THESE DE DOCTORAT DE L UNIVERSITE PARIS 6

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1 THESE DE DOCTORAT DE L UNIVERSITE PARIS 6 Spécialité Statistique Présetée par Ségole Geffray Pour obteir le grade de DOCTEUR de l UNIVERSITE PARIS 6 Sujet de la thèse : Estimatio o-paramétrique de doées cesurées das u cadre multi-états souteue le 3 ovembre 26 devat le jury composé de : Paul DEHEUVELS Jea-Yves DAUXOIS Igrid VAN KEILEGOM Gérard DERZKO Agathe GUILLOUX Catherie HUBER Zha SHI Directeur de thèse Rapporteur Rapporteur Examiateur Examiatrice Examiatrice Examiateur

2 Remerciemets Ce fut pour moi u privilège et u hoeur d avoir été l élève de Paul Deheuvels. Sa grade rigueur scietifique, so respect pour ue grade liberté de pesée et d actio aisi que la cofiace qu il m a accordée pedat toutes ces aées m ot permis de meer à bie ce travail. Je remercie vivemet Gérard Derzko d avoir été l iitiateur de ce travail. J ai été heureuse qu il me doe l occasio de m itéresser à ce sujet passioat qu est l aalyse des durées de vie. Mes recherches ot été motivées par ue problématique issue du mode pharmaceutique. J ai été particulièremet ethousiaste de pouvoir mettre e oeuvre mes résultats théoriques sur la base de doées CAPRIE qu il a gééreusemet mise à ma dispositio. Je ties à exprimer toute ma gratitude à Agathe Guilloux qui m accompage depuis 4 as à chaque étape de mo travail. Le chemi a été fructueux : depuis la première ote CRAS, il y a eu la première présetatio aux jourées de la SFDS, le premier article... et puis fialemet elle a relu miutieusemet ma thèse. Sas so aide précieuse, so soutie moral et so extrême patiece, cette thèse aurait jamais vu le jour. Je suis très hoorée que Jea-Yves Dauxois et Igrid Va Keilegom aiet accepté la dure tâche de rapporteur. Je ties à les remercier sicèremet du temps qu ils ot cosacré à mo travail aisi que pour leurs commetaires précieux et erichissats pour l aveir. Merci ifiimet à Pierre et Gwladys pour leur amitié et leur soutie tat scietifique que moral. Leur boe humeur et leurs ecouragemets (à la fois pour ce travail et pour les projets futurs) me sot allés droit au coeur. Merci à Pascal de m avoir ouvert les portes de la bibliothèque, tat pour cosulter les ouvrages que pour discuter autour d u café. Merci à Louise pour sa getillesse presque materelle et à Ae pour so efficacité joyeuse. Merci aussi à tous les (ex-)membres du laboratoire pour l atmosphère qu ils ot su créer et e particulier merci à Delphie, Jérôme, Emmauel et Armelle. J ai ue pesée pour tous les (ex-)doctorats que j ai cotoyés (Jea-Baptiste, David, David, Julie, Olivier, Salim, Ae... etre autres) et pour les italiees (Samuela, Esteria, Aa- Maria et Rosalba). Je remercie chaleureusemet mes parets à qui je dois la réussite de toutes mes études. Merci pour votre soutie et merci à Mama pour ses explicatios médicales. Merci du fod du coeur à ma fratrie, Clot et Greg, pour l assistace iformatique efficace (motage et démotage d ordiateurs, istallatio et désistallatio de logiciels,...) et pour le soutie baroque si idispesable.

3 Je e saurais oublier, bie que je e les cite pas, toutes celles et tous ceux dot la getillesse, le sourire et l affectio m aidet à avacer das la vie...

4 Cotets 1 Itroductio to lifetime aalysis Lifetime data ad idepedet right-cesorig Failure times Idepedet radom right-cesorig The Nelso-Aale ad Kapla-Meier estimators Martigale-based iferece Empirical processes-based iferece Competig risks Defiitios The problem of idetifiability Iferece for idepedet ad depedet competig risks Depedet competig risks i presece of idepedet radom right-cesorig The Aale-Johase estimator Martigale-based iferece Some parametric models Uivariate expoetial distributio Bivariate expoetial distributio Uivariate expoetial Weibull distributio Strog approximatios ad LIL for processes based o the Aale-Johase estimator for the subdistributio fuctios Itroductio Mai results Strog approximatios LIL-type results Proofs Prelimiary results A first step toward the proof of Theorem Proof of Theorem Proofs of Theorems 11 ad Proof of Theorem 13 ad Proof of Propositio

5 2 Cotets 3 Costructio of joit cofidece bads for the subdistributio fuctios Itroductio Weak covergece The mai result Covergece of a useful martigale Proof of Theorem Cofidece bads Simulatios A parametric model Desig of the simulatios Results ad discussio Graphical displays ACBVW examples Simulated cofidece bads Proportioal subdistributio fuctios Itroductio The estimator ad its strog uiform cosistecy A LIL type result A strog approximatio result Weak covergece Recurret evets i the presece of a termial evet ad idepedet right-cesorig Itroductio ad backgroud Notatios Fuctios of iterest Estimatio Estimatio of the cesorig distributio fuctio Estimatio with the first duratio Estimatio with the secod duratio Estimatio with the k-th duratio Simulatios Applicatio to real data: the CAPRIE study Descriptio of the CAPRIE study The results of the CAPRIE study Cotributio of the precedig methodology Graphical displays Simulatio results Aalysis of the CAPRIE study A Mathematical backgroud 149 B Some R programs 163

