Guideline pour la prise en charge du cancer oesophagien et gastrique : éléments scientifiques à destination du Collège d Oncologie.

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1 Guideline pour la prise en charge du cancer oesophagien et gastrique : éléments scientifiques à destination du Collège d Oncologie KCE reports 75B Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg Centre fédéral d expertise des soins de santé 2008

2 Le Centre fédéral d expertise des soins de santé Présentation : Le Centre fédéral d expertise des soins de santé est un parastatal, créé le 24 décembre 2002 par la loi-programme (articles 262 à 266), sous tutelle du Ministre de la Santé publique et des Affaires sociales, qui est chargé de réaliser des études éclairant la décision politique dans le domaine des soins de santé et de l assurance maladie. Conseil d administration Membres effectifs : Membres suppléants : Gillet Pierre (Président), Cuypers Dirk (Vice-Président), Avontroodt Yolande, De Cock Jo (Vice-Président), Demeyere Frank, De Ridder Henri, Gillet Jean- Bernard, Godin Jean-Noël, Goyens Floris, Maes Jef, Mertens Pascal, Mertens Raf, Moens Marc, Perl François, Van Massenhove Frank, Vandermeeren Philippe, Verertbruggen Patrick, Vermeyen Karel. Annemans Lieven, Bertels Jan, Collin Benoît, Cuypers Rita, Decoster Christiaan, Dercq Jean-Paul, Désir Daniel, Laasman Jean-Marc, Lemye Roland, Morel Amanda, Palsterman Paul, Ponce Annick, Remacle Anne, Schrooten Renaat, Vanderstappen Anne. Commissaire du gouvernement : Roger Yves Direction Directeur général : Directeur général adjoint : Dirk Ramaekers Jean-Pierre Closon Contact Centre fédéral d expertise des soins de santé (KCE). Rue de la Loi 62 B-1040 Bruxelles Belgium Tel: +32 [0] Fax: +32 [0] info@kce.fgov.be Web :

3 Guideline pour la prise en charge du cancer oesophagien et gastrique : éléments scientifiques à destination du Collège d Oncologie KCE reports 75B M. PEETERS, T. LERUT, J. VLAYEN, F. MAMBOURG, N. ECTORS, P. DEPREZ, T. BOTERBERG, J. DE MEY, P. FLAMEN, J.-L. VAN LAETHEM, B. NEYNS, P. PATTYN Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg Centre fédéral d expertise des soins de santé 2008

4 KCE REPORTS 75B Titre : Auteurs : Experts externes : Acknowledgements Validateurs : Conflict of interest : Disclaimer: Mise en Page : Bruxelles, 21 mars 2008 Etude n Domaine : Good Clinical Practice (GCP) Guideline pour la prise en charge du cancer oesophagien et gastrique: éléments scientifiques à destination du Collège d Oncologie M. Peeters (UZ Gent; College Oncologie), T. Lerut (UZ Leuven), J. Vlayen (KCE), F. Mambourg (KCE), N. Ectors (UZ Leuven), P. Deprez (UCL), T. Boterberg (UZ Gent), J. De Mey (UZ Brussel), P. Flamen (Institut Jules Bordet), J.-L. Van Laethem (ULB), B. Neyns (UZ Brussel), P. Pattyn (UZ Gent) Michel Buset (Belgian Society of Gastrointestinal Endoscopy), Wim Ceelen (Belgian Society of Surgical Oncology), Paul Cheyns (Upper GI sectie van het Koninklijk Belgisch Genootschap Heelkunde), Jean-Marie Collard (Belgian Society of Surgical Oncology), Jochen Decaestecker (Vlaamse Vereniging voor Gastro-enterologie), Jacques De Grève (Président Working Party Manual and Guidelines, College Oncologie), Pierre Demetter (Belgian Digestive Pathology Club), Louis Ferrant (Domus Medica), Roland Hustinx (Belgische Genootschap voor Nucleaire Geneeskunde), Anne Jouret-Mourin (Belgian Digestive Pathology Club), Cathy Mahin (Belgische Vereniging voor Radiotherapie-Oncologie), Max Mano (Société Belge d Oncologie Medicale), Hubert Piessevaux (Société Royale Belge de Gastro-enterologie), Daniel Urbain (Belgian Society of Gastrointestinal Endoscopy), Eric Van Cutsem (Vlaamse Vereniging voor Gastro-enterologie), Bart Van den Eynden (Domus Medica), Didier Verhoeven (Belgische Vereniging voor Medische Oncologie), Joseph Weerts (Upper GI section de l Association Royale Belge de Chirurgie) Liesbet Van Eycken (Stichting Kankerregister), Kris Henau (Stichting Kankerregister) Harry Bleiberg (Jules Bordet Instituut), Marc De Man (OLV Ziekenhuis Aalst), Hugo W. Tilanus (Erasmus MC Rotterdam) La plupart des auteurs, des experts externes et des validateurs travaillent pour un centre spécialisé dans le traitement des cancers de l'oesophage et de l'estomac. Joseph Weerts a reçu une bourse destinée à couvrir les frais de participation à cours organisé dans le cadre d'un postgraduat (IRCAD Stasbourg). D'autres conflits d'intérêt n'ont pas été mentionnés Les experts externes ont collaboré au rapport scientifique qui a ensuite été soumis aux validateurs. La validation du rapport résulte d un consensus ou d un vote majoritaire entre les validateurs. Le KCE reste seul responsable des erreurs ou omissions qui pourraient subsister de même que des recommandations faites aux autorités publiques. Ine Verhulst MeSH : Esophageal Neoplasms ; Stomach Neoplasms ; Gastrointestinal Stromal Tumors ; Lymphoma, B-Cell, Marginal Zone NLM classification : WI 149 Langage : français, anglais Format : Adobe PDF (A4) Dépôt légal : D/2008/10.273/17 La reproduction partielle de ce document est autorisée à condition que la source soit mentionnée. Ce document est disponible en téléchargement sur le site Web du Centre fédéral d expertise des soins de santé.

