Carcinomul renal: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire

Transcription

1 Carcinomul renal: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire B. Escudier, T. Eisen 2, C. Porta, J. J. Patard 4, V. Khoo 5, F. Algaba 6, P. Mulders 7 și V. Kataja 8 Din partea Grupului de lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice* Department of Medical Oncology, Institut Gustave Roussy, Villejuif, Franţa; 2 NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, Marea Britanie; Department of Medical Oncology, IRCCS San Matteo University Hospital Foundation, Pavia, Italia; 4 Department of Urology, Bicêtre Hospital, Le Kremlin-Bicêtre, Franţa; 5 Royal Marsden NHS Foundation Trust and Institute of Cancer Research, Londra, Marea Britanie; 6 Department of Pathology, Fundació Puigvert, Universitat Autónoma de Medicina, Barcelona, Spania; 7 Department of Urology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, Olanda; 8 Kuopio University Hospital, Cancer Center, Kuopio, Finlanda Incidenţă şi epidemiologie Carcinomul renal (RCC, renal cell carcinoma) este responsabil de 2-% din totalul afecţiunilor maligne ale adulţilor, reprezentând a şaptea cauză de cancer la bărbaţi şi a noua cauză de cancer la femei []. La nivel mondial se înregistrează anual aproximativ 29 de cazuri noi de carcinom renal şi 2 de decese. Incidenţa tuturor stadiilor de RCC a crescut în ultimii ani, acesta contribuind la o creştere constantă a mortalităţii pe unitate populaţională. Fumatul activ şi pasiv reprezintă un factor de risc demonstrat pentru apariţia RCC, la fel ca și hipertensiunea arterială. Totuşi, medicamentele antihipertensive de tipul diureticelor nu sunt asociate independent cu dezvoltarea RCC. De asemenea, RCC pare să fie mai frecvent la pacienţii obezi, cu insuficienţă renală în stadii terminale, boală chistică renală dobândită şi scleroză tuberoasă. Aproximativ 2-% dintre RCC sunt ereditare şi se descriu mai multe sindroame cu transmitere autozomal dominantă, fiecare având o bază genetică şi un fenotip distinct; cel mai frecvent dintre aceste sindroame este boala Von Hippel Lindau (VHL). *Adresă de corespondenţă: Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice, Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; clinicalguidelines@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice: septembrie 28, ultima actualizare în iunie 22. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior Ann Oncol 2; 2 (Suppl 5): v7 v9. Diagnostic şi aspect anatomo-patologic/ biologie moleculară Procentul tumorilor renale mici şi al celor descoperite accidental a crescut semnificativ datorită utilizării pe scară largă a examinărilor imagistice abdominale, de exemplu a ecografiei, a tomografiei computerizate (CT) şi a rezonanţei magnetice nucleare (RMN). În prezent, peste 5% dintre RCC sunt descoperite accidental. Totuşi, un număr mare de pacienţi cu RCC continuă să se prezinte cu simptome clinice, de exemplu cu durere în flanc, hematurie macroscopică şi masă abdominală palpabilă (triada clasică); simptome cauzate de metastaze, precum dureri osoase sau noduli pulmonari; cu sindroame paraneoplazice, ce se manifestă de exemplu prin hipercalcemie, febră inexplicabilă, eritrocitoză sau sindroame consumptive. Examenul clinic poate ghida examinările ulterioare, în special în cazurile în care sunt prezente simptomele şi semnele menţionate mai sus. Suspiciunea de RCC trebuie să ducă la efectuarea unor investigaţii paraclinice care includ creatinina serică, hemoglobina, numărul de leucocite şi trombocite, lactat-dehidrogenaza şi calciul seric corectat, pe lângă alte teste impuse de prezenţa anumitor simptome [4, B]. S-a sugerat efectuarea unor teste de caracterizare a sindromului inflamator, care să includă determinarea proteinei C reactive (PCR) şi a vitezei de sedimentare a hematiilor. Unele dintre aceste teste reprezintă factori de prognostic al supravieţuirii şi sunt utilizaţi pentru evaluarea riscului (vezi în continuare). B. Escudier 22. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi la: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr, 24. Acest articol este o traducere a articolului Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 2 (Supplement 7): vii65 vii7, 22. doi:.9/annonc/mds227