6 Itroductio Le préset travail traite de l aalyse statistique o-paramétrique des durées de vie. L aalyse classique des durées de vie s itéresse à la durée jusqu à l apparitio d u évèemet d itérêt, comme la durée de vie avat u décès dû à ue certaie cause (cacer, maladie ifectieuse, accidet de la route...), la durée de répose à u traitemet, la durée avat le développemet d ue pathologie particulière, etc... La durée de vie d itérêt est alors modélisée par ue variable aléatoire positive X dot o veut estimer la loi. Das la pratique, il est courat qu o e puisse pas observer X directemet. C est le cas, par exemple, quad u idividu quitte l étude e cours avat la surveue de l évèemet d itérêt. Das ce cas, o sait seulemet que la durée X etre le début de l étude et l évèemet d itérêt est supérieure à la durée passée das l étude. O modélise ce phéomèe e supposat que l o observe le miimum mi(x, C) etre la variable d itérêt X et ue variable positive que l o ote C et que l o omme cesure aléatoire droite. Das ce cas, o supposera toujours que l o observe égalemet l idicatrice I(X C). L aalyse classique des durées de vie se cocetre alors sur les méthodes qui permettet d estimer la loi de X à partir d u échatillo cesuré de la forme (mi(x i, C i ), I(X i C i )) pour i = 1,...,. Das le chapitre 1, ous proposos u exposé des otios, modèles et résultats classiques de l aalyse des durées de vie. Ue première extesio du cas simple précédet cosiste à cosidérer des situatios das lesquelles il y a plus u seul évèemet d itérêt mais plusieurs types d évèemets, chacu état dû à u risque doé. Soit J le ombre total de risques et, pour j = 1,..., J, soit X j la durée jusqu à l apparitio d u évèemet dû au risque j e l absece des autres risques. Le modèle des risques cocurrets postule que l o observe pas toutes les variables X j pour j = 1,..., J mais seulemet leur miimum mi(x 1,..., X J ). Das ce cas, o supposera toujours que l o observe e plus ue variable C qui pred la valeur j lorsque le miimum observé correspod à u évèemet dû au risque j. L exemple usuel de risques cocurrets est celui de la populatio humaie qui est soumise à plusieurs causes de mort : u idividu meurt ue seule fois et par ue seule cause. Les foctios de répartitio spécifiques à ue cause doée correspodat au délai jusqu à l avèemet d u évèemet d u type doé permettet de décrire l évolutio d u risque doé e présece de tous les autres risques. Das les chapitres 2 et 3, ous apportos ue cotributio à l étude du modèle gééral des risques cocurrets. Puis, das le chapitre 4, ous ous itéressos au modèle des risques cocurrets à foctios de répartitio spécifiques à ue cause doée proportioelles. 3

7 4 Itroductio Ue secode extesio cosiste à cosidérer des évèemets qui peuvet se répéter au cours du temps chez u même sujet (ifectios opportuistes chez les sidées, récurrece de tumeurs chez les cacéreux...). Pour chaque idividu, les doées cosistet alors e ue suite de temps d arrivée correspodat aux évèemets successifs. Das la pratique, l observatio de ces durées est souvet défiitivemet stoppée soit par ue cesure droite idépedate soit par u évèemet termial dépedat des évèemets récurrets (décès). Les foctios de répartitio correspodat à la durée etre deux évèemets récurrets successifs coditioellemet à la survie aux évèemets précédets permettet de décrire l évolutio du risque. Das le chapitre 5, ous proposos ue étude du modèle d évèemet répétés termiés par u décès e présece de cesure. Modèle de risques cocurrets dépedats e présece de cesure droite idépedate (chapitres 2 et 3) La première partie de cette thèse cocere l étude du modèle des risques cocurrets dépedats que ous présetos ici. Itroduisos ue populatio d idividus soumis à J (J 2) risques qui e sot pas supposés idépedats. Chacu de ces risques etraîe la réalisatio d évèemets d u type doé. Pour u idividu doé, o observe pas tous les types d évèemets susceptibles de surveir mais seulemet le premier évèemet qui se réalise au cours du temps. Cet évèemet est dû à u risque et u seul. Autremet dit, ous supposos das toute la suite que deux évèemets de type différet e peuvet se produire simultaémet chez u même idividu. Das ue telle situatio, o dit que les différets risques sot e cocurrece. Das cette situatio, u couple de variable aléatoire (X, C) est associé à chaque idividu de la populatio. La variable aléatoire X représete la durée au bout de laquelle se produit l évèemet d itérêt, elle est positive de foctio de répartitio F défiie pour t par F (t) = P[X t]. La variable aléatoire à valeurs etières C pred la valeur j lorsque l évèemet est dû au jème risque. Elle idique doc le type de l évèemet, le risque à l origie de l évèemet. Das ce cotexte, o s itéresse aux différetes foctios de répartitio spécifiques à ue cause doée, elles sot défiies pour j = 1,..., J et t par F (j) (t) = P[X t, C = j]. Pour t, la quatité F (j) (t) représete la probabilité qu u évèemet de type j se produise avat l istat t et que les autres types d évèemet aiet pas ecore eu lieu à cet istat t. Les foctios F (j) sot des foctios de répartitio impropres puisqu elles e valet pas 1 e l ifii. Nous supposos das la suite que les différetes foctios F (j) pour des idices j différets ot des poits de discotiuité disticts. Das la réalité, le couple (X, C) peut être cesuré par ue variable positive C de loi G. Das toute la suite, ous supposeros l idépedace de (X, C) et C. Lorsqu il y a cesure, ous savos que la durée d itérêt X est supérieure à l istat de cesure C