5 Comment citer ce rapport? Peeters M, Lerut T, Vlayen J, Mambourg F, Ectors N, Deprez P, et al. Guideline pour la prise en charge du cancer oesophagien et gastrique : éléments scientifiques à destination du Collège d Oncologie. Bruxelles: Centre fédéral d'expertise des soins de santé (KCE); KCE Reports 75B (D/2008/10.273/17)

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7 KCE Reports 75B Cancer oesophagien et gastrique i PREFACE Chaque année, environ deux mille belges sont confrontés au diagnostic de cancer de l oesophage ou de l estomac. Le pronostic défavorable de ces cancers leur donne la cinquième place dans les causes de mortalité par cancer les plus fréquentes après le cancer du poumon, du colon, du sein et de la prostate. Une importante proportion des patients ne peut espérer guérir et bénéficiera d emblée d un traitement palliatif. Il était donc justifié de présenter des recommandations de bonne pratique à l intention des praticiens et des patients concernés. Ils trouveront dans ce rapport les meilleures recommandations de bonne pratique internationales mises à jour en fonction de la littérature récente. Ce rapport est le quatrième à s inscrire dans une collaboration de plus en plus confiante entre le Collège d Oncologie et le KCE. De nombreux experts parmi lesquels des représentants de la société scientifique néerlandophone des médecins généralistes ont collaboré à ce rapport. Leur enthousiasme et leur participation furent à nouveau remarquables et ont largement contribué à la bonne qualité du document. Qu ils en soient remerciés. La rédaction de ces recommandations constitue la première étape d un processus long et continu. Leur mise à disposition en ligne via le site web du Collège d Oncologie contribuera à leur diffusion et à leur mise en pratique. La toute première pierre de la construction d indicateurs de qualité a également été posée dans ce rapport. Certains projets en cours, comme le projet PROCARE, apporteront incontestablement un éclairage utile pour la stratégie à suivre dans ce domaine La prise en charge du cancer est actuellement d actualité puisqu un plan national de lutte contre le cancer est en cours de développement. Puissent les recommandations présentées ci-dessous, s intégrer dans les développements ultérieurs de ce plan. Jean-Pierre Closon Directeur general adjoint Dirk Ramaekers Directeur général

8 ii Cancer oesophagien et gastrique KCE Reports 75B INTRODUCTION Résumé exécutif Des recommandations décrivant la prise en charge du cancer de l œsophage et du cancer de l estomac (y compris le lymphome primaire de l estomac et les tumeurs stromales gastro-intestinales [GIST]) ont été élaborées dans le cadre de la collaboration entre le Collègue d Oncologie et le Centre Fédéral d Expertise des Soins de Santé (KCE). Ces recommandations concernent l intégralité du trajet de ces patients, du diagnostic au follow-up. Elles s adressent à l ensemble des prestataires de soins impliqués dans leur prise en charge. MÉTHODOLOGIE La méthodologie ADAPTE a été utilisée pour le développer cette directive. Les membres de l équipe formulent d abord les questions cliniques principales avec l aide des experts. Les directives (inter)nationales existantes sont ensuite recherchées dans Medline, Embase, National Guideline Clearinghouse et les sites Web des organisations qui rédigent des directives et sont actives en oncologie. La qualité des 17 directives répertoriées a été évaluée au moyen de l instrument AGREE par deux évaluateurs travaillant de manière indépendante. Sept directives ont été sélectionnées sur base de cette évaluation. Elles ont été actualisées pour chaque question clinique, en recherchant les données probantes les plus récentes dans Medline et la Cochrane Database of Systematic Reviews. Un niveau d évidence a été attribué à chaque recommandation originelle et à chaque étude au moyen de la classification GRADE. Ensuite, des recommandations ont été formulées par le groupe de développement multidisciplinaire sur base des données probantes. Elles ont finalement été évaluées de manière formelle par des représentants des associations professionnelles et scientifiques. Les conflits d intérêt des experts ont été répertoriés. DÉFINITIONS DÉFINITIONS TOPOGRAPHIQUES De nombreuses discussions concernant la classification des tumeurs de la jonction gastro-oesophagienne sont en cours. Les définitions suivantes sont utilisées dans ce rapport : LÉSIONS PRÉCOCES Si plus de 50 % de la tumeur se situe dans la partie gastrique du cardia, celle-ci est classée comme tumeur de l'estomac. Si la masse tumorale se situe principalement dans l'œsophage, elle est classée comme tumeur de l œsophage. Les tumeurs de la jonction gastro-oesophagienne doivent être considérées comme des tumeurs de l œsophage et traitées comme telles. La définition d une lésion de Barrett ne fait pas l objet d aucun consensus. La définition la plus courante est la suivante : il s agit d une modification de l épithélium œsophagien visible à l endoscopie et présentant des lésions de métaplasie intestinale confirmées par la biopsie. Plusieurs classifications de la dysplasie sont disponibles. La pertinence clinique est le critère principal à prendre en compte pour choisir l une d entre elles.

9 KCE Reports 75B Cancer oesophagien et gastrique iii RECOMMANDATIONS FINALES 1. CANCER DE L ŒSOPHAGE COM: Concertation Multidisciplinaire PET : Tomographie par Emission de Positrons