2 Escudier et al. 2 Tabelul. Anomalii genetice şi cromozomiale asociate cu RCC Sub-tipuri histologice Cu celule clare Anomalii cromozomiale p25-26 (4%-56% din carcinoamele sporadice), p4.2 şi p2 Papilar de tip I Trisomie sau tetrasomie 7, trisomie 7 şi pierderea cromozomului Y Papilar de tip II Trisomie sau tetrasomie 7, trisomie 7 şi pierderea cromozomului Y Cromofob Pierderea cromozomilor, 2, 6,,, 7 şi 2 Carcinom al ductelor colectoare VHL, Von Hippel Lindau. Pierderi cromozomiale ale q, 6p, q, 4, 5, 2q şi 22 Majoritatea cazurilor de RCC sunt puternic suspicionate pe baza investigaţiilor imagistice. De regulă, diagnosticul este sugerat de ecografie şi confirmat prin tomografie computerizată, care permite evaluarea caracterului invaziv local, al afectării ganglionilor limfatici sau al prezenţei altor metastaze. Examenul RMN poate furniza informaţii suplimentare utile pentru investigarea extensiei locale, a eventualelor tromboze venoase tumorale şi în cazurile în care nu poate fi utilizată substanţa intravenoasă de contrast. Pentru stadializarea corectă a RCC, sunt obligatorii examenul CT abdominal şi toracic sau examenul RMN [, A]. Examenul CT toracic este cea mai sensibilă abordare pentru stadializarea bolii la nivel toracic [, A]. Dacă nu există indicaţii bazate pe semne sau simptome clinice sau paraclinice, utilizarea scintigrafiei osoase sau a examinării CT (sau RMN) cerebrale nu se recomandă în practica clinică de rutină [, A]. Tomografia cu emisie de pozitroni nu este o investigaţie standard în demersul de diagnosticare şi stadializare a RCC [, B]. O puncţie biopsie a tumorii renale poate confirma din punct de vedere histopatologic prezenţa afecţiunii maligne, acest test având o sensibilitate şi specificitate înalte. Confirmarea diagnosticului prin biopsie trebuie efectuată în special înaintea tratamentului cu terapii de ablaţie [, B]. De asemenea, biopsia este indicată la pacienţii cu boală metastatică înainte de iniţierea tratamentului sistemic [, B]. Diagnosticul histopatologic final, clasificarea, gradarea şi evaluarea factorilor de prognostic se bazează pe examinarea piesei de nefrectomie, dacă aceasta este disponibilă. Evaluarea anatomo-patologică Anomalii genetice VHL c MET Fumarathidratază Birt-Hogg- Dube Au fost identificate anomalii genetice specifice pentru diverse subtipuri de RCC (Tabelul ). Multe dintre aceste anomalii genetice sunt identificate şi în formele sporadice, mai frecvente, ale RCC. RCC cu celule clare este cel mai frecvent subtip de RCC sporadic al adulţilor (7% - 85%) [2]. Caracteristica histologică tipică este aspectul clar al celulelor, cauzat de acumulările de glicogen şi lipide din citoplasma acestora. Aceste celule sunt distribuite în ariile tubulare şi solide cu o stromă capilară foarte dezvoltată. RCC chistic multilocular, alcătuit în întregime din chisturi numeroase căptuşite cu celule clare, este probabil o variantă cu agresivitate redusă a acestui subtip. Tabelul 2. Stadializarea RCC (Clasificarea UICC TNM a tumorilor maligne, ediţia a şaptea, 29) T Tumoră primară TX Tumora primară nu poate fi evaluată T Fără dovezi ale tumorii primare T Tumoră cu cel mai mare diametru 7 cm, limitată la rinichi Ta Tumoră 4, cm Tb Tumoră > 4, cm dar 7, cm T2 Tumoră cu cel mai mare diametru > 7, cm, limitată la rinichi T2a Tumoră > 7 cm dar cm T2b Tumoră cu cel mai mare diametru > cm, limitată la rinichi T Tumoră cu invazie a venelor majore sau a ţesuturilor perirenale, dar fără afectarea glandei suprarenale ipsilaterale şi care nu depăşeşte fascia Gerota Ta Tumoră cu extensie macroscopică la nivelul venei renale sau în ramurile segmentare (cu tunică musculară) ale acesteia sau tumoră care invadează grăsimea perirenală şi/sau din sinusul renal (periplevină), dar care nu depăşeşte fascia Gerota Tb Tumoră cu extensie macroscopică la nivelul venei cave subdiafragmatice Tc Tumoră cu extensie macroscopică la nivelul venei cave supradiafragmatice sau care invadează peretele venei cave T4 Invazie tumorală ce depăşeşte fascia Gerota (inclusiv extensia prin contiguitate la nivelul glandei suprarenale ipsilaterale) N Ganglioni limfatici regionali Nx Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi N Fără metastaze la nivelul ganglionilor limfatici regionali N Cu metastaze la nivelul ganglionilor limfatici regionali M Metastaze la distanţă cm Fără metastaze la distanţă identificate clinic cm Cu metastaze la distanţă identificate clinic pm Cu metastaze la distanţă confirmate anatomo-patologic, ex. prin biopsie cu ac subţire Stadializare Stadiul I T N M Stadiul II T2 N M Stadiul T N M III T- N M Stadiul IV T4 Orice N M Orice T Orice N M

