsakymai teigiami, bei atliekant visus tris - AGA IgG, EMA IgA ir EMA IgG tyrimus, kai visi trys atsakymai teigiami. Tuo tarpu, kai atliekami kartu EMA IgG ir EMA IgA tyrimai ir abu atsakymai teigiami, specifiškumas yra 66,6%. Jis reikšmingai didesnis už EMA IgA (p<0,001) ir EMA IgG (p<0,001) tyrimo specifiškumą, tačiau reikšmingai mažesnis už atg IgA, AGA IgG+EMA IgG, AGA IgG+EMA IgA bei AGA IgG+EMA IgG+EMA IgA tyrimus (p<0,05). atg tyrimo specifiškumas yra 100%, todėl, skiriant šį tyrimą, specifiškumo atžvilgiu nėra tikslinga skirti papildomai AGA IgG arba EMA IgG, arba EMA IgA tyrimą. EMA IgG, EMA IgA ir AGA IgG tyrimų specifiškumas nėra didelis, kai jie atliekami po vieną. Tačiau jei AGA IgG tyrimas atliekamas su EMA IgA arba EMA IgG tyrimu ir abiejų tyrimų rezultatai teigiami, specifiškumas padidėja iki 100%. Todėl, norint pasiek

82 2 LENTELĖ.TIRIAMIEJI, KURIEMS GAUTAS BENT VIENAS TEIGIAMAS ATSAKYMAS ti aukštą specifiškumą, reikėtų skirti AGA IgG tyrimą kartu su EMA IgA arba EMA IgG tyrimu. Kadangi abiem šiais atvejais pasiekiamas 100% specifiškumas, todėl nėra tikslinga skirti iš karto visus tris - AGA IgG, EMA IgA ir EMA IgG tyrimus. EMA IgG jautrumas pats didžiausias, jis reikšmingai (p<0,05) didesnis už AGA IgG bei atg IgA (p<0,001) jautrumą, tačiau reikšmingai nesiskiria nuo EMA IgA jautrumo. EMA IgA jautrumas reikšmingai didesnis už atg IgA, tačiau reikšmingai nesiskiria nuo AGA IgG bei EMA IgG jautrumo (p>0,05). Kai tiriami kartu AGA IgG ir EMA IgG klasių an- Nr. Lytis Diagnozė Gliadinas Endomiziumas Transgliutaminazė IgA IgG IgG IgA 1. Merg. Malabsorbcijos sindromas Neig. - Teig. Neig. 2. Bern. Rotavirusinė infekcija Neig. Teig. Teig. Neig. 3. Merg. Celiakija Teig. Teig. Teig. Teig. 4. Bern. Celiakija Teig. - Teig. Neig. 5. Bern. Anemija Neig. - Teig. Neig. 6. Bern. Malabsorbcijos sindromas Teig. Neig. - Neig. 7. Merg. Ūmus gastroenteritas Teig. Neig. Neig. Neig. 8. Merg. Malabsorbcijos sindromas Neig. - Teig. Neig. 9. Merg. Anoreksija, anemija Neig. - Teig. Neig. 10. Bern. GERL su ezofagitu Neig. - Teig. Neig. 11. Merg. Fe deficitas, anemija Neig. - Teig. Neig. 12. Bern. Malabsorbcijos sindromas Neig. Neig. Teig. Neig. 13. Bern. Celiakija Neig. Teig. Teig. Neig. 14. Bern. Obstrukcinis bronchitas Neig. Teig. Neig. Neig. 15. Merg. Rotavirusinis gastroenteritas Neig. Teig. Neig. Neig. 16. Bern. Celiakija Teig. Teig. Teig. Teig. 17. Bern. Ūmus respiracinis susirgimas Neig. Teig. Neig. Neig. 18. Bern. Poūmis gastroduodenitas Neig. Teig. Teig. Neig. 19. Merg. Funkcinė dispepsija Teig. - Neig Merg. Celiakija Teig. Teig. Teig. Neig. Gliadino IgG klasės antikūnai teigiami, kai > 80 V/ml, ir neigiami, kai < 80 V/ml. Endomiziumo IgA ir IgG klasių antikūnai teigiami, kai yra korinis švytėjimas, ir neigiami, kai nėra korinio švytėjimo. Transgliutaminazės IgA klasės antikūnai teigiami, kai > 12 V/ml, ir neigiami, kai < 8 V/ml. 3 LENTELĖ.TIRIAMIEJI, KURIEMS DIAGNOZUOTA CELIAKIJA Nr. Lytis Diagnozė Gliadinas IgG Endomiziumas IgG IgA Transgliutaminazė IgA 1. Merg. Celiakija Teig. Teig. Teig. Teig. 2. Bern. Celiakija Teig. - Teig. Neig. 3. Bern. Celiakija Neig. Teig. Teig. Neig. 4. Bern. Celiakija, maisto alergija Neig. Neig. Neig. Neig. 5. Merg. Celiakija Neig. - Neig. Neig. 6. Merg. Celiakija Neig. Neig. Neig. Neig. 7. Bern. Celiakija Teig. Teig. Teig. Teig. 8. Bern. Celiakija Neig. Neig. Neig. Neig. 9. Merg. Celiakija Teig. Teig. Teig. Neig. Gliadino IgG klasės antikūnai teigiami, kai > 80 V/ml, ir neigiami, kai < 80 V/ml. Endomiziumo IgA ir IgG klasių antikūnai teigiami, kai yra korinis švytėjimas ir neigiami, kai nėra korinio švytėjimo. Transgliutaminazės IgA klasės antikūnai teigiami, kai > 12 V/ml, ir neigiami, kai < 8 V/ml. 264 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

83 tikūnai ir bent vienas tyrimas teigiamas, jautrumas siekia 57,1%. Toks pat jautrumas yra tiriant EMA IgG+EMA IgA, EMA IgG+aTG IgA, AGA IgG+EMA IgG+EMA IgA, AGA IgG+EMA IgA+aTG IgA ir EMA IgG+EMA IgA+aTG IgA. Tuo tarpu tiriant AGA IgG+EMA IgA ir atg IgA+EMA IgA bei AGA IgG+EMA IgG+aTG IgA jautrumas yra 55,6%. Tiriant AGA IgG+aTG IgA jautrumas yra 44,4%. Šis jautrumas reikšmingai mažesnis už AGA IgG+EMA IgG (p<0,05), EMA IgG+EMA IgA (p<0,05), o AGA IgG+EMA IgA statistiškai patikimai nesiskiria. EMA IgG jautrumas yra toks pat, kaip AGA IgG+EMA IgA+aTG IgA ir EMA IgG+EMA IgA+aTG IgA, o palyginti su AGA IgG+EMA IgG+aTG IgA, reikšmingai nesiskiria. Pats didžiausias 57,1% - yra EMA IgG tyrimo jautrumas ir kombinacijos su kitais tyrimais šio jautrumo nepadidina, todėl jautrumo atžvilgiu tikslingiausia skirti vien tik EMA IgG tyrimą. Vertinant abiem jautrumo ir specifiškumo aspektais, tikslingiausia yra skirti AGA IgG+EMA IgG tyrimus (100% specifiškumas ir 57,1% jautrumas) arba atg IgA+EMA IgG tyrimus (100% specifiškumas ir 57,1% jautrumas). Ligoniams pradėjus laikytis griežtos begliuteninės dietos labai greitai (per kelias savaites) sumažėja ar išnyksta klinikiniai celiakijos simptomai. Taip pat labai sumažėja arba išnyksta AGA, EMA ir atg antikūnų, todėl ligonių, besilaikančių griežtos begliuteninės dietos, imunodiagnostiniai tyrimų rezultatai gali būti neigiami [1, 2, 7, 12, 22]. Gauti rezultatai buvo įvertinti pagal tai, ar ligoniai, sergantys celiakija, laikėsi begliuteninės dietos. Nustatyta, kad