8 observé mais la valeur exacte de X est icoue. Bie sûr, aucue iformatio est alors dispoible sur C, le risque associé à la durée X. Pour chaque idividu, o observe alors u couple de variables aléatoires ( T = mi(x, C), J = CI(X C) ). 5 Soit u échatillo (T i, J i ) pour i = 1,..., de couples idépedats distribués comme (T, J). Notos T 1,, T 2,,..., T, les statistiques d ordre associées à l échatillo T 1,..., T. Par idépedace de X et C, les variables aléatoires T 1,..., T sot idépedates et idetiquemet distribuées de loi H doée par la relatio 1 H = (1 F )(1 G). Notos τ H la bore supérieure du support de H (qui est le miimum des bores supérieures des supports de F et G) défiie par τ H = sup{x : H(x) < 1. Il est importat de remarquer qu aucue observatio est possible au-delà de ce poit. Aale (1978a, 1978b) a itroduit des processus stochastiques qui permettet de décrire les doées de l aalyse des durées de vie. E s appuyat sur la théorie des martigales à temps cotiu et sur l itégrale stochastique, Aale (1978a, 1978b) a proposé des estimateurs pour les foctios d itérêt de la statistique des durées de vie et a obteu différets résultats asymptotiques. Lorsque le processus des états successifs occupés par u idividu au cours du temps est u processus de Markov ihomogèe, Aale et Johase (1978) ot itroduit u estimateur des probabilités de trasitio etre états e présece de cesure aléatoire droite idépedate. Ils ot otammet obteu la cosistece faible de cet estimateur sur u compact aisi qu u résultat de covergece faible sous hypothèse de cotiuité. E fait, la situatio qui ous occupe est u cas particulier du cas de Aale et Johase puisque ous sommes e présece d u processus de Markov comportat u état trasciet et plusieurs états absorbats (J). Aisi, les foctios F (j) sot estimables au moye de l estimateur correspodat de Aale-Johase qui est défii pour t par : F (j) (t) = 1 i=1 1 F (T i ) 1 H (T i ) I(T i t, J i = j), où H est la modificatio cotiue à gauche de la foctio de répartitio empirique H défiie pour t par : H (t) = 1 I(T i t). i=1 L expressio de l estimateur de Aale-Johase implique égalemet la modificatio cotiue à gauche F de l estimateur de Kapla-Meier de F qui est défii pour t par : F (t) = 1 i=1 ( 1 I(T ) i t, J i ). (1 H (T i )) Nous rappelos ci-dessous quelques-us des ombreux résultats qui ot été proposés pour l estimateur de Kapla-Meier. Ils illustret la difficulté que l o recotre das l établissemet de résultats asymptotiques près de la bore supérieure τ H du support de H. Nous distiguos pricipalemet trois approches.

9 6 Itroductio Certais auteurs, comme Breslow et Crowley (1974), Földes et Rejtó (1981b) ou Major et Rejtő (1988), ot obteu des résultats asymptotiques pour F sur u itervalle compact strictemet iclus das le support de H. O se référera à Deheuvels et Eimahl (1996, 2) pour des résultats très fis du type loi du logarithme itéré foctioelle et valables e u poit doé ou sur u compact strictemet iclus das le support de H. D autres auteurs, comme Földes et Rejtó (1981a), Gill (1983), Csörgő et Horváth (1983b), Yig (1989) ou Che et Lo (1997) ot obteu des résultats asymptotiques sur le support de H tout etier mais sous des hypothèses sur les queues de distributio de F et G restrictives et surtout ivérifiables e pratique. Ou alors, e l absece d hypothèse, les vitesses de covergece fouries peuvet e pas coverger vers. Il apparaît doc qu il est pas possible d obteir des résultats sur l itervalle [, τ H ] sas imposer des coditios sur les queues de distributio. Les résultats de Stute (1994a) costituet u compromis etre les résultats obteus sas hypothèse sur u compact et les résultats obteus sous hypothèse sur le support de H tout etier. E effet, Stute (1994a) a obteu des résultats sur des itervalles aléatoires croissats qui peuvet asymptotiquemet recouvrir tout compact iclus das le support de H, et ce, sas hypothèse sur les queues de distributio de F et G. Ces itervalles sot les itervalles [, T k,] s arrêtat à la ( k )ème statistique d ordre. La suite (k ) est ue suite d etiers compris etre 1 et 1 et, si o la choisit égligeable devat, alors T k, coverge e probabilité vers τ H. Csörgő (1996) et Gié et Guillou (1999) ot égalemet adopté cette approche. Nous motros das les théorèmes 1, 11 et 13 que l estimateur de Aale-Johase se comporte asymptotiquemet de la même faço que l estimateur de Kapla-Meier. Nous ous aligos pour cela sur la troisième approche présetée. Autremet dit, o s attachera à établir des résultats sur les itervalles aléatoires croissats [, T k,]. Nous fourissos ue première approximatio forte pour les processus (j) ( F F (j) ) de faço joite pour j = 1,..., J. L obtetio des théorèmes 1, 11 et 13 (aisi que des théorèmes 21 et 22 au chapitre 4) requiert ue hypothèse otée (H) qui est explicitée au début de la sectio 2.2 du chapitre 2. Il s agit de coditios de régularité et de croissace sur la suite d etiers (k ). Pour la clarté de l exposé, ous itroduisos les otatios suivates. Pour ue suite (ξ ) de variables aléatoires et pour ue suite (a ) de costates positives, ous écrivos que ξ = O(a ) ou ξ = o(a ) lorsque lim sup ξ /a C presque sûremet pour ue costate détermiiste et fiie C > ou pour C = respectivemet. Nous écrivos ξ = O P (a ) lorsque lim x lim sup P[ ξ > xa ] = et ξ = o P (a ) lorsque lim sup P[ ξ > xa ] = pour tout x >. Théorème 1. Soit (k ) ue suite d etiers telle que 1 k < pour tout et satisfaisat la coditio (H). Si, pour j = 1,..., J, F (j) est cotiue, alors, pour assez grad, sur u espace de probabilité coveablemet élargi, o peut défiir J suites de