3 Carcinomul renal: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire RCC papilar (7% - 5%) []. Denumirea acestuia este dată de distribuţia celulelor maligne în jurul unor regiuni centrale capilare (papile) în 5%-7% din tumoră [4]. În 7% dintre cazuri, aceste tumori sunt de tip I (celulele au citoplasmă redusă), iar în 42% dintre cazuri sunt de tip II (citoplasmă eozinofilică). Expresia marcată a α- metilacil-coa racemazei este o caracteristică tipică. RCC cromofob (5%-%). Celulele tipice sunt poligonale, cu o delimitare clară a membranei citoplasmice (care le dă aspectul unei celule vegetale). Aspectul reticulat şi palid al citoplasmei (cromofob) este dat de prezenţa unor vezicule multiple cu diametru de 5- nm, realizate de invaginaţii ale citoplasmei. LOH 7 asociază această tumoră cu sindromul Birt-Hogg-Dune, iar expresia c-kit este o trăsătură tipică a celulelor. RCC al ductului colector (tumori Bellini). Mai puţin de % dintre RCC se dezvoltă din nefronul distal medular sau ductele Bellini. Morfologia tipică a celulelor este caracterizată prin nuclearitate cu grad înalt, citoplasmă eozinofilică, dispunere predominant tubulară, desmoplazie şi expresia citokeratinelor cu greutate moleculară mare. RCC este considerat un carcinom nediferenţiat al ductelor colectoare. Alte variante histologice rare includ: o RCC cu translocaţie. Această entitate rară, observată mai ales la copii sau la adulţii tineri, este caracterizată prin translocaţia Xp., cu fuziune genică TFE, sau mai rar prin translocaţia t(6;)(p2;q2) şi fuziunea TFEB [5]. o Carcinomul mucinos tubular şi cu celule fusiforme. o RCC tubulochistic alcătuit din tubuli compacţi şi chisturi căptuşite cu celule cuboidale sau în cocardă, cu citoplasmă eozinofilică abundentă şi nuclei mari cu nucleoli proeminenţi, poate reprezenta o subcategorie a RCC papilar. o RCC papilar cu celule clare, asociat adesea cu insuficienţa renală în stadiu terminal. o Unele RCC rămân neclasificate. Fiecare dintre aceste subtipuri morfologice şi genetice ale RCC se poate corela cu diverse mecanisme patologice, de exemplu: Mecanismul indus de hipoxie (RCC cu celule clare, RCC papilar de tip II prin intermediul genei fumaratului). Calea de semnalizare prin mtor (RCC cu celule clare şi RCC papilar de tip II). Calea c Met-RAF-MEK-ERK (RCC papilar de tip I şi RCC cu translocaţie). Calea c-kit-raf-mek-erk (RCC cromofob). Toate aceste mecanisme şi căi pot reprezenta ţinte potenţiale ale terapiilor ţintite. Tabelul. Scorul SSIGN pentru RCC localizat Caracteristică Categoria T anatomo-patologică a tumorii primare (TNM 22) Statusul ganglionilor limfatici regionali (TNM 22) Dimensiunea tumorii pta ptb pt2 pta-4 pnx sau pn pn sau pn2 < cm cm Grad nuclear sau 2 4 Necroză tumorală demonstrată Nu histologic Da Stadializare şi evaluarea riscului Scor Scoruri Grup Supravieţuirea fără metastaze la 5 ani (%) -2 Risc redus 97, -5 Risc 7,8 intermediar 6 Risc înalt,2 Stadializare Se recomandă utilizarea sistemului de stadializare UICC TNM 29 (Tabelul 2). Evaluarea riscului Se ştie că RCC are un istoric natural extrem de variabil. Au fost create modele de evaluare a riscului pentru ca pacienţii să poată primi informaţii despre prognostic şi pentru a defini criteriile de eligibilitate şi design-urile de stratificare a riscului folosite în cadrul studiilor clinice. Boala localizată Pentru evaluarea riscului de progresie asociat cu tumorile localizate pot fi utilizate două sisteme: scorul stadiu-dimensiuni-grad-necroză (SSIGN, stage size grade and necrosis) [6] şi sistemul de stadializare UCLA Integrated Staging System (UISS) [7]. Aceste sisteme sunt descrise în Tabelele şi 4. În SSIGN, punctele de risc se acumulează conform criteriilor din tabelul de mai jos şi se face suma acestora, pentru obţinerea unui scor de risc. Comparaţia dintre acurateţea de predicţie a scorul SSIGN şi a scorului UISS, efectuată pe o serie de pacienţi care suferiseră rezecţia chirurgicală a unui RCC cu celule clare, a fost în favoarea primului scor. În schimb, scorul UISS furnizează evaluări ale prognosticului pentru boala localizată, dar şi pentru cea metastatică. În viitor vor fi disponibile date prospective suplimentare provenite din studiile cu terapii adjuvante aflate în curs de desfăşurare, ce includ pacienţi cu RCC având risc înalt şi intermediar.