visų ligonių, kurie nesilaikė begliuteninės dietos, tyrimai buvo teigiami, o tų, kurie laikėsi neigiami (5 lentelė). Tiriant ligonius, kurie nesilaikė begliuteninės dietos, 4 LENTELĖ.PATEIKTŲ TYRIMŲ JAUTRUMAS IR SPECIFIŠKUMAS Tyrimas AGA IgG EMA IgG EMA IgA ATG IgA AGA-G+EMA IgG AGA-G+EMA IgA AGA-G+aTG IgA EMA IgG+EMA IgA EMA IgG+aTG IgA EMA IgA+aTG IgA AGA IgG+EMA IgG+EMA IgA AGA IgG+EMA IgG+aTG IgA AGA IgG+EMA IgA+aTG IgA EMA IgG+EMA IgA+aTG IgA 5 LENTELĖ.CELIAKIJA SERGANTYS LIGONIAI Jautrumas % (kai bent Specifiškumas % vienas teigiamas) (kai visi teigiami) 44,4 57,1 57,1 44,4 55,6 35,7 22, , , , ,1 66,6 57, , , , , ,1 100 visų naudotų tyrimų jautrumas yra 100%. Skiriant imunodiagnostinius tyrimus ligoniams, sergantiems celiakija, reikia atsižvelgti į tai, ar jie laikosi dietos ar ne. Imunodiagnostiniais metodais tirti ligonius, besilaikančius griežtos begliuteninės dietos, yra netikslinga. Celiakijos diagnozės patvirtinimui imunodiagnostinius tyrimus reikia skirti prieš tai, kai ligoniai pradeda laikytis begliuteninės dietos. Sergantiesiems celiakija ir jau besilaikantiems begliuteninės dietos, imunodiagnostiniai tyrimai gali būti skiriami, norint įsitikinti, ar teisingai laikomasi dietos. Celiakijos imunodiagnostika yra labai sudėtinga. Plačiai naudojami visi minėti imunologiniai metodai. Pastaraisiais metais atliekamas naujas atg tyrimas, ir daugelis tyrėjų pažymi šio metodo perspektyvą. Kadangi šis tyrimas atliekamas imunofermentiniu (ELISA) metodu, jis nepriklauso nuo subjektyvaus tyrėjų vertinimo, kas pasitaiko atliekant imunofluorescencinę reakciją, tiriant EMA IgG ir IgA klasių antikūnus. Daugelyje mokslinių publikacijų teigiama, kad ateityje atg gali tapti pagrindiniu serologiniu celiakijos diagnostiniu metodu [1, 2, 7, 17, 22]. Taip West su bendraautoriais [23], ištyrę per 100 ligonių, sergančių celiakija, padarė išvadą, kad atg yra pagrindinis serologinis metodas, o EMA pagal specifiškumą lieka tik antraeilis. Apibendrindami galėtume teigti, kad visi minėti imunodiagnostiniai celiakijos nustatymo metodai yra vertin- Ligoniai n AGA IgG EMA IgG EMA IgA ATG IgA Jautrumas % Jautrumas % Jautrumas % Jautrumas % Laikosi dietos 7 28, ,8 0 Nesilaiko dietos medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 265

84 gi, atmetant arba patvirtinant pradinę ligos diagnozę. Rekomenduojame, įtariant ligoniui celiakiją, pirmiausia atlikti imunologinius tyrimus. Esant teigiamam atsakymui, diagnozę galutinai patvirtinti, atliekant morfologinį plonosios žarnos gleivinės ištyrimą. Negalima diagnozuoti celiakijos remiantis vien serologiniais tyrimais, nes pasitaiko tariamai teigiamų bei neigiamų rezultatų. IŠVADOS 1. Vaikų celiakijos imunodiagnostikos metu nustatyta, kad specifiškumo atžvilgiu tikslingiausia skirti atg IgA, AGA IgG+EMA IgA, AGA IgG+EMA IgG klasės antikūnų tyrimo metodus (specifiškumas 100%). Didžiausią jautrumą turi EMA IgG klasės antikūnų nustatymo metodas 57,1 %. Kombinacijos su kitais tyrimais šiam metodui jautrumo atžvilgiu įtakos neturi. 2. Optimali tyrimų kombinacija pagal metodų specifiškumą ir jautrumą yra AGA IgG+EMA IgG klasių antikūnų (specifiškumas 100 % ir jautrumas 57,1 %) arba atg IgA+EMA IgG klasių antikūnų (specifiškumas 100 % ir jautrumas 57,1 %) nustatymas. PADĖKA Dėkojame Lietuvos vaikų, sergančių inkstų ligomis, fondui už nupirktą reagentų rinkinį, audinių transglutaminazei nustatyti. Dėkojame VU MF Vaikų ligų klinikos docentui Vaidotui Urbonui už konsultacijas ir visokeriopą pagalbą, atliekant šį darbą. LITERATŪRA 1. Urbonas V. Vaikų celiakijos kompleksinė diagnostika. Daktaro disertacija. Vilnius; Urbonas V. Celiakija. Vilnius; Puodžiūnienė E, Mickus E, Skerlienė B, Šuliokienė N, Bajorinienė D, Savickaitė I, Firantienė R. Vaikų su besikartojančiais pilvo skausmais klinikinio, echoskopinio ir laboratorinio tyrimų duomenys. Medicinos teorija ir praktika. 1997; 4: Puodžiūnienė E, Skerlienė B, Bajorinienė D, Firantienė R. Reti vaikų celiakijos atvejai. Medicinos teorija ir praktika. 1998; 2: Bajorinienė DJ, Jacinkevičienė R, Tallat-Kelpšienė A, Palepšaitienė N, Firantienė R, Šidlovskaja D, Urbonas V. Vaikų celiakija ir jos imunodiagnostika. Medicinos teorija ir praktika. 2001; 2(26): Urbonas V. Avižų reikšmė celiakija sergančių vaikų dietoje. Medicina. 2001; 37, 10: Urbonas V, Bajorinienė D. Coeliac disease in Lithuanian children: clinical symptoms and laboratory data. Acta medica Lituanica. 1997; 2: Hourigan CS. The molecular basis of coeliac disease. Clin Exp Med. 2006; 6(2): Holtmeier W, Caspary WF. Celiac disease. Orphanet J Rare Dis. 2006; 1(1): Jennigs JSR, Howdle PD New developments in celiac disease. Curr Opin Gastroenterol. 2003; 19: Leffler DA, Kelly CP. Update on the evaluation and diagnosis of celiac disease. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2006; 6(3): Hozyasc K. Celiakia wyzwanie Trzeciego Tysiąclecia. Medycyna Rodzinna. 2002; 1(17): Požgaj F., Metelko Ž. Celiac diseases and diabetes mellitus. Diabetologia Croatica. 