10 processus gaussies ( L (1) ),..., ( L (J) ) telles que l o ait de faço joite pour j = 1,..., J, ( ) ( ) sup F (j) (t) F (j) (j) log (t) L (t) = O. t T k, l=1 L (j) Pour fixé, les processus sot gaussies de moyee ulle et de covariace doée pour k, j = 1,..., J et pour s, t par ( L(j) ) (k) Cov (t), L (s) = s t J ( I(j = l) + F ) ( (j) F (j) (t) I(k = l) + F ) (k) F (k) (s) (1 F ) 2 1 F 1 F (1 H ) 2 dh(1,l) où H (1,j) est la foctio défiie par H (1,j) (t) = P[T t, J = j] pour j = 1,..., J et pour t. Le processus approximat pour (j) ( F F (j) ) est u processus gaussie qui est pas u processus de Wieer, alors que le processus de Kapla-Meier K () = F F 1 F s approxime fortemet par u processus de Wieer pris e ue certaie foctio de variace. L itérêt d ue approximatio par u processus de Wieer réside das le fait que de ombreux résultats ot été établis pour le processus de Wieer et que ce derier peut facilemet être simulé ou tabulé. E fait, il apparaît qu il est possible d approximer (j) ( F F (j) ) par u processus de Wieer si ue certaie quatité lui est retrachée. Aisi, les processus ( ) K (j) = F (j) F (j) 1 F 1 F peuvet être approximés, de faço joite pour j = 1,..., J, par u processus de Wieer pris e ue certaie foctio de variace. Théorème 11. Soit (k ) ue suite d etiers telle que 1 k < pour tout et satisfaisat la coditio (H). Si, pour j = 1,..., J, F (j) est cotiue, alors, pour assez grad, sur u espace de probabilité coveablemet élargi, o peut défiir J suites de processus gaussies (Ľ(1) ),..., (Ľ(J) ) telles que l o ait de faço joite pour j = 1,..., J : sup t T k, ( F (j) (t) F (j) (t) 1 F (t) 1 F (t) ) Ľ(j) k ( ) (t) = O log. Pour chaque, les processus Ľ(j) sot de moyee ulle et de covariace pour k, j = 1,..., J et pour s, t doée par Cov ( Ľ (j) (t), Ľ(k) (s) ) = J s t (I(j = l) + F ) (I(k (j) = l) + F (k) l=1 1 F 1 F k ) (1 F ) 2 (1 H ) 2 dh(1,l). 7

11 8 Itroductio Ces deux approximatios sot valides sur des itervalles aléatoires croissats [, T, k ] allat de à la ( k )ème statistique d ordre de l échatillo des durées réellemet observées, sous des hypothèses de régularité pour la suite d etiers (k ). Comme pour le processus de Kapla-Meier, l erreur d approximatio est e O ( log /k ). Les différetes foctios F (j) sot supposées cotiues afi de pouvoir utiliser les résultats aalogues que Csörgő (1996) et Gié et Guillou (1999) ot obteu pour le processus de Kapla-Meier. Nous fourissos esuite ue vitesse de covergece de sur les itervalles [, T, k ]. F (j) vers F (j) uiformémet Théorème 13. Soit (k ) ue suite d etiers telle que 1 k < pour tout et vérifiat la coditio (H) pour la partie presque-sûre. Supposos que pour j = 1,..., J, F (j) est cotiue. Alors, (j) sup F (t) F (j) O (t) = ( t T k, O P ( ) log log k) 1 k., La vitesse presque-sûre est la même que celle obteue pour l estimateur de Kapla- Meier par Gié et Guillou (1999), à savoir O ((log log /k ) 1/2 ). Aisi, si la suite (k ) est choisie trop petite, ce qui correspod au cas où T, k se rapproche rapidemet de τ H lorsque ted vers l ifii, la vitesse de covergece s effodre. A l iverse, si la suite (k ) est choisie suffisammet grade, ce qui correspod au cas où T, k se rapproche letemet de τ H lorsque ted vers l ifii, la vitesse de covergece est boe. Cela illustre la difficulté voire l impossibilité que l o a à fourir de boes vitesses de covergece uiformémet sur le support de H tout etier sas effectuer d hypothèse sur les queues de distributio. Nous raffios ce résultat par u résultat du type loi du logarithme itéré valide sur l itervalle [, T k,]. Itroduisos pour t et pour j = 1,..., J C (j) (t) = s t C(t) = dh (1) (1 H ) 2 J (I(j = l) + F (j) l=1 1 F ) 2 (1 F ) 2 (1 H ) 2 dh(1,l). Théorème 14. Soit (k ) ue suite d etiers vérifiat 1 k < pour tout et k log pour assez grad aisi que k = o() et log k log log.