4 Escudier et al. 4 Tabelul 4. UISS (UCLA Integrated Staging System) Grup de pacienţi Grup prognostic Stadiu T Grad Fuhrman Scor ECOG Supravieţuirea specifică bolii la 5 ani (%) Boală localizată (N, M) Risc redus -2 9, Risc intermediar 2 Risc înalt Boală metastatică Risc redus N M N 2 M /M Risc intermediar N 2 M /M -2 4 Cel puţin Cel puţin Cel puţin, sau mai mare Risc înalt N 2 M /M 4 Cel puţin Grupuri de risc şi supravieţuirea specifică bolii după 5 ani. NB: Aceste date sunt preluate din Oxford Oncology Library. 8,4 54,7 2 9,5 Tabelul 5. Recomandări pentru tratamentul RCC localizat şi avansat la nivel local Nefrectomia parţială este recomandată pentru tratamentul tuturor tumorilor T dacă se obţin margini negative şi riscul de morbiditate este acceptabil. Nefrectomia laparoscopică radicală este tratamentul de elecţie pentru RCC care nu depăşeşte limitele rinichiului (stadiile TT2NNxM), dacă nefrectomia parţială nu este fezabilă Nu este necesară efectuarea de rutină a adrenalectomiei şi a disecţiei ganglionilor limfatici pentru toate nefrectomiile radicale. Boala avansată Nivel şi grad al recomandărilor III, C II, B III, C şi I, A Nefrectomia radicală deschisă care îşi propune III, C obţinerea unor margini chirurgicale negative rămâne tratamentul standard al RCC avansat la nivel local. Tratamentele ablative reprezintă alternative III, C pentru pacienţii vârstnici cu tumori corticale mici ( cm), RCC ereditar şi tumori bilaterale multiple. Monitorizarea activă reprezintă o alternativă III, C pentru pacienţii cu vârste 75 de ani, cu afecţiuni concomitente importante şi cu tumori renale solide < 4 cm. Primele modele de prognostic au fost alcătuite în perioada în care imunoterapia reprezenta standardul terapeutic. Scorul Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) sau Motzer a fost sistemul standard. În prezent, scorul MSKCC a fost validat şi actualizat pentru a putea fi utilizat în epoca actuală a terapiilor ţintite, sub denumirea de criterii Heng [8]. Pacienţii sunt stratificaţi în funcţie de prezenţa a şase factori de risc: Scorul de performanţă Karnovsky (SP) < 8% Nivelul hemoglobinei mai mic de limita inferioară a normalului Intervalul dintre diagnosticare şi tratament < an Nivelul corectat al calciului peste limita superioară a normalului Numărul de trombocite mai mare decât limita superioară a normalului. Numărul de neutrofile mai mare decât limita superioară a normalului. Factorii de risc prezenţi sunt adunaţi şi riscul este stratificat în funcţie de numărul acestora, după cum urmează: Numărul de factori de risc Grup de risc Supravieţuire generală mediană (luni) Favorabil NR* 75-2 Intermediar Nefavorabil 8,8 7 *NR, nu a fost raportat. Supravieţuire generală la doi ani (%) Se lucrează în continuare pentru îmbunătăţirea modelelor de stabilire a scorurilor de risc.