10 iv Cancer oesophagien et gastrique KCE Reports 75B Diagnostic Après l anamnèse et l examen clinique, le diagnostic du cancer de l œsophage est établi par une endoscopie de l œsophage comportant des biopsies. Les patients présentant les symptômes d alarme suivants devraient être orientés le plus rapidement possible vers une endoscopie : dysphagie, vomissements incessants, anorexie, perte de poids et hémorragies gastro-intestinales. Une endoscopie haute résolution et une chromo-endoscopie ne sont pas indiquées en routine, mais peuvent être utiles pour le suivi des patients présentant un risque élevé de cancer de l œsophage, comme les patients ayant un œsophage de Barrett ou une dysplasie de haut grade. Approche des lésions de dysplasie Chez les patients présentant une lésion de Barrett, le protocole de biopsie sera structuré ainsi : réaliser des biopsies tous les 2 centimètres en 4 quadrants et biopsier chaque lésion visible. En cas de présomption de dysplasie de haut grade, il convient de tenir compte en outre des conclusions cliniques et endoscopiques. En cas de confirmation d une dysplasie de haut grade et si une intervention thérapeutique est envisagée, une évaluation endoscopique (endoscopie haute résolution +/- chromoendoscopie, avec biopsies tous les centimètres en 4 quadrants) et une évaluation pathologique (confirmation du diagnostic par un deuxième pathologiste, avec biopsies additionnelles éventuelles ou une résection endoscopique (REM) de la muqueuse à visée diagnostique seront réalisées. Le traitement doit être discuté en concertation pluridisciplinaire et avoir lieu de préférence dans un centre possédant des installations endoscopiques et chirurgicales ainsi que l expertise requises. Staging Les patients atteints d un cancer de l œsophage bénéficieront d un CT du thorax (incluant la région basse du cou) et de l abdomen pour exclure les métastases. Si un traitement curatif est jugé possible, la détermination du stade au moyen d une échoendoscopie (EUS) avec ou sans aspiration cytologique à l aiguille fine (FNAC) sera réalisée. En complément, un PET(/CT) scan peut être envisagé pour l évaluation des métastases lymphatiques et autres. Des analyses additionnelles, comme une résonance magnétique nucléaire (RMN), une bronchoscopie (+/- échographie des bronches +/- biopsie), une thoracoscopie ou une laparoscopie sont envisageables en cas d indication précise. Traitement des cancers de la muqueuse Chez les patients présentant une lésion T1a, le diagnostic doit être confirmé par un deuxième pathologiste. Des biopsies additionnelles ou une RMN à visée diagnostique peuvent être indiqués en cas de doute. Le traitement doit être discuté en concertation pluridisciplinaire où la REM sera préférée à la chirurgie, compte tenu du stade, de la taille, de la longueur de la lésion de Barrett, du type histologique, du degré de différenciation et de l invasion lymphovasculaire. Traitement des cancers sous-muqueux Traitement néoadjuvant Le traitement néoadjuvant n est pas indiqué en routine chez les patients atteints d un cancer de l œsophage et doit être discuté durant une concertation pluridisciplinaire. La radiothérapie néoadjuvante n'est pas indiquée. Si, toutefois, un traitement combiné (traitement néoadjuvant et chirurgie) était réalisé, ses résultats cliniques et ses effets secondaires doivent être enregistrés de manière prospective.

11 KCE Reports 75B Cancer oesophagien et gastrique v Chirurgie La chirurgie est le traitement standard des patients atteints d un cancer de l œsophage résécable et a lieu de préférence au moyen d une résection transthoracique en bloc avec lymphadénectomie étendue à deux champs. L objectif de la chirurgie consiste en l élimination totale de la tumeur (résection R0). La chirurgie du cancer de l œsophage est effectuée de préférence au sein de services spécialisés ayant un volume d actes élevé et par un chirurgien ayant l expérience et/ou la formation requises. Traitement adjuvant Le traitement adjuvant n est pas indiqué chez les patients atteints d un cancer de l œsophage. Traitement non chirurgical à but curatif Un traitement par radio et chimiothérapie exclusive est envisageable pour les patients présentant un cancer de l'œsophage étendu non résécable ou pour les patients ayant un cancer de l œsophage localement étendu, inopérables pour des raisons médicales ou qui refusent la chirurgie. Traitement palliatif et maladie métastatique Le placement d un stent, le traitement au laser ou la coagulation au plasma d argon (APC) sont indiqués pour lever l obstruction de l œsophage par une tumeur. Le choix de la technique sera fait en fonction de sa disponibilité et de l expertise locales. Le traitement de la dysphagie causée par une tumeur œsophagienne sera effectué de préférence avec des stents en métal auto-déployables ou des stents déployables en plastique. En cas de recouvrement du stent par la tumeur, un traitement par laser, l APC ou un re-stenting sont envisageables. La radiothérapie (externe ou endoluminale) sera utilisée pour les patients atteints de dysphagie ayant une espérance de vie relativement longue. La chimiothérapie avec ou sans radiothérapie est une solution qui doit être discutée en concertation pluridisciplinaire pour les patients atteints d un cancer de l'œsophage localement étendu ou métastasé. La chirurgie palliative, comme l oesophagectomie ou le bypass substernal, n est plus indiquée dans ces situations. Il convient que les patients atteints d un cancer de l œsophage aient accès à une équipe palliative spécialisée, laquelle apportera une attention spécifique au contrôle des symptômes, à l alimentation et à la qualité de vie. Le médecin traitant assurera le rôle de coordinateur dans l organisation des soins palliatifs à domicile. Follow-up Chez les patients qui ont été traités pour un cancer de l œsophage, un examen clinique tous les 3 mois sera réalisé. Il est recommandé de réaliser un CT scan tous les 6 mois au cours de la première année, puis chaque année par la suite. Les patients qui ont été traités par REM subiront une endoscopie de contrôle après 3 mois, puis tous les 6 mois pendant 2 ans, et ensuite chaque année. Traitement de la récidive Les options thérapeutiques envisageables pour les patients présentant une récidive de cancer de l œsophage seront discutées en concertation pluridisciplinaire. La répétition d un traitement local fait partie des options envisageables pour les patients ayant une récidive localisée ou une deuxième tumeur révélées par la RMN.