2003; 32-4: Martin A, Romito G, Pepe I, De Vivo G, Merola MR, Limatola A, Gentile V. Transglutaminase-catalyzed reactions responsible for the pathogenesis of celiac disease and neurodegenerative diseases: from basic biochemistry to clinic. Curr Med Chem. 2006; 13(16): Abrams JA, Brar P, Diamond B, Rotterdam H, Green PH. Utility in clinical practice of immunoglobulin a antitissue transglutaminase antibody for the diagnosis of celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 4(6): Foldes-Papp Z, Demel U, Berry D, Domej W, Fuchs D, Tilz GP Tissue transglutaminase antibody determination in celiac disease. Analysis of diagnostic specificity of antihuman IgA-type assays. J Immunoassay Immunochem. 2002; 23(2): Unswoth DJ, Pitcher MC, Stevens S, Lock RJ Antitissue transglutaminase antibodies in coeliac disease are no a response to gut damage alone. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004; 16(5): Kumar V, Jarzabek-Chorzelska M, Sulej J, Karnewska K, Farrell T, Jablonska S. Celiac disease and immunoglobulin A deficiency: how effective are the serological methods of diagnosis? Clin Diagn Labor Immunol. 2002; 9(6): Ladinser B., Rossipal E., Pittschieler K. Endomysium antibodies in celiac disease: an improved method. Gut. 1994; 35: Whelan A., Willoughby R., Weir D. Human umbilical endothelial cells: a new easily available source of endomysial antigens. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996; 8,10: Raiskina M.E., Akelienė D.-M.A.Statističeskaja obrabotka medicinskich dannich. Vilnius; Baudon J-J, Johanet C, Absalon YB, Morgant G, Cabrol S, Mougenot J-F. Diagnosing celiac disease. A comparison of human tissue transglutaminase antibodies with antigliadin and antiendomysium antibodies. Arch Pediatr Adolesc Med. 2004; 158(6): West J, Llouyd CA, Hill PG, Holmes GK. IgA antitissue transglutaminase: validation of a commercial assay for diagnosing coeliac disease. Clin Lab. 2002; 48(5-6): Straipsnis gautas 2006 m. rugpjūčio 1 d., aprobuotas 2006 m. rugsėjo 14. d. Received August 01, 2006, accepted September 14, medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

85 KLINIKINIAI EPINEFRINO (ADRENALINO) PERDOZAVIMO ATVEJAI CLINICAL CASES OF EPINEFRINE (ADRENALINE) OVERDOSE D. REINGARDIENĖ, I. MARCHERTIENĖ 1, J. VILČINSKAITĖ 2, J. JANĖNAITĖ 3 Kauno medicinos universiteto Intensyviosios terapijos klinika, Kauno medicinos universiteto Anesteziologijos klinika 1, Kauno medicinos universiteto klinikų Centrinės reanimacijos ir intensyviosios terapijos skyrius 2, Kauno medicinos universiteto Kardiologijos institutas 3 Clinic of Intensive Therapy, Kaunas University of Medicine, Clinic of Anestesiology, Kaunas University of Medicine 1, Central Department of Resuscitation and Intesive therapy of the Kaunas University Hospital 2, Institute of Cardiology, Kaunas University of Medicine 3, Kaunas, Lithuania Dagmara Reingardienė SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: epinefrinas, adrenerginiai agonistai, perdozavimas. Epinefrinas adrenerginis agonistas, vartojamas branchospazmui, anafilaksijai, bradikardijai, širdies sustojimui, hipotenzijai gydyti. Jo toksiškumą paprastai lemia tik jatrogeninės klaidos. Aprašyti du epinefrino perdozavimo atvejai, kai 22 m. moteriai ir 51 m. vyrui anafilaksijai gydyti dėl nežinojimo suleista i/v 2 mg ir 3 mg epinefrino. Dėl to išsivystė plaučių edema, kilo tachikardija, skilvelinės ekstrasistolės, miokardo išemija, metabolinė acidozė, hipokalemija, šokas ir kt. Vyro echokardiograma rodė sumažėjusią kairiojo širdies skilvelio išvarymo frakciją iki 35 % su lokalia hipokineze. Simptominis gydymas padėjo vyrui pasveikti, tačiau jauna moteris mirė. Reanimacinės priemonės jai buvo neefektyvios. Todėl labai svarbu rūpestingai dozuoti epinefriną, žinoti jo vartojimo būdą. Tuomet bus galima perspėti dėl epinefrino sukeliamų toksinių padarinių. SUMMARY KEYWORDS: epinephrine, adrenergic agonists, overdose. Epinephrine is an adrenergic agonist used to treat bronchospasm, anaphylactic reactions, bradycardia, cardiac arrest, and hypotension. Toxicity is usually caused by iatrogenic overdose. Two cases of epinephrine overdose in a 22 year female and 51 year old male are reported. These patients for anaphylaxis received, by mistake, epinephrine 2 mg and 3 mg intravenously. After that they developed pulmonary oedema, tachycardia, ventricular premature contractions, widespread myocardial ischaemia, severe metabolic acidosis, hypokalemia, shock etc. An echocardiogram of male demonstrated a decreased left ventricular ejection fraction of 35 % with local hypokinesia. Male responded well to symptomatic treatment, but young female died. Cardiopulmonary resuscitation was ineffective. Careful epinephrine dosing, dilution and route of administration are essential to prevent epinephrine toxicity. Epinefrino (adrenalino) perdozavimo atvejai, nors ir reti, tačiau svarbūs dėl juos lydinčių sunkių, net mirtinų pasekmių. Svarbūs dar ir todėl, kad epinefrinas (E) dažnai vartojamas vaistas, tai ir klaidų tikimybė didesnė. Jis vartojamas staigios mirties, anafilaksinio šoko atvejais, kraujavimui stabdyti kaip kraujagysles siaurinantis preparatas, lokalios anestezijos trukmei pailginti kartu su vietiniais anestetikais, retai bronchospazmui, simptominei bradikardijai, hipotenzijai gydyti, kai kiti vaistai nepadeda [1-3]. E perdozavimas paprastai jatrogeninis suklystama dėl jo dozės dydžio ar pavartojimo būdo. Ypač pamirštami skirtumai tarp įvairių E koncentracijų: 1:1000 (1 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) mg/ml; Lietuvoje yra tik šis E); 1:10000 (0,1 mg/ml); 1: (0,01 mg/ml). Kartais, kai E turėtų būti sušvirkščiamas p/o ar i/m, jis sušvirkščiamas i/v. Nuo 1980 m. atsiradus E autošvirkštams, skirtiems pirmajai pagalbai ištikus alerginėms reakcijoms, atsirado ir lokalus E perdozavimas po atsitiktinės E injekcijos į pirštą, delną [1, 3-10]. E perdozavimo metu vyrauja kardiovaskulinės sistemos pažeidimas: hipertenzija ar po jos net kardiogeninis šokas, sinusinė tachikardija, įvairios aritmijos, ūminiai koronariniai sindromai, plaučių edema, smegenų kraujotakos sutrikimai dėl hipertenzijos [6-8, 10, 11, 13, 14, 17, 18]. 267