5 5 Carcinomul renal: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire Biomarkeri Deşi există mulţi biomarkeri potenţiali în curs de investigare, niciunul nu a fost încă validat pentru uzul general în evaluarea prognostică sau predictivă a RCC. Tabelul 6. Algoritmul de tratament sistemic în mrcc Aspect histologic şi linie de tratament Cu celule clare, linia întâi Cu celule clare, linia a doua Cu celule clare, linia a treia Aspect histologic fără celule clare Grup de risc Standard Opţiuni Risc redus sau intermediar Prognostic nefavorabil După citokine După ITK După 2 ITK Sunitinib Bevacizumab + IFN Pazopanib Temsirolimus Pazopanib Axitinib Everolimus Axitinib Everolimus Citokine (inclusiv IL2 în doze mari Sunitinib Sunitinib Temsirolimus Sunitinib Managementul bolii locale/ loco-regionale Tumori T (< 7 cm) Tratamentul de elecţie al tumorilor limitate la rinichi cu dimensiuni de maxim 7 cm (indicaţie electivă) (Tabelul 5). Nefrectomia parţială poate fi efectuată prin abordare deschisă, laparoscopică sau prin celioscopie asistată de robotică. La pacienţii cu funcţie renală compromisă, cu tumori bilaterale sau cu rinichi unic, tot nefrectomia parţială este standardul terapeutic, fără limitări impuse de dimensiunile tumorii (indicaţie imperativă). Nefrectomia laparoscopică radicală este indicată dacă nefrectomia parţială nu este fezabilă din punct de vedere tehnic [9]. Tratamentele cu radio-frecvenţă sau crioablative reprezintă abordări terapeutice alternative [], în special la pacienţii cu tumori corticale mici, RCC ereditar şi tumori bilaterale multiple. Monitorizarea activă este o alternativă pentru pacienţii vârstnici, cu afecţiuni concomitente importante, sau la cei cu o speranţă de viaţă limitată, cu tumori renale solide < 4 cm []. Tumorile T2 (> 7 cm) Nefrectomia laparoscopică radicală este opţiunea terapeutică de elecţie. RCC avansat la nivel local (T sau T4) Nefrectomia radicală deschisă rămâne tratamentul standard, deşi pot fi luate în considerare şi abordările Tratament de linia întâi Aspect histologic cu celule clare Aspect histologic fără celule clare Prognostic bun/ intermediar Prognostic nefavorabil Sunitinib [IA] Bevacizumab + interferon alfa [IIA] Pazopanib [IIA Temsirolimus [IIA] Studiu clinic Opţiuni terapeutice standard [IIB] Interleukină-2 [IIIC] Sunitinib [IIB] Cea mai bună terapie de susţinere Temsirolimus [IIIB] Sunitinib [IIIB] [IIIB] Opţiuni terapeutice alternative Figura. Tratamentul de linia întâi al RCC metastatic.

6 Escudier et al. 6 Opţiuni terapeutice standard Opţiuni terapeutice alternative Tratament anterior cu un inhibitor al căii VEGF(Rs) Everolimus [IIA] Axitinib [IA] Studiu clinic Schimbarea ITK [IIIB] Tratament de linia a doua Figura 2. Tratamentul de linia a doua al RCC metastatic laparoscopice. Nu se recomandă adrenalectomia sistematică sau disecţia extinsă a ganglionilor limfatici dacă examenul CT abdominal nu identifică semne de invazie suprarenală sau ganglionară. Nu există un tratament adjuvant recomandat, deşi multe studii cu terapii adjuvante sunt în prezent în curs de desfăşurare. Se recomandă încurajarea includerii pacienţilor cu boală localizată în studii clinice. Terapiile neo-adjuvante sunt încă experimentale, sunt aplicabile în special în cazul tumorilor rezecabile şi nu trebuie recomandate în afara studiilor clinice. Multe studii au demonstrat că astfel de terapii sunt relativ sigure, dar reducerea mediană a dimensiunilor tumorale este modestă (mai accentuată în cazul metastazelor) şi nu a