12 vi Cancer oesophagien et gastrique KCE Reports 75B 2. CANCER DE L ESTOMAC

13 KCE Reports 75B Cancer oesophagien et gastrique vii Diagnostic Après une anamnèse et un examen clinique, le diagnostic du cancer de l estomac est établi par une endoscopie de l œsophage comportant des biopsies. Les patients présentant les symptômes d alarme suivants devraient être orientés le plus rapidement possible vers une endoscopie : dysphagie, vomissements incessants, anorexie, perte de poids et hémorragie gastro-intestinales. Un test de positivité au H. pylori doit être réalisé de manière systématique et confirmé par un deuxième test. Une endoscopie haute résolution et une chromo-endoscopie ne sont pas indiquées en routine, mais peuvent se révéler utiles dans le suivi des patients présentant un risque élevé de cancer de l estomac, comme c est le cas pour les patients présentant une dysplasie de haut grade. Approche des lésions de dysplasie Chez les patients présentant une dysplasie de haut grade pour lesquels une intervention thérapeutique est envisagée, une évaluation endoscopique et pathologique approfondie est indiquée (confirmation du diagnostic par un deuxième pathologiste, biopsies additionnelles éventuelles). Le traitement doit faire l objet de discussions en concertation pluridisciplinaire et sera effectué de préférence au sein de services spécialisés ayant un volume d actes endoscopiques élevé et par un chirurgien ayant l expérience et/ou la formation requises. Staging Les patients atteints d un cancer de l estomac, bénéficieront d un CT du thorax et de l abdomen pour exclure les métastases. Si un traitement curatif est jugé possible, la déterminations du stade par EUS (écho-endoscopie) avec ou sans FNAC est indiquée. Des examens additionnels comme un PET scan, une RMN ou une laparoscopie seront envisagés en fonction des nécessités. Traitement du cancer de la muqueuse Les biopsies d un cancer des muqueuses seront évaluées par un pathologiste ayant une expérience suffisante. Le traitement doit être discuté en concertation pluridisciplinaire où la REM sera préférée à la chirurgie, compte tenu du stade, de la taille, du type histologique, du degré de différentiation. Traitement du cancer sous-muqueux Traitement néoadjuvant Le traitement néoadjuvant n est pas indiqué en routine chez les patients atteints d un cancer de l estomac, mais constitue une option devant être discutée en concertation pluridisciplinaire. En cas de traitement combiné (traitement néoadjuvant et chirurgie), les résultats cliniques et les effets secondaires seront enregistrés de manière prospective. Chirurgie La chirurgie est le traitement standard des patients atteints d un cancer de l estomac résécable. Les tumeurs distales sont traitées au moyen d une gastrectomie partielle, les tumeurs proximales, par gastrectomie totale. Une lymphadénectomie D2 doit être réalisée de manière standard. L objectif de la chirurgie consiste en l élimination totale de la tumeur (résection R0). La chirurgie du cancer de l estomac a lieu de préférence au sein de services spécialisés avec un volume élevé par un chirurgien ayant l expérience et/ou la formation requises.

14 viii Cancer oesophagien et gastrique KCE Reports 75B Traitement adjuvant Le traitement adjuvant n est pas indiqué chez les patients atteints d un cancer de l estomac. La chimiothérapie adjuvante n est pas conseillée de manière routinière, mais peut être envisagée après discussion en concertation pluridisciplinaire. Traitement palliatif et maladie métastatique La chirurgie palliative est limitée aux patients présentant des sténoses symptomatiques, des tumeurs qui saignent ou une perforation. Chez les patients présentant une obstruction maligne de l estomac, le choix existe entre un stenting endoscopique ou une gastroentérostomie chirurgicale. Chez les patients atteints d un cancer étendu ou métastatique ayant une bonne condition physique générale, une chimiothérapie combinée est envisageable. Il convient que les patients atteints d un cancer de l estomac aient accès à une équipe palliative spécialisée, laquelle apportera une attention spécifique au contrôle des symptômes, à l alimentation et à la qualité de vie. Le médecin traitant devra remplir un rôle de coordination dans l organisation des soins palliatifs à domicile. Follow-up Chez les patients qui ont été traités pour un cancer de l estomac, un examen clinique et une analyse de sang sont conseillés tous les 3 mois. Un CT scan est indiqué tous les 6 mois au cours de la première année, et ensuite chaque année. Les patients qui ont été traités par REM subiront une endoscopie de contrôle après 3 mois, puis tous les 6 mois durant 2 ans, et ensuite chaque année. Traitement de la récidive Les options thérapeutiques envisageables pour les patients présentant une récidive de cancer de l estomac seront discutées en concertation pluridisciplinaire. Pour les patients présentant une récidive locale ou une nouvelle tumeur après la REM, un deuxième traitement local fait partie des options. 3. LYMPHOME PRIMAIRE DE L ESTOMAC Diagnostic et staging Traitement En cas de suspicion d un lymphome primaire de l estomac, la réalisation de 8 à 12 biopsies (au minimum) est indiquée. Les biopsies seront conservées de manière telle qu un diagnostic moléculaire soit possible. Chez les patients pour lesquels un lymphome primaire de l estomac a été confirmé par l histologie, un EUS (sans FNAC) est indiqué. Il est inutile de procéder à d autres investigations pour les patients présentant un lymphome de type MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) de faible malignité, à moins qu il ne soit nécessaire d établir un diagnostic différentiel. L éradication de l H. pylori est le traitement de premier choix des patients présentant un lymphome MALT de faible malignité à petites cellules. Ensuite, un suivi rigoureux avec endoscopie et biopsies est nécessaire. L évaluation de l éradication de l H. pylori aura lieu dans les 3 mois. Les patients présentant une éradication réussie de l H. pylori, mais pas de régression tumorale après 1 an ou présentant une progression tumorale seront dirigés vers un centre spécialisé en hématologie.

15 KCE Reports 75B Cancer oesophagien et gastrique ix 4. TUMEURS STROMALES GASTRO-INTESTINALES DE L ESTOMAC Diagnostic et staging Traitement Un EUS avec FNAC et un test immunohistochimique du CD117 sont recommandés pour les patients présentant une suspicion de tumeur stromale gastro-intestinale (GIST).. Si une thérapie est envisagée, un CT de l abdomen est conseillé.. GIST résécable non-métastatique La résection chirurgicale est indiquée pour les patients présentant une bonne condition physique générale avec un GIST non-métastatique histologiquement confirmé. Celle-ci est également indiquée pour les patients présentant une bonne condition physique générale et une tumeur de l estomac > à 5 cm suggestive d un GIST sans métastases. Le choix entre une résection chirurgicale et l expectative sera discuté en concertation pluridisciplinaire pour les patients présentant une bonne condition physique générale et une tumeur de l estomac de 2 à 5 cm suggestive d un GIST sans métastases. L expectative est indiquée pour les patients présentant une tumeur de l estomac de < 2 cm suggestive d un GIST sans métastases. GIST métastatique et/ou non-résécable Le traitement à l imatinib est conseillé pour les patients atteints d un GIST métastatique et/ou non-résécable. Un PET/CT est recommandé pour évaluer la réponse à l imatinib. Pour les patients résistants à l imatinib ou présentant une intolérance à ce produit, le sunitinib peut être considéré comme traitement de deuxième ligne. IMPLEMENTATION ET REVISION DE LA RECOMMANDATION Il convient que l implémentation de cette directive soit facilitée par la mise en ligne d un algorithme basé sur ces recommandations. Cet outil sera mis à disposition sur le site web du Collège d Oncologie. Des indicateurs de qualité appropriés seront développés sur base des principales recommandations. En raison de l évolution des données probantes, une actualisation de cette recommandation sera probablement nécessaire dans 5 ans, au terme d une préévaluation de la littérature.