12 9 Si F (j) est cotiue, si C (j) (τ H ) < pour j = 1,..., J, o a : lim sup sup t T k, (j) F 2 log log (t) F (j) (t) C (j) (τ H ) + C(τ H ). Les coditios requises pour la suite d etiers (k ) au théorème 14 sot plus restrictives que l hypothèse (H) (détaillée au chapitre 2). Le théorème 14 s iterprète de la faço suivate. Sous l hypothèse que la suite (k ) ted suffisammet vite vers l ifii tout e restat égligeable devat, ous obteos ue vitesse de covergece de vers F (j) de l ordre de log log. E fait, l hypothèse sur la suite (k ) sigifie que l o cotrait T k, à se rapprocher très letemet de τ H. C est le prix à payer pour la boe vitesse de covergece obteue. Comme l estimateur de Kapla-Meier, l estimateur de Aale-Johase possède ue structure de martigale (à temps cotiu). L itérêt de cette propriété est que la théorie de l itégrale stochastique deviet applicable. E particulier, sous des coditios d itégrabilité appropriées, l itégrale d u processus prévisible par rapport à ue martigale reste ue martigale. L itérêt des martigales réside das le fait que de ombreux résultats limites sot dispoibles. Aale ad Johase (1978) ot obteu la covergece faible des processus K (j) pour j = 1,..., J sous l hypothèse de cotiuité des F (j) e appliquat le théorème de Rebolledo qui deviet difficile à utiliser si l o e fait pas cette hypothèse. Dauxois (2) a obteu la covergece faible du processus K () basé sur l estimateur de Kapla-Meier sas hypothèse de cotiuité. Il a utilisé pour cela u théorème de Jakubowski et al. (1989). Sa méthode se gééralise à otre cas multi-dimesioel. Défiissos : K () = F F 1 F et pour j = 1,..., J : K (j) = ( F (j) ) 1 F 1 F F (j). Pour σ < τ H, o obtiet la covergece joite pour j =,..., J des processus K (j) et K (j) das l espace D J+1 [, σ] des foctios càdlàg (cotiues à droite et admettat des limites à gauche) de [, σ] das R J+1. Les processus limites sot des processus de Wieer corrélés, chacu état pris e ue certaie foctio de variace facilemet estimable. Théorème 17. Soit σ < τ H. Das D J+1 [, σ], o a les covergeces suivates : ( ) K (), K (1),..., K (J) D ( K (), K (1),..., K (J)), ( ) K() (1) (J) D, K,..., K ( K (), K (1),..., K (J)). F (j)

13 1 Itroductio Les K (j) sot des processus gaussies de moyee ulle et de covariace pour k, j =,..., J et pour s, t : Cov ( K (j) (s), K (k) (t) ) = s t J (I(j = l) + F ) (I(k (j) = l) + F (k) l=1 avec F () F. 1 F 1 F ) (1 F )(1 F ) (1 H ) 2 dh (1,l) Ce résultat de covergece faible permet d obteir des bades de cofiace asymptotiques sur tout compact iclus das le support de H de faço joite pour les F (j) avec j = 1,..., J et pour F. Nous obteos quatre types de bades de cofiace : les bades de type Hall-Weller et de type Aale-Nair aisi que les bades modifiées de type Hall- Weller et de type Aale-Nair. Afi de simuler ces différetes bades de cofiace, ous itroduisos u modèle paramétrique appelé modèle Absolutely Cotiuous Bivariate Weibull (ACBVW). Il comporte deux paramètres de courbure α et β et trois paramètres d aplatissemet λ, λ 1 et λ 2. Ce modèle permet de géérer des couples (X, C) pour J = 2 de telle sorte que les deux foctios de répartitio spécifiques à ue cause doée F (1) et F (2) sot absolumet cotiues et sas perte de mémoire. Les deux risques cocurrets sot dépedats à mois que λ = et les deux foctios F (1) et F (2) e sot pas proportioelles à mois que α = β. Les simulatios ot révélé e particulier l importace du choix du compact sur lequel les bades de cofiace sot tracées. Modèle de risques cocurrets dépedats à foctio de répartitio spécifiques à la cause proportioelles e présece de cesure droite idépedate (chapitre 4) Nous cosidéros ici u cas particulier du modèle précédet. Nous faisos l hypothèse que les différetes foctios de répartitio spécifiques à la cause sot proportioelles. Gather et Pawlitschko (1998) aisi que Geffray et Guilloux (25) ot étudié ce modèle sous l hypothèse d idépedace des différets risques cocurrets. Sas perte de gééralité, ous supposos que les foctios F (j) pour j 2 sot proportioelles à F (1). Cela etraîe que les foctios F (j) pour j = 1,..., J sot proportioelles à F avec α 1,j comme coefficiet de proportioalité. Nous souhaitos alors proposer u estimateur de F (j) basé sur u estimateur de α 1,j et sur u estimateur de F. E ce qui cocere l estimatio de F, o dispose comme auparavat de l estimateur de Kapla-Meier F de F. E ce qui cocere l estimatio de α 1,j, o voit que α 1,j est la proportio théorique d observatios dues à la cause j et est doc pas directemet estimable. Nous réexprimos alors α 1,j sous la forme du rapport de deux proportios théoriques estimables à savoir P[J = j] α 1,j = P[J ].

14 Nous proposos alors d estimer F (j) au moye d u estimateur semi-paramétrique oté F (j) (j) défii comme le produit F = α 1,j F où α 1,j est le rapport de deux proportios empiriques à savoir i=1 α 1,j = I(J i = j) i=1 I(J i ). 11 Nous allos voir que les propriétés des j = 1,..., J. F (j) sot très similaires à celles des F (j) pour Tout d abord, la vitesse de covergece de vers F (j) uiformémet sur les itervalles aléatoires croissats [, T, k ] est la même que la vitesse de covergece de F (j) vers F (j) e probabilité et presque-sûremet. Théorème 21. Soit (k ) ue suite d etiers tels que 1 k < pour tout et satisfaisat la coditio (H) pour la partie presque-sûre. Si F (j) est cotiue pour j = 1,..., J, alors ( ) log log (j) sup F (t) F (j) O k (t) =, ( ) t T k, 1 O P k. F (j) D autre part, les processus (j) ( F F (j) ) peuvet être approximés de faço joite pour j = 1,..., J par des processus gaussies corrélés. Théorème 22. Soit (k ) ue suite d etiers tels que 1 k < pour tout et satisfaisat la coditio (H). O suppose que F (j) est cotiue pour j = 1,..., J. Pour assez grad, il existe u espace de probabilité coveablemet élargi sur lequel o a presque sûremet et de faço joite pour j = 1..., J : ( ) sup F (j) (t) F (j) (t) t T k, ( log (t) = O Pour j = 1,..., J, les processus ( L (j) ) sot, à fixé, gaussies de moyee ulle et de covariace défiie pour k, j = 1,..., J et pour s, t par : ( L(j) Cov (s), L (j) k ) (k) L (t) = F (s)f (t) α 1,j (I(k = j) α 1,k ) P[J ] + α 1,j α 1,k (1 F (s))(1 F (t)) s t dh (1) (1 H ) 2. Das le cadre de ce modèle, otre derier résultat cosiste e la covergece faible des processus (j) ( F F (j) ) de faço joite pour j = 1,..., J. Cette covergece a lieu das l espace D J [, σ] des foctios càdlàg de [, σ] das R J. Les processus limites sot des processus gaussies corrélés de foctios de covariace facilemet estimables mais ce e sot pas des processus cous (e particulier, les processus limites e sot pas des processus de Wieer). Par ailleurs, la théorie des martigales est pas applicable à cause ).