fost demonstrată eficacitatea acestora în privinţa supravieţuirii în absenţa bolii. Managementul bolii metastatice Tratament anterior cu citokine [IA] Sunitinib [IIIA] Pazopanib [IIA] Axitinib [IA] Rolul tratamentului chirurgical În epoca imunoterapiei, nefrectomia de citoreducţie era recomandată la pacienţii cu SP bun [I, A] [2]. Două studii clinice prospective evaluează în prezent dacă această recomandare se va menține după introducerea noilor terapii ţintite. În practica clinică de rutină, nefrectomia de citoreducţie este recomandată la pacienţii cu SP bun şi cu tumori primare de mari dimensiuni şi la pacienţii cu o leziune primară simptomatică. Nefrectomia de citoreducţie nu este recomandată pacienților cu SP nefavorabil. Metastazectomia poate fi avută în vedere şi poate fi efectuată după evaluarea multidisciplinară la pacienţi selecţionaţi cu metastaze pulmonare solitare sau uşor accesibile, metastaze intra-abdominale solitare rezecabile, cu un interval lung liber de boală după nefrectomie sau cu răspuns parţial al metastazelor la imunoterapie sau la terapia ţintită. Studii recente retrospective şi nerandomizate care au inclus pacienţi cu RCC metastatic (mrcc) au demonstrat prelungirea supravieţuirii mediane la pacienţii cu metastaze pulmonare metacrone, apărute la un interval de cel puţin 2 ani []. Metastazectomia ar putea prelungi supravieţuirea la un grup de pacienţi selecţionaţi cu metastaze exclusiv pulmonare, cu un interval metacron lung liber de boală şi cu răspuns la imunoterapie/ terapia ţintită înainte de rezecţie. Tratamentul sistemic Recomandările se referă în principal la forma histologică cu celule clare, deoarece majoritatea studiilor clinice pilot au investigat acest subtip histologic comun. În plus, recomandările vor fi diferite în funcţie de stratificarea riscului (vezi mai sus) (Tabelul 6). Tratamentul de linia întâi la pacienţii cu prognostic bun sau intermediar (Figura ) Deoarece anumite RCC au o evoluţie foarte insidioasă, trebuie luată în considerare o perioadă de urmărire înainte de iniţierea tratamentului. Trei terapii şi-au demonstrat eficacitatea în studiile pilot de fază : bevacizumab (asociat cu interferon alfa), sunitinib [I, A] şi pazopanib [II, B] [4-6]. Toate cele trei medicamente au fost aprobate pe baza ameliorării supravieţuirii fără progresia bolii (PFS, progression-free survival) comparativ cu interferon alfa sau placebo. [II, B], interferonul alfa (I, D) şi interleukina-2 (III, C) reprezintă alternative în cazul în care nu pot fi administrate în siguranţă alte medicamente sau în cazuri foarte atent selecţionate. Este posibil ca în viitorul apropiat să fie disponibile alternative noi, precum tivozanib (pe baza datelor de fază raportate la ASCO 22 de Motzer et al.) sau axitinib, pentru tratamentul de linia întâi. Tratamentul de linia întâi la pacienţii cu prognostic nefavorabil Temsirolimus este în prezent singurul medicament pentru care există dovezi de nivel I legate de activitatea la această populaţie de pacienţi [I, B] [7]. Studiul pivot a demonstrat ameliorarea supravieţuirii generale comparativ cu interferonul sau cu asocierea dintre temsirolimus şi interferon. Pornind de la datele furnizate de analiza de subgrup din acest studiu pilot, precum şi de programul de acces lărgit, sunitinib s-a dovedit a fi o altă variantă rezonabilă pentru această categorie de pacienţi [II, B]. Este cert că cea mai bună terapie de susţinere reprezintă singura opţiune adecvată pentru mulţi pacienţi cu prognostic nefavorabil.