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17 KCE Reports 75 Upper GI Cancer 1 Scientific summary Table of contents 1 INTRODUCTION SCOPE EPIDEMIOLOGY Oesophageal cancer Gastric cancer METHODOLOGY GENERAL APPROACH CLINICAL QUESTIONS SEARCH FOR EVIDENCE Clinical practice guidelines Additional QUALITY APPRAISAL Clinical practice guidelines Additional DATA EXTRACTION AND SUMMARY FORMULATION OF RECOMMENDATIONS EXTERNAL REVIEW DEFINITIONS TOPOGRAPHIC DEFINITIONS EARLY LESIONS Histology of the normal oesophagus Barrett s oesophagus Dysplasia in squamous epithelium Dysplasia in columnar epithelium FINAL RECOMMENDATIONS ON OESOPHAGEAL CANCER FLOWCHART DIAGNOSIS WORK-UP OF DYSPLASTIC LESIONS STAGING TREATMENT OF MUCOSAL CANCER TREATMENT OF CANCER BEYOND THE MUCOSA Neoadjuvant treatment Surgical treatment Adjuvant treatment...27

18 2 Upper GI Cancer KCE reports Non-surgical treatment with curative intent PALLIATIVE TREATMENT & METASTATIC DISEASE FOLLOW-UP RECURRENT DISEASE FINAL RECOMMENDATIONS ON GASTRIC CANCER FLOWCHART DIAGNOSIS WORK-UP OF DYSPLASTIC LESIONS STAGING TREATMENT OF MUCOSAL CANCER TREATMENT OF CANCER BEYOND THE MUCOSA Neoadjuvant treatment Surgical treatment Adjuvant treatment PALLIATIVE TREATMENT & METASTATIC DISEASE FOLLOW-UP RECURRENT DISEASE TREATMENT OF GASTRIC LYMPHOMA Introduction Diagnosis and staging Treatment TREATMENT OF GASTROINTESTINAL STROMAL TUMOURS Introduction Diagnosis and staging Treatment IMPLEMENTATION AND UPDATING OF THE UPPER GI CANCER GUIDELINE IMPLEMENTATION QUALITY CONTROL GUIDELINE UPDATE REFERENCES APPENDICES... 65

19 KCE Reports 75 Upper GI Cancer 3 ABBREVIATIONS 95% CI 95 percent confidence interval 5-FU 5-fluorouracil AFE Autofluorescence endoscopy AGA American Gastroenterological Association APC Argon plasma coagulation ASCO American Society of Clinical Oncology BUS Bronchoscopic ultrasound CBO Dutch Institute for Healthcare Improvement CCO Cancer Care Ontario CODG Conventional open distal gastrectomy CPG Clinical Practice Guideline CRT Chemoradiotherapy CT Computed tomography EMR Endoscopic mucosal resection ESD Endoscopic submucosal dissection EUS Endoscopic ultrasound FNA(C Fine needle aspiration (cytology) FNCLCC Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer GI Gastrointestinal GIST Gastrointestinal stromal tumours GOJ Gastro-oesophageal junction GRADE Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation HR Hazard ratio HRE High-resolution endoscopy IARC International Agency for Research on Cancer IBD Inflammatory bowel disease IUAC International Union Against Cancer LN Lymph node MALT Mucosa-associated lymphoid tissue MDCT Multidetector row CT MDT Multidisciplinary team MeSH Medical Subject Headings MRI Magnetic resonance imaging NBI Narrow band imaging NICE National Institute for Health and Clinical Excellence OR Odds ratio PDT Photodynamic therapy PET Positron-emission tomography

20 4 Upper GI Cancer KCE reports 75 RCT RR SCJ SEMS SIGN SSBE UK US WHO Randomised Controlled Trial Risk ratio Squamo-columnar junction Self-expanding metal stents Scottish Intercollegiate Guidelines Network Short-segment Barrett s oesophagus United Kingdom United States of America World Health Organisation

21 KCE Reports 75 Upper GI Cancer 5 1 INTRODUCTION 1.1 SCOPE In the present report, a clinical practice guideline (CPG) on upper gastrointestinal cancer is presented, which is the result of a collaboration of the College of Physicians for Oncology and the KCE. This clinical practice guideline will cover a broad range of topics: diagnosis, staging, treatment, supportive therapy, and follow-up. The guideline primarily concerns individuals with oesophageal or gastric cancer, and is intended to be used by all care providers involved in the care for these patients. 1.2 EPIDEMIOLOGY Oesophageal cancer Oesophageal cancer is the eighth most common cancer in the world and one of the most lethal [1]. Incidence rates of oesophageal cancer show well-known regional disparities. Overall, incidence rates for all types of oesophageal cancer range from four to nine cases per males per year ( ) in Western countries [2]. er incidence rates are found in Northern Europe (Finland, Norway, and Sweden), whereas the French regions of Burgundy and Calvados have incidence rates of > 14 per males per year. In the Netherlands, Crane et al. found an increase in age standardised incidence by 3.4% and 1.9% per year ( ) for males and females respectively [3]. This increase was almost exclusively caused by oesophageal adenocarcinomas. In 14 years, age standardised mortality increased 2.5% per year among males and 1.7% per year among females. Similar trends were found in the UK and the US, but not in France [4]. Relative survival in the Netherlands improved significantly from 8.1% in to 12.6% in (p<0.001) [3]. Differences in incidence trends of the two main histological types of oesophageal cancer squamous cell carcinoma and adenocarcinoma are noteworthy. The incidence rate of squamous cell carcinoma of the oesophagus has been relatively stable in most countries from 1975 to 1995 according to the International Agency for Research on Cancer (IARC), although increasing trends were observed in Denmark and the Netherlands among men and in Canada, Scotland and Switzerland among women [5]. A significant increase in the incidence of oesophageal adenocarcinomas was found in both sexes in Canada and South Australia and in 6 European countries (Scotland, Denmark, Iceland, Finland, Sweden and Norway). In France the increase was limited to men and in Switzerland the increase was observed only in women [5]. In Belgium, the crude incidence rate of oesophageal cancer rose from 8.8 per males in 1997 to 10.8 per males in 2003, and from 2.2 per females in 1997 to 3.5 per females in 2003 (Belgian Cancer Registry, personal communication). Age standardised incidence increased by 2.9% and 11.7% per year ( ) for males and females respectively (Table 1). Table 1. Age standardised incidence $ of oesophageal cancer in Belgium, (n/ person years) (Belgian Cancer Registry, personal communication). Year Males Females Belgium Flanders Belgium Flanders $using a world standard population.