15 12 Itroductio du α 1,j qui est i prévisible, i ue martigale. O utilise alors la théorie des processus empiriques. Théorème 23. Soit σ < τ H. Das l espace D J [, σ] des foctios càdlàg sur [, σ] à valeurs das R J, o a : ( ( ) F (1) F (1),..., ( )) ( F (J) F (J) D K(1),..., K ) (J), où les K (j) sot des processus gaussies de moyee ulle et de covariace doée pour k, j = 1,..., J et pour s, t par : ( Cov K(j) (s), K ) (k) (t) = F (s)f (t) α 1,j (I(k = j) α 1,k ) P[J ] + α 1,j α 1,k (1 F (s))(1 F (t)) s t 1 F 1 F dh (1) (1 H ) 2. Aisi, si l hypothèse de proportioalité des différetes foctios de répartitio spécifiques à la cause est vérifiée, la variace asymptotique de (j) ( F F (j) ) est iférieure à la variace asymptotique de (j) ( F F (j) ). Aisi, si l hypothèse de proportioalité des différetes foctios de répartitio spécifiques à ue cause doée est vérifiée, ous disposos d u estimateur qui a le même comportemet asymptotique, la même vitesse de covergece que l estimateur de Aale-Johase, mais qui est asymptotiquemet plus efficace. E revache, il est pas possible de costruire des bades de cofiace basées sur l estimateur F (j), du mois avec ue méthodologie idetique au cas précédet. Modèle d évèemets récurrets e présece d u évèemet termial et de cesure droite idépedate (chapitre 5) Das de ombreuses études logitudiales, les idividus peuvet subir des évèemets de maière répétée. Das ce travail, ous cosidéros le cas des patiets souffrat d athérosclérose. L athérosclérose se caractérise par la formatio de plaques das la paroi itere des artères. L évolutio de l athérosclérose peut aboutir à la formatio d u caillot au cotact d ue plaque. Ce caillot obstrue l artère, ce qui etraîe ue dimiutio partielle ou totale de la vascularisatio d aval. Il e résulte alors ue iadaptatio etre les besois et les apports e oxygèe das les tissus : c est l accidet ischémique. Les maifestatios cliiques de l athérosclérose sot diverses. Les trois localisatios majeures du problème correspodet aux artères coroaires (ifarcus du myocarde), aux carotides (accidet vasculaire cérébral), et aux artères des membres iférieures (artérite), voir Cambou (1999), Teiger et Castaige (1999). L aalyse des évèemets récurrets de l athérosclérose est effectuée e regroupat les différets accidets ischémiques e deux catégories : les accidets ischémiques o-fatals (AINF) et les accidets ischémiques fatals ou décès, et ce, quelque soit la localisatio des accidets ischémiques e questio. E effet, lorsqu o s itéresse à l efficacité d u

16 traitemet pour la prévetio des accidets ischémiques, il semble itéressat de predre e compte tous les types d accidets ischémiques afi d émettre u avis sur les qualités globales du traitemet, celui-ci devat préveir au maximum les risques de récidive sas egedrer d autres risques pour le patiet. Les décès sot distigués pour predre e compte leur caractère termial. E effet, la surveue du décès du patiet empêche bie sûr toute récurrece ultérieure des accidets ischémiques. Au cours d ue étude logitudiale, l observatio des accidets ischémiques est parfois défiitivemet empêchée par la surveue d u évèemet de cesure. Des causes fréquetes de cesure das ce cotexte sot la fi de l étude ou le décès pour ue raiso idépedate de la maladie et du traitemet. 13 AINF cesure S 1 AINF AINF cesure S 2 S 3 AINF décès S 4 AINF AINF décès S 5 S 6 décès cesure Figure 1: Exemple de doées (AINF = Accidet Ischémique No-Fatal). Les doées recueillies au cours d ue étude logitudiale ressemblet typiquemet à celles illustrées sur la figure. Il s agit d u gere particulier de doées multivariées. E effet, otos tout d abord que l o e dispose pas du même ombre de doées pour les différets patiets. Le ombre de patiets ecore vivats et ecore présets das l étude dimiue au fur et à mesure que les évèemets se produiset. La surveue d u AINF etraîe gééralemet ue dégradatio de l état de saté et va aisi de pair avec u risque accru de ouvel accidet ischémique (fatal ou o). Ce mécaisme idique que les différets istats d iterarrivée d accidets ischémiques (fatals ou o) pour u patiet doé sot corrélés etre eux. E revache, o suppose que la cesure, qui surviet au plus ue fois pour u patiet doé, est idépedate du processus des évèemets récurrets et de décès. Il est importat de oter que le derier évèemet que l o eregistre pour u patiet est soit ue cesure soit u décès. O itroduit X [k] la v.a. positive représetat l istat de surveue du kème AINF. L istat iitial X[] est fixé à. Ces variables sot stochastiquemet ordoées : o a