86 PATEIKIAME DU E PERDOZAVIMO KLINIKINIUS ATVEJUS 22 m. studentė B.D. buvo operuojama dėl įgimtos sąkandžio anomalijos atliekant abiejų žandikaulio šakų vertikalią osteotomiją. Be kristaloidinių tirpalų, pradėtas lašinti i/v poligliukinas. Sulašėjus šio tirpalo 100 ml išburko burnos gleivinė, minkštasis gomurys, lūpos, arterinis kraujo spaudimas (AKS) krito iki 60/0 mmhg, širdies susitraukimų dažnis (ŠSD) padažnėjo iki 120/min. Būklė vertinta kaip I-o tipo ūmi alerginė reakcija. I/v sušvirkšta 1 mg E, po kelių minučių dar 1 mg, pradėta intraveninė infuzija su E. Po 35 min. išsivystė plaučių edema. Tęsta dirbtinė plaučių ventiliacija (DPV), papildomai taikant teigiamą slėgį iškvėpimo gale (PEEP 7 cm H 2 O). Švirkšti i/v prednizolonas, H 1 receptorių blokatoriai, saliuretikai. Operacinėje ligonei teikta pagalba 5 val. 45 min. Plaučių edema laikėsi, nors diurezė buvo gausi (1,5 l). AKS svyravo nuo neišmatuojamo iki 50/0-90/0 mmhg. Praėjus 1 val. nuo šoko pradžios registruota širdies asistolija. Širdies veikla atstatyta krūtinės ląstos paspaudimais ir vėl sušvirkščiant i/v 1 mg epinefrino. Tyrimuose metabolinė acidozė (ph 7,16), hipoksemija (po 2 70 mmhg). Per šį laikotarpį i/v sušvirkšta 30 mg E, 2600 mg dopamino, 500 mg prednizolono, 260 mg lazikso, 4,2% 700 ml natrio hidrokarbonato, 5% 500 ml gliukozės, 1750 ml Ringerio tirpalų. Vėliau ligonė perkelta į intensyviosios terapijos skyrių, kuriame gydyta iki mirties (38 val.). Atvežta nesąmoninga, vyzdžiai maksimaliai platūs, karščiavimas (t 0 38,8 0 C), plaučių edema (gausios kraujingos putos, kartais net grynas kraujas iš intubacinio vamzdelio), hiperglikemija (23,4 mmol/l), hipokalemija (2,5 mmol/l), metabolinė acidozė ir hipoksemija (ph 7, 17; po 2 82 mmhg; pco 2 35 mmhg; BE 14,3 mmol/l), AKS nestabilus. Koreguota hipokalemija, hiperglikemija. AKS palaikyti tęsta dopamino 2-3 μg/kg/min. ir E (2,6 1,3 0,52 0,32 μg/kg/min.) infuzijos. E infuzija mažėjančiomis dozėmis tęsta 17 val. Švirkšti i/v hidrokortizonas, H 1 ir H 2 receptorių blokatoriai. Diurezė buvo pakankama. Skyriuje po 3 val. ligonė sąmoninga, vykdo paliepimus. Tačiau bendra būklė negerėjo, plaučių edema laikėsi, EKG-oje be sinusinės tachikardijos registruotos skilvelinės ekstrasistolės, trumpalaikis, savaime nutrūkęs prieširdžių virpėjimo paroksizmas. Nuo įvykio pradžios praėjus 24 val. EKG-oje užfiksuota senkanti širdies veikla. Vėl i/v švirkštas E (efekto nedavė). Tęsiant gaivinimą po 15 min. registruotas stambiabangis skilvelių virpėjimas. Ligonė defibriliuota, švirkšta i/v lidokainas, E. Trumpam atsistatė sinusinis ritmas 120/min., AKS pakilo iki /60 mmhg. Tačiau ligonė liko nesąmoninga. Tęsėsi karščiavimas (t ,9 0 C). Krito AKS. Vėl lašintos E, dopamino įvairių dozių infuzijos. Dar kartą pasikartojo skilvelių virpėjimas. Defibriliacija buvo neefektyvi. Ligonė mirė nuo anafilaksinio šoko pradžios praėjus 43 val. Per visą šį laikotarpį išliko plaučių edema, metabolinė acidozė. EKG-oje, be minėtų aritmijų, atsirado neigiami T danteliai krūtinėse derivacijose. Teikiant pagalbą suvartota per 100 mg E. Patanatominio tyrimo metu: miokarde diseminuotos mikronekrozės; atskirų kardiomiocitų ir nedidelių jų grupelių (2-3-4) drumstėtas irimas (koaguliacinė nekrozė), šalia kardiomiocitų grupės, kuriose stebima I-II laipsnio kontraktūros; inkstuose vingiuotųjų kanalėlių epitelio nekrozė; kepenyse pericentrinė nekrozė; smegenyse periceliulinė bei perivaskulinė edemos; plaučiuose alveolių grupės užpildytos rožiniu edeminiu turiniu. 51 metų vyras D.D. vienoje Kauno miesto ligoninėje operuotas dėl kairiojo raktikaulio lūžio. Prieš operaciją būklė patenkinama, EKG be pakitimų (1 pav.). Vietinės žąsto rezginio nejautros nepakako, todėl i/v frakciniu būdu sušvirkšta fentanilio ir tiopentalio. Po 5 min. išsivystė ryškus bronchospazmas, hipoksemija (SpO 2 65%), tachikardija (ŠSD 140/min), krito AKS iki 40 mmhg. Būklė vertinta kaip anafilaktoidinė reakcija į anestetikus. Dėl to švirkšta i/v kas keletą minučių E (1 mg praskiedus su 10 ml fiziologinio tirpalo) po 0,2 mg, vėliau po 0,1 mg. Iš viso suvartota 3 mg E. Ligonis intubuotas, pradėta DPV, skirta infuzija su E 0,05 μg/kg/min., salbutamolio inhaliacijos, kristaloidinių ir sintetinių koloidų infuzijos, sušvirkšta i/v 180 mg prednizolono, H 2 receptorių blokatorių. Po 20 min. išsivystė plaučių edema (2 pav.), iš kvėpavimo takų gausiai 1 pav. Lig. D.D. EKG prieš operaciją skyrėsi kraujingas skystis. Švirkšta i/v saliuretikų, morfino. EKG-oje atsirado išemijos požymiai neigiami T danteliai I, II, avl, avf, V 4-6 derivacijose (3 pav.). Tyrimuose metabolinė acidozė (ph 7,18-7,11-7,06; BE 17 mmol/l), hipoksemija (41-25 mmhg), hipokalemija (3,9 mmol/l). DPV taikyta PEEP režimu, lašinta i/v nitroglicerino, kalio chlorido, natrio hidrokarbonato tirpalų. Skysčių sulašinta 3000 ml (iš jų 900 ml poligliukino), diurezė 1500 ml. Koreguota hipokalemija, hipoksemija, tačiau plaučių edema, metabolinė acidozė laikėsi. AKS buvo palaikomas apie 120/80 mmhg E infuzija. Pagalba tęsta 8 val. ir, būklei negerėjant, tolimesniam gydymui ligonis pervežtas į Kauno medicinos universiteto klinikų 268 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