7 7 Carcinomul renal: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire Tratamentul de linia a doua (Figura 2) Au fost identificate dovezi ale activităţii inhibitorilor tirozin-kinazici (ITK) după adminstrarea citokinelor în cazul sorafenib [I, A], pazopanib [II, A] şi, recent, al axitinib [I, A] [8, 6, 9]. De asemenea, a fost demonstrată activitatea sunitinib în aceste cazuri (III-A). Totuşi, deoarece în prezent terapia standard de linia întâi constă în terapie ţintită împotriva VEGF, numărul pacienţilor trataţi cu citokine este în scădere. După tratamentul de linia întâi cu terapie ţintită împotriva VEGF, everolimus [2] şi axitinib [9] sunt agenţi activi şi pot fi recomandaţi [II, A şi respectiv I, B]. Ambele medicamente au îmbunătăţit substanţial PFS comparativ cu placebo (everolimus) sau sorafenib (axitinib). Înlocuirea unui ITK cu altul (trecerea de la sunitinib la sorafenib sau invers) a reprezentat o variantă cu activitate terapeutică în mai multe studii clinice, mai ales retrospective (şi, astfel, cu risc mare de erori sistematice) [III, B]. Tratamentul de linia a treia După a doua linie terapeutică, se recomandă înrolarea în studii clinice în măsura posibilităţilor. La pacienţii trataţi deja cu doi ITK (sau un ITK şi bevacizumab), se recomandă everolimus [II, A]. La pacienţii trataţi anterior cu terapie ţintită împotriva VEGF şi un inhibitor mtor, ITK reprezintă un tratament posibil [III, B]. Tratamentul medical al bolii metastatice cu alt aspect histologic în afară de celule clare În prezent nu sunt disponibile date prospective randomizate pentru pacienţii cu cancer renal cu celule nonclare. Pentru aceşti pacienţi, se recomandă înscrierea în studii clinice cu design specific. Totuşi, în lipsa unor astfel de studii, recomandările se pot baza numai pe rezultatele programelor de acces lărgit la sunitinib şi sorafenib, ale unor studii retrospective de mici dimensiuni şi ale analizelor de subgrup din cadrul studiului de înregistrare a temsirolimus. Aceste studii sugerează că pacienţii cu tumori cu celule non-clare pot obţine beneficii în urma tratamentului cu sunitinib, sorafenib sau temsirolimus [III, B]. Rolul radioterapiei şi al bifosfonaţilor Radioterapia are un rol limitat în managementul primar al cancerului renal [2]. Totuşi, aceasta este utilizată în multe situaţii clinice diferite, în special pentru recidivele locale nerezecabile şi boala metastatică. Radioterapia nu are niciun rol în tratamentul adjuvant sau neo-adjuvant (patru studii negative) [II, D]. Radioterapia poate fi utilizată pentru tratamentul bolii localizate nerezecabile sau recidivate, pentru ameliorarea controlului local. La pacienţii la care intervenţia chirurgicală nu este posibilă din cauza unui SP nefavorabil sau a unei stări clinice inadecvate, radioterapia poate fi utilizată ca alternativă dacă nu se pot folosi alte terapii, de tipul radio-ablaţiei [IV, B]. Radioterapia este un tratament paliativ eficace al bolii locale şi metastatice simptomatice, sau în prevenţia progresiei bolii metastatice în localizări critice: osoasă, cerebrală [I, A]. Pentru metastazele osoase simptomatice, radioterapia locală cu o singură fracţie sau într-un regim fracţionat poate asigura ameliorarea simptomelor în până la două treimi dintre cazuri, iar în până la 2-25% dintre cazuri se obţin răspunsuri simptomatice complete[i, A]. Pentru managementul compresiei medulare, posibilitatea mobilizării la momentul diagnosticului şi boala metastatică limitată reprezintă factori favorabili. În cazul pacienţilor care pot fi trataţi chirurgical, s-a raportat că utilizarea chirurgiei şi a radioterapiei ameliorează supravieţuirea şi menţinerea mersului comparativ cu utilizarea exclusivă a iradierii [I, A]. În managementul pacienţilor cu metastaze cerebrale, utilizarea corticosteroizilor poate fi eficace în ameliorarea temporară a simptomelor cerebrale. Radioterapia cerebrală cu doze între 2 şi de Gy divizate în 4- fracţii este eficace pentru controlul local şi poate fi amplificată prin radioterapie craniană stereotactică în special la subgrupul de pacienţi cu o leziune unică nerezecabilă [II, B]. S-a demonstrat că terapia cu bifosfonaţi, şi anume cu acid zoledronic, reduce evenimentele asociate sistemului osos la pacienţii cu metastaze osoase cauzate de mrcc [22]; tratamentul este recomandat aceastei cohorte de pacienţi pe baza unei evaluări a supravieţuirii anticipate şi a probabilităţii de obţinere a unor beneficii simptomatice [2] [II, A]. În prezent sunt disponibili (sau vor fi în viitorul apropiat) şi alţi agenţi noi în afara bifosfonaţilor (ex. radiu-22 şi denosumab), dar utilizarea specifică a acestora în cancerul renal este încă în curs de investigare. Evaluarea răspunsului şi urmărire Nu există dovezi conform cărora un anumit protocol de urmărire ar influenţa rezultatele în RCC incipient. În plus, nu pot fi formulate recomandări standard pentru urmărirea RCC avansat. Schema de urmărire a RCC localizat după intervenţia chirurgicală ar trebui să depindă de posibilităţile terapeutice disponibile în cazul recidivei. Examinările CT ale toracelui şi abdomenului se efectuează de rutină, la intervale de timp stabilite în funcţie de factorii de risc. În unele instituţii este folosită urmărirea pe termen lung din cauza posibilităţii apariţiei recidivelor tardive, dar beneficiile acestei abordări nu au fost demonstrate niciodată. În timpul terapiei sistemice administrate la pacienţi cu mrcc se recomandă scheme de urmărire cu efectuarea tomografiei computerizate o dată la 2-4 luni, pentru evaluarea răspunsului şi a rezistenţei. Deşi nu sunt perfecte, criteriile RECIST rămân cea mai bună metodă de evaluare a eficacităţii medicamentelor.