17 14 Itroductio presque-sûremet X [] < X [1] < X [2] <.... O ote Z la v.a. représetat l istat de décès du patiet (décès lié à l athérosclérose) de foctio de répartitio F Z. Le ombre total d accidets ischémiques (fatals ou o) que subit u patiet doé est ue v.a. que l o ote N. La modélisatio et l estimatio avec des doées d évèemets récurrets, e présece ou o d u évèemet termial et e présece ou o de cesure, ot fait récemmet l objet de ombreux travaux. Das l aalyse des doées d évèemets récurrets, l itérêt peut être porté sur la durée etre deux évèemets successifs comme l ot fait Wag et Chag (1999) et Li et al. (1999), sur l istat de surveue des évèemets comme l o fait Derzko et Lecote (24) ou ecore sur l itesité du processus des évèemets récurrets N(t) qui compte le ombre d évèemets récurrets ayat eu lieu avat l istat t. Derzko et Lecote (24) ot développé u estimateur o-paramétrique pour la foctio de répartitio de l istat de surveue du kème évèemet récurret e présece de mort. Lawless et Nadeau (1995) et Cook et Lawless (1997) se sot cocetrés sur la foctio fréquece moyee aussi appelée foctio moyee cumulée défiie pour t par M(t) = E[N(t)]. Les deux approches gééralemet adoptées cosistet à poser u modèle margial ou u modèle de fragilité (das lequel ue variable latete est utilisée pour predre e compte u effet aléatoire spécifique au patiet). Des modèles de régressio variés ot aussi été cosidérés pour répodre à différets types de questios, voir par exemple Pretice et al. (1981), Aderse et Gill (1982), Wei, Li et Weissfeld (1989), Li et al. (2) ou Ghosh et Li (23). La pertiece das le choix d u modèle doé dépeds de la ature des évèemets récurrets aisi que du cetre d itérêt de l étude. Ce chapitre s appuye sur le travail de Li et al. (1999) cocerat la foctio de répartitio associée à la durée etre deux évèemets successifs coditioellemet au fait d avoir expérimeté les évèemets précédets avat u istat doé. Leur approche est adaptée pour predre e compte le décès. Li et Lagakos (1997) et Derzko et Lecote (24) ot cosidéré le décès comme u risque cocurret dépedat qui s exerce à chaque récurrece de la maladie. C est cette approche qui est adoptée ici par ce qu elle correspod bie à la structure du problème. E effet, à chaque récurrece, à coditio d avoir survécu aux accidets ischémiques précédets et d être ecore das l étude, le patiet est soumis à deux risques cocurrets dépedats (le premier est faire u accidet ischémique, le secod est mourir d u accidet ischémique ) e présece de cesure aléatoire droite idépedate. Pour predre e compte les risques cocurrets, o itroduit les variables suivates. Pour k = 1,..., N, cosidèros X [k] = X [k] Z l istat de surveue du kème accidet ischémique (fatal ou o). La ature du kème accidet ischémique est doée par la v.a. à valeurs etières : { C [k] 1 si le = kème accidet ischémique est pas fatal, 2 si le kème accidet ischémique est fatal. Pour k = 1,..., N, itroduisos Y [k] = X [k] X [k 1] la v.a. positive représetat la durée etre le (k 1)ème et le kème accidet ischémique. Bie sûr, o a X [1] = Y [1] et

18 X [k] = k l=1 Y [l]. Les v.a. Y [k] sot corrélées etre elles et avec Z. Efi, l istat de cesure est représeté par ue v.a. positive C, de loi G, idépedate des v.a. X [k] (et doc des Y [k] ) et des v.a. C [k]. Das le préset cotexte, les variables observables sot les suivates. Le ombre total d évèemets observés pour u patiet doé est représeté par ue v.a. K positive à valeurs etières. L istat de surveue du kème évèemet est représeté par ue v.a. positive T [k] X. La durée etre le (k 1)ème et le kème évèemet est représeté par ue v.a. positive T [k] Y. La v.a. J [k] = C [k] I ( X [k] C ) = C [k] I( k l=1 Y [l] C) idique la ature du kème évèemet. O itroduit efi H la foctio de répartitio défiie par 1 H = (1 F Z )(1 G) aisi que la bore supérieure droite du support de H otée par τ H = sup{x : H(x) < 1. Lorsqu o évalue l efficacité d u traitemet pour la prévetio des accidets ischémiques, il est souvet importat d évaluer si le traitemet retarde le délai etre la déclaratio de la maladie et le premier accidet ischémique, celui etre le premier accidet ischémique et le secod et aisi de suite. Nous préféros ous itéresser à la durée etre le (k 1)ème et le kème accidet ischémique plutôt qu à la durée totale depuis le début de la prise du traitemet jusqu à la surveue du kème accidet ischémique. E effet, u traitemet qui retarde la surveue du premier accidet ischémique allogera iévitablemet la durée totale depuis le début de la prise du traitemet jusqu à la surveue d u secod accidet ischémique même s il deviet iefficace après la surveue du premier accidet ischémique. De plus, das certais cas, il peut exister u phéomèe compesatoire etre les différets épisodes de la maladie. Par exemple, u traitemet peut se révéler être plus efficace qu u traitemet de référece pour la première surveue d accidets ischémiques mais mois efficace pour les récurreces ultérieures. Il est importat de détecter u tel phéomèe. Cela dit, les deux approches (qui cosistet à s itéresser respectivemet aux durées iterévèemet et aux durées totales) peuvet être complémetaires. Bie sûr, cosidérer la surveue d u secod accidet ischémique a de ses que si le patiet a survécu à l accidet ischémique précédet dot o sait qu il a déjà eu lieu. Efi, u traitemet peut dimiuer l icidece d accidets ischémiques par ue dimiutio de l icidece des accidets ischémiques o-fatals ou par ue dimiutio de l icidece des décès. Comme ces deux types d accidets ischémiques ot pas la même importace du poit de vue du patiet, il est itéressat de cosidérer ces deux aspects. Par coséquet, o s itéresse à la foctio de répartitio associée à la durée etre le début de la prise du traitemet et le premier accidet ischémique, foctio que l o décompose e deux sous-foctios selo que l accidet ischémique est fatal ou o. Ce sot les foctios de répartitio spécifiques à ue cause doée das le cadre des risques cocurrets. 15