87 jo kiekis normalizavosi. Širdies echokardiografinis tyrimas atliktas po paros. Kairysis širdies skilvelis neviršija normos. Tarpskilvelinė pertvara traukiasi asinchroniškai. Hipokinetiška užpakalinė apatinė kairiojo skilvelio sienelė. Sumažėjusi sistolinė funkcija. Sutrikusi diastolinė relaksacija. Abu prieširdžiai neviršija normos. Dešinysis skilvelis prasiplėtęs, tačiau dešiniojo skilvelio priekinės sienos amplitudė sistolėje gera. Plaučių hipertenzijos požymiai. Kairiojo širdies skilvelio išvarymo frakcija (IF) 35-40%. Šis tyrimas pakartotas po 14 parų pakitimų neberasta, IF 60,0 %. 2 pav. Lig. D.D. plaučių rentgenograma išsivysčius abipusei alveolinei edemai Intensyviosios terapijos skyrių. Atvykus ligoniui išreikšta plaučių edema, tachikardija (124/min.), nestabilus AKS, (E 0,02 μg/kg/min. infuzija tęsta dar 14 val.; bendra jos trukmė 20 val.), hiperglikemija (11,34 mmol/l; koreguota insulinu). Tęsta DPV, nitroglicerino infuzija. Plaučių edema laikėsi dar 22 val., jos bendra trukmė 30 val. 3 pav. Lig. D.D. EKG po epinefrino sušvirkštimo i/v Kasdien registruotose EKG-ose minėti pakitimai laikėsi (4 pav.). Tik po10 d. EKG labai pagerėjo (5 pav.), tačiau T dantelio pokyčiai I, avl, derivacijose liko iki išvykimo 4 pav. Lig. D.D. EKG praėjus 5 paroms po epinefrino sušvirkštimo i/v (19 dienų po įvykio). Po paros konstatuotas troponino I padidėjimas iki 2,15 μg/l (n. 0,2-1,00), tačiau kitą parą 5 pav. Lig. D.D. EKG išvykstant (19 dienų po įvykio) medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) APTARIMAS Abu šie atvejai iliustruoja sunkias E perdozavimo pasekmes sušvirkštus dėl anafilaksijos 2mg ir 3 mg E i/v. Tokioje situacijoje (1,4,5,16) E švirkščiama tik po 0,3-0,5 mg ir tik p/o ar i/m kas 5-10 min. Nei anafilaksijos, nei atkaklios hipotenzijos ar sunkaus bronchospazmo metu tokių E kiekių švirkšti i/v negalima. Išskirtiniais minėtų būklių atvejais E švirkščiant i/v galima vartoti tik 1: koncentraciją po 1-2 ml/min. (10-20 μg/ml). Atkaklios hipotenzijos, bronchospazmo atveju E galima skirti infuzijos būdu 1-10 μg/min. (0,02-0,2 μg/kg/min.). Jei anafilaksiją lydi atkakli hipotenzija, privalu nepamiršti reliatyvios hipovolemijos korekcijos būtinumo. Literatūroje pateiktuose E perdozavimo atvejų aprašymuose sunaudotų E dozių dydžiai buvo 0, mg; 1,8 mg/kg; net mg. E dažniausiai per klaidą, būdavo sušvirkščiamas i/v (6-16). Mūsų nagrinėtiems ligoniams plaučių edema išsivystė po 20 ir 35 min. sušvirkštus E i/v. Literatūroje taip pat minima dažnai kylanti plaučių edema, paprastai pasireiškianti per 20 min. po E perdozavimo ir pasižyminti net gausoku atsikosėjimu krauju, kaip buvo mūsų pirmajai ligonei [1, 4, 5, 9, 12, 15]. Plaučių edemos mechanizmas padidėjęs pleištinis slėgis plaučių kapiliaruose (katecholaminai sukelia vazokonstrikciją, sinusinę tachikardiją, įvairios trukmės hipertenziją, didina O 2 poreikį miokarde, sunkina pokrūvį). Gydant šiuos ligonius buvo padaryta didžiulė klaida toliau buvo švirkščiamas E i/v, ir su infuzija. Pirmajai ligonei suvartota per 100 mg E, antrajam E infuzija tęsta 20 val. Stebėtos visos galimos ligonių širdies pakenkimo pasekmės [6-8, 10, 11, 13, 18]: sinusinė tachikardija, skilvelinės ekstrasistolės, prieširdžių virpėjimo paroksizmas, EKG-oje išeminiai T danteliai, echokardiogramoje širdies hipokinezės plotai, širdies išvarymo frakcijos sumažėjimas iki 35-40%, trumpalaikis troponino I kiekio padidėjimas. Abiem ligoniams E perdozavimas sukėlė kardiogeninį šoką, ypač atkaklų pirmajai 269

88 ligonei, kuriai kartojosi net širdies asistolijos, skilvelių virpėjimo epizodai, ir ji mirė. Patanatominio tyrimo metu randamos (1, 4, 1) hemoragijos plaučiuose, smegenyse bei lokalūs nekrozės plotai dėl vazokonstrikcijos įvairiuose organuose. Tai buvo rasta ir šiai ligonei. Jeigu ligoniai nemiršta, širdies pakenkimo požymiai praeina [6-8, 10, 11, 18] EKG pakitimai po keliolikos minučių ar dienų, echokardiografiniai po dienų, širdies fermentų padidėjimo nelieka po 1-2 parų. Mūsų antrajam ligoniui pakitimai EKG-oje beveik išnyko po 10 d., echokardiogramoje po 14 d., o troponino I padidėjimas truko tik iki 24 val. Abiem ligoniams konstatuoti ir kiti tipingi E perdozavimo simptomai [1, 2, 4, 5, 14, 17]: karščiavimas, platūs vyzdžiai bei metaboliniai pokyčiai [1, 4, 5, 19, 20]: hipokalemija (kalis pereina į ląsteles), hiperglikemija (katecholaminai slopina insulino ir stimuliuoja gliukagono gamybą), metabolinė acidozė (dėl vazokonstrikcijos paryškėja anaerobinis metabolizmas). Laktatacidozės galimybė [19, 20] netirta. Kilusiai plaučių edemai gydyti teisingai skirti saliuretikai, nitroglicerinas, taikyta dirbtinė plaučių ventiliacija su PEEP režimu, teisingai koreguota hipokalemija, metabolinė acidozė, hipovolemija. Jos korekcijai, be tinkamų