22 6 Upper GI Cancer KCE reports 75 The differences in incidence trends of oesophageal squamous cell carcinoma and adenocarcinoma are less pronounced in Belgium (Table 2 and Figure 1). This is probably due to the fact that the Belgian cancer registration is of recent years (only going back until 1997). During the first registration years a high percentage of tumours with unspecified histology were registered. However, recently the quality of the cancer registration markedly improved. This lead to an increase in incidence of both squamous cell carcinoma and adenocarcinoma and a decrease in the incidence of tumours with unspecified histology (Table 2 and Figure 1) (Belgian Cancer Registry, personal communication). Table 2. Age standardised incidence $ of oesophageal cancer in Belgium according to histological type, (n/ person years) (Belgian Cancer Registry, personal communication) Males SCC # Adenocarcinoma Unspecified tumour Females SCC # Adenocarcinoma Unspecified tumour $using a European standard population. # SCC: squamous cell carcinoma. Figure 1. Age standardised incidence $ of oesophageal cancer in Belgium for males according to histological type, (n/ person years) (Belgian Cancer Registry, personal communication). $using a European standard population Gastric cancer With an estimated new cases per year in 2002 worldwide (8.6% of all new cancer cases), gastric cancer is in fourth place behind cancers of the lung, breast, and colon and rectum, with almost two-third of the cases occurring in developing countries [1]. It is the second most common cause of death from cancer. Gastric cancer incidence rates vary by up to ten-fold throughout the world. Japan and Korea have the highest gastric cancer incidence rates in the world.

23 KCE Reports 75 Upper GI Cancer 7 High-incidence areas for non-cardia gastric adenocarcinoma include East Asia, Eastern Europe, and Central and South America. incidence rates are found in South Asia, North and East Africa, North America, Australia, and New Zealand [6]. Survival is moderately good only in Japan (52%), where mass screening by photofluoroscopy has been practiced since the 1960s. Survival is also relatively high in North America (approximatively 21%), possibly due to early diagnosis following a higher number of endoscopic examinations performed for gastric disorders. Estimated survival is 27% in Western Europe [1]. In the Netherlands, age standardised incidence of gastric cancer declined from 21.6 to 15.9 per person years in males and from 10.4 to 6.2 per person years in females since 1978 [7]. The age standardised mortality rates decreased from 20.7 to 12.8 per person years in males and from 8.2 to 4.2 per person years in females. In Belgium, the crude incidence rate of gastric cancer rose from 12.9 per males in 1997 to 14.9 per males in 2003, and from 8.0 per females in 1997 to 8.4 per females in 2003 (Belgian Cancer Registry, personal communication). Age standardised incidence increased by 2.6% and 0.8% per year ( ) for males and females respectively (Table 3). However, in these rates tumours of the gastro-oesophageal junction (GOJ) are also included. While the incidence rates of these GOJ tumours recently increased, the incidence rates of real gastric tumours (see chapter 3.1) declined [8]. Table 3. Age standardised incidence $ of gastric cancer in Belgium, (n/ person years) (Belgian Cancer Registry, personal communication). Year Males Females Belgium Flanders Belgium Flanders $using a world standard population.

24 8 Upper GI Cancer KCE reports 75 2 METHODOLOGY 2.1 GENERAL APPROACH As for the previous CPGs developed within the collaboration between the College and the KCE, the present CPG was developed by adapting (inter)national CPGs to the Belgian context [9]. This approach is currently being structured in a formal methodology by the ADAPTE group, an international group of guideline developers and researchers [10]. The ADAPTE methodology generally consists of three major phases: 1. Set-up Phase: Outlines the necessary tasks to be completed prior to beginning the adaptation process (e.g., identifying necessary skills and resources). 2. Adaptation Phase: Assists guideline developers in moving from selection of a topic to identification of specific clinical questions; searching for and retrieving guidelines; assessing the consistency of the therein, their quality, currency, content and applicability; decision making around adaptation; and preparing the draft adapted guideline. 3. Finalization Phase: Guides guideline developers through getting feedback on the document from stakeholders who will be impacted by the guideline, consulting with the source developers of guidelines used in the adaptation process, establishing a process for review and updating of the adapted guideline and the process of creating a final document. 2.2 CLINICAL QUESTIONS The clinical practice guideline addresses the following clinical questions: 1. Which diagnostic techniques should be used for the diagnosis of oesophageal and gastric cancer? 2. What are the best treatment options for dysplastic lesions of the oesophagus and stomach? 3. What staging techniques should be used for oesophageal and gastric cancer? 4. What are the best treatment options for mucosal oesophageal and gastric cancer? 5. What are the best treatment options for oesophageal and gastric cancer beyond the mucosa? a. neoadjuvant treatment b. surgical treatment c. adjuvant treatment d. non-surgical treatment with curative intent 6. What are the best palliative treatment options for extensive disease? 7. What are the best follow-up strategies for oesophageal and gastric cancer? 8. What are the best treatment options for gastric lymphoma? 9. What are the best treatment options for gastrointestinal stromal tumours?