19 16 Itroductio Nous cosidéros doc pour t : F [1] (t) = P [ Y [1] t ], que l o décompose e F [1] (t) = F [1(1)] (t) + F [1(2)] (t) où pour t et F [1(1)] (t) = P [ Y [1] t, C [1] = 1 ], F [1(2)] (t) = P [ Y [1] t, C [1] = 2 ]. O s itéresse aussi à la foctio de répartitio associée à la durée etre le premier accidet ischémique et le secod coditioellemet au fait d avoir eu le premier accidet ischémique avat u istat doé et d y avoir survécu. Cette foctio est décomposée à so tour e deux sous-foctios selo que le secod accidet ischémique est fatal ou o. Nous cosidéros alors pour t 1, t 2 : F [2/1] (t 2 /t 1 ) = P [ Y [2] t 2 Y [1] t 1, C [1] = 1 ], que l o décompose e F [2/1] (t 2 /t 1 ) = F [2(1)/1] (t 2 /t 1 ) + F [2(2)/1] (t 2 /t 1 ) où et F [2(1)/1] (t 2 /t 1 ) = P [ Y [2] t 2, C [2] = 1 Y [1] t 1, C [1] = 1 ], F [2(2)/1] (t 2 /t 1 ) = P [ Y [2] t 2, C [2] = 2 Y [1] t 1, C [1] = 1 ]. O gééralise facilemet les résultats qui suivet aux récurreces ultérieures. Les apports de ce chapitre sot les suivats. Tout d abord, ous proposos des estimateurs fortemet cosistats des quatités d itérêt exposées précédemmet. Pour évaluer à distace fiie le comportemet de ces estimateurs, ous effectuos des simulatios. Efi, la méthodologie présetée est appliquée à u échatillo réel. Supposos que l o dispose d u échatillo i.i.d. de idividus. Pour i = 1,...,, les doées pour le ième patiet sot costituées d u ombre K i de couples où K i 1 est le ombre d AINF observés. Pour k = 1,..., K i, le kème couple est doé par (T [k] X,i, J [k] i ) ou de maière équivalete par (T [k] Y,i, J [k] i ) qui sot distribués respectivemet comme (T [k] X, J [k] ) et (T [k] Y, J [k] ). Avat d estimer les quatités d itérêt, otos que la foctio de répartitio associée au décès (lié à l athérosclérose) est directemet estimable. E effet, le derier évèemet eregistré pour chaque patiet est soit ue cesure soit u décès. Pour u patiet doé, o observe pas à la fois décès et cesure mais seulemet le premier évèemet qui surviet au cours du temps et sa ature (décès ou cesure). Comme il y a idépedace etre l istat de décès et de cesure, o se trouve exactemet das la situatio où l o peut estimer la foctio de répartitio associée à la cesure au moye de l estimateur de Kapla-Meier calculé à partir des derières observatios de chacu des patiets. Cet estimateur s exprime doc sous la forme suivate pour t : ( ) I T [K i] X,i t, J [K i] i = Ĝ (t) = 1 1 ). i=1 l=1 (T I [K l] X,l T [K i] X,i

20 Les foctios d itérêt précédetes e sot pas directemet estimables puisque les variables impliquées e sot pas observables. E revache, o peut les exprimer au moye de foctios directemet estimables dot o ijecte u estimateur pour fialemet obteir u estimateur des quatités d itérêt. E ce qui cocere la première surveue d évèemets, cela mèe à la forme suivate pour les estimateurs (Ĝ est la modificatio cotiue à gauche de Ĝ). Ils sot défiis pour t par : 17 F [1] (t) = F [1(1)] (t) = F [1(2)] (t) = dh [1(1)] 1 Ĝ, dh [1(1,1)] 1 Ĝ dh [1(1,2)] 1 Ĝ,. Ces estimateurs sot exprimés e foctio de foctios de répartitio empiriques calculées à partir des observatios de la première surveue d évèemets et défiies pour t par : H [1(1)] (t) = 1 H [1(1,1)] (t) = 1 H [1(1,2)] (t) = 1 I i=1 I i=1 I i=1 ( ) T [1] [1] Y,i t, J i, ( ) T [1] [1] Y,i t, J i = 1, ( ) T [1] [1] Y,i t, J i = 2. [1] [1(1)] Les trois estimateurs F (t), F (t) et reste strictemet das [, τ H ]. [1(2)] F (t) sot fortemet cosistets lorsque t E ce qui cocere la secode durée d itérêt, comme précédemmet, o propose u estimateur plug-i. Les estimateurs sot aisi défiis pour t 1, t 2 par : F [2/1] (t 2 /t 1 ) = F [2(1)/1] (t 2 /t 1 ) = F [2(2)/1] (t 2 /t 1 ) = 1 F [1(1)] (t 1 ) 1 F [1(1)] (t 1 ) 1 F [1(1)] (t 1 ) u t 1,v t 2 H u t 1,v t 2 H u t 1,v t 2 H [1(1,1),2(1)] (du, dv) 1 Ĝ (u + v) [1(1,1),2(1,1)] (du, dv) 1 Ĝ (u + v) [1(1,1),2(1,2)] (du, dv) 1 Ĝ (u + v) Ces estimateurs sot exprimés e foctio de foctios de répartitio empiriques bivariées calculées à partir des observatios des patiets ayat eu au mois deux évèemets et,,.

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