kristaloidų, neteisingai naudota tik 5% gliukozės tirpalas (jo tik 8% lieka intravaskuliniame sektoriuje) bei antrajam ligoniui dekstranai anafilaktoidinės reakcijos fone (dekstranai gali sukelti I tipo ūminę alerginę reakciją). Kilusio kardiogeninio šoko gydymui, be dopamino, visai neteisingai tęstos E, ir sukėlusio šį šoką, infuzijos. Tokiais atvejais naudotini tik beta 1 agonistai, o, esant galimybėms, fosfodiesterazės inhibitoriai, levosimendanas, net intraaortinė ar išorinė kontrapulsacija. IŠVADA Gydytojai epinefriną vartoja dažnai. Negalima pamiršti šio vaisto dozavimo ir naudojimo būdų reikalavimų, ypač anafilaksinio šoko atvejais. Epinefrino perdozavimo padariniai yra gyvybei grėsmingi ir gali baigtis net mirtimi, kaip mūsų nagrinėtai pirmajai jaunai ligonei. LITERATŪRA 1. Fink MP, Abraham E, Vincent JL, Kochanek PM. Textbook of critical care. Fifth ed. Elsevier Saunders, USA, 2005; p.316, 542, 591, 703-4, 709, Kurachek SC, Rockoff MA. Inadvertent intravenous administartion of racemic epinephrine. JAMA. 1985; 253: Levine RD, Orkin LR. Epinephrine overdose; a continuing problem. N Y State J Med. 1981; 81: Brent J, Wallace KL, Burkhart KK, Phillips SD, Donovan JW. Critical care toxicology. Elsevier Mosby, USA, 2005, p , 1191, 1365, The 5 minute toxicology consult. Editor RC Dart. Lippincott Williams Wilkins, USA, 2000, p Karch SB. Coronary artery spasm induced by intravenous epinephrine overdose. Am J Emerg Med. 1989; 7: Arfi AM, Kouatli A, Al-Ata J, Arif H, Syed S. Acute myocardial ischemia following accidental intravenous administration of epinephrine in high concentration. Indian Heart J. 2005; 57: Davis CO, Wax PM. Prehospital epinephrine overdose in a child resulting in ventricular dysrhythmias and myocardial ischemia. Pediatr Emerg Care. 1999; 15: Mazzocca AD, Meneghini RM, Chhablani R, Badrinath SK, Cole BJ et al. Epinephrine induced pulmonary edema during arthroscopic knee surgery. J Bone Joint Surg., Amer Vol. 2003; 85: Woodard ML, Brent LD. Acute renal failure, anterior myocardial infarction, and atrial fibrillation complicating epinephrine abuse. Pharmacotherapy. 1998; 18: Sato Y, Tanaka M, Nishikawa T. Reversible cathecholamine- induced cardiomyopathy by subcutaneous injections of epinephrine solution in an anesthetized patient. Anesthesiology. 2000; 92: Liu HP, Wu RCh, Lu PP, Lin WT, Wang YL et al. Delayed- onset epinephrine induced pulmonary edema. Anesthesiology. 1999; 91: Budhwani N, Bonaparte KL, Cuyjet AB, Saric M. Severe reversible left ventricular systolic and diastolic dysfunction due to accidental iatrogenic epinephrine overdose. Reviews in Cardiovascular Medicine. 2004; 5: Cohen M. Epinephrine. Tragic overdose. Nursing. 1996; 26: Dybvik T, Halvorsen P, Steen PA. Accidental intravenous administration of 50mg of racemic adrenaline in a 2-year-old boy. Eur J Anaesthesiol. 1995; 12: Mrvos R, Anderson BD, Krenzelok EP. Accidental injection of epinephrine from an autoinjector. Southern Med J. 2002; 95: Larsen LS, Larsen A. Labetalol in the treatment of epinephrine overdose. Ann Emerg Med. 1990; 19: Akashi YJ, Nakazawa K, Sakakibara M, Miyake F, Sasaka K. Reversible left ventricular dysfunction takotsubo cardiomyopathy related to catecholamine cardiotoxicity. J Electrocardiol. 2002; 35: Bornemann M, Hill SC, Kidd GS. Lactic acidosis in pheochromocytoma. Annals Int.Medicine. 1986; 105: Kolendorf K, Moller BB. Lactic acidosis in epinephrine poisoning. Acta Med Scand. 1974; 196: Nyska A, Murphy E, Foley JF, Collins BJ et al. Acute hemorrhagic myocardial necrosis and sudden death of rats exposed to a combination of ephedrine and caffeine. Toxicol Sci. 2005; 83: Straipsnis gautas 2006 m. balandžio 27 d., aprobuotas 2006 m. liepos 14 d., Received April 27, 2006, accepted July 14, 2006 Redakcijos pastaba: straipsnis spausdinamas kaip diskusinis. 270 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

89 kronika DISKUSIJOS APIE LIETUVOS SVEIKATOS APSAUGĄ EUROPOS PARLAMENTE DISCUSSIONS IN THE EUROPEAN PARLIAMENT ABOUT HEALTH CARE IN LITHUANIA Šių metų birželio 26 dieną Medicinos diagnostikos centro vadovai, gydytojai ir jų kolegos medikai iš kitų sveikatos priežiūros įstaigų lankėsi Europos Parlamente, Briuselyje, kur susitiko su europarlamentaru Eugenijumi Maldeikiu ir sveikatos apsaugos atašė prie ES Bendrijų Kęstučiu Kuzmicku. Susitikimo metu buvo diskutuojama apie aktualias privačios sveikatos priežiūros problemas. Paskutinę šių metų birželio savaitę bendrovės SK Impeks Medicinos diagnostikos centras" vadovai inicijavo kelionę į Europos sostinę Briuselį. Į šią kelionę pakvietė savo darbuotojus ir kolegas medikus iš kitų sveikatos priežiūros įstaigų. Kelionės tikslas buvo ne tik aplankyti Europos Parlamentą ir daugiau sužinoti apie šios institucijos veiklą, susitikti su Lietuvai atstovaujančiais europarlamentarais, bet ir su sveikatos apsaugos atašė misijoje prie Europos Bendrijų. Atvykę į Briuselį medikai susitiko ir su europarlamentaru Eugenijumi Maldeikiu, sveikatos apsaugos atašė prie ES Bendrijų Kęstučiu Kuzmicku bei Egle Jankauskaite EP Vizitų ir seminarų padalinio administratore. Sveikatos apsaugos atašė K.Kuzmickas supažindino svečius iš Lietuvos su savo veikla padedant įgyvendinti Lietuvos užsienio politiką sveikatos srityje. Pasak atašė