25 KCE Reports 75 Upper GI Cancer SEARCH FOR EVIDENCE Clinical practice guidelines Sources A broad search of electronic databases (Medline, EMBASE), specific guideline websites and websites of oncologic organisations (Table 4) was conducted in July Contre le Cancer (FNCLCC) National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) Search terms Database Medline EMBASE Table 4: Searched guideline websites and websites of oncologic organisations. Alberta Heritage Foundation For Medical Research (AHFMR) American Society of Clinical Oncology (ASCO) American College of Surgeons (ACS) CMA Infobase Guidelines International Network (GIN) National Comprehensive Cancer Network (NCCN) National Guideline Clearinghouse National Cancer Institute Haute Autorité de Santé (HAS) BC Cancer Agency Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) National Health and Medical Research Council (NHMRC) Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) New Zealand Guidelines Group (NZGG) Fédération Nationale des Centres de Lutte For Medline the following MeSH terms were used in combination: stomach neoplasms, esophageal neoplasms. For EMBASE the following Emtree terms were used in combination: stomach tumor, esophagus tumor. These MeSH and Emtree terms were combined with a standardised search strategy to identify CPGs (Table 5). Table 5: Standardised search strategy for CPGs. Search strategy guideline [pt] OR practice guideline [pt] OR recommendation* [ti] OR standard* [ti] OR guideline* [ti] 'practice guideline'/exp In- and exclusion criteria Both national and international CPGs on oesophageal and gastric cancer were searched. A language (English, Dutch, French) and date restriction ( ) were used. CPGs without references were excluded, as were CPGs without clear recommendations.

26 10 Upper GI Cancer KCE reports Additional For each clinical question, the identified through the included CPGs was updated by searching Medline and the Cochrane Database of Systematic Reviews from the search date of the CPG on (search date August September 2007). A combination of appropriate MeSH terms and free text words was used (see appendix). For therapeutic interventions, only systematic reviews and randomized controlled trials (RCT) were included. However, for diagnostic interventions we also searched for observational studies in case no systematic review or RCT was found. The identified studies were selected based on title and abstract. For all eligible studies, the full-text was retrieved. In case no full-text was available, the study was not taken into account for the final recommendations. 2.4 QUALITY APPRAISAL Clinical practice guidelines In total, 17 CPGs were identified. All were quality appraised by two independent reviewers (JV, FM) using the AGREE instrument. Disagreement was discussed face-toface. At the end, agreement was reached for all CPGs, and 7 CPGs were included (see appendix) Additional The quality of the retrieved systematic reviews and RCTs was assessed using the checklists of the Dutch Cochrane Centre ( 2.5 DATA EXTRACTION AND SUMMARY For each included CPG the following data were extracted: search date & publication year, searched databases, availability of tables, recommendations and referenced. For each systematic review, the search date, publication year, included studies and main results were extracted. For RCTs, the following data were extracted: publication year, study population, study intervention, and outcomes. For each clinical question, the recommendations from the identified CPGs and the additional were summarized in tables. A level of was assigned to each recommendation and additional study using the GRADE system (see appendix). 2.6 FORMULATION OF RECOMMENDATIONS Based on the retrieved, a first draft of recommendations was prepared by a small working group (JV, FM). This first draft together with the tables was circulated to the guideline development group 2 weeks prior to the first face-to-face meeting. The guideline development group met on several occasions (October 1 st 2007, November 5 th 2007, December 10 th 2007 and January 9 th 2008) to discuss the first draft. Recommendations were changed if important supported this change. Based on the discussion meetings a second draft of recommendations was prepared. A grade of recommendation was assigned to each recommendation using the GRADE system (see appendix). The second draft was once more circulated to the guideline development group for final approval. 2.7 EXTERNAL REVIEW The recommendations prepared by the guideline development group were circulated to the Professional Associations (Table 6). Each association was asked to assign 2 key persons to discuss the recommendations during an open meeting.

27 KCE Reports 75 Upper GI Cancer 11 These panellists received the recommendations one week prior to this open meeting. As a preparation of the meeting all invited panellists were asked to score each recommendation on a 5-point Likert-scale to indicate their agreement with the recommendation, with a score of 1 indicating completely disagree, 2 indicating somewhat disagree, 3 indicating unsure, 4 indicating somewhat agree, and 5 indicating completely agree (the panellists were also able to answer not applicable in case they were not familiar with the underlying ). In case a panellist disagreed with the recommendation (score 1 or 2 ), (s)he was asked to provide appropriate. All scores (n = 15) were than anonymized and summarized into a mean score, standard deviation and % of agree -scores (score 4 and 5 ) to allow a targeted discussion (see appendix). The recommendations were then discussed during a face-toface meeting on January 23 rd Based on this discussion a final draft of the recommendations was prepared, and discussed by the guideline development group by . In appendix, an overview is provided of how the comments of the experts were taken into account. Table 6: List of Professional Associations to which the recommendations were communicated. Belgian Society of Medical Oncology (BSMO) Belgian Society of Radiotherapy (BVRO ABRO) Belgian Society of Nuclear Medicine Belgian Society of Surgical Oncology (BSSO) Upper GI section of the Royal Belgian Society of Surgery Flemish Society of Gastroenterology (VVGE) Belgian Group of Digestive Oncology (BGDO) Royal Belgian Society of Gastroenterology (SRBGE) Domus Medica (Scientific association of Flemish general practitioners) Belgian Society of Gastrointestinal Endoscopy (BSGIE) Belgian Digestive Pathology Club Belgian Society of Pathology Royal Belgian Radiological Society Scientific Society of General Medicine (SSMG) Belgian Group for Endoscopic Surgery (BGES)