8 Escudier et al. 8 Conflicte de interes Prof. Escudier a raportat: onorarii de consultanţă din partea Pfizer, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Aveo Pharmaceuticals, Genentech, Novartis. Prof. Eisen a raportat: deţinere de acţiuni la AstraZeneca; participare la comitete consultative din partea Bayer, Pfizer, Roche, GlaxoSmithKline, Aveo Pharmaceuticals; fonduri de cercetare: AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Pfizer, Bayer; onorarii de consultanţă: Roche, Bayer, Pfizer, GlaxoSmithKline, Aveo Pharmaceuticals. Dr. Porta a raportat: rol de consultant şi purtător de cuvânt al Pfizer Oncology, GlaxoSmithKline, Hoffman La Roche, Bayer- Schering Pharma, Novartis Pharma, Aveo Pharmaceuticals, Astellas, Boehringer Ingelheim, Recordati; burse de cercetare din partea Bayer-Schering Pharma, Novartis. Niciun alt autor nu a raportat conflicte potenţiale de interes. Bibliografie. Rini B, Campbell S, Escudier B. Renal cell carcinoma. Lancet 29; 7(9669): Patard JJ, Leray E, Rioux-Leclercq N et al. Prognostic value of histologic subtypes in renal cell carcinomas: a multicenter experience. J Clin Oncol 25; 2: Algaba F, Akaza H, Lopez-Beltran A et al. Current pathology keys of renal cell carcinoma. Eur Urol 2; 6: Delahunt B, Eble JN. Papillary renal cell carcinoma: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 5 tumors. Mod Pathol 997; : Argani P, Lal P, Hutchinson B et al. Aberrant nuclear immunoreactivity for TFE in neoplasms with TFE gene fusions. A sensitive and specific immunohistochemical assay. Am J Surg Pathol 2; 27: Leibovich BC, Blute M, Cheville JC et al. Prediction of progression after radical nephrectomy for patients with clear cell renal cell carcinoma: a stratification tool for prospective clinical trials. Cancer 2; 97: Patard JJ, Kim HL, Lam JS et al. Use of the University of California Los Angeles integrated staging system to predict survival in renal cell carcinoma: an international multicenter study. J Clin Oncol 24; 22(6): Heng DY, Xie W, Regan MM et al. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter study. J Clin Oncol 29; 27(4): MacLennan S, Imamura M, Lapitan MC et al. UCAN Systematic Review Reference Group; EAU Renal Cancer Guideline Panel. Systematic review of oncological outcomes following surgical management of localised renal cancer. Eur Urol 22; 6(5): Best SL, Park SK, Yaacoub RF et al. Long-term outcomes of renal tumor radio frequency ablation stratified by tumor diameter: size matters. J Urol 22; 87 (4): Mason RJ, Abdolell M, Trottier G et al. Growth kinetics of renal masses: analysis of a prospective cohort of patients undergoing active surveillance. Eur Urol 2; 59(5): Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol 24; 7: Karam JA, Rini BI, Varella L et al. Metastasectomy after targeted therapy in patients with advanced renal cell carcinoma. J Urol 2; 85(2): Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 27; 7: Motzer R, Hutson TE, Tomczak P et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 27; 56(2): Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2; 28(6): Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 27; 56(22): Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al. in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 27; 56(2): Rini BI, Escudier B, Tomczak P et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase trial. Lancet 2; 78(987): Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al.; for the RECORD- Study Group. Everolimus for advanced renal cell carcinoma. Lancet 28; 72(967): Khoo VS, Pyle L. Radiotherapy and supportive care. In Eisen T, Christmas T (eds), Clinical Progress in Renal Cancer. Oxford: Informa UK Ltd 27; 9 2. ISBN X. 22. Lipton A, Zheng M, Seaman J. Zoledronic acid delays the onset of skeletalrelated events and progression of skeletal disease in patients with advanced renal cell carcinoma. Cancer 2; 98(5): Aapro M, Abrahamsson PA, Body JJ et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumors: recommendations of an international expert panel. Ann Oncol 28; 9():