K.Kuzmicko, daugiausia dėmesio skiriama Lietuvos interesų atstovavimui sveikatos srities teisės aktų rengimo procese. Priimant sprendimus ES lygmeniu, sveikatos apsaugos atašė dalyvauja įvairių Europos Sąjungos institucijų Europos Komisijos, Europos Parlamento, Europos Tarybos veikloje, kartu aktyviai bendradarbiaujant su kitomis šalimis narėmis, visuomeninėmis tarptautinėmis organizacijomis. Atašė vaidmuo yra svarbus visose pagrindinėse naujų ES teisės aktų priėmimo procedūrose rengiant ir priimant bendrus sprendimus, konsultuojant, bendradarbiaujant, tariantis dėl priimtinų derybinių kompromisų. Atvykę iš Lietuvos medikai aktyviai dalyvavo diskusijoje su europarlamentaru E.Maldeikiu ir sveikatos apsaugos atašė K.Kuzmicku. Buvo aptarta, kaip planuojama Europos Sąjungos strukturinių fondų parama Lietuvos sveikatos priežiūros sektoriui. Medicinos diagnostikos centro vadovai domėjosi apie galimybes pasinaudoti struktūrinių fondų parama privačioms sveikatos priežiūros įstaigoms. Diskutuota apie privataus sektoriaus bei vidutinio ir smulkiojo verslo diskriminavimą ir konkurencinės teisės pažeidimus kompensuojant sveikatos priežiūros įstaigoms už suteiktas paslaugas iš teritorinių ligonių kasų. Medikai domėjosi, kokia yra konkurencinės teisės reguliacija sveikatos priežiūros sektoriuje kitose Europos Sąjungos šalyse, kaip sureguliuotas privačių sveikatos priežiūros įstaigų teikiamų paslaugų apmokėjimas iš nacionalinių draudimo fondų. Europos Parlamente medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) 271

90 kronika Europos Parlamento pastatas Briuselyje Medicinos diagnostikos centro vadovus domino ES teisė aktai, reguliuojantys medicinos paslaugų kokybės ir pacientų saugos aspektus šalyse narėse, rengiamos šios srities direktyvos. Sveikatos apsaugos atašė paragino Lietuvos privačios medicinos įstaigas aktyviau ginti savo interesus Europos lygmeniu. Pakeliui į Briuselį bei grįždami atgal, keliautojai aplankė ir apžiūrėjo nemažai nuostabių Europos miestų. Pirmiausia užsuko į Vokietijos miestą Veimarą Getės ir Šilerio gimtinę. Tuo metu, kai keliauninkai viešėjo Veimare, Vokietijoje vyko Pasaulio futbolo čempiona- tas, tad vietos gyventojai gyveno futbolo nuotaikomis. Tąkart Veimaras buvo gyvas kaip niekada: skveruose grojo muzikantai, gatvėse šurmuliavo daugybė turistų, o pastatus ir automobilius puošė Vokietijos vėliavos. Didelį įspūdį medikams bei jų bendrakeleiviams paliko Liuksemburgas. Šis miestas sužavėjo savo didingais ir kartu grakščiais pastatais, žaliuojančia aplinka, jaukiais senamiesčio kampeliais. Pakeliui į Briuselį keliautojai lankėsi Briugėje mieste, kuris gali pasigirti vienu nuostabiausių senamiesčių Vakarų Europoje. Grįždami atgal, Medicinos diagnostikos centro darbuotojai ir jų bendrakeleiviai užsuko į Amsterdamą, kuriame visus pakerėjo išskirtinė miesto atmosfera: gatvės, susipynusios su kanalais, gausybė dviračių ir dviratininkų. Medikus labai sudomino ir namukai ant vandens, plūduriuojantys kanaluose, o šalia jų dekoratyviniai gėlių darželiai, pašto dėžutės, kompaktiški automobiliai. Šioje kelionėje medikai ne tik aptarė aktualias jiems bei pacientams problemas, bet ir spėjo atšvęsti Jonines bei Povilines. Šventės buvo smagios, nors be laužų, bet su lauko gėlių vainikais. Informaciją parengė Medicinos diagnostikos centro Komunikacijos skyrius Medikai susitikime Europos Parlamente. Iš kairės: E.Jankauskaitė, E.Maldeikis ir K.Kuzmickas 272 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)

91 nekrologas PROFESORIUS JUOZAS BLUŽAS JUOZAS BLUŽAS, PROFESSOR ( ) 2006 m. rugsėjo 14 d. Lietuvos medicina ir visuomenė neteko įžymaus gydytojo kardiologo, pedagogo, mokslininko, ilgamečio Kardiologijos instituto direktoriaus, Lietuvos kardiologų draugijos Garbės prezidento ir Europos kardiologų draugijos Garbės nario, Kauno miesto Garbės piliečio profesoriaus habilituoto daktaro Juozo Blužo. Nuo 1999 m. prof. J.Blužas buvo aktyvus žurnalo Medicinos teorija ir praktika redakcinės kolegijos narys bei recenzentas. Atsidavęs gydytojo profesijai, sąžiningas ir principingas, nuoširdus žmogus prof. J. Blužas pelnė plačios erudicijos mokslininko, mylimo pedagogo, talentingo mokslo organizatoriaus ir vadovo autoritetą ne tik Lietuvoje, bet ir užsienyje. Mokslininko kelią J. Blužas pradėjo dar studijų metais, būdamas Studentų mokslinės draugijos vienas iš organizatorių ir aktyviausių narių, o vėliau jos vadovas m. su pagyrimu baigė Kauno medicinos instituto Gydomąjį fakultetą ir išvyko dirbti į Pskovo srities Palkinsko rajoninę ligoninę terapeutu m. J. Blužas buvo pakviestas į Kauno medicinos instituto terapijos specialybės aspirantūrą, kurią 1958 m. baigęs pradėjo pedagogo veiklą Hospitalinės terapijos katedroje asistentu, vėliau docentu bei profesoriumi. Prof. J. Blužas ypač domėjosi aterosklerozės ir išeminės širdies ligos patogenezės, klinikinės eigos, diagnostikos, gydymo bei profilaktikos klausimais. Kauno klinikose prof. J. Blužo iniciatyva organizuoti specializuoti kardiologijos skyriai, intensyvaus ligonių stebėjimo palatos m. apgynė mokslų daktaro disertaciją apie miokardo infarkto gydymą. Tais pačiais metais jam ir jo bendradarbiams už naujų miokardo infarkto diagnostikos ir gydymo metodų sukūrimą ir įdiegimą į praktiką buvo paskirta Lietuvos TSR valstybinė premija. Kartu