28 12 Upper GI Cancer KCE reports 75 3 DEFINITIONS 3.1 TOPOGRAPHIC DEFINITIONS Traditionally, when discussing cancer of the oesophagus, cancer of the gastrooesophageal junction (GOJ) is also included. Clinicians are very often confronted with adenocarcinomas that straddle the GOJ. Various criteria have been used to categorize tumours situated at the GOJ. In most classification systems, the anatomic location of the epicentre or predominant mass of the tumour is used to determine whether the neoplasm is oesophageal or gastric (cardia) in origin. Siewert and Stein proposed a topographic classification for cardia carcinomas [11]. According to these authors, epidemiologic, clinical, and pathologic data support a subclassification of adenocarcinomas arising into the vicinity (i.e. that have their centre within 5 cm proximal and distal of the anatomical cardia) of the GOJ into: 1. adenocarcinoma of the distal oesophagus, which usually arises from an area with specialized intestinal metaplasia (i.e. Barrett oesophagus) and may infiltrate the GOJ from above (type I); 2. true carcinoma of the cardia arising immediately at the GOJ (type II); 3. subcardial carcinoma that infiltrates the GOJ and distal oesophagus from below (type III). In contrast to previously described classification systems, Siewert and Stein attempted to solve the problem of splitting up GOJ tumours into oesophageal and gastric tumours by creating a third entity [11]. This third entity, the so-called cardiacarcinoma, is lumping a large group of tumours and squeezes the true GOJ tumours between the type I and type II tumours. Their effort seems rather adding to the confusion than helping to solve the true problem. This classification is entirely based on identifying the anatomical cardia and measuring the centre of the tumour in relation to this anatomical cardia on the resected specimen (i.e. pathological staging). However, measuring the centre of the tumour is impractical if not impossible for clinical staging purposes, which need to be as accurate as possible for making appropriate therapeutic decisions. In 2000, the World Health Organization Classification of Tumours published Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System [12]. The authors formulated diagnostic criteria based on the following definition of the GOJ: the GOJ is the anatomical region at which the tubular oesophagus joins the stomach. According to these authors, adenocarcinomas that cross the GOJ are called adenocarcinomas of the GOJ, regardless of where the bulk of the tumour lies. Adenocarcinomas located entirely above the GOJ, as defined above, are considered oesophageal carcinomas. Adenocarcinomas located entirely below the GOJ are considered gastric in origin. The use of the ambiguous and often misleading term carcinoma of the gastric cardia is discouraged. Depending on their size, these tumours should instead be referred to as carcinoma of the body of the stomach [12]. In the most recent recommendations of the International Union Against Cancer (IUAC) [13], according to the advice formulated in the supplement on the TNM classification, adenocarcinomas situated at the GOJ are to be classified into oesophageal, GOJ or cardiac adenocarcinomas using a single major criterion, i.e. the localization of the bulk of the tumour. If more than 50% of the mass of the tumour is situated in the cardia, the tumour should be considered to be of cardiac origin and classified as a gastric tumour. If the mass of the tumour is predominantly found in the oesophagus, it is to be classified as an oesophageal tumour. Furthermore, it is specified that a tumour situated on the GOJ is likely to be of oesophageal origin when the neoplastic lesion was associated with a Barrett oesophagus of the specialized or intestinal type. Unfortunately, the recommendations in the most recent Cancer Staging Manual on how to handle these tumours may not always be compatible with this classification, again creating confusion.

29 KCE Reports 75 Upper GI Cancer 13 The chapter on stomach refers to the 50% rule, whereas the chapter on oesophagus indicates that tumours arising within the GOJ and gastric cardia that have minimal involvement (2 cm or less) of the oesophagus are considered primary gastric cancers. A continuing increase in the incidence of cardia cancer has been reported since the mid 1970s [14]. The output of scientific publications on cardia and cardiac cancer has evolved in parallel internationally. Today, the vast majority of data available on cardia and cardiac cancer are not comparable because of lack/variability of diagnostic criteria. This may result in therapeutic approaches based on loose (and non-scientific) grounds. Uniformity in classification, terminology and diagnostic criteria is urgently needed. At present, at least in our experience, it would appear that the similarities between adenocarcinoma of the GOJ or cardia and Barrett adenocarcinoma outnumber the dissimilarities and are to be differentiated from gastric (including subcardia ) cancer [15, 16]. Since the 50% rule as proposed by the IUAC [13] is practical from a clinical staging point of view, easily being applicable on endoscopic ultrasonography (EUS) (the top of the longitudinal gastric mucosal folds being the endoscopic landmark between oesophagus and stomach), this rule will be used in the present CPG. True GOJ tumours should be classified and treated as oesophageal tumours. Key points If more than 50% of the mass of the tumour is situated in the cardia, the tumour should be considered to be of cardiac origin and classified as a gastric tumour. If the mass of the tumour is predominantly found in the oesophagus, it should be classified as an oesophageal tumour. Tumours of the gastro-oesophageal junction should be classified and have the same concept of treatment as oesophageal tumours. 3.2 EARLY LESIONS Histology of the normal oesophagus The luminal side of the normal oesophagus is lined by mucosa composed of epithelium, lamina propria and the muscularis mucosae. Except for a short segment of columnar epithelium in the distal oesophagus at the gastro-oesophageal junction the normal oesophageal epithelium is a tough non-keratinizing stratified squamous epithelium. This epithelium consists of a dynamic cell population which is renewed continuously. The different cell layers in the squamous epithelium - basal, intermediate or prickle cell layers and superficial layers (functional and surface) - are the morphological expression of processes of proliferation, differentiation or maturation and dying cells. A variety of cell types such as neuroendocrine cells (Merkel cells), rare melanocytes, lymphocytes and Langerhans cells are normally present within the squamous epithelium of the oesophagus. The lamina propria rests on a muscularis mucosae. The lamina propria contains lymphatics, blood vessels, nerve fibres and occasional inflammatory cells. The three remaining layers of the oesophageal wall are the submucosa, an area of loose connective tissue containing mucus-secreting glands that open into the lumen via ducts, the muscularis propria with an inner circular and an outer longitudinal layer, and the adventitia. The oesophagus lacks a defining layer of mesothelial cells Barrett s oesophagus Anatomy The muscular GOJ is the site at which the most distal portion of the oesophagus (the most distal segment of the lower oesophageal sphincter [LOS]) meets the proximal stomach. Endoscopically, one can closely approximate the muscular GOJ by identifying the proximal margin of the gastric folds.