su inžinieriais ir bendradarbiais prof. J. Blužas kūrė originalią medicinos aparatūrą ir kompiuterines analizės sistemas. Sukurtas originalus tromboelastografas kraujo krešėjimui tirti buvo demonstruojamas tarptautinėse parodose Londone ir Paryžiuje m. bendradarbiaudamas su Kauno politechnikos instituto Ultragarso laboratorija pradėjo kraujo tyrimus ultragarsiniu interferometru. Kartu su Elektronikos instituto Medicinos skyriumi buvo konstruojami elektroninės aparatūros kompleksai ilgalaikei sunkių ligonių būklei stebėti ir širdies ritmo sutrikimams nustatyti. medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3) Prof. J. Blužas sukūrė nuoseklią kardiologinių ligonių reabilitacinio gydymo sistemą ir ją įdiegė į Lietuvos sveikatos apsaugos praktiką. Jo pastangomis išaugo reabilitacinės ligoninės Elektrėnuose ir Viršužiglyje. Ši profesoriaus ir jo bendradarbių veikla 1984 m. buvo įvertinta antrąja Lietuvos TSR valstybine premija. Prof. J. Blužo daug nuveikta ir pasiekta sprendžiant staigios mirties problemą. Jam vadovaujant nuo 1977 m. vykdyta,,staigios mirties mokslinė programa bendradarbiaujant su JAV ir Europos šalių mokslininkais, kuri buvo tęsiama iki šiol jo suburtos Staigios mirties prognozavimo mokslininkų grupės kartu su Vytauto Didžiojo universiteto, Jeilio universiteto (JAV), Lietuvos matematikos ir informatikos instituto bendradarbiais. Profesorius vadovavo kelioms Pasaulio sveikatos organizacijos koordinuojamoms mokslinėms programoms ir labai išplėtė jo vadovaujamo ( ) Kardiologijos instituto mokslininkų tarptautinį bendradarbiavimą. Kelios gydytojų kartos yra profesoriaus mokiniai. Jam vadovaujant ir konsultuojant parengtos ir apgintos daugiau kaip 30 daktaro disertacijų bei habilitacinių darbų, paskelbta 526 moksliniai darbai, parašytos kelios monografijos, išleista keliolika jo redaguotų mokslinių leidinių. Nuo 1984 iki 1999 m. profesorius vadovavo Lietuvos kardiologų draugijai. Jo pastangomis Lietuvos kardiologai buvo priimti nariais į Europos kardiologų draugiją, o profesorius pirmas iš Lietuvos (1991 m.) buvo išrinktas Europos kardiologų draugijos Garbės (ESC Fellows) nariu. Prof. J. Blužas buvo kelių mokslinių žurnalų redakcinių kolegijų narys, skaitė mokslinius pranešimus Pasaulio ir Europos kardiologų kongresuose bei konferencijose.,,vienas iš svarbiausių mano gyvenimo uždavinių padėti sergančiajam, šios nuostatos prof. J.Blužas laikėsi visą gyvenimą. Prof. Juozas Blužas, atsidavęs gydytojas, mylimas mokytojas, talentingas mokslininkas bei organizatorius ilgai išliks mūsų mintyse ir darbuose. Prof. J. Blužo dukrai, Kauno medicinos universiteto Kardiologijos instituto vyresniajai mokslo darbuotojai, docentei habilituotai daktarei Inai Blužaitei sunkią netekties valandą reiškiame nuoširdžią užuojautą. Žurnalo Medicinos teorija ir praktika redaktorių kolegija 273

92 farmacijos kompanijų naujienos NAUJOJI VAKCINA KASMET GALI IŠSAUGOTI TŪKSTANČIUS MOTERŲ GYVYBIŲ NEW VACCINE CAN SAVE THOUSANDS OF WOMEN'S LIVES EACH YEAR LIETUVA PIRMAUJA PAGAL MIRČIŲ SKAIČIŲ Kasmet pasaulyje apytikriai ketvirtis milijono moterų miršta nuo gimdos kaklelio vėžio (kasdien apie 650 moterų), dar beveik pusė milijono išgirsta šią diagnozę. Ne išimtis ir Europa, kurioje kas valandą nuo šio onkologinio susirgimo miršta maždaug 2 moterys. Lietuvoje gimdos kaklelio vėžys diagnozuojamas 1-2 moterims, ir kas antra nuo šios ligos miršta. Liūdna konstatuoti, tačiau Lietuva Europos Sąjungoje pirmauja pagal moterų mirtingumą nuo šios klastingos ligos, teigia medicinos mokslų daktaras ginekologas Vytautas Klimas. Nerimą kelia ir faktas, kad sergančiųjų šia liga amžius Lietuvoje jaunėja. Nepaisant aktyviai vykdomos profilaktikos, Europoje gimdos kaklelio vėžys taip pat yra antroji dažniausia mirties nuo vėžio priežastis (po krūties vėžio) tarp jaunų (15-44 m. amžiaus) moterų. Kaip rodo tyrimai, daugiau nei 90 proc. gimdos kaklelio vėžiu susirgusių moterų būna užsikrėtusios žmogaus papilomos virusu (ŽPV). KLASTINGAS VIRUSAS ŽPV tai daugiau nei 100 virusų grupė; per 30 šių virusų tipų perduodami lytiniu būdu ir gali pažeisti vyrų ir moterų genitalijų zonas. Kai kurios šio viruso atmainos vadinamos didelės rizikos viruso tipais. Šie virusai gali sukelti gimdos kaklelio, vulvos, makšties, išangės ar varpos vėžį. Kiti, vadinamieji nedidelės rizikos viruso tipai, gali sukelti nežymius Pap testo rezultatų pakitimus, genitalijų karpų atsiradimą. Nustatyta, kad iki 80 proc. moterų per savo gyvenimą užsikrečia žmogaus papilomos virusu. ŽPV dažniausiai užsikrečia paauglės bei metų moterys. Kuo didesnis seksualinių partnerių skaičius tuo didesnė tikimybė užsikrėsti ŽPV, tačiau užsikrėsti galima ir turint vienintelį partnerį. Viruso plitimą skatina faktas, kad dauguma ŽPV nešiojančių žmonių nežino ir nejaučia, jog yra užsikrėtę. Virusas tūno odoje ar organų gleivinėse ir dažniausiai nesukelia jokių simptomų. Vis dėlto kai kuriems žmonėms Apie naująją vakciną, galinčią apsaugoti moteris nuo susirgimo gimdos kaklelio vėžiu, spaudos konferencijoje kalbėjo: ginekologas med. dr. Vytautas Klimas, vakcinos sukūrėjos tarptautinės farmacinės bendrovės Merck Sharp&Dohme Medicinos skyriaus vadovas Andrius Bacevičius bei Verslo padalinio vadovas Armen Manukian 274 medicinos teorija ir praktika T. 